Doena

De
Behet

Slvia Martins da Silva

Mestrado Integrado em Medicina
6 Ano Junho 2013

Dissertao: Artigo de Reviso Bibliogrfica

Titulo: "Doena de Behet"
Autora: Slvia Andreia Martins Da Silva
Endereo: Rua Guerra Junqueiro n50 2Dto, 4510-475 Fnzeres - Gondomar
Contactos:
Telefnico - 00351 913373126
Email - silviamartinsdasilva@gmail.com
Afiliao: Instituto de Cincias Biomdicas de Abel Salazar / Universidade do
Porto
Orientadora: Doutora Mariana Brando Marques Fernandes da Silva

Doena de Behet

Doena de Behet

R E SU M O
A Doena de Behet uma patologia multissistmica caracterizada por
vasculite atingindo vasos de todos os calibres e de ambas as circulaes.
Apresenta manifestaes clnicas variveis. Quase todos os pacientes
apresentam lceras orais recorrentes, mas tambm, outras alteraes,
nomeadamente,

lceras

genitais,

patologia

ocular,

cutnea,

vascular,

gastrointestinal, articular, pulmonar, renal, cardaca e neurolgica.

A Doena de Behet mais frequente na faixa de pases que se estende
desde do Mediterrneo at o Extremo Oriente.
O diagnstico essencialmente clnico pois no existem testes
laboratoriais patognomnicos.
Os fatores etiopatolgicos permanecem obscuros. Agentes infeciosos,
fatores imunolgicos, causas genticas e defeitos fibrinolticos tm sido
implicados.
O tratamento ditado pela gravidade e pelos sistemas de rgos
envolvidos. Porque muitos pacientes tm mais do que um sistema atingido, o
tratamento dirigido pelo grau de gravidade no rgo mais crtico.
A mortalidade ocorre, especialmente, no caso de envolvimento arterial e
a morbilidade elevada deve-se a sequelas cumulativas do envolvimento ocular
e neurolgico.
Ainda existem perguntas a serem respondidas, nomeadamente, no
entendimento de seus processos etiopatolgicos, na caracterizao do seu
curso clnico e na documentao de estratgias de tratamento mais eficazes.
Esta dissertao tem como objetivo a realizao de uma reviso
bibliogrfica completa e atualizada com base na literatura existente.
Foram consultadas vrias bases de dados eletrnicas como a Pubmed
Cental, Biomed Central, Oxford Journals, Ex Libris, entre outras.

Palavras-chave: Doena de Behet, Sndrome de Behet, HLA-B51,

Teste de Patergia, lceras Orais Recorrentes, Imunossupresso, Vasculite,
Tromboflebite, Uvete e Aneurismas arteriais pulmonares.

Doena de Behet

ABSTRACT
Behets disease is a multisystemic condition characterized by vasculitis
affecting vessels of all sizes and from both circulations.
It has different clinical manifestations. Almost all patients affected by this
disease present with recurrent oral ulcers, but also, genital ulcerations and/or
ocular, cutaneous, vascular, gastrointestinal, osteoarticular, pulmonary, renal,
cardiac and neurological disease.
Behets disease is most prevalent in the Mediterranean and Middle East
Region.
Diagnosis is mainly clinical since most lab tests have low specificity and
sensibility.
Ethiopathogenic factors remain obscure. Infectious agents, imunological
factors, genetic causes and fibrinolytic defects have been implied.
Treatment is dictated by the severity of the disease and by the system of
organs involved. Because most patients have at least one organ system
affected treatment is directed to the most vital.
Mortality occurs specially due to arterial involvement and high morbidity
results from ocular and neurological commitment.
There are still questions to be answered for instance what is the disease
physiopathologic mechanism, what is the clinical course of the disease and
what is the best treatment strategy.
This article consists of a complete bibliographic review about Behets
disease based on the existing literature.
Multiple internet search engines were used to gather information eg.
Pubmed Central, Biomed Central, Oxford Journals, Ex Libris.

Key-words: Behets disease, Behets syndrome, HLA-B51, Patergy

test, Recurrent oral ulcers, Immunosuppression, Vasculitis, Tromboflebitis,
Uveitis e Pulmonary Artery aneurisms.

Doena de Behet

SIGLAS E ABREVIATURAS
DB - Doena de Behet
SNC Sistema nervoso central
EUA Estados Unidos da Amrica
HLA - Antgenos leucocitrios humanos
RM Ressonncia magntica
TC Tomografia computadorizada
LCR Lquido cefalorraquidiano
VCS Veia cava superior
VCI - Veia cava inferior
IR Insuficincia Renal
ISG International Study Group
ICBD International Criteria for Behcet's Disease
TNF Fator de necrose tumoral
HSV Vrus Herpes simplex humano
IL Interleucina
INF Interferon
HSP Protena de choque trmico
NO xido ntrico
VEGF Fator de crescimento endotelial vascular
EULAR European League Against Rheumatism

Doena de Behet

 N D I C E G ER A L
Resumo / Abstract .................................................................................. 4

Siglas e Abreviaturas .............................................................................. 6

Introduo ............................................................................................... 8

Doena de Behet ............................................................................. 8

Pertinncia do tema e objetivos ........................................................ 9

Material e Mtodos ................................................................................ 10

Desenvolvimento ................................................................................... 11

Epidemiologia ................................................................................... 11
Manifestaes Clnicas..................................................................... 13
Diagnstico ....................................................................................... 23
Etiopatologia ..................................................................................... 26
Tratamento ....................................................................................... 32
Prognstico ...................................................................................... 38

Concluso.............................................................................................. 39

Bibliografia ............................................................................................. 40

Doena de Behet

INTRODUO
DOEN A DE BEHET
A doena de Behet (DB) foi descrita pela primeira vez por Hipcrates
na Grcia Antiga durante o sculo V a.C. [1,2]. No entanto deve o seu nome ao
dermatologista Turco Hulusi Behet que a descreveu em 1937 [3,4].
A DB uma patologia multissistmica caracterizada por manifestaes
clnicas variveis. Quase todos os pacientes apresentam lceras orais
recorrentes, mas tambm outras alteraes, nomeadamente, lceras genitais,
patologia ocular, cutnea, vascular, gastrointestinal, articular, pulmonar, renal,
cardaca e neurolgica [4, 5, 7].
A etiologia permanece desconhecida. Embora haja evidncia que
suporta a existncia de fatores de risco ambientais, estudos epidemiolgicos e
familiares apontam tambm para a existncia de fatores de risco genticos
[8,9].
A principal leso patolgica a vasculite com capacidade de envolver
vasos sanguneos de todos os calibres e de ambas as circulaes [4, 9].
A histria natural marcada por perodos de remisso e exacerbao
[2]. potencialmente grave, especificamente quando existe envolvimento
ocular, do sistema nervoso central (SNC) ou dos grandes vasos [4].
No existem testes laboratoriais ou histopatolgicos patognomnicos,
sendo o diagnstico essencialmente clnico [4].
O diagnstico precoce e a instituio de tratamento adequado so
determinantes no prognstico.

