Farmacologa

FARMACODINAMIA II
CURVA DOSIS RESPUESTA
Permite determinar eficacia y potencia a travs de la ec 50, parmetro
bastante
til
para
comparar dos o ms
frmacos,
entonces
uno
puede
dibujar
distintas
curvas
,
llegando al 100% de la
respuesta o llegando
un poco ms arriba o
abajo, determinado la
ec50 para saber cual
es ms potente o
eficaz.
Qu tipo de grafico es este? R: una curva dosis respuesta o concentracin
respuesta. Aqu tenemos varias curvas dibujadas pero ojo que se va a adicionar
otro eje y que est representando la fraccin de ocupacin del receptor,
entonces tenemos 3 curvas, una que representa al agonista total que alcanza
100% de respuesta, otra que representa al agonista parcial que no tiene un
100% de respuesta por parte del tejido , y esta curva central que est
representando la ocupacin de ambos frmacos de estos dos, cuando nosotros
miramos la ocupacin tenemos que centrarnos en la concentracin en el otro
eje y de la derecha. Cmo se interpreta? Curva dosis respuesta de un
agonista total, nos centramos en la ec 50, entonces a una concentracin de
0,05 va a ver o generar un 50% de la respuesta, la respuesta mxima de este
frmaco a qu concentracin se obtiene? Seria 0,5 se obtiene el 100% de
respuesta, como es la ocupacin a esta concentracin para el agonista total, es
de un 25% y aun as se observa un 100% en la respuesta. Que sucede el
agonista parcial? Como es la ec50 sera de 1,2 aproximado, ya ahora la
ocupacin cmo sera? Seria de un 75%.
GRAFICO B (BASADO EN EL
Cmo sera la fraccin de ocupacin cuando
GRAFICO
A
PERO
ESTA
est en su 100% de respuesta, en su respuesta
REPRESENTADO LA FRACCION DE
mxima? Lo primero es determinar a qu
OCUPACIN VS EL PORCENTAJE
concentracin se obtiene la respuesta mxima.
DE RESPUESTA)/ no se involucra
concentracin en este grafico

A una concentracin de 10 se obtiene la

respuesta mxima de ese agonista parcial y la
ocupacin cmo es? Seria de un 90% de los receptores estn ocupados, casi
el 100%

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Cmo definimos agonista parcial? (definicin) aun cuando estn todos los
receptores ocupados en un tejido dado, NO se obtiene una respuesta mxima
del tejido y por qu? dado por una constante, la respuesta es dependiente
de 2 cosas- depende de la actividad intrnseca del agonista y tambin del
nmero de receptores.
Siempre en un grfico debe ser con concentracin en el eje x y el porcentaje de
respuesta en el eje y, permitiendo entender el funcionamiento de un agonista
total y parcial en funcin del grado de ocupacin del receptor.
Otro
grafico
respuesta:

curva

dosis

Compuesto
inactivo
agonista
inverso/ eje
porcentaje de respuesta

y
y

Compuesto
inactivo=
antagonista tiene afinidad pero
no tiene eficacia se puede unir
al receptor pero si no est
presente el agonista no se
observa ninguna respuesta, solo no va a ver respuesta
Agonista inverso: requisito = que hubiera actividad constitutiva o actividad
basal que significa que solamente algn tipo de receptores se ha observado
que en ausencia de ligando de todas maneras son capaces de generar una
respuesta, que sucede cuando se une el ligando, se comienza a unir a
concentraciones muy bajas, a medida que se va uniendo el ligando en vez de
notar un aumento de respuesta, se observa una disminucin de esta , se
comienza a reducir esa actividad basal , por eso vamos a ver la curva dosis
respuesta hacia abajo.
Respecto al lado derecho del grafico:

L: es ligando
R: es receptor
Ri: receptor inactivo y Ra: receptor activo que significa? Se habla de una
conformacin del receptor inactiva o de una conformacin activa

