FACULDADES INTEGRADAS DO VALE DO IGUAU

UNIGUAU
CURSO DE FARMCIA

ELAINE FERREIRA

DOSEAMENTO DE CPSULAS DE COLCHICINA DILUDA 1:10 PELO

MTODO DA POTENCIOMETRIA

UNIO DA VITRIA PR
2011

ELAINE FERREIRA

DOSEAMENTO DE CPSULAS DE COLCHICINA DILUDA 1:10 PELO

MTODO DA POTENCIOMETRIA
Trabalho de Concluso de Curso apresentado ao Curso de
Farmcia das Faculdades Integradas do Vale do Iguau,
como critrio para obteno do Grau de Bacharel em
Farmcia.
Prof. Orientador: Esp. Silvana Harumi Watanabe

UNIO DA VITRIA PR
2011

Dedico este trabalho aos meus pais Joo e

Eugnia

Ferreira,

incondicional.

pelo

amor

apoio

AGRADECIMENTOS

Deus, pela vida e pelas oportunidades.

Aos meus pais, por absolutamente tudo.
Ao meu amado esposo Rafael, pela sua incansvel ajuda, compreenso e incentivo.
Ao laboratrio Biocentro, por disponibilizar seu espao para a realizao das anlises.
minha chefe, Ktia Vilela Sachweh, pelo incentivo, e compreenso quando tive que me
ausentar do trabalho.
minha querida amiga Andressa Tomczyk, por sempre encontrar uma soluo para tudo dar
certo.
s minhas amigas Micheli, Andressa, Aline Camile e Fabiane, pela nossa preciosa amizade.
professora orientadora Silvana Watanabe, pela ateno dedicada a esta pesquisa.
professora Elaine Anton, pelo exemplo de dedicao e profissionalismo.
Ao professor coordenador Marcos Vieira, pela intensa dedicao ao curso.
A todos aqueles que de uma maneira ou outra, colaboraram para a realizao deste trabalho.

A diferena entre o possvel e o impossvel est

na vontade humana.
(Louis Pasteur)

LISTA DE TABELAS
Tabela 01 Diferenas bsicas entre medicamentos manipulados e industrializados........

19

Tabela 02 Termos descritivos usados para expressar solubilidade...................................

33

Tabela 03 Especificaes das matrias primas utilizadas..............................................

43

Tabela 04 Formulao do pr excipiente.......................................................................

46

Tabela 05 Formulao do excipiente para classe III .......................................................

46

Tabela 06 Formulao das cpsulas de Colchicina...........................................................

47

Tabela 07 Resultados da caracterizao organolptica e ponto de fuso da amostra.......

51

Tabela 08 Resultados da anlise estatstica das cpsulas de Colchicina 0,5mg................

51

LISTA DE FIGURAS
Figura 01 Relao entre frmaco e excipiente..................................................................

25

Figura 02 Estrutura molecular da colchicina....................................................................

35

Figura 03 Curva potenciomtrica pH X volume...............................................................

40

Figura 04 Curva potenciomtrica da derivada da 1 ordem..............................................

40

LISTA DE GRFICOS
Grfico 01 Curva obtida na titulao potenciomtrica do PA Colchicina..........................

53

Grfico 02 Determinao do ponto de equivalncia na titulao potenciomtrica do PA

Colchicina ..............................................................................................................................

53

Grfico 03 Resultado da 1 derivada da curva potenciomtrica do PA Colchicina ...........

54

Grfico 04 Curva obtida na titulao potenciomtrica do branco ......................................

54

Grfico 05 Curva obtida na titulao da Colchicina Diluda 1:10......................................

55

Grfico 06 Determinao do ponto de equivalncia na titulao potenciomtrica da

Colchicina diluda 1:10...........................................................................................................

56

Grfico 07 Resultado da 1derivada da curva potenciomtrica da colchicina diluda 1:10

56

Grfico 08 Resultado do doseamento das cpsulas de Colchicina 0,5mg...........................

58

Grfico 09 Curva obtida na titulao da colchicina em 1 cpsula.......................................

58

Grfica 10 Determinao do ponto de equivalncia na titulao potenciomtrica da

colchicina em 1 cpsula..........................................................................................................

59

Grfico 11 Resultado da 1 derivada de 1 cpsula de Colchicina 0,5mg............................

59

LISTA DE SIGLAS
AINEs Antiinflamatrios No Esterides
ANFARMAG Associao Nacional de Farmacuticos Magistrais
ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
BPMF Boas Prticas de Manipulao em Farmcia
CAS Chemical Abstract Service
CLAE Cromatografia Lquida de Alta Eficincia
DCB Denominao Comum Brasileira
DCI Denominao Comum Internacional
DE Dose Efetiva
DL Dose Letal
FB Farmacopia Brasileira
Fc Fator de correo
f.e.m. fora eletro-motriz
IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry
M - Molar
N Normal
PA Princpio Ativo
pH potencial hidrogeninico
PM Peso Molecular
POP Procedimento Operacional Padro
R Reagente (concentrao mxima)
RDC Resoluo da Diretoria Colegiada
SCB Sistema de Classificao Biofarmacutica
TGI Trato Gastro- Intestinal
UV-VIS Ultravioleta Visvel

LISTA DE SMBOLOS

L - microlitro
KCl Cloreto de potssio
mesh Unidade de granulomtrica para tamisao
mg miligrama
mL mililitro
mV - milivolts
pka Potencial da constante de dissociao cida
- marca registrada

FERREIRA, Elaine. Doseamento de cpsulas de Colchicina diluda 1:10 pelo mtodo da

potenciometria. (85 folhas). Trabalho de Concluso de Curso apresentado ao curso de bacharel
em Farmcia das Faculdades Integradas do Vale do Iguau- UNIGUAU, Unio da Vitria- PR,
2011.

RESUMO

Esta pesquisa apresenta como tema central o doseamento de cpsulas de Colchicina diluda 1:10
pelo mtodo da potenciometria. Erros no processo de manipulao de Colchicina so suspeitos
por resultarem na morte de pelo menos dez pessoas em diferentes regies do pas. Por esta razo
se faz necessrio que o farmacutico acompanhe todo o processo de produo e utilize mtodos
analticos que garantam a qualidade do produto acabado. Em 2005, a ANVISA determinou a
incluso da Colchicina junto s substncias de baixo ndice teraputico, ou seja, substncias em
que a quantidade necessria para o tratamento mdico muito reduzido e qualquer erro na
dosagem pode levar morte. Nesse caso se faz necessrio a aplicao do mtodo da diluio
geomtrica, com o objetivo de facilitar e aumentar a segurana e a preciso da pesagem deste
frmaco com baixa dosagem, geralmente de 0,5mg a 1mg, difcil de pesar com exatido. A RDC
67/07 ainda determina que devam ser realizadas anlises de teor de cada diludo logo aps o
preparo e monitoramento trimestral. Desta forma este trabalho tem como objetivo verificar a
eficcia do processo de diluio geomtrica, bem como o processo de produo das cpsulas,
atravs do mtodo analtico da potenciometria. Quanto metodologia trata-se de uma pesquisa
experimental de natureza quantitativa. Como no existe metodologia farmacopica para o
doseamento das cpsulas de Colchicina, a anlise requereu de algumas adaptaes. As cpsulas
doseadas apresentaram teores satisfatrios, cujo esto dentro dos valores os quais preconiza a FB.
A potenciometria se mostrou um mtodo bastante eficaz para a realizao das anlises de teor,
alm disso, um mtodo acessvel e de baixo custo, desta forma, as farmcias de manipulao
podero adquirir esta metodologia como importante ferramenta de controle interno de qualidade.
Palavras-chaves: Colchicina baixo ndice teraputico - doseamento potenciometria