Doena de Behet

PERTINNCI A DO TEM A E OBJECTIVOS

A DB uma doena multissistmica que exige a colaborao de uma

equipa multidisciplinar, devendo existir uma estreita ligao entre o Mdico de
Medicina Geral e Familiar e os Especialistas de Medicina Interna. No entanto,
frequente haver necessidade da interveno de outros especialistas como
Oftalmologistas, Cirurgies vasculares e Neurologistas, assim como outros
tcnicos,

nomeadamente

Enfermeiros,

Psiclogos,

Fisioterapeutas

Assistentes Sociais.
Assim, esta doena abrange uma vasta gama de especialidades
mdicas sendo essencial que os mdicos estejam cientes desta patologia,
permitindo um diagnstico precoce, pois o atraso no diagnstico comum nas
reas com menor prevalncia, como Portugal.
Este trabalho tem como objetivo a realizao de uma reviso
bibliogrfica completa e atualizada com base na literatura existente sobre a DB,
destacando os contedos com maior relevncia para a prtica clnica,
nomeadamente a sua epidemiologia, manifestaes clnicas, diagnstico,
etiopatogenia, medidas teraputicas e prognstico.

Doena de Behet

MATERIAL E MTODOS
A realizao deste artigo de reviso esteve assente na pesquisa
bibliogrfica atravs da Biblioteca do Conhecimento Online que disponibiliza
comunidade acadmica e cientfica nacional o acesso ilimitado e permanente
aos textos integrais de milhares de revistas cientficas das principais fontes
internacionais de conhecimento.
A pesquisa foi iniciada como as palavras-chave: Doena de Behet,
Sndrome de Behet, HLA-B51, Teste de Patergia, Neuro Behet, lceras
Orais Recorrentes, Imunossupresso, Vasculite, Tromboflebite, Uvete e
Aneurismas arteriais pulmonares.
Esta plataforma online permitiu o acesso a bases de dados eletrnicas
como Pubmed Central, Biomed Central, Oxford Journals, Ex Libris, entre
outras.
Os artigos encontrados foram, posteriormente, selecionados pela sua
relevncia, pertinncia, data e contedo.

Doena de Behet

10

DESENVOLVIMENTO
EPIDEM IOLOGI A
A DB mais frequente numa faixa de pases que se estende desde o
Mediterrneo at o Extremo Oriente sendo, por isso, tambm designada como
Doena da Rota da Seda, por corresponder ao percurso desta milenar rota de
comrcio entre a Europa e a sia [4-6].
Apesar da prevalncia desta patologia estar bem documentada no Mdio
Oriente

no

Japo,

os

dados

epidemiolgicos

so

escassos

no hemisfrio ocidental. A Turquia o pas com maior prevalncia variando

entre 20 e 421 por 100 mil habitantes [4,7,10]. A prevalncia estimada em
Israel de 120 por 100 mil, no Japo 7 a 8,5 por 100 mil, no Reino Unido 0,64
por 100 mil, em Espanha 6,4 por 100 mil e nos Estados Unidos da Amrica
(EUA) 8,6 por 100 mil habitantes [4,7,10].
Alguns estudos de anlise da distribuio temporal sugerem um
aumento na prevalncia da DB em pases como Japo, Itlia, Alemanha e EUA
[6]. Um dos fatores que contribuir para esta alterao ser o maior
reconhecimento da doena pelos profissionais de sade mas, tambm, o
fenmeno da migrao em alguns pases [6]. Assim deve-se ter em
considerao a proporo de descendentes das regies endmicas desta
doena.
Num estudo realizado em Paris [11] a prevalncia da DB correspondeu a
7,1 por 100 mil e, como esperado, os subgrupos no europeus, nomeadamente
os de descendncia asitica e do norte frica, apresentaram prevalncias
substancialmente mais elevadas, 17,9 e 35 por 100 mil, respetivamente em
comparao com o subgrupo dos nativos europeus, 2,4 por 100 mil habitantes
[4,11,12]. Noutro estudo realizado na Alemanha a prevalncia correspondeu a
1,47 por 100 mil, no entanto, na populao com descendncia turca o resultado
obtido foi 77,37 por 100 mil habitantes [4,7].
A DB surge tipicamente entre a 3 e 4 dcada de vida [2,10], sendo rara
aps os 50 anos e em crianas [4,7,10,13].

Doena de Behet

11

A prevalncia semelhante em homens e mulheres nos pases onde

mais comum [2,4,7]. Em alguns estudos, quanto maior o nmero de pacientes
mais a razo masculino/feminino diminui [6,8]. Isto poder dever-se s
dificuldades no diagnstico em mulheres de determinados grupos tnicos,
devido relutncia destas em consultar o mdico devido a lceras genitais [6].
Geralmente, a DB apresenta um curso mais grave em indivduos do
sexo masculino e em jovens [4,7].
A

sua

expresso

fenotpica

tambm

varia

em

diferentes

grupos tnicos e pases [4,11]. O envolvimento gastrointestinal frequente em

pacientes do Extremo Oriente. Por sua vez, o teste de patergia positivo
frequente na Turquia, nos pases do Mediterrneo e no Japo, mas menos
comum nos pases ocidentais [4].
A maioria dos casos de DB espordica, embora tenham sido descritas
famlias com vrios membros afetados e antecipao gentica [2,8].
O primeiro caso de DB publicado em Portugal data de 1946 por Moreira
Monteiro [14, 15, 16] sendo que at 1966 apenas dois casos foram referidos.
Em 1978 descreveram-se 23 casos. Em 1987 foram apresentados 17 casos
provenientes da regio do Porto e 15 na regio de Coimbra. Na regio de
Lisboa, entre 1969 e 1990 foram estudados no conjunto 122 casos. Assim
entre 1969 e 1990 foram diagnosticados e estudados em Portugal 154 casos.
Considerando este nmero estimou-se uma prevalncia de 1,5 por 100 mil
habitantes [9].
Em 1993 foi criado o Grupo Nacional para o Estudo da Doena de
Behet. Trata-se de um grupo cooperativo, inter-hospitalar e multidisciplinar
sobre a gide do ncleo de Estudos de Doenas Autoimunes da Sociedade
Portuguesa de Medicina Interna e rene especialistas em Medicina Interna,
Oftalmologia, Dermatologia, Reumatologia e Imunologia [14].
Em 1997 este grupo apresentou uma casustica nacional com 241
doentes tendo apresentado uma prevalncia de 2,4 por 100 mil habitantes,
idade mdia de incio idntica aos registos internacionais, igual distribuio
entre os sexos [14,17] e positividade do HLA-B51 de aproximadamente 60%
[16,17].
Mais recentemente foi criada a Associao de doentes com Doena de
Behet designada Behet em Portugal.

Doena de Behet

12

MANIFESTAES CLNICAS

As manifestaes mucocutneas so as mais comuns. Alteraes

oculares, vasculares e neurolgicas so as mais graves [4,7].

Manifestaes Mucocutneas

As lceras orais so o sintoma mais constante de DB [4,6,7]. So

observadas em mais de 97% dos pacientes nas sries estudadas [6].
Este , frequentemente, o primeiro sintoma [2,4,6,7] e pode preceder
outras manifestaes por muitos anos [4].
Apresentam formato redondo ou oval com fronteiras bem definidas. So
normalmente dolorosas, rodeadas por uma aurola vermelha. A base
necrtica de cor branca-amarelada. Localizam-se nos lbios, nas bochechas,
na lngua, nas gengivas, no palato, nas amgdalas e na faringe, por ordem
decrescente de frequncia [2,6].
As leses so recorrentes com intervalos variveis, de poucos dias a
vrios meses ou mais [6]. Podem ser uma manifestao menos frequente em
fumadores de cigarro segundo alguns estudos [18].
As lceras inferiores a 10 mm de dimetro so as mais comuns (85%).
lceras grandes ou herpetiformes so menos frequentes. Geralmente so
mltiplas e indistinguveis das lceras orais devido a outras causas [4]. Tem
durao aproximada de 1-2 semanas e o processo de cura espontneo [2,6].
As lceras genitais so menos frequentes, sendo observadas em 65%
dos doentes no Iro, 73% no Japo, 64% na Alemanha, 89% no Reino Unido e
97% nos EUA [6]. Raramente se apresentam como primeira manifestao [2].
So morfologicamente semelhantes s lceras orais. No entanto, so
geralmente

maiores,

curam

mais

lentamente

recorrem

menos

frequentemente [2,6]. Normalmente so profundas e dolorosas [2, 4] afetando a

qualidade de vida. Curam em 2-4 semanas e as maiores podem deixar cicatriz
[4].