Lo que representa el esquema de la derecha es que cuando hablamos de un

agonista total el ligando considerado como agonista total tiene una alta
afinidad por receptores en conformacin activa, se une mayoritariamente a
receptores en conformacin activa. El agonista parcial tambin se une
principalmente a receptores en conformacin activa pero tambin se puede
unir a una cierta cantidad de receptores en conformacin inactiva. El

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antagonista o compuesto inactivo tiene igual afinidad por ambas
conformaciones de receptor y esto es fundamental para el agonista inverso, el
ligando que es un agonista inverso tiene una alta afinidad por receptores en
conformacin inactiva, qu significa esto de las conformaciones? Teora de
ocupacin de receptores que es lo que estudiaba esta teora =
constante de disociacin y equilibrio, fraccin de ocupacin y tipo de
respuesta, para qu sirve la teora de ocupacin de receptores? Para
explicar cmo es la ocupacin de un receptor por su ligando, podramos decir
tambin ms general para explicar el tipo de respuesta o como es la
respuesta luego de la unin de un ligando con el receptor (explicar
matemticamente)

Teora de dos estados de un receptor:

Teora que se utiliza para explicar el
funcionamiento de los agonistas inversos, eso
es lo que pretende esta teora, qu significa?
Tenemos el ligando ms un receptor
(ecuacin) eso genera un complejo ligando
receptor donde la ecuacin es hacia abajo a
diferencia de la otra ecuacin que era hacia el
lado, tambin podemos encontrar el ligando
ms receptores en estado activo, tenemos dos
alternativas, Cmo podemos explicar estas
conformaciones activas e inactivas, y cmo podemos explicar el hecho de que
cuando se une el ligando a un receptor en conformacin inactiva en vez de ver
un aumento en la respuesta , vamos a observar una disminucin? Donde el
requisito es que el receptor posea una actividad constitutiva o basal, sea que
en ausencia de ligando este genere una respuesta.
EXPLICACION DIAPOSITIVA en trminos muy simples se esquematiza como
se encontraran conformacionalmente los receptores en estado activo e
inactivo. Se supone que en cualquier sistema biolgico, la gran mayora de los
receptores del organismo se van a encontrar en conformacin inactiva y unos
muy pocos en conformacin activa los menos, qu va a pasar? Cuando viene
un ligando, si este ligando tiene una alta afinidad o se une mayoritariamente a
los receptores en conformacin activa a qu corresponde este ligando? --> R:
agonista tradicional (total o parcial) pero no inverso. Que va pasar con un
tema de equilibrio, si los ligandos se estn uniendo a estos pocos receptores el
equilibrio se desplaza hacia la derecha , porque vamos a tener ms ligando y
receptores en conformacin activa para que estos se puedan unir y as vamos
a tener un equilibrio. Entonces lo que vamos a ver es esta curva dosis
respuesta de un agonista parcial o total que va hacia arriba, esa sera la
situacin de la gran mayora de los receptores. Qu pasara si se parte con

Farmacologa
esto mismo y se piensa que el
ligando seria un agonista inverso,
los receptores activos deberan
estar generando una respuesta
en ausencia de ligando, cul de
las
dos
conformaciones
es
responsable de la actividad
basal? los activos ( solo las
dos esferas de la derecha ) , pero
cuando
llega
el
ligando
agonista inverso
que tiene
afinidad por receptores en estado
inactivo , entonces el equilibrio
se mueve hacia la izquierda,
menor
disponibilidad
de
receptores en estado activo para pasar a estar en estado inactivo y unirse al
ligando que en este caso es un agonista inverso, llegando un momento en que
los en estado activo sea cero o muy pocos, haciendo que nosotros veamos una
disminucin en la respuesta .
Lo que no se tiene claridad de esta teora es como se cambia de conformacin,
solo se sabe que con el hecho de tratar de mantener un equilibrio se empiezan
a transformar los receptores de un estado activo a inactivo en el caso del
agonista inverso. Conformacin en protenas me refiero a la estructura
tridimensional de una protena, dndole la forma generando la activacin o
inactivacin, no se tiene claridad de que seal estara gatillando el cambio
conformacional por eso es solo una teora, solo se observa que se tiende a
mantener el equilibrio. MEDIANTE LA TEORIA DE DOS ESTADOS EXPLIQUE
CMO FUNCIONA UN AGONISTA INVERSO que el agonista inverso se une a
los receptores inactivos agotndolos hasta que los receptores activos tengan
que cambiar su conformacin de activa a inactiva para mantener el equilibrio.
ANTAGONISMO FARMACODINAMICO:
Frmacos relacionados con el sistema nervioso se consideran agonistas
parciales.
Qu es? Anticonceptivos y alcohol no se considera antagonismo, nos
referimos a que un compuesto o frmaco reduce la accin de otro, donde el
antagonista tiene afinidad pero no eficacia.
Podemos definir varios tipos de antagonistas