FERREIRA, Elaine Colchicine dosing capsules diluted 1:10 by potentiometric method. (85
sheets). Completion of course work presented to the Bachelor of Pharmacy course in Faculdades
Integradas do Vale do Iguau UNIGUAU, Unio da Vitria PR, 2011.

ABSTRACT

This study has as its central theme the assay of capsules of Colchicine diluted 1:10 by the
potentiometric method. Errors in the manipulation process are suspect in the deaths of at least ten
people in different regions of the country. For this reason it is necessary that the pharmacist
monitor the entire process of production and use analytical methods to ensure the quality of the
finished product. In 2005, ANVISA determined the inclusion of Colchicine in the group of
substances with low therapeutic index, in other words, substances in which the amount required
for medical treatment is very small and any error in dosage can lead to death. In this case it is
necessary to apply the geometric dilution method, in order to facilitate and enhance the safety and
accuracy of weighing this drug with low-dose, usually 0.5 mg to 1 mg, difficult to weigh
accurately. The RDC 67/07 determines that must be performed to analyze content of each diluted
immediately after preparation and quarterly monitoring. Therefore, this study aims to verify the
effectiveness of the geometric dilution as well as the production process of the capsules through
the analytical method of potentiometry. As for the methodology it is an experimental research of
a quantitative nature. Since there is no pharmacopoeial methodology for determination
of capsules of Colchicine, the analysis required some adjustments. The capsules dosed showed
satisfactory levels, which are within the values which advocate the FB. Potentiometry proved a
very effective method to perform the content analysis, in addition, a method is accessible and
affordable, this way, the pharmacies can purchase this methodology as an important tool for
internal quality control.
Keywords: Colchicine - low therapeutic index assay - potentiometry

SUMRIO

INTRODUO.......................................................................................................

16

1.1

Justificativa..............................................................................................................

17

1.2

Objetivos................................................................................................................... 17

1.2.1

Objetivo Geral...........................................................................................................

17

1.2.2

Objetivos Especficos................................................................................................

17

FUNDAMENTAO TERICA.........................................................................

18

2.1

Farmcias Magistrais.............................................................................................. 18

2.1.1.

Benefcios do Medicamento Manipulado.................................................................. 19

2.1.2

Formas Farmacuticas............................................................................................... 20

2.1.2.1

Ps.............................................................................................................................

2.1.2.2.

Solues..................................................................................................................... 21

2.1.2.3.

Suspenses Orais....................................................................................................... 21

2.2

Diluies Geomtricas............................................................................................. 22

2.2.1

Excipientes................................................................................................................

23

2.2.1.1

Diluentes e outros Adjuvantes empregados como excipientes.................................

25

2.2.2

Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB)....................................................

26

2.2.2.1

Sugestes Opcionais de Excipientes em Funo do SCB.........................................

27

2.2.3

Manipulao de Frmacos com Baixo ndice Teraputico.......................................

27

2.2.3.1

Importncia da Diluio em PA com Baixo ndice Teraputico............................... 29

2.3

Boas Prticas de Manipulao em Farmcia........................................................ 30

2.4

Determinao da Qualidade de matrias-primas................................................. 31

2.4.1

Caracterizao Organolptica.................................................................................... 32

2.4.2

Normas e ensaios de identidade................................................................................

32

2.4.2.1

Determinao da Solubilidade..................................................................................

32

2.4.2.2

Determinao do Ponto de Fuso..............................................................................

33

2.5

Patologia: Gota........................................................................................................

33

2.5.1

Princpio Ativo: Colchicina....................................................................................... 34

2.6

Mtodos para doseamento de matrias-primas e produto acabado...................

20

35

2.6.1

Espectrometria na Regio Ultravioleta Visvel UV-VIS.......................................

2.6.2

Anlises Titrimtricas................................................................................................ 37

2.6.2.1

Princpio da Titrimetria.............................................................................................

37

2.6.2.2

Termos tcnicos empregados em anlises titrimtricas............................................

37

2.6.3

Anidrovolumetria (doseamento ou titulao em meio no aquoso).......................... 38

2.6.4

Potenciometria (titulaes potenciomtricas)...........................................................

2.6.4.1

Vantagens da titulao potenciomtrica.................................................................... 41

2.7

Uniformidade de doses unitrias............................................................................ 41

METODOLOGIA...................................................................................................

43

3.1

Tipo de pesquisa......................................................................................................

43

3.2

Amostra....................................................................................................................

43

3.3

Coleta de dados........................................................................................................ 44

3.4

Aspectos ticos.........................................................................................................

3.5

Materiais................................................................................................................... 44

3.6

Mtodos....................................................................................................................

45

3.6.1

Controle de Qualidade fsico-qumico do PA Colchicina.........................................

45

3.6.1.1

Caracterizao Organolptica.................................................................................... 45

35

39

44

3.6.1.1.1 Aparncia................................................................................................................... 45
3.6.1.1.2 Cor.............................................................................................................................

45

3.6.1.1.3 Odor .......................................................................................................................... 45

3.6.1.2

Solubilidade............................................................................................................... 45

3.6.1.3

Ponto de fuso...........................................................................................................

3.6.2

Preparo das cpsulas de Colchicina........................................................................... 46

3.6.2.1

Preparo do excipiente................................................................................................

46

3.6.2.2

Diluio geomtrica do PA Colchicina.....................................................................

47

3.6.2.3

Pesagem e encapsulao............................................................................................ 47

46

3.6.2.3.1 Pesagem .................................................................................................................... 47

3.6.2.3.2 Encapsulao.............................................................................................................

48

3.6.3

Determinao do Peso mdio...................................................................................

48

3.6.4

Preparo das solues titulantes.................................................................................. 48

3.6.4.1

Preparo da soluo de cido perclrico 0,1N............................................................

48

3.6.4.2

Preparo da soluo indicadora de cristal violeta.......................................................

49

3.6.4.3

Padronizao do cido perclrico 0,1N..................................................................... 49

3.6.4.4

Calibrao do potencimetro..................................................................................... 49

3.6.5

Titulaes Potenciomtricas...................................................................................... 49

3.6.5.1

Doseamento do PA Colchicina.................................................................................. 50

3.6.5.2

Anlise potenciomtrica do excipiente para Classe III.............................................