Doena de Behet

13

Na mulher tanto a vulva, vagina, grandes e pequenos lbios so

afetados. No colo do tero so raras [6]. No homem ocorrem principalmente, no
escroto e so pouco frequentes na glande ou corpo do pnis [2,4,7].
Anteriormente, epididimite e orquite eram consideradas manifestaes
raras da DB. Hoje sabe-se que no so assim to infrequentes. No so a
primeira manifestao da doena, mas podem ocorrer durante o seguimento e
devem ser consideradas especialmente em regies com alta prevalncia da
doena [19]. Por sua vez uretrite e disria so muito incomuns [4].
Outras manifestaes nas mucosas incluem lceras anais e conjuntivais
[6].
As manifestaes cutneas apresentam-se em 66% dos doentes no
Iro, 87% no Japo, 81% na Alemanha, 86% no Reino Unido e 61% nos EUA
[6]. Mais do que um tipo de leso pode ocorrer simultaneamente ou em alturas
diferentes no mesmo paciente [2].
A pseudofoliculite a leso cutnea mais frequente [6]. Surge nos
membros inferiores e na regio pbica, mas pode ser vista em todo o corpo,
mesmo no couro cabeludo e nas zonas palmares e plantares [6].
O eritema nodoso a segunda manifestao cutnea mais frequente.
reincidente e doloroso. Frequentemente confinado aos membros inferiores e
apresentam mais eritema e edema em torno das leses que o eritema nodoso
clssico [6]. Assemelham-se a leses de tromboflebite superficial sendo difcil
distingui-las [4,7].
Leses acneiformes ou ppulo-pustulosas so indistinguveis da acne
vulgar tanto na aparncia como na patologia. Para alm dos locais habituais,
como

rosto,

peito

dorso

superior,

surgem

em

zonas

incomuns,

nomeadamente nas pernas e braos [4,7].

A positividade do teste de patergia, formao de ppula ou pstula
eritematosa em 24-48 horas aps penetrao oblqua de agulha estril de
calibre 20-22 a 5mm de profundidade [2] geralmente no antebrao [20],
bastante especfica para a DB [2,4,7,20]. No entanto a sua sensibilidade varia
em diferentes pases [2,4,7]. Na Turquia e no Japo 60-70% dos pacientes
apresentam positividade, mas no Norte da Europa e Amrica do Norte muito
incomum [4,7].

Doena de Behet

14

Pioderma gangrenoso, uma grande ulcerao superficial e dolorosa

localizada geralmente nas ndegas ou membros inferiores tambm pode estar
presente [6].
Leses semelhantes s da sndrome de Sweet podem ser observadas
principalmente nos membros inferiores. A bipsia mostra vasculite, em vez de
uma dermatite neutroflica da sndrome de Sweet. Podem ser confundidas com
celulite infeciosa e tromboflebite superficial. [6]
Outras leses cutneas como lceras axilares e interdigitais so menos
comuns [4,7].

Manifestaes Oculares

A doena ocular est presente em cerca de metade dos doentes com

DB. Surge 2-3 anos aps o incio dos sintomas [4,7,21] mas a primeira
manifestao em 20% dos casos [21].
Ocorre normalmente entre os 20-30 anos sendo rara aps os 50 anos de
idade [21,22] e parece ser mais frequentes e graves nos jovens e no sexo
masculino [4,7,20].
As leses podem afetar qualquer parte do olho [2] e so geralmente
bilaterais [21].
A uvete a mais comum [2]. Pode ser anterior, posterior ou total [2,21].
A uvete na forma reincidente, crnica e bilateral, envolvendo ambas as
cmaras, uma importante causa de morbidade [4,7].
Hippio a forma clssica da uvete anterior. Corresponde a exsudado
espesso e branco, formando sedimentos na parte inferior da cmara anterior e
visvel sem qualquer instrumento [6].
A uvete anterior traduz-se clinicamente por dor, fotofobia, viso turva e
vermelhido [6,21]. No est associada ao envolvimento da esclertica ou
crnea [21]. O seu progresso segue a regra clssica de acometimento e
remisso. Uma nica ocorrncia normalmente cura espontaneamente, sem
produzir qualquer sequela. Quando sucessivas levam a catarata e, menos
frequentemente, a glaucoma [6,21,23].

Doena de Behet

15

A uvete posterior e a vasculite retiniana so as principais causas da

perda de viso. Progridem por eventos sucessivos, mas a remisso geralmente
ocorre to lentamente que antes da resoluo da leso, uma nova recorrncia
sucede. Portanto, as leses acumulam-se de um evento para o outro e, se no
tratadas, normalmente progridem para uma severa perda de viso ou cegueira
[6].
A uvete posterior o evento inflamatrio mais comum e grave [21].
caracterizada por perda indolor da acuidade visual [21]. A uvete posterior com
envolvimento da retina pode ser grave, causando exsudado retiniano,
hemorragia, trombose venosa, edema papilar e doena macular [4].
A retinopatia na DB devido a vasculite e necrose vascular. O edema
(retina e mcula) a manifestao mais frequente da retinopatia e devido ao
vazamento vascular. A vasculite central a segunda leso mais frequente [6].
Neovascularizao rara, enquanto a hemorragia da retina, que
devido fragilidade vascular, frequente [6].
Panuvete

frequentemente

observada. Episclerite,

ceratite

conjuntivite so incomuns [21].

As ulceraes da conjuntiva so raras, geralmente pequenas, redondas
ou ovais, nicas, dolorosas e curam em 10-14 dias [24]. .
A angiofluoresceinografia permite detetar disfunes subclnicas [21] e
fornece informaes sobre a vasculatura da retina [2,23].
O prognstico da patologia ocular grave [23]. A perda da acuidade
visual superior nos primeiros dez anos e ocorre, principalmente em pases
onde a doena mais comum. [21].

Manifestaes Neurolgicas

O envolvimento do sistema nervoso na DB est presente em 5-20% dos

pacientes. mais frequente em homens e extremamente raro como
manifestao inicial [4,7,20,25].
Pode ser classificado em duas formas principais: a primeira
usualmente atribuda inflamao de vasos de menor calibre e apresenta-se

Doena de Behet

16

como

leses

parenquimatosas focais ou

multifocais, denominada

de

comprometimento intra-axial; a outra forma de acometimento do sistema

nervoso so as tromboses de seios venosos cerebrais e a hipertenso
intracraniana, menos frequentes, com melhor prognstico e descritas como
leses no parenquimatosas ou comprometimento extra-axial [20,25].
A trombose de seio venoso cerebral ocorre em 10-20% dos pacientes
com envolvimento neurolgico. Pode causar aumento da presso intracraniana
com cefaleia intensa, alteraes mentais e paralisia dos nervos oculares
motores. Papiledema e paresia do VI nervo so os sinais mais comuns [20].
Nas crianas a trombose de seio venoso cerebral mais comum,
embora a doena do parnquima seja mais frequente em adultos [26].
H uma tendncia para a trombose de seio venoso cerebral ocorrer mais
cedo

no

decorrer

da

doena

em

comparao

com

as

alteraes

parenquimatosas e esta diferena significativa no sexo masculino [20].