Antagonista No Competitivo es aquel que reduce la unin con la

accin del agonista, clasificacin segn el lugar donde se va unir el
receptor

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Competitivo: compite con el agonista ,se une al mismo sitio de unin que
el agonista

Clasificacin segn el tipo de interaccin

Competitivo reversible e irreversible :
Esquemticamente el agonista se une al receptor, habiendo eficacia y afinidad
Antagonista (B) competitivo se une al mismo sitio de unin del agonista
(A) y de esa forma inhibe o no
permite la unin del agonista
con su receptor
Antagonista no competitivo
(C) se une a un sitio distinto,
permitiendo
la
unin
del
agonista , lo que puede estar
generando es una modificacin
en la respuesta

A= Agonista e
I =
Antagonista
de
tipo
competitivo
se
une
al
mismo sitio
como se
esquematiza grficamente,
qu tipo de curva es?
Curva dosis respuesta.
Qu es lo que explica?
La primera curva de la
izquierda
est
representando la curva dosis respuesta normal del agonista en ausencia de
antagonista, la segunda , tercera y cuarta cada una desplazada hacia la
derecha respecto a la primera curva. La segunda se refiere a la curva dosis
respuesta del agonista pero en presencia siempre de una concentracin fija de
antagonista, la tercera curva dosis respuesta del agonista en presencia de tres
veces la concentracin de antagonista (aumentando paulatinamente) y la
cuarta en presencia de 10 veces la concentracin de antagonista. Visualmente

Farmacologa
hay cosas observables; Qu pasa cuando se est en presencia de antagonista
(antagonista competitivo)? Se necesita ms concentracin del agonista para
obtener el efecto mximo o tambin el ec50, cuando estamos en presencia de
10 veces la concentracin de antagonista (x) para obtener la ec50 necesitamos
mayor concentracin de agonista obteniendo la misma respuesta o el 100 % de
esta. Antagonista de competitivo reversible (el tipo de curva nos indica esto)
porque si nosotros aumentamos mucho la concentracin de agonista son
capaces de desplazar el antagonista ya que es reversible, y al desplazarlo
nosotros vamos a ser capaces de observar un respuesta dada por el agonista.
Nosotros cuando veamos este tipo de curva sin hacer ningn tipoi de anlisis,
podemos decir inmediatamente que estamos en presencia de un antagonista
competitivo reversible, porque lo primero que pasa es que las curvas dosis
respuesta del agonista se desplaza hacia la derecha. Otra caracterstica es que
siempre es posible obtener la respuesta mxima en ese agonista y como se
obtiene aumentando las concentraciones de agonista, identificando
inmediatamente de que curva se trata, con ellas ordenadas paralelamente.
Se observa una cada de la curva,
qu
significa
esto?
Se
est
representando un antagonista no
competitivo, en enzimas a veces le
llaman moduladores alostricos, que
se une a un lugar distinto al sitio de
unin del ligando y esa unin en un
sitio distinto provoca un cambio de
conformacin que va interferir en la
actividad que est realizando el
agonista, de esa forma se explica
molecularmente.
Grficamente qu est pasando?
La primera curva corresponde al agonista solo, sin presencia de un
antagonista, la segunda curva corresponde al agonista en presencia de
antagonista no competitivo o tambin podra ser un antagonista competitivo
irreversible dndose de la misma forma, entonces a medida que estamos en
presencia de antagonista la curva le cuesta ms llegar hasta arriba , hasta la
respuesta mxima, cuando aumentamos la concentracin de antagonista, cada
vez cuanto mayor sea la concentracin ms abajo va a llegar la curva dosis
respuesta del agonista (la flecha lo indica), siendo la principal diferencia con el
antagonista de tipo competitivo reversible que para obtener la respuesta
mxima solo se deba aumentar la concentracin de agonista, en este caso se
puede aumentar mucho la concentracin de agonista pero si tenemos mucho
antagonista no se logra desplazarlo , por lo tanto no se obtiene la respuesta
mxima.