3.6.5.3

Doseamento da Colchicina diluda 1:10.................................................................... 50

3.6.5.4

Doseamento das cpsulas de Colchicina 0,5mg........................................................

50

RESULTADOS E DISCUSSO............................................................................

51

4.1

Controle fsico-qumico do PA Colchicina............................................................

51

4.2

Caracterizao Organolptica................................................................................ 51

4.3

Padronizao do cido perclrico 0,1N.................................................................

4.4

Doseamento das amostras....................................................................................... 52

4.4.1

Doseamento do PA Colchicina.................................................................................. 52

4.4.2

Anlise potenciomtrica do branco...........................................................................

54

4.4.3

Doseamento da Colchicina diluda 1:10...................................................................

55

4.4.4

Doseamento das cpsulas de Colchicina 0,5mg........................................................

57

CONCLUSO E CONSIDERAES FINAIS...................................................

60

REFERNCIAS......................................................................................................

61

ANEXOS..................................................................................................................

63

APNDICES...........................................................................................................

66

50

52

16

1.

INTRODUO

A farmcia magistral brasileira passou nos ltimos anos por profundas transformaes,
adequando-se novos parmetros de qualidade mais exigentes, e novas legislaes mais
rigorosas. Ela representa hoje um nicho de mercado para o profissional farmacutico. Possibilita
ao farmacutico a ascenso social e econmica com completa realizao profissional,
encontrando na farmcia a possibilidade de exercer com amplitude todas as atividades inerentes
ao verdadeiro profissional do medicamento (FERREIRA, 2002).
Contudo, o maior obstculo para o crescimento deste setor, a falta de credibilidade do
produto manipulado pela suposta ausncia de um controle de qualidade rgido das matriasprimas e produtos acabados, ausncia de controle do processo de produo e sua
reprodutibilidade (FERREIRA, 2002).
Um dos processos o qual visa melhorar o monitoramento dos produtos manipulados e
garantir produtos de melhor qualidade para os consumidores o procedimento de diluio
geomtrica. A diluio geomtrica um mtodo utilizado para assegurar que pequenas
quantidades de ps, geralmente frmacos potentes, estejam distribudos uniformemente em uma
mistura (ANFARMAG).
Em agosto de 2005, a ANVISA determinou que a substncia Colchicina passasse a fazer
parte da lista das substncias de baixo ndice teraputico, ou seja, so substncias em que a
quantidade necessria para o tratamento mdico muito reduzido e qualquer erro na dosagem
pode levar morte (ANVISA, 2005).
Nesse caso, se faz necessrio a aplicao do mtodo de diluio geomtrica, com o
objetivo de facilitar e aumentar a segurana e a preciso da pesagem destes frmacos com baixa
dosagem e difceis de pesar com exatido.
Entretanto, formulaes com baixa dosagem podem representar um grande desafio para o
manipulador, uma vez que essencial a garantia da homogeneidade das preparaes. Assim, a

17

determinao quantitativa do teor do ativo no diludo de grande importncia para o

monitoramento do processo de manipulao.
Devem ser realizadas anlises de teor de cada diludo logo aps o preparo e
monitoramento trimestral do armazenado, podendo haver diminuio do tempo de
monitoramento dependendo do tipo do diludo (RDC 67/07).
Porm, no existe metodologia analtica descrita em compndios oficiais para a
determinao do teor dos diludos (ANFARMAG).

1.1

Justificativa

Erros no processo de manipulao de Colchicina so suspeitos por resultarem na morte de

pelo menos 10 pessoas em diferentes regies do pas. Por esta razo se faz necessrio que o
farmacutico acompanhe minuciosamente todo o processo de produo e ainda utilize dos
mtodos analticos para garantir a qualidade do produto acabado. Casos como estes de
intoxicaes, afetam diretamente todas as farmcias de manipulao do pas, pois h um declnio
na credibilidade e confiana do produto manipulado.

1.2

Objetivos

1.2.1 Objetivo Geral

Dosear cpsulas de Colchicina diluda 1:10 pelo mtodo da potenciometria.

1.2.2 Objetivos Especficos

a) Verificar eficcia do processo de diluio geomtrica;

b) Verificar eficcia do processo de preparao das cpsulas;
c) Utilizar um mtodo alternativo de anlise quantitativa no controle de qualidade;
d) Realizar a anlise de uniformidade de contedo das cpsulas.

18

2.1

FUNDAMENTAO TERICA

Farmcias Magistrais

A farmcia magistral, no Brasil tem passado recentemente por profundas transformaes e

desafios para atender aos critrios de qualidade e aos termos regulatrios cada vez mais
rigorosos. Faz-se necessrio a aquisio de um conhecimento tcnico mais especfico e
aprofundado, bem como a adaptao de tecnologias j existentes ao preparo unitrio de
medicamentos individualizados, o que representam os principais desafios dos farmacuticos
magistrais (FERREIRA, 2008).
A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) define manipulao como sendo
um conjunto de operaes farmacotcnicas, com a finalidade de elaborar preparaes magistrais
e oficinais e fracionar especialidades farmacuticas para uso humano (ANVISA apud
FERREIRA, 2008, p. 20).
A manipulao de medicamentos pode ser considerada como uma metodologia de preparo
de medicamentos personalizados, objetivando atender as necessidades especficas e s vezes
nicas do profissional prescritor (mdico, dentista ou veterinrio) e do paciente. A manipulao
parte integrante da prtica farmacutica, sendo essencial para proviso dos cuidados da sade
(USP 30 apud FERREIRA, 2008).
Segundo a ANVISA apud Ferreira (2008, p.20), preparao magistral aquela preparada
na farmcia, a partir de uma prescrio de profissional habilitado, destinada a um paciente
individualizado, e que estabelea em detalhes sua composio, forma farmacutica, posologia e
modo de usar. J a preparao oficinal aquela preparada na farmcia cuja frmula esteja inscrita
no Formulrio Nacional ou em Formulrios Internacionais reconhecidos pela ANVISA.
Segundo Ferreira (2002) para caracterizarmos a atividade magistral se faz necessrio
estabelecer uma diferenciao entre o processo artesanal de manipulao de medicamentos e a
manufatura (indstria). O termo manipulao pode ser definido como a preparao, a mistura, a

19

transformao, a embalagem ou a rotulagem de um frmaco ou um produto em funo de uma

prescrio ou de uma iniciativa baseada no relacionamento prescritor/ paciente/ farmacutico no
curso da prtica profissional ou com o propsito de pesquisa, ensino ou anlise fsico-qumica.
J o processo industrial ou manufatura, caracteriza-se pela produo, preparao,
converso ou processamento de um frmaco ou produto, incluindo qualquer embalagem,
reembalagem de substncias ou rotulagem em seu recipiente, a promoo e o marketing. Tambm
inclui a preparao e promoo comercialmente disponveis para revenda por farmcias, por
profissionais ou outras pessoas (FERREIRA, 2002).