A co-existncia do envolvimento intra e extra-axial extremamente rara
[4,7,20].
Na sua forma extra-axial a doena pode-se apresentar como episdio
isolado [25].
O envolvimento parenquimatoso apresenta-se com sinais e sintomas do
tronco cerebral, mudanas comportamentais cognitivas, labilidade emocional,
mielopatia autolimitada ou progressiva, disfuno do esfncter urinrio e, em
menor frequncia, sinais extrapiramidais. Existem tambm alguns casos de
neurite ptica e paralisia facial perifrica [20]. A ataxia progressiva com atrofia
cerebelar tem sido relatada em ressonncia magntica (RM) [20].
A meningite assptica foi previamente relatada como sendo frequente na
DB em estudos que se basearam na tomografia computadorizada (TC).
Estudos apontam que a doena do parnquima foi erroneamente classificada
como meningite assptica devido falta de dados de imagens sensveis. Podese concluir que a meningite assptica rara no envolvimento neurolgico da
DB [20,27].
O curso clnico do envolvimento parenquimatoso pode apresentar-se
como um episdio isolado com recuperao e com ou sem sequelas, episdios
recorrentes com remisso intermitente e progresso secundria ou, em menor
frequncia, como primariamente progressivo [20,25].

Doena de Behet

17

O sintoma neurolgico mais comum a cefaleia. No surge como

sintoma inicial mas est associada s exacerbaes de outros sintomas, como
leses mucocutneas [20].
Alguns doentes desenvolvem uma sndrome neurocomportamental, que
consiste em euforia, desinibio, indiferena doena, agitao/retardo
psicomotor, atitudes paranicas e preocupaes obsessivas. Alteraes de
personalidade tambm foram observadas [20,23]. Estes sintomas no foram
associados a quaisquer frmacos [20].
Envolvimento arterial raro afetando principalmente grandes artrias
extracerebrais. Ocluso bilateral da artria cartida interna, trombose e
disseco da artria vertebral, aneurismas e arterite intracraniana so
descritos. Hemorragias intracranianas so extremamente raras [20].
O envolvimento do sistema nervoso perifrico incomum [20,25]. A
neuropatia perifrica muito rara [4,7].
Os sintomas neurolgicos podem ainda ser decorrentes do tratamento
da DB ou consequncia de outras manifestaes, como tromboembolismo
[20,25].
A RM mais especfica e sensvel do que a TC na demonstrao das
leses do parnquima. So geralmente localizadas no tronco cerebral e
ocasionalmente apresentam extenso para o diencfalo e so menos
frequentes na substncia branca. O envolvimento da espinal medula
incomum [20,27].
A arteriografia cerebral ou medular, pode demonstrar vasculite,
disseco ou aneurismas e tambm pode ser utilizada para monitorizar os
efeitos do tratamento. No entanto, no uma prioridade pois o envolvimento
vascular mais proeminente nas vnulas. [20].
O estudo do lquido cefalorraquidiano (LCR) realizado durante a fase
aguda geralmente mostra alteraes inflamatrias na maioria dos casos de
envolvimento intra-axial. Bandas oligoclonais podem ser detetadas. Em
pacientes com trombose venosa a presso pode estar aumentada, mas a
composio celular e qumica geralmente normal [20].
O envolvimento do SNC apresenta morbimortalidade at 50% [4,7] em
perodos de observao at dez anos [20,25].

Doena de Behet

18

Sintomas cerebelares e curso progressivo so considerados fatores

desfavorveis, no entanto um comeo com cefaleias, diagnstico de trombose
do seio venoso cerebral e doena limitada a um nico episdio so
considerados favorveis. Um elevado nvel de protenas e pleocitose no LCR
foram associados com um pior prognstico [4,20].

Manifestaes Vasculares

A leso bsica a vasculite e envolve vasos de qualquer tamanho,

rgo ou sistema [2,7,23].
A doena vascular mais comum em homens [4,7,29] e mais
propensa nos indivduos entre os 25 e 40 anos [29].
Um estudo envolvendo 2.319 pacientes turcos com DB encontrou uma
prevalncia de doena vascular de 14,3%, trombose venosa superficial de
53,3%, trombose venosa profunda de 29,8% e doena arterial de 3,6% [28].
A doena venosa a mais comum [2,4,7,23,29]. Representa 80-90% do
dano vascular e observa-se em aproximadamente 1/3 dos doentes. Ocorre em
mais da metade dos casos durante os primeiros cinco anos e em 10% pode ser
o modo de apresentao [29].
A trombose venosa compreende 80-90% do dano vascular e
encontrada em 30% dos casos de DB [29].
A trombose venosa profunda mais comum nos membros inferiores e
estes so responsveis por 60-70% da localizao doena da venosa [29].
A trombose venosa superficial tambm comum. Normalmente
transitria, migratria e recorrente [23,29]. frequentemente associada com
trombose venosa profunda ou mesmo com doena arterial. Convencionalmente
relatada como uma complicao de puno venosa perifrica [2,29].
A trombose das veias cavas o segundo local mais frequente de
envolvimento venoso. constatada em 2-10% dos pacientes com DB e
responsvel por quase 1/4 dos eventos trombticos. A trombose da veia cava
superior (VCS) est associada com a da veia cava inferior (VCI). Por sua vez
pode estar associada com comprometimento das veias dos membros inferiores

Doena de Behet

19

ou ser isolado [29]. A extenso da trombose da VCS para as veias hepticas

no rara, a sua prevalncia de 3-7% do envolvimento venoso
denominando-se como sndrome de Budd-Chiari [29].
Menos comum a trombose intracardaca, das veias esofgicas,
mesentricas, do seio cavernoso com priapismo e do membro superior [29].
A doena arterial rara e tem um prognstico pior [4,7,29]. A sua
frequncia de 2-7%. Provavelmente subestimada, tendo em conta a
frequncia encontrada em sries de autpsias (34%) [23,29]. Surge 7-10 anos
aps o incio da doena, geralmente depois do envolvimento venoso. A
dominao masculina clara (80%) [29].
No foi observada acelerao da aterosclerose [7,29].
Os aneurismas so comuns sendo a principal causa mortalidade da DB
[4,7,29]. Todos os territrios podem ser afetados existindo uma frequncia
particular para a aorta abdominal e artrias pulmonares [29].
Os aneurismas das artrias pulmonares so quase patognomnicos da
DB, predominantemente ocorrem nos ramos proximais das artrias pulmonares
e tm muito mau prognstico com mortalidade de 50% no primeiro ano [29, 30].
O principal sintoma a hemoptise, mas tosse, dispneia, febre e dor pleurtica
podem estar presentes. A angiografia pulmonar e a TC torcica permitem
visualiza-los. Quando combinados com trombose venosa profunda denominase por sndrome de Hughes-Stovin [29].

Manifestaes Articulares

A doena articular observada em aproximadamente metade dos

pacientes com DB na forma de artrite ou artralgia [7].
frequentemente uma caracterstica de apresentao [23]. Geralmente
mono ou oligoarticular, mas pode ser poliarticular [7]. As grandes articulaes
so as mais envolvidas [23].
Um estudo francs analisou retrospetivamente 450 casos de DB durante
20 anos. As manifestaes articulares estavam presentes em 68,3% e foram
inaugurais em 34,5%. O joelho e os tornozelos foram as articulaes mais

Doena de Behet

20

afetadas. Monoartrite, oligoartrite e poliartrite observaram-se, respetivamente,

em 12, 13,5 e 19,8% [31].
A

manifestao

principalmente

durante

mais
as

comum

exacerbaes

artrite.