Farmacologa
El
antagonista
competitivo reversible,
Grafico A-> En azul
un
agonista
en
ausencia
de
antagonista
y
a
medida
que
va
aumentando
la
concentracin
de
antagonista
se
va
desplazando hacia la
derecha la curva dosis
respuesta.
Grafico
B:
antagonista
competitivo irreversible, aqu
se va cayendo la curva a
medida que va aumentando la concentracin de antagonista.
Siempre lo que estamos observando es la curva dosis respuesta del agonista

Farmacologa
GRAFICO A: (forma de
s) concentracin fija
de agonista y muy poco
de
antagonista
prcticamente
nada,
pensemos que estamos
con
una
respuesta
mxima,
por
qu
vamos
bajando?

Porque
est
aumentando
la
concentracin
de
antagonista competitivo
reversible, desplazando
al agonista (sacndolo)
por lo tanto vemos
menos respuesta por eso que tiene esta forma hacia abajo por que estamos
aumentando la concentracin de antagonista. Siempre que observamos
respuesta lo que estamos observando es la respuesta del agonista, el
antagonista no genera respuesta cuando esto solo, abajo se muestra algo
similar cuando se est en presencia de un agonista inverso, el mismo
comportamiento de la curva pero se desplaza hacia abajo en presencia de
antagonista se produce el mismo desplazamiento pero la diferencia es que
empezamos a bajar. Agonista inverso, cuando se est en presencia de
antagonista competitivo reversible de ese receptor vamos a ver lo mismo que
vemos hacia arriba pero ahora solo un desplazamiento hacia la derecha, es
decir vamos a poder obtener el mismo ec50 de la respuesta pero a una
concentracin mayor de agonista inverso.
Resumiendo = el agonista
tradicional (total o parcial)
tiene mayor afinidad por
receptores
en
conformacin activa, en
cambio el agonista inverso
tiene mayor afinidad por
receptores
en
estado
inactivo , el antagonista
por ambos estados.