Tabela 01: Diferenas bsicas entre medicamentos manipulados e industrializados.

Medicamento manipulado
Medicamento industrializado
Formulao personalizada para atender as
necessidades especficas de um paciente.
O prescritor pode adequar a formulao
(dose, quantidade ou forma farmacutica) a
cada paciente.
Permite a prescrio de formas farmacuticas
diferenciadas
das
disponveis
comercialmente, bem como, o emprego de
dosagem especfica para um determinado
paciente.
Fonte: FERREIRA, 2002. (adaptado)

Formulao padronizada para atender as

necessidades gerais de uma provvel
populao de pacientes.
O prescritor precisa adequar o paciente
apresentao comercial disponvel.
A comercializao em larga escala,
inviabiliza economicamente e s vezes
tecnicamente por questes de estabilidade, a
possibilidade da produo de diversas formas
farmacuticas em vrias dosagens.

2.1.1 Benefcios do medicamento manipulado

Ferreira (2002. p.14) destaca os principais benefcios do medicamento manipulado,

relacionados abaixo:
Facilidade posolgica: possibilidade de ajuste de doses ou concentraes do frmaco na
forma farmacutica.
Possibilidade de escolha da forma farmacutica: permite que o prescritor opte pela forma
farmacutica que mais se adeque via de administrao escolhida ou s condies do
paciente.

20

Possibilidade de resgate de medicamentos: atravs da manipulao podemos resgatar

medicamentos que foram descontinuados pelos laboratrios, por no serem interessantes
economicamente, ou que sofreram alterao na dose ou forma farmacutica.
Economia: de modo geral o produto manipulado pode apresentar um custo menor do
medicamento por eliminao de intermediaes no processo de comercializao.
Personalizao da teraputica: a prescrio magistral utiliza somente a nomenclatura
genrica. O receiturio nico e diferenciado, h um aumento da adeso ao tratamento
decorrente da personalizao da teraputica.

2.1.2 Formas Farmacuticas

As matrias-primas medicamentosas necessitam de ser submetidas a certo nmero de

operaes que tem por objetivo dar-lhes a forma farmacutica mais adequada ao seu emprego
teraputico. Dessa maneira, definimos ento, forma farmacutica, forma medicamentosa ou
forma galnica ao estado final que as substncias medicinais apresentam depois de submetidas a
uma ou mais operaes farmacuticas executadas com a finalidade de facilitar a sua
administrao e obter o maior efeito teraputico possvel (PRISTA et al, 2003).
A alta potncia e a baixa dosagem da maioria dos frmacos utilizados atualmente
descartam qualquer possibilidade de que o pblico possa obter a dose adequada e segura do
frmaco sem que o mesmo seja processado em uma forma farmacutica. A grande maioria dos
frmacos administrada em miligramas, quantidade demasiadamente pequena para ser pesada,
exceto nas sensveis balanas dos laboratrios (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).

2.1.2.1. Ps
Como preparao farmacutica, um p (do latim, pulvis) uma mistura de frmacos e ou
substncias qumicas finamente divididas e na forma seca. Um p pode ser uma preparao
finamente subdividida, de um produto com partculas grandes ou de tamanho intermedirio. Pode
ser preparado a partir de um frmaco que ocorre naturalmente como vegetal seco ou pode ser
uma mistura fsica de duas ou mais substncias qumicas puras em p, em propores definidas
(ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).

21

Os ps de uso tpicos freqentemente referidos como ps para polvilhamento so

aplicados para exercer efeito local na pele. Os ps para uso interno oferecem um modo
conveniente de dispensar frmacos pulverizados de baixa potncia biolgica, cujas doses
requerem grandes volumes. Exemplos incluem ps anticidos, laxativos e medicaes
antidiarricas. Os ps para uso interno podem ser encapsulados em cpsulas de gelatina dura ou
empregados como matria-prima para a preparao de comprimidos. Embora essas formas
farmacuticas sejam oferecidas principalmente pela indstria, as cpsulas podem ser facilmente
preparadas na farmcia pelo farmacutico (THOMPSON, 2006).

2.1.2.2. Solues
Em termos fsico-qumicos, as solues podem ser preparadas a partir de qualquer
combinao de slidos, lquidos e gases, os trs estados da matria. Em termos farmacuticos,
solues so preparaes lquidas que contm uma ou mais substncias qumicas dissolvidas num
solvente adequado ou numa mistura de solventes mutuamente miscveis. Considerando-se os
usos especficos das solues farmacuticas, elas podem ser classificadas como solues orais,
solues auriculares, solues oftlmicas ou solues tpicas. Outras solues ainda,
considerados os usos e as composies, podem ser classificadas como outras formas
farmacuticas (ANSEL; POPOVICH; ALLEN, 2000).
O termo elixir usado para descrever uma soluo hidroalcolica edulcorada para uso
oral. O termo loo usado para preparaes lquidas tpicas, mas a loo pode ser tanto uma
soluo quanto uma disperso. Solues oftlmicas so solues estreis e isentas de partculas,
formuladas para instilao no olho (THOMPSON, 2006).
Outras solues ainda, considerados os usos e as composies, podem ser classificadas
como outras formas farmacuticas. Por exemplo, as solues aquosas que contm um acar so
classificadas como xaropes, as solues de substncias aromticas so chamadas de espritos (se
o solvente for alcolico) ou guas aromticas (se o solvente for aquoso) (ANSEL; POPOVICH;
ALLEN, 2000).

2.1.2.3. Suspenses Orais

22

As suspenses podem ser definidas como formas farmacuticas que contm partculas
finas da substncia ativa em disperso (conhecidas como suspenside) relativamente uniforme
num veculo no qual esse frmaco apresente uma solubilidade mnima. (THOMPSON, 2006).

2.2

Diluies geomtricas

Segundo a ANFARMAG (2008) a diluio geomtrica um mtodo utilizado para

assegurar que pequenas quantidades de ps, geralmente frmacos potentes, estejam distribudos
uniformemente em uma mistura. empregada com o objetivo de facilitar e aumentar a segurana
e a preciso da pesagem de frmacos com baixa dosagem e difceis de pesar com exatido.
Para o processo de homogeneizao antes da encapsulao onde ocorre uma diferena de
proporo entre os componentes ativos e o excipiente, possvel obter uma mistura mais
homognea por meio da adio seqencial destas substncias no gral. Isso pode ser alcanado
misturando-se a princpio os componentes ativos com um volume aproximadamente igual dos
diluentes. As diluies normalmente empregadas so de 1:10, 1:100 ou 1:1000, dependendo da
faixa de dosagem da substncia (ANFARMAG, 2008).
A ANFARMAG salienta que, a triturao com a diluio geomtrica o mtodo mais
usual, pois conduz obteno de misturas de ps mais homogneas com relao aos outros
mtodos. Um dos fatores que devem ser considerados nestas misturas (diluio geomtrica e
homogeneizao) a segregao dos ps, uma vez que, em caso de segregao, a mistura pode
passar de uma condio aleatria para outra no aleatria, ou seja, no, no homognea. Isto
poder causar desvios no processo de manipulao. A segregao origina-se do fato que as
misturas de ps que encontramos no serem, na realidade, constitudas de partculas esfricas
monodispersas, mas de partculas que diferem quanto ao tamanho, forma e densidade. Assim,
as partculas que apresentam propriedades semelhantes procuram juntarem-se umas s outras,
criando regies dentro do leito pulvreo com concentraes maiores de um determinado
componente da mistura.
Para o processo de diluio geomtrica ainda deve ser observado o seguinte:
Tamisao: Operao que se pratica com a finalidade de obter ps cujas partculas tenham
um determinado tamanho mdio.