Esta

manifesta-se

transitria,

assimtrica,

geralmente no erosiva e no deformante. Resolve em 1-3 semanas, embora

possa ser persistente [6,7]. Os doentes com leses acneiformes apresentam
mais frequentemente artrite podendo existir uma associao entre estes
sintomas [7]. Os joelhos so mais comumente envolvidos, seguido em ordem
decrescente de frequncia pelos tornozelos, pulsos e cotovelos [2,6,7]. O fluido
sinovial apresenta neutrfilos e clulas mononucleares [2,23].
Lombalgia

relativamente

rara

[7].

Sacroilite

pode

ocorrer,

especialmente em pacientes com HLA-B27 que observado em 2% [23].

Manifestaes Gastrointestinais

As manifestaes gastrointestinais so observadas em 7% dos

pacientes no Iro, 15,5% no Japo, 7,3% na Coreia do Sul, 12% na Alemanha,
7% no Reino Unido e 29% nos EUA [6].
Os sintomas incluem anorexia, nuseas, vmito, dispepsia, diarreia e dor
abdominal [4,7,23].
As leses clssicas so as lceras. Encontram-se comumente no leo,
seguido pelo cego e outras partes do clon [4,6,7,23]. Mas podem surgir em
qualquer parte do tubo digestivo [6].
As lceras ileocecais tm uma tendncia distinta para perfurarem [4,7].
A doena inflamatria intestinal o principal diagnstico diferencial.
Histologicamente as lceras so indistinguveis da Doena de Crohn, no
entanto, a formao de granulomas pode ser usado para descartar DB [6,23].
Pancreatite rara [23], assim como problemas hepticos exceto quando
est presente a sndrome de Budd-Chiari [4,7].

Doena de Behet

21

Manifestaes Cardacas

O envolvimento cardaco incomum [2,4,6,7]. Inclui leses valvulares

(prolapso da vlvula mitral), pericardite, miocardite, endomiocardiofibrose,
trombose intracardaca, trombose/aneurisma das coronrias, angina, infarto do
miocrdio, insuficincia cardaca e aneurismas do ventrculo [4,6,7,23].

Manifestaes Renais

O envolvimento renal raro e menos grave do que em outros tipos de

vasculite [4,7,23].
Os sintomas incluem proteinria, hematria, insuficincia renal (IR) leve,
mas que pode progredir para IR terminal [6].
Pode apresentar-se como amiloidose, glomerulonefrite e doena
vascular [23].

Manifestaes Pulmonares

Alm das leses j referidas, embolia, derrame pleural, fibrose, pleurisia,

e infeo pulmonar podem estar presentes mas so raras [6, 23].

Outras Manifestaes

Os pacientes com DB podem apresentar sintomas constitucionais como

febre e mal-estar.
Disfuno erctil pode estar presente nomeadamente nos doentes com
disfuno neurolgica e vascular devendo ser avaliada em todos estes
pacientes a funo do trato urinrio inferior [32].

Doena de Behet

22

D I AG N S T I C O

No existem testes laboratoriais patognomnicos da DB [2,4,7,23].

Marcadores

de

inflamao

(protena

reativa,

velocidade

de

sedimentao e leucocitose), imunoglobulinas e fatores de complemento

podem estar elevados. Auto-anticorpos esto ausentes. No entanto, todos
estes achados so inespecficos [4,7,20].
A presena do HLA B51 tambm no tem valor diagnstico [23] mas
pode ajudar no diagnstico diferencial [20].
Por estes motivos surgiram vrios critrios de diagnstico, existindo 15
conjuntos de critrios de diagnstico / classificao da DB [6,33].
O International Study Group (ISG) publicou em 1990 critrios para a DB
(Tabela 1). Este so atualmente os mais utilizados e melhor aceites pelos
especialistas [23]. Apresentam uma sensibilidade entre 65,4 e 83,7% e uma
especificidade entre 89,5 e 99,2% [33].

Tabela 1: Critrios de diagnstico/classificao da Doena de Behet - International

Study Group (1990)
Ulcerao Oral Recorrente:
lceras menores, maiores ou herpetiformes observadas pelo mdico ou pelo
paciente, recorrendo pelo menos 3 vezes num perodo de 12 meses.
Mais dois dos seguintes:
Ulcerao genital recorrente: lceras ou cicatrizes observadas pelo mdico ou
pelo paciente.
Leses oculares: uvete anterior, uvete posterior, as clulas no vtreo ao exame
lmpada de fenda ou vasculite retiniana observada pelo oftalmologista.
Leses cutneas: eritema nodoso observado pelo mdico ou paciente,
pseudofoliculite, leses ppulo-pustulosas ou ndulos acneiformes observados
pelo mdico em pacientes ps-adolescentes que no recebem tratamento com
corticoesterides.
Teste de Patergia: observado pelo mdico em 24-48 horas.
Adaptado da fonte Saadoun and Wechsler Orphanet Journal of Rare Diseases 2012,7:20.

Doena de Behet

23

Os

International

Criteria

for

Behcet's

Disease

(ICBD)

foram

desenvolvidos em 2006 (tabela 2), num esforo para melhorar a sensibilidade

dos critrios ISG. Apesar de apresentarem uma melhor sensibilidade variando
entre 87-98,2% e uma especificidade 73,7-95,6%, no so amplamente aceites
[33].
Tabela 2: Critrios de diagnstico/classificao da Doena de Behet - International
criteria for Behcet's disease (2006)

Pontos
lceras Orais

Manifestaes Cutneas

Leses Vasculares (trombose arterial e venosa, aneurisma)

Teste de Patergia

lceras Genitais

Leses Oculares

Doena de Behet: 3 ou mais pontos

Baseado e adaptado da fonte Davatchi et al Clinical Rheumatology, 2010 Vol.29(8)

Geralmente no difcil reconhecer a doena, mas no incio o

diagnstico pode ser incerto, existindo um longo perodo de tempo at a plena
manifestao do quadro clnico [34]. O atraso no diagnstico comum em
reas no endmicas aumentando a morbimortalidade.
Como o diagnstico da DB suportado apenas por critrios clnicos,
exige uma avaliao cuidadosa da histria clnica, um exame fsico minucioso e
a excluso de outros diagnsticos [34].
A ulcerao oral pode estar associada com herpes simplex, lceras
aftosas benignas, sndrome de Stevens-Johnson, vrus da imunodeficincia
humana, doena de Crohn, colite ulcerosa, lpus eritematoso sistmico,
dermatose bolhosa ou dfice de vitaminas [23,34].

Doena de Behet

24

As lceras genitais devem ser diferenciadas de doenas venreas como

sfilis, cancroide ou herpes simplex [34].
Sarcoidose, uvete infeciosa, doena de Crohn e sndrome de VogtKoyanagi Harada devem ser excludos em caso de uvete recorrente
[21,23,34].
Quando existe envolvimento venoso deve excluir-se a sndrome
antifosfolpidica ou trombofilia [23]. As leses arteriais de DB podem imitar
arterite de Takayasu [23].
Por vezes as leses neurolgicas parenquimatosas so difceis de
distinguir da esclerose mltipla ou de tuberculose [20,23].
O envolvimento articular pode ser confundido com artrite reativa, artrite
psoritica, espondilite anquilosante, sindrome de Reiter, artrite reumatoide e
febre familiar do mediterrneo [34].
Por ltimo, doenas intestinais inflamatrias crnicas devem ser
excludas quando existem sintomas gastrointestinais [23,34].