Farmacologa
RESPECTO A LOS ANTAGONISMOS:
Antagonismos no farmacodinmicos que no estn relacionados con la
interaccin ligando-receptor, sino que se debe a otros fenmenos ,por ejemplo
antagonismo quimico se refiere a una disminucin de un efecto, producto de la
combinacin de dos sustancias en solucin, no tiene nada que ver de
receptores, podramos estar hablando de alguna quelacin de algn frmaco
que sea capaz de quelar a calcio por ejemplo y eso se transforma en un
compuesto inactivo (tetraciclina cuando se une con calcio se forma un
compuesto inactivo) habiendo una disminucin de la respuesta , antagonismo
farmacocinetico -> se refiere a que un compuesto (un antagonista) reduce la
concentracin de otro frmaco activo esto tiene mucho que ver con lo que se
refiere a las interacciones farmacolgicas , y aqu podemos estar hablando que
un frmaco puede estar aumentando la metabolizacin de otro, puede estar
aumentando o disminuyendo la absorcin de otro y de esa forma finalmente
se va observar una reduccin en el efecto farmacolgico , pero no tiene nada
que ver con interaccin ligando receptor. Antagonismo fisiolgico: tambin se
menciona cuando se activan mecanismos compensatorios en el organismo
para compensar una respuesta por un determinado frmaco, un compuesto se
puede unir a receptores distintos o al mismo y originar efectos opuestos en el
organismo, activacin de mecanismos compensatorios en el organismo,
ejemplo: frmaco para reducir la presin arterial, adems hay varias formas
fisiolgicas para regular la presin arterial, se puede administrar un
medicamento que actu mediante un mecanismo de accin, pero el organismo
puede estar tratando de compensar por otro mecanismo finalmente para
regular la presin arterial.
Para que ser de utilidad para nosotros saber esto? Tendr alguna utilidad
clnica, nosotros estamos preparados para tomar las mejores decisiones si
sabemos el mecanismo de accin de los frmacos, si sabemos que el frmaco
que aplicamos por ejemplo es un antagonista competitivo reversible, vamos a
saber que lo podemos revertir mediante un agonista, si sabemos que es un
antagonista irreversible , que es lo que hacemos? Tratar de hacer
procedimientos bsicos, como es tratar de evitar que se siga absorbiendo el
frmaco, tratar por otra va, estimular algn mecanismo que interfiera el efecto
toxico o adverso.
MECANISMOS DE ACCION DE LOS FARMACOS
Tipos de receptores en el organismo, y por qu eran tan importante los
receptores como blanco farmacolgico? porque son los ms abundantes en
el organismo. Qu tipo de receptores se han descrito? se han establecido 4
tipos de receptores en el organismo:
Los receptores ionotropicos o anclados a canales ionicos que
tiene que ver con el movimiento de iones, receptores metabotropicos

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acoplados
a
protena
G,
receptores con
actividad
Kinasa y los
receptores
nucleares.
Receptores
de
acetilcolina
(receptor
ionotropico)/
sistema
nervioso,
receptores
aclopados
a
protena
G
(receptores
metalenrgicos)
Receptores actividad Kinasa (receptor de insulina)
Receptores nucleares (receptores de corticoides, de hormonas en
general)
Caractersticas:
Receptores
inotrpicos:
acoplado a un canal inico,
movimiento de iones dado por la
interaccin de un ligando a un
receptor, no existe un canal
inico solo, unin de un ligando
con una protena y eso gatilla la
apertura o modulacin de un
canal inico, permitiendo el flujo
de iones.
Una caracterstica
importante de este tipo de
receptores es que son de
respuesta muy rpido, asocindose con el sistema nervioso.
Los receptores metabotropicos o aclopado a protena G (cruza 7 veces
la membrana) : es una sola cadena polipeptdica, que tipo de protena seria
esta: protena G heterotrimrica porque est compuesta por 3 subunidades
diferentes (alfa, beta, gama ) / mecanismo de segundo mensajero es muy
importante: como se activa la protena G? es un trmero que en su estado

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inactivo tiene unido GDP, cuando hay unin de un ligando con un receptor se
produce la activacin de esta protena G, todo esto producto de cambios
conformacionales , seales
para que se libere GDP y se
una GTP, la activacin est
dada por la unin de GTP,
cuando se une GTP a este
trmero inmediatamente se va
a separar la subunidad alfa de
la subunidad betagamma y
esta subunidad betagamma es
capaz de activar su segundo
mensajero por su cuenta y por
otro
lado
tambin
la
subunidad alfa de manera
bastante especifica, me refiero a que se ha descrito 4 tipos de protena G
distintos acoplados a estos receptores, y esos tipos de protena G estn dados
por la subunidad alfa que la est conformando, una vez que se ha activado
todos estos segundos mensajeros hacia abajo, se va a generar un respuesta
biolgica, llegando un momento en que este GTP se va a intercambiar
nuevamente por GDP y se inactiva.
Cules son los tipos de protena G, son 3 los ms conocido, hemos escuchado
hablar del segundo mensajero AMPc, qu significa esto? Cuando estamos en
presencia de una protena del tipo G alfas , Gi,Gq (los principales tipos de
protena G), cuando se activa la protena Gs, el segundo mensajero va activar a
una enzima llamada adenilatociclasa y eso genera como respuesta un aumento
del AMPc , cuando se activa la protena G alfai qu es lo que sucede? Se
inhibe la enzima adenilato ciclasa, disminuyendo el AMPc y por otro lado
cuando acta la protena Galfaq hay activacin de la Fosfolipasa C , el principal
mensajero que aumenta es el calcio intracelular (contraccin muscular).
Un receptor con actividad kinasa, cruza una sola vez la membrana a
diferencia de los receptores unidos a protena G, receptor al cual se asocian
dos subunidades para generar un respuesta, en la cara interna tienen una
actividad kinasa intrnseca o asociada a una segunda protena, qu significa
eso? Es parte de la cadena peptdica y esta parte interna una vez que se
une el ligando, sucede un cambio de conformacin, que va ser una seal para
que se active esta actividad kinasa propia de esa cadena peptdica, a eso se
refiere que es parte de su misma cadena peptdica, en cambio en este otro
lado, aqu la unin del ligando, genera la unin de una segunda protena que es
la que tiene actividad kinasa, no es parte de la cadena peptdica , fosforilando
protenas a travs de las dos formas.