23

Diluentes: Utilizar os diluentes padronizados de acordo com as especificaes das

substncias.
Pesagem para diluio: Efetuar dupla checagem a ser verificada pelo operador e
farmacutico, com registro dessa operao.
Armazenamento do diludo: Em local distinto, de acesso restrito, sob guarda do
farmacutico com especificaes de cuidados especiais de armazenamento.
Rotulagem: O farmacutico deve estabelecer critrios de segurana na rotulagem para que
no ocorram erros de utilizao da matria-prima diluda e matria prima pura. Segundo a
RDC 67/07, as substncias submetidas processo de diluio devem estar claramente
identificadas com alertas. Os frascos do diludo devem conter etiqueta com os dizeres
Substncia Diluda- nome da substncia + fator de diluio e cores diferentes para que
seja diferenciado do frasco com a substncia pura, que tambm deve conter etiquetas de
identificao Ateno! Esta substncia somente deve ser utilizada quando diluda.
Procedimento

Operacional

Padro:

Elaborar

POP

sobre

Diluio

Geomtrica

(ANFARMAG, 2008).
O exemplo de ficha de registro de diluio encontra-se no anexo 1.

2.2.1 Excipientes

O termo excipiente tem origem no latim, excipere, que significa receber (o excipiente
recebe o ingrediente ativo). O conceito de excipiente tem se modificado ao longo do tempo. No
passado, excipiente era definido como substncia usada como meio para um dado
medicamento, estando restrito simples funo de suporte inerte para um ou mais princpio
ativo (MORTONS apud FERREIRA, 2008.p. 43). Mais recentemente, tem sido descrito como
uma substncia mais ou menos inerte adicionada a uma prescrio para conferir uma
consistncia adequada ou uma forma ao medicamento: um veculo (DORLANDS apud
FERREIRA, 2008).
A maioria das formas farmacuticas est includa nas categorias de slidos, semi- slidos
e sistemas lquidos dispersos, nas quais os ingredientes ativos esto consideravelmente diludos.
Para preparar um frmaco em uma forma farmacutica final necessria a utilizao de
excipientes. Alm das funes tradicionais de suporte e veculo, esperado que o excipiente

24

exera tambm a funo de adjuvante. A palavra adjuvante tambm tem origem no latim
adjuvare (ajudar, auxiliar, assistir). A funo adjuvante do excipiente consiste em auxiliar o
ingrediente ativo a promover sua atividade atravs da influncia na liberao a partir da forma
farmacutica (FERREIRA, 2008).
Por exemplo, na preparao de solues, so utilizados um ou mais solventes, podem ser
adicionados conservantes para evitar crescimento microbiano, estabilizantes para evitar
crescimento microbiano, estabilizantes para evitar a decomposio do frmaco e corantes e
flavorizantes para ampliar a atratividade do produto. Na preparao dos comprimidos,
normalmente so acrescentados diluentes ou espessantes para aumentar o volume da formulao,
aglutinantes para promover a aderncia dos frmacos e outros materiais como ps antiaderentes,
deslizantes e lubrificantes para facilitar o fluxo e evitar adeso, agentes desintegrantes para
promover sua desagregao depois da administrao e revestimentos para melhorar a
estabilidade, o controle de desintegrao ou a aparncia (ANSEL; POPOVICH; ALLEN. 2000).
Nestas circunstncias, os excipientes no podem ser considerados um mero suporte para
os ingredientes ativos, mas sim componentes funcionais da formulao farmacutica.
Relacionamos a seguir algumas das principais funes dos excipientes (PIFFERI, SANTORO,
PEDRANI apud FERREIRA, 2008):
Conferir peso, volume e consistncia ao frmaco;
Melhorar das propriedades organolpticas (ex. odor, sabor, cor);
Aumentar ou preservar a estabilidade dos ingredientes ativos (estabilidade fsica, qumica,
microbiolgica e toxicolgica);
Proporcionar preciso e acurcia da dose;
Reduzir ou prevenir a ocorrncia de efeitos adversos;
Modular a solubilidade e a biodisponibilidade dos ingredientes ativos atravs da sua
influncia na desagregao, dissoluo e absoro;
Manter o pH e/ou osmolaridade de formulaes lquidas;
Promover a liberao controlada do frmaco;
Facilitar a adeso do tratamento pelo paciente;
Conferir processabilidade durante a preparao ou fabricao (ex.: uso de lubrificante
durante o processo de compresso de comprimidos).

25

Segundo Ferreira (2008, p.45), os principais requisitos de um frmaco so qualidade,

eficcia e segurana. Para um excipiente a qualidade e a segurana so atributos fundamentais.
Ao invs da eficcia teraputica de um frmaco, o excipiente deve apresentar
funcionalidade. O conceito de funcionalidade para excipientes definido pelas suas
propriedades fsicas, fsico-qumicas e biofarmacuticas do mesmo (PIFFERI apud
FERREIRA, 2008.).
QUALIDADE

FRMACO

EFICCIA

FUNCIONALIDADE

EXCIPIENTE

SEGURANA
Figura 01: Relao entre frmaco e excipiente.
Fonte: PIFFERI; RESTANI apud FERREIRA, 2008. p.45.
2.2.1.1 Diluentes e Outros Adjuvantes Empregados como Excipientes
a) Lactose: dissacardeo obtido a partir do leite, formado por uma molcula de glicose e outra
de galactose, unidas por uma ligao glicosdica. A lactose est disponvel comercialmente
sob diversas formas, incluindo a - lactose monohidratada, a - lactose anidra e em menor
extenso a - lactose. A forma disponvel mais comum a monohidratada. Usada,
primariamente, como diluente (65- 85%) para comprimidos e cpsulas (at 100%). A
lactose tambm utilizada na preparao de diluies de frmacos potentes empregados em
baixas doses, para facilitar os processos de mistura (ANSEL; STOKLOSA apud
FERREIRA, 2008.p. 128). Solubilidade em gua a