Doena de Behet

25

ETIOPATOLOGIA
Apesar da ampla compreenso clnica da DB, os fatores etiolgicos
permanecem obscuros e especulativos [20].
Agentes infeciosos, fatores imunolgicos, causas genticas e defeitos
fibrinolticos tm sido implicados [20].
A infiltrao de clulas mononucleares na parede vascular e perivascular
compatvel com vasculite foi demonstrada em estudos histopatolgicos. A
principal leso perivasculite leucocitoclstica necrosante obliterante e
infiltrao linfoctica dos capilares, veias, artrias e vasa vasorum [35].
Foi postulado que uma suscetibilidade gentica, juntamente com um
possvel desencadear extrnseco so responsveis pela vasculite [20,36]. Mas
tambm sabido que a leso direta da parede do vaso que pode ser
observada nas leses da DB nem sempre evidente, como nas leses
acneiformes e em algumas leses do parnquima cerebral [4,7,20].

Fatores Genticos

A DB tem caractersticas de uma desordem gentica complexa, no

entanto, o padro no mendeliano. Consistentemente relata-se a associao
de marcadores HLA nomeadamente o alelo HLA-B51 [2,20,37,38].
Recentemente, foi calculado que o alelo HLA-B51/B5 confere um risco
de 32-52% para DB em vrias reas geogrficas [39]. Este fortemente
associado suscetibilidade da DB nos pases com alta prevalncia desta
patologia, mas no nos pases ocidentais [2,37]. No entanto o seu papel na
patognese ainda desconhecido [20,36].
Verificou-se que o HLA-B570 estar associado aos doentes caucasianos
do Reino Unido sendo equivalente ao HLA-B51 [37,39].
Embora a maioria dos casos sejam espordicos, casos familiares da DB
apoiam a suscetibilidade hereditria [37,39].
O antignio HLA-B5 participa na apresentao de antignios endgenos
sintetizados nos linfcitos T CD8+ [37].

Doena de Behet

26

Parece que o HLA-B51 afeta a severidade da DB sendo mais comum

nos pacientes com uvete posterior, com envolvimento progressivo do SNC
[37,40] e lceras genitais [40].
Outras variaes genticas podem ser fatores de predisposio para o
desenvolvimento de DB incluindo o fator de necrose tumoral (TNF)-, a
molcula de adeso intercelular-1 e fator V de coagulao [36,37].

Fatores Infeciosos

Agentes infeciosos podero operar atravs de mimetismo molecular.

Alguns antgenos bacterianos tm reatividade cruzada com peptdeos
humanos. Essa interao imita ou faz uma falsa sinalizao que poder atrair
as clulas inflamatrias e por isso pode, resultar em vasculite. A doena ser
perpetuada por uma resposta imunolgica anormal na ausncia de infeo em
curso [36].
Vrios microorganismos so investigados nomeadamente, o vrus
Herpes simplex humano (HSV), Parvovrus B19, Streptococcus spp.,
Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, vrus da Hepatite A, B e C,
Citomegalovirus, vrus de Epstein-Barr, vrus Herpes zoster, Saccharomyces
cerevisiae,

Micobactrias,

Escherichia

coli,

Staphylococcus

aureus

Mycoplasma fermentans. [36,37].

O HSV tem sido implicado na DB devido similaridade das lceras [37],
por estas precederem o estabelecimento da doena por meses ou anos e
tambm pelas recadas frequentes [36]. O genoma HSV-1 foi isolado dos
ncleos dos linfcitos em pacientes com DB com uma maior proporo de
anticorpos em circulao para o HSV [2,36-38]. HSV-DNA tambm foi
demonstrado em lceras intestinais e genitais [2] mas o teste de PCR da saliva
e esfregaos orais para o HSV-DNA no suportam esta teoria pois no existem
diferenas quando comparado com o grupo controlo. Alm disso, um ensaio
clnico randomizado demonstrou que o aciclovir no eficaz nas lceras orais
e genitais na DB [37]. No entanto, lceras genitais e leses cutneas e
oculares tm sido observados em ratinhos inoculados com HSV [2,37].

Doena de Behet

27

Vrios serotipos de Streptococcus spp tm sido implicados como fator

estimulante da doena, pois as leses comeam mais comumente a partir da
mucosa oral e porque os pacientes com DB apresentam: 1) uma maior
incidncia de amigdalite e crie dentria, 2) agravamento da doena com a
exposio de antignios bacterianos, 3) hipersensibilidade aos testes
intradrmicos de antgeno estreptoccico e 4) maior controlo dos sintomas
articulares e mucocutneos com terapia combinada de penicilina G benzatina e
colchicina [37]. Alm disso, os antignios estreptococos causam aumento da
interleucina (IL) -6 e secreo do interferon (INF)- por linfcitos T nos doentes
com DB [38].
Portanto, estas bactrias parecem participar ou, pelo menos, atuar como
desencadeadores durante o curso da DB [37].
Os antignios S. sanguinis partilham uma sequncia de aminocidos
com as protenas de choque trmico (HSP), produzidas em resposta ao stress
e ao estmulo microbiano. sugerido que, aps o estmulo bacteriano, as
clulas mucosas expressam HSPs sendo ativadas as clulas T em indivduos
suscetveis [36,38].

Fatores Imunolgicos

Existe uma perturbao generalizada das populaes de linfcitos e

neutrfilos no decorrer da DB, que caracterizada por elevada contagem de
clulas brancas do sangue perifrico [37,41].
Os moncitos ativos que produzem citocinas pr-inflamatrias (IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-) e o fator estimulador de colnias de granulcitos e macrfagos
contribuem para a ativao dos neutrfilos pelo aumento das interaes com
as clulas endoteliais, provocando danos nos tecidos [37,41].
No decurso de DB ativa so implicados vrias funes dos neutrfilos
como quimiotaxia, produo de oxignio ativo e fagocitose com infiltrao nos
locais da leso [37,41].
Existe aumento de protenas circulantes, tais como C3, C4, C5, IgA e
haptoglobina [37,41].

Doena de Behet

28

Alm disso, as molculas de adeso leucocitrias esto expressas nos

leuccitos perifricos e participam na cascata de quimiotaxia, indicando a
presena da ativao do sistema imunitrio [37,41].
Vrias

citoquinas

elevadas

populaes

de

linfcitos

foram

demonstradas na DB com um desequilbrio entre os linfcitos Th1 e Th2 na

resposta imunitria [37,38,41]. Como os linfcitos T so particularmente
responsivos aos antignios virais ou bacterianos, a inclinao , por
conseguinte, para a resposta dos linfcitos Th1 seguida de infiltrao das
regies afetadas [37,41].
Um ensaio clnico utilizando terapia de depleo linfocitria com um
anticorpo monoclonal anti-CD52 humanizado, CAMPATH-1H, nos pacientes
com DB, sugere novamente um papel central para os linfcitos T [37,42]. Os
linfcitos Th1 produzem mediadores pr-inflamatrios (IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL18, TNF- e IFN-) que esto aumentados nos doentes com DB [37,41].
Existe evidncia que os linfcitos dos pacientes com DB ativa segregam
espontaneamente TNF-, IL-6 e IL-8 que ativam os neutrfilos estando estes
aumentados na DB ativa como referido anteriormente [37,38].
Os resultados em relao aos linfcitos Th2 e suas citocinas
so controversos. Alguns estudos demonstram diminuio dos nveis de
linfcitos T CD8+, IL-4 e IL-10, enquanto outros demonstraram precisamente o
contrrio [37,41].
A adenosina desaminase est frequentemente aumentada nas doenas
inflamatrias sendo importante na ativao e na proliferao dos linfcitos T.
Estudos recentes relatam que sua atividade maior em pacientes com DB,
especialmente nas exacerbaes [37].
Embora a atividade celular esteja aumentada no sangue perifrico dos
pacientes com DB, como foi referido anteriormente, relatos de casos neonatais
de DB em filhos de mulheres afetadas sugerem tambm um papel da
imunidade humoral [37,41].
Os auto-antignios retinais parecem ser importantes na uvete da DB. O
antignio retinal-S um auto-antignio uvetico potente [2,37]. Este antignio,
utilizado para induzir uvete auto-imune experimental, foi detetado em
pacientes com DB [2] e pode ajudar a perpetuar a resposta inflamatria nas
manifestaes oculares [37].