Farmacologa
El receptor nuclear en ausencia de ligando se encuentra en el citoplasma,
entonces el ligando tiene que atravesar la membrana plasmtica de la clula,
tiene que ser capaza de difundir a travs de la membrana o ser transportado a
travs de una protena y una vez que llega al citoplasma encuentra el receptor
y se une; y ese complejo ligando receptor viaja al ncleo, actan modulando la
expresin gnica (moduladores transcripcionales), permitiendo por ejemplo la
salida de un represor y de esa forma se activa la expresin gnica, por lo tanto
los efectos observables son bastante lentos si lo comparamos con los efectos
de un receptor inotrpico que acta a nivel de milisegundos, aqu tienen que
pasar horas para que se exprese una nueva protena .
Qu pasa cuando el receptor ya se encuentra activado por un cierto tiempo?
existe un mecanismo bastante estudiado, denominado desensibilizacin de
receptores o inactivacin de receptores, se ha descrito dos formas asociadas a
receptores acoplados a protena G.
Desensibilizacin de Receptores
La homloga es cuando un agonista
es capaz de desensibilizar o inactivar
solamente a su propio receptor, qu
significa eso? Se une el agonista
con el receptor es capaz de activar
segundos mensajeros por cascadas
intracelulares, pero llega un momento
en que se genera inactivacin de
receptor, hay participacin de una
protena KINASA GRK , que es capaz
de fosforilar al receptor y esa
fosforilacin es seal para que se otra
protena
denominada
ARRESTINA
unindose a este receptor que se
encuentra fosforilado y eso se
transforma finalmente en una inactivacin del receptor, y no se sigue
traduciendo la seal hacia adentro, esto es lo que se conoce como
desensibilizacin homologa.
La desensibilizacin heterloga en vez de generarse la activacin de protena
GRK , hay activacin de otras protenas que son kinasas que van a fosforilar,
hay una fosforilacin no especifica del receptor, porque se fosforila este
receptor como otros.
Homologa: Se activa GRK una protena que va ir a fosforilar la cara interna
del receptor, esto permite finalmente que se una esta protena ms bien
grande denominada ARRESTINA, y de esa forma bloque la sealizacin hacia
adentro. Finalmente ese receptor es internalizado en vesculas, pudiendo ser

Farmacologa
desagradado o reciclado cuando el receptor se encuentra dentro de la clula,
qu importancia tiene esto? Seria relevante para saber en cuanto tiempo el
receptor puede estar nuevamente disponible en la superficie, por ejemplo si el
receptor es reciclado uno se refiere a que rpidamente cuando hablamos de
reciclaje es una recuperacin ms rpida del receptor en comparacin cuando
este se degrada, si el receptor se degrada se requiere de nueva sntesis de
protenas, por lo tanto se requiere de ms tiempo para que este receptor este
nuevamente disponible. Esto sirve para explicar perdida de efecto de un
frmaco (farmacocintica).