C: 1:4, 63. Por ser solvel em gua, a

lactose constitui-se em uma opo adequada para diluente de cpsulas contendo frmacos
de baixa solubilidade (FERREIRA, 2008).
b) Celulose Microcristalina (Avicel, Microcel, Emocel): empregada como excipiente
farmacutico desde os anos 1950, quando o Solka-flock foi colocado no mercado.
Apresenta-se como um p fino que pode ser usado como diluente e desagregante. Contudo,
possui caractersticas pobres de fluxo e compactao, sendo pouco indicada para o processo
de compresso direta. Na tentativa de melhorar as caractersticas da celulose, vrias

26

modificaes foram feitas. Dentre elas, a obteno da celulose microcristalina A celulose

microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O grau de
cristalinidade importante devido influncia sobre vrias propriedades, incluindo
compactao e absoro de gua interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do
produto acabado (FERREIRA, 2008).
c) Estearato de Magnsio (octadecanoato de magnsio): de acordo com Ferreira (2008) o
estearato de Mg um p fino, branco e de baixa densidade com odor caracterstico de cido
esterico. O p graxo ao toque e adere pele rapidamente. Lubrificante de cpsulas e
comprimidos (0,25- 5,0%). O estearato de magnsio hidrofbico e pode retardar a
dissoluo de frmacos em formas farmacuticas slidas. Deve ser empregado na menor
concentrao possvel. O estearato de magnsio amplamente utilizado em cosmticos,
alimentos e formulaes farmacuticas.
d) Dixido de Silcio Coloidal (slica coloidal, slica coloidal anidra, anidrido silcio,
Aerosil, Carbosil): obtido por hidrlise da fase de vapor de um composto de slica.
Apresenta-se como um p submicroscpico amorfo, fino, no arenoso, leve, branco,
higroscpico, inodoro e inspido, com tamanho de partcula em torno de 15 nm.
Adsorvente, dessecante, deslizante. O dixido de silcio coloidal melhora as propriedades
de fluxo de ps. empregado para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas,
substncias deliqescente e higroscpico. tambm utilizado como agente dispersante de
lquidos em misturas de ps e como estabilizante de emulses e espessantes em gis e
preparaes semi-slidas (FERREIRA, 2008).

2.2.2. Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB)

Para Ferreira (2008) o Sistema elaborado em 1995 por Amidon e colaboradores tem como
objetivo classificar os frmacos destinados administrao por via oral baseado nas suas
propriedades de solubilidade em meio aquoso e permeabilidade intestinal. Com base nestas
caractersticas, os frmacos foram divididos em quatro classes: Classe I (alta solubilidade/ alta
permeabilidade); Classe II (baixa solubilidade/ alta permeabilidade), Classe III (alta solubilidade/
baixa permeabilidade) e Classe IV (baixa solubilidade/ baixa permeabilidade). O SCB relaciona a
solubilidade e a permeabilidade atravs das membranas biolgicas biodisponibilidade do

27

frmaco. A partir de tais requisitos, a Colchicina pertence classe III, segundo a sua
Classificao Biofarmacutica.

2.2.2.1. Sugestes Opcionais de Excipientes em Funo do SCB

Classes I e Classe III / Doses < 50 mg (FERREIRA,2008).
1 sugesto:
Estearato de Magnsio......................................................................................0,5% (lubrificante)
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200)......................................................0,5 1% (deslizante)
Lactose monohidratada 75% / Celulose microcristalina 25%..........................qsp 100%

2 sugesto:
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).....................................................0,5 1 % (deslizante)
Amido pr-gelatinizado 75% / Celulose microcristalina 25%....................... qsp 100%

3 sugesto:
Estearato de magnsio.....................................................................................0,5%
Dixido de silcio coloidal (Aerosil 200).....................................................0,5- 1 %(deslizante)
Manitol 75%/ Celulose microcristalina 25% ..................................................qsp 100%

4 sugesto:
Estearato de magnsio.....................................................................................0,5% (lubrificante)
Lactose monohidratada malha 200 75%/ Celulose microcristalina 25% .......qsp 100%

2.2.3. Manipulao de frmacos com baixo ndice teraputico

O ndice teraputico um algarismo resultante da diviso da DL50 pela dose teraputica

ou eficaz. O ndice teraputico obtido com animais de laboratrio uma medida indireta da
toxicidade da droga e, portanto, da sua margem de segurana. O ndice teraputico
significativamente superior a 1 indica larga margem de segurana para os animais de laboratrio.
O ndice teraputico muito prximo de 1 indica que as doses teraputicas e txicas esto muito

28

prximas. A margem de segurana de uma droga pode ser definida com preciso do seguinte
modo: zona entre a dose seguramente eficaz (DE99) e a dose letal mnima (DL1) (SILVA, 2002).
A farmcia que pretenda manipular substncias de baixo ndice teraputico, em qualquer
uma das formas farmacuticas de uso interno, deve solicitar inspeo Vigilncia Sanitria local.
A manipulao destas substncias somente poder ser iniciada aps aprovao da Vigilncia
Sanitria local. Os excipientes devem ser padronizados de acordo com a compatibilidade das
formulaes descrita em compndios oficiais/ farmacopias/ publicaes cientficas indexadas
(ANVISA, 2007).
Devem ser adotados e registrados os procedimentos operacionais relativos s etapas a
seguir:
A aquisio deve ser precedida da qualificao de fornecedores baseada em critrios prdefinidos.
A farmcia deve fixar uma identificao especial na rotulagem das matrias-primas no
momento do recebimento, alertando de que se trata de substncia de baixo ndice
teraputico.
O armazenamento deve ser realizado em local distinto, de acesso restrito, sob guarda do
farmacutico, com especificao de cuidados especiais de armazenamento que garantam a
manuteno das suas especificaes e integridade.
Na pesagem para manipulao deve haver dupla checagem, sendo uma realizada pelo
farmacutico, com registro dessa operao.
Na homogeneizao do produto em processo de manipulao devem ser empregados os
mesmos excipientes e a mesma metodologia utilizada para obteno do produto objeto do
perfil de dissoluo.
No processo de encapsulamento devem ser utilizadas cpsulas com o menor tamanho, de
acordo com a dosagem.
Dispensao mediante ateno farmacutica com acompanhamento do paciente, que
consiste na avaliao e monitorizao do uso correto do medicamento; acompanhamento
este realizado pelo farmacutico e por outros profissionais da sade.
Na pesagem para diluio deve haver dupla checagem- operador e farmacutico, com
registro dessa operao.

29

No processo de diluio e homogeneizao deve ser utilizada a metodologia de diluio

geomtrica com escolha e padronizao de excipientes.
Devem ser realizadas anlises de teor de cada diludo logo aps o preparo e
monitoramento trimestral do armazenado, podendo haver diminuio do tempo de
monitoramento dependendo do tipo do diludo (RDC 67/07).
Em 18 de agosto de 2005, a ANVISA determina que a substncia Colchicina poder ser
preparada somente pelas farmcias de manipulao com capacidade para lidar com substncias
de baixo ndice teraputico. A ANVISA incluiu a Colchicina na lista de produtos que exigem
ateno especial na manipulao. Para continuar manipulando a Colchicina, as farmcias tero
que notificar a vigilncia sanitria local, que por sua vez, dever inspecionar as condies de
manipulao. Alm disso, no momento de retirar o medicamento, o usurio ter que assinar um
termo de esclarecimento entregue pelo farmacutico sobre os riscos do medicamento (ANVISA,
2005).