Doena de Behet

29

Outros auto-antignios foram relatados nomeadamente da mucosa oral

[2,37].

Ativao Endotelial e Alteraes da Coagulao

A DB caracterizada por vasculite e disfuno endotelial [41].
O xido ntrico (NO) produzido por clulas endoteliais aps
estimulao imunolgica, infeciosa e inflamatria [37,41].
Vrias investigaes demonstraram que as concentraes de NO esto
aumentadas no soro, nos eritrcitos e no humor aquoso nos pacientes com DB
e associada atividade da doena [37,41].
Aumento dos nveis sricos de NO podem ser explicados por vrias
molculas que, recentemente, tm sido implicados no decurso do BD, como a
homocistena [29,37,38,41], o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
que estimula potentemente a angiognese, a vasodilatao e a produo de
NO [37,41] que um fator de risco adicional para o desenvolvimento de doena
oclusiva retiniana e neovascularizao [41] e a leptina que desempenha um
papel crucial durante a inflamao aumentando diretamente a libertao de NO
a partir de clulas endoteliais, sendo os nveis de leptina no soro mais elevados
na fase aguda da DB. [37,41].
Parece existir um estado de hipercoagulabilidade generalizada na DB.
Em geral, h uma formao excessiva de trombina com fibrinlise diminuda.
Os

nveis

do

complexo

trombina-antitrombina

III,

complexo

plasmina/antiplasmin-2, trombomodulina, e protrombina fragmento 1+2, que

so os marcadores de ativao hemostticos de desequilbrio pr-coagulante
so elevados na DB [37,41].
Nives baixos de protena C e de trombomodulina solveis no plasma de
pacientes com DB foram observados. A trombomodulina integrante da
membrana da clula endotelial liga-se trombina. Esse complexo rapidamente
ativa a protena C, um importante anticoagulante [25,29, 41].
A atividade plaquetria est aumentada em doentes com DB. Os nveis
do ativador de plasminognio so menores em pacientes com trombose

Doena de Behet

30

venosa profunda que tm Behet do que naqueles que no tem, sugerindo um

defeito na fibrinlise [37,41].
No entanto, a maioria dos dados disponveis sugerem que a patognese
da trombose na DB no , provavelmente, devido a um estado de
hipercoagulabilidade, mas sim ao dano vascular induzido por inflamao ou
disfuno endotelial que, por si, pode servir como uma fonte de estmulos
trombognicos [37,41].

Doena de Behet

31

T R A T AM E N T O

A literatura sobre o tratamento da DB consiste principalmente em relatos

de casos, estudos com sries pequenas e poucos ensaios clnicos
randomizados. Em 2008 The European League Against Rheumatism (EULAR)
[43] apresentou uma reviso sistemtica da literatura sendo a base das
recomendaes para o tratamento desta patologia.
O objetivo do tratamento evitar danos irreversveis, especialmente no
grupo de alto risco, os homens jovens. ditado pela gravidade e pelos
sistemas de rgos envolvidos e porque muitos pacientes tm mais do que um
sistema atingido, o tratamento geralmente dirigido pelo grau de gravidade no
rgo mais crtico [43].

Envolvimento Ocular
A supresso da inflamao e a preveno de recorrncias devem ser os
objetivos.
Na uvete anterior o tratamento com corticosteroides tpicos so usados
para reduzir a dor. Estes podem ser combinados com colrios midriticos para
evitar possveis complicaes, como sinequias [44].
Quando existe atingimento do segmento posterior deve adotar-se um
regime de tratamento que inclua azatioprina e corticosteroides sistmicos [43].
A azatioprina amplamente aceite como agente inicial para o
envolvimento ocular. Um ensaio clnico randomizado mostrou que a azatioprina
diminuiu o hippio, estabilizou a acuidade visual e diminuiu o desenvolvimento
de nova doena ocular. Alm disso, um follow-up de 7 anos mostrou que o
efeito benfico da azatioprina continuou a longo termo [43-46].
O tratamento profiltico com azatioprina em pacientes com alto risco de
desenvolver doenas oculares, como jovens do sexo masculino, no
recomendado, necessitando de mais estudos [43].
Os corticosteroides locais e sistmicos, especialmente durante as
exacerbaes, so geralmente usados, mas sem evidncia a partir de ensaios

Doena de Behet

32

clnicos

randomizados.

Os

corticosteroides

suprimem

rapidamente

inflamao mas os efeitos colaterais, incluindo, catarata e glaucoma, devem

ter-se em considerao [43].
Se existir doena ocular grave, definida como uma queda superior a 2
linhas da acuidade visual numa escala de 10/10 e/ou doena retiniana
(vasculite ou envolvimento macular), recomendvel o uso de ciclosporina ou
infliximab em combinao com azatioprina e corticosteroides. Em alternativa,
IFN- com ou sem corticosteroides pode ser utilizado [43].
A Ciclosporina atua rapidamente e , geralmente, o tratamento de
escolha. Ensaios clnicos randomizados mostraram uma melhoria rpida e
significativa na acuidade visual, reduzindo a frequncia e gravidade das
exacerbaes. A disfuno renal foi o evento adverso mais importante [47,48].
Hipertenso e nefrotoxicidade so preocupaes [43].
Vrios estudos sugerem que o infliximab um agente promissor para a
doena ocular refratria em combinao com outros imunossupressores. As
recadas so comuns com a interrupo do tratamento quando usado
isoladamente [43,49].
O IFN- como primeira linha no recomendado, principalmente por
poder originar citopenias [50]. Tambm no deve ser utilizado em combinao
com azatioprina devido a possvel mielosuppresso. O IFN-, isoladamente ou
em combinao com corticosteroides parece ser uma segunda escolha [43].

Envolvimento Mucocutneo
As lceras orais podem ser tratadas com medidas tpicas, tais como,
preparaes de esteroides, lidocana gel e clorexidina. Uma boa higiene oral
importante [43].
O tratamento tpico das lceras genitais difcil. Sucralfato demonstrou
ser eficaz para lceras orais e genitais num ensaio randomizado [51].
As leses acneiformes so geralmente apenas de preocupao esttica.
Assim, medidas tpicas utilizadas na acne vulgar so suficientes.
Teraputica sistmica pode ser usada. A colchicina amplamente
utilizada sem qualquer prova slida da sua eficcia exceto no eritema nodoso e

Doena de Behet

33

nas lceras genitais em mulheres [43,44]. A minociclina diminuiu a frequncia

de lceras orais, eritema nodoso e leses papulo-pustulosas [43,52].
As leses resistentes podem ser tratadas com azatioprina, talidomida,
IFN- e em ltima linha com antagonistas do TNF-. A azatioprina tambm
eficaz na preveno de leses mucocutnea [45,53].
Alguns estudos mostram que a talidomida eficaz nas lceras orais e
genitais e nas leses ppulo-pustulosas mas aumenta a frequncia de leses
nodulares. No entanto, os seus efeitos adversos, teratogenicidade e neuropatia
perifrica limitam o seu uso [43,44,54].
O etanercept e o IFN- produzem melhoria significativa nas leses
mucocutneas, mas devem ser utilizados em casos selecionados considerando
o seu custo e efeitos colaterais [43,44,49].
As lceras da perna em pacientes com DB podem ser ps-trombticas
ou por vasculite. A gesto do primeiro tipo constituda por repouso, elevao,
preparaes tpicas de zinco e uma boa higiene com tpicos antibacterianos.
Para o segundo tipo necessrio um tratamento sistmico [43].

Envolvimento Articular
Na DB a artrite geralmente segue um curso leve e transitrio.
A colchicina normalmente eficaz. Ensaios clnicos randomizados
testaram a eficcia de colchicina em pacientes com artrite e mostraram efeitos
benficos [43,55].
A penicilina benzatina, a indometacina [56] e o oxaprozin mostraram
alguma eficcia e os corticosteroides intramusculares no foram eficazes [43].
O IFN-, a azatioprina [45] e os bloqueadores TNF- foram usados em
raros casos, nomeadamente nos mais resistentes e incapacitantes [43].

Envolvimento Gastrointestinal
No h um tratamento baseado em evidncia que possa ser
recomendado.

Doena de Behet

34

As lceras profundas tendem a perfurar, necessitando de procedimentos

emergentes, como ileocolectomia ou colectomia. Exceto para tais emergncias,
o tratamento com imunossupressores deve ter primeiro lugar.
Estudos retrospetivos sugerem que corticosteroides, sulfassalazina e
azatioprina so eficazes na obteno de remisso sem a necessidade de
cirurgia para muitos pacientes [43,57,58].
Um estudo revelou que a azatioprina diminuiu as taxas de re-interveno
e sugeriu que deve ser utilizada como terapia de manuteno em pacientes
que exigem cirurgia [43,58].
H tambm relato de casos bem-sucedidos com os antagonistas do
TNF- [59,60] e com talidomida em casos resistentes e complicados [43].

Envolvimento Vascular
No h nenhuma evidncia firme para orientar o tratamento.
Para a trombose venosa profunda aguda, agentes imunossupressores,
tais como corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida ou ciclosporina so
recomendados.
Para

os

aneurismas

arteriais

pulmonares

perifricos

so

recomendados ciclofosfamida e corticosteroides.

Na trombose venosa, imunossupressores sistmicos so usados, mas
no existem ensaios clnicos randomizados que abordem diretamente este
assunto.
Estudos indicaram que o risco de trombose venosa profunda recorrente
e sndrome ps-trombtica foi significativamente menor nos pacientes que
estavam recebendo imunossupressores. Azatioprina pode ser prescrita para
trombose venosa das extremidades e blus mensais de ciclofosfamida, um
imunossupressor mais potente, pode ser preferida para a trombose da VCS ou
para a sndrome Budd-Chiari [43].
Os aneurismas arteriais perifricos tm alto risco de rutura e exigem
cirurgia acompanhada por imunossupressores sistmicos.
Estudos sugerem que as recidivas so menos comuns em pacientes que
recebem imunossupressores [43,61,62].

Doena de Behet

35

O tratamento dos aneurismas pulmonares , principalmente, com

imunossupressores. A cirurgia acarreta um elevado risco de mortalidade.
O reconhecimento precoce e uso vigoroso de imunossupressores com
pulsos mensais de ciclofosfamida e doses elevadas de corticosteroides
mudaram o prognstico de pacientes com aneurismas da artria pulmonar.
Tratamento com ciclofosfamida durante pelo menos 2 anos, seguido por
azatioprina recomendado [43,63].
O trombo venoso na DB adere parede do vaso e raramente resulta em
mbolos. No existem dados sobre a utilizao de anticoagulantes,
antiagregantes plaquetrios ou antifibrinolticos na trombose venosa profunda
ou sobre o uso de anticoagulantes nas leses arteriais, por isso no so
recomendados. Outra razo para evitar estes agentes a possvel coexistncia
de aneurisma pulmonar, o que pode resultar em hemorragia fatal [43].

Envolvimento Neurolgico
No existem dados controlados para orientar a gesto do envolvimento
neurolgico.
Nas leses parenquimatosas so usados corticosteroides, IFN-,
azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato e antagonistas do TNF-. Na trombose
do seio dural corticosteroides so recomendados.
Para o envolvimento do parnquima doses elevadas de corticosteroides,
geralmente 3-7 blus de metilprednisolona intravenosa, dada durante as
exacerbaes, seguido por manuteno com corticosteroides orais mais 2-3
meses.
Imunossupressores tambm so usados para prevenir recorrncias e a
progresso.
O metrotexato em baixas doses parece ter benefcios [43,64].
O

clorambucil raramente

utilizado devido

ao alto risco de

mielotoxicidade e aumento do risco de malignidades [43].

A azatioprina ou em casos mais graves blus mensais de ciclofosfamida
so preferidos. O IFN- e antagonistas do TNF- [65] so utilizados com algum
sucesso em casos mais resistentes. A trombose do seio dural com aumento da

Doena de Behet

36

presso

intracraniana

cefaleias

tratada

com breves cursos de

corticosteroides [43].
A ciclosporina no deve ser utilizada em doentes com envolvimento do
SNC, a menos que seja necessrio para a inflamao intra-ocular [43]. Devido
ao seu potencial neurotxico no deve ser usado como demonstram trs
estudos de caso-controle [66-68].
Tem sido sugerido que a ciclosporina pode potenciar sintomas do SNC
[67].

Doena de Behet

37

PROGNSTICO

A DB de natureza crnica. Desenvolve-se por crises imprevisveis com

remisses e recidivas, alterna de um rgo para o outro e demonstra gravidade
varivel entre os doentes. Todas estas caractersticas tornam difcil avaliar o
seu prognstico [37].
Geralmente tende a desaparecer progressivamente com a idade. A
maioria dos pacientes tem febre, mal-estar, ulceraes orais e genitais e leses
cutneas como sinais iniciais. Doena grave, como envolvimento ocular e
neurolgico, no entanto, tende a ocorrer meses ou anos aps o incio,
apresentando mau prognstico. A trombose dos grandes vasos e a perfurao
gastrointestinal tambm tm um pobre prognstico [37].
Os pacientes mais jovens e os homens geralmente tm uma doena
mais grave, com morbimortalidade superior [4,7].
Poucos estudos tm abordado a mortalidade da DB. Entre 2.031
pacientes do Japo 31,7% apresentaram deteriorao clnica e 0,9% morreram
durante um ano de follow-up. Na Turquia, 42 pacientes do total de 428
morreram devido a doena de grandes vasos e envolvimento neurolgico. Em
Frana 5% de 817 pacientes faleceram aps um seguimento mdio de 7,7
anos [23,69].
A mortalidade na BD deve-se, especialmente ao envolvimento arterial e
a morbilidade elevada a sequelas cumulativas do envolvimento ocular e
neurolgico [23,69].

Doena de Behet

38

CONCLUSO
A DB mantm-se como uma condio clnica associada a complicaes
graves com morbimortalidade expressiva. No entanto, ainda existem muitas
perguntas a serem respondidas, sobre o entendimento dos seus processos
etiopatolgicos, do seu curso clnico e especificamente na documentao de
estratgias de tratamento mais eficazes.
O mdico conhecedor desta patologia, tem a oportunidade de fazer um
diagnstico precoce e correto, identificar as suas consequncias, definir o
prognstico

nas

suas

diferentes

formas

de

apresentao

intervir

terapeuticamente, logrando, muitas vezes, com a modificao do curso natural

da doena e melhoria da qualidade de vida dos doentes.

Doena de Behet

39

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