2.2.3.1. Importncia da diluio em princpio ativo com baixo ndice teraputico

Yano et al, (2008) relata um estudo de caso de intoxicao por Colchicina em formulao
manipulada, no estado de So Paulo, o qual ocorreu um erro na prescrio e na consulta ao
prescritor por parte do manipulador. Depois de realizado o doseamento, determinado por
espectrofotometria, a dosagem mdia de Colchicina foi de 47,36 mg, cerca de 20 vezes maior que
a dose mxima recomendada.
H indcios de que erros na manipulao deste produto tenham ocasionado a morte de trs
pessoas, por intoxicao, em So Gabriel (RS). Tambm est sob suspeita a morte de um casal do
Distrito Federal, eles ingeriram um teor de Colchicina 59 vezes maior que o recomendado. Caso
semelhante ocorreu com trs pessoas, em Itabuna (BA), em 2004 (CORREIO DO POVO, 2011).
O mais recente caso ocorreu a cerca de um ano em Corup (SC), quando duas pessoas
morreram aps tomarem o medicamento Colchicina manipulado, as cpsulas foram analisadas
em Florianpolis, e continham uma concentrao suficiente para matar seis pessoas. A farmcia
no teria alvar sanitrio para manipular o medicamento, que foi comprado sem receita mdica
(FOLHA ONLINE, 2005).

30

Segundo o laboratrio Ortofarma, a diluio geomtrica o mtodo oficial de diluio de

frmacos potentes com o objetivo de facilitar e aumentar a segurana e a preciso da operao
farmacutica de pesagem de pequenas quantidades de frmacos potentes para sua manipulao.
Por esta razo so de extrema importncia os parmetros apresentados para o mtodo da
diluio, os quais incluem a dupla checagem na pesagem, a ser verificado pelo farmacutico, o
diludo deve ser armazenado em local distinto com especificaes de cuidados especiais de
armazenamento e ainda o farmacutico deve estabelecer critrios de segurana na rotulagem para
que no ocorram erros de utilizao da matria-prima diluda e matria-prima pura.
Segundo a RDC 67/07, as substncias submetidas processo de diluio devem estar
claramente identificadas com alertas. Os frascos do diludo devem conter etiqueta com os dizeres
Substncia Diluda- nome da substncia + fator de diluio e cores diferentes para que seja
diferenciado do frasco com a substncia pura, que tambm deve conter etiquetas de identificao
Ateno! Esta substncia somente deve ser utilizada quando diluda.

2.3. Boas Prticas de Manipulao em Farmcia

As Boas Prticas de Manipulao em Farmcia (BPMF) estabelecem os requisitos

mnimos para a manipulao, conservao, dispensao de preparaes magistrais, oficinais e de
outros produtos de interesse da sade, bem como critrios para aquisio para aquisio de
matrias primas e matrias de embalagem. A farmcia responsvel pela qualidade das
preparaes magistrais, oficinais e de outros produtos de interesse da sade que manipula,
conserva, dispensa e transporta (ANVISA, 2005).
A solicitao de oramento e o pedido de matrias-primas so realizados conforme
Procedimento Operacional Padro (POP) Oramento e Pedido de Matrias-Primas. Depois de
confirmado o pedido, aguarda-se a chegada dos produtos solicitados. A mercadoria analisada e,
caso nenhuma irregularidade seja constatada, a documentao referente mercadoria
encaminhada ao Departamento Farmacutico onde so determinados quais testes de controle de
qualidade sero realizados, conforme POP Critrios para a Determinao dos Testes de
Controle de Qualidade (CONRADO; CORDEIRO, 2006).

31

Todas as especificaes das matrias- primas devem estar devidamente autorizadas e

datadas pelos responsveis, alm de mantidas atualizadas. Devem possuir descrio de no
mnimo:
a) Nome da matria-prima, Denominaes Comuns Brasileiras (DCB), Denominao
Comum Internacional (DCI) ou Chemical Abstract Service (CAS), quando couber;
b) Nome e cdigo interno de referncia quando houver;
c) No caso dos insumos farmacuticos ativos- referncia da monografia farmacopica
brasileira ou de outros compndios internacionais reconhecidos pela ANVISA,
conforme legislao vigente;
d) Requisitos quantitativos e qualitativos com os respectivos limites de aceitao;
e) Orientaes sobre amostragem, ensaios de qualidade, metodologias de anlise e
referncia utilizada nos procedimentos de controle;
f) Condies de armazenamento e precaues;
g) Periodicidade, quando couber, com que devem ser feitos novos ensaios de cada matriaprima para confirmao das especificaes farmacopicas (ANVISA, 2005. Anexo I).
Depois das avaliaes da documentao e da necessidade dos testes de qualidade terem
sidos realizados, o farmacutico procede com a realizao dos clculos para a produo conforme
POP Clculos e Preenchimento da Ficha de Produo. O tamanho da cpsula e a quantidade de
excipiente a serem utilizados so determinados conforme POP Determinao do Tamanho da
Cpsula e Quantidade de Excipiente. A pesagem das matrias-primas slidas; a homogeneizao
e tamisao dos ps e a encapsulao so realizados conforme POPs especficos. No final do
processo de manipulao as cpsulas so conferidas conforme POP conferncia de Cpsulas
(CONRADO; CORDEIRO, 2006).

2.4

Determinao da Qualidade de Matrias- primas

Para Ferreira (2008, p.363) testes qualitativos ou quantitativos simples, nas matriasprimas, podem ser de grande valia para detectar alteraes, adulteraes ou erros grosseiros dos
fornecedores na separao da matria- prima, podendo ser efetuados na prpria farmcia.

32

2.4.1. Caracterizao Organolptica

So consideradas caractersticas organolpticas aquelas que utilizam os cinco sentidos
como instrumento de anlise, como aparncia, cor, odor, sabor. A caracterizao organolptica de
substncias apresenta vantagem do custo praticamente nulo para sua realizao. As caractersticas
organolpticas guardam relao com a integridade e qualidade da matria- prima, mas no podem
ser utilizadas com fins analticos eliminatrios, pois so consideradas subjetivas (FERREIRA,
2008).

2.4.2. Normas e ensaios de identidade

2.4.2.1. Determinao da solubilidade

Uma soluo definida como um sistema no qual as molculas de um soluto esto
dispersas em um solvente (FLORENCE, ATTWOOD apud FERREIRA, 2008. p.365). A
solubilidade uma propriedade fsica, e os valores de solubilidade das substncias puras so
encontrados na literatura, como exemplo: the Merck Index, Farmacopias (FERREIRA, 2008).
A solubilidade indicada na monografia de uma determinada substncia no deve ser
tomada no sentido estrito de constante fsica, porm, complementa os demais ensaios de
identificao (FB, 5ed.p.57). Entretanto, a informao de solubilidade constitui muitas vezes uma
importante informao de utilidade na farmacotcnica de diversas preparaes farmacuticas. As
indicaes sobre a solubilidade referem-se s determinaes feitas temperatura de

(FERREIRA, 2008).
Segundo a FB, as solubilidades aproximadas constantes nas monografias farmacopicas
so designadas por termo descritivo, cujo significado est relacionado na tabela abaixo:

Tabela 02: Termos descritivos usados para expressar solubilidade

Termo Descritivo
Solvente
Muito solvel
Menos de 1 parte
Facilmente solvel
De 1 a 10 partes
Solvel
De 10 a 30 partes
Ligeiramente solvel
De 30 a 100 partes
Pouco solvel
De 100 a 1.000 partes
Muito pouco solvel
De 1.000 a 10.000 partes
Praticamente insolvel ou insolvel
Mais de 10.000 partes
Fonte: FB.V, 2010 (adaptado).

33

A expresso solvente refere-se gua, a menos que indicado de maneira diferente na

monografia individual. A expresso partes refere-se dissoluo de 1g de um slido ou 1 ml de
um lquido no nmero de mililitros do solvente estabelecido no nmero de partes. Para
determinao da solubilidade para amostras menores que 1g, a quantidade de solvente pode ser
reduzida proporcionalmente (FERREIRA, 2008).

2.4.2.2. Determinao do Ponto de Fuso

Segundo a FB, V (2010), temperatura ou ponto de fuso de uma substncia a
temperatura corrigida na qual esta se encontra completamente fundida, ou seja, passa de um
estado slido para um estado lquido.
A determinao do ponto de fuso um mtodo simples, econmico e rpido,
frequentemente utilizado para identificar compostos ou checar a pureza de um determinado
composto. Isso porque mesmo pequenas quantidades de impurezas promovem alterao do ponto
de fuso, ou pelo menos aumentam claramente sua faixa de fuso (FERREIRA, 2008).
As farmacopias relacionam o mtodo do capilar como a tcnica-padro para a
determinao do ponto de fuso. Nas farmcias magistrais o aparelho para determinao do ponto
de fuso mais utilizado o aparelho com aparato em bloco de metal. Existem em diversas
variaes de modelos. Permite o ajuste da velocidade de aquecimento, a amostra colocada em
um capilar e observada atravs de um visor equipado com uma lente de aumento. Esse visor
permite uma clara viso da fuso dos cristais e a leitura da temperatura feita em um termmetro
acoplado (FERREIRA, 2008).

2.5.

Patologia: Gota

A gota uma doena familiar e quase exclusiva de homens, caracterizada por episdios
inflamatrios de articulaes perifricas, geralmente nicas, de carter recorrente. A doena pode
tornar-se crnica e deformante e ocorre devido a um distrbio metablico das purinas, havendo
deposio de cristais monossdicos de urato nas articulaes e tendes devido a uma
hiperuricemia com supersaturao de lquidos orgnicos (LIMA, 1993).
O processo desencadeia uma resposta inflamatria, envolvendo ativao dos sistemas de
cininas, do complemento e da plasmina, gerao de produtos da lipoxigenase, como o leucotrieno

34

B4, e acmulo local de granulcitos neutrfilos. Estes englobam os cristais por fagocitose,
liberando metablitos txicos do oxignio que lesam os tecidos e, subsequentemente, causam lise
das clulas com liberao de enzimas proteolticas. Os cristais de urato tambm induzem a
produo de IL-1 e, possivelmente, de outras citocinas tambm (HANG et al, 2007).
Os frmacos usados no tratamento da gota podem atuar das seguintes maneiras:
Inibindo a sntese de cido rico: alopurinol (este o principal frmaco profiltico)
Aumentando a eliminao de cido rico (agentes uricosricos: probenecida,
sulfimpirazona)
Inibindo a migrao de leuccitos para a articulao (colchicina)
Por um efeito antiinflamatrio e analgsico geral (AINEs) (HANG et al. 2007).

2.5.1. Princpio ativo: Colchicina

Desde a antiguidade a humanidade procura encontrar meios para aliviar a dor decorrente
do reumatismo, da gota de outros distrbios similares. A colchicina foi muito provavelmente uma
das primeiras drogas usadas para tal finalidade. Este alcalide existe numa planta conhecida
como Colchicum autumnale. Preparaes com base nesta planta so usadas desde o sexto sculo
da nossa era. Foi chamada de hermodactilo (dedos de Hermes) e articulorum (alma das juntas ,
devido ao seu efeito no alvio de dores de origem articular. Em

, Von St rck introduziu o

produto para tratamento da gota. Em 1820, os farmacuticos franceses Pelletier e Caventou

isolaram o alcalide. Em 1945, Dewar props sua estrutura qumica, que foi posteriormente
confirmada em 1959, quando foi sintetizada pela primeira vez por van Tamelen e colaboradores
(KOROLKOVAS, 1988).
a) Mecanismos de ao: A colchicina liga-se tubulina, uma protena microtubular,
provocando sua despolimerizao. Esta ao desorganiza funes celulares, como a
mobilidade dos granulcitos, diminuindo assim sua migrao para a rea afetada. Alm
disso, a colchicina bloqueia a diviso celular por unio com os fusos miticos. A
colchicina inibe tambm a sntese e liberao de leucotrienos.
b) Usos teraputicos: A atividade antiflamatria da colchicina especfica para a gota e, em
geral, provoca alvio da dor na gota aguda em cerca de 12 horas. Apenas raramente
eficaz em outros tipos de artrite.

35

c) Farmacocintica: A colchicina administrada por via oral, sendo rapidamente absorvida

no TGI. Est tambm disponvel em associao com a probenecida. A colchicina
reciclada na bile e eliminada nas fezes ou na urina na forma inalterada.
d) Efeitos adversos: O tratamento com colchicina pode provocar nuseas, vmitos, dor
abdominal e diarria. A administrao crnica pode causar miopatia, agranulocitose,
anemia aplstica e alopecia. O frmaco no deve ser usado na gravidez e deve ser usado
com cautela em pacientes portadores de doenas hepticas, renais ou cardiovasculares
(HARVEY; CHAMPE, 1998).

O
CH3

H3C
N

H
H3C

O
O

O
H3C
O
H3C

Figura 02: Estrutura Molecular da Colchicina.

Fonte: FB, 1988. p. 190 (adaptado).

Frmula Molecular: C22H25NO6

Nome Oficial pela IUPAC:
(S)-N-(5,6,7,9-Tetraidro-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxobenzo (a) heptalen-7-il)-acetamida

2.6.

Mtodos para doseamento de matrias-primas e produto acabado

2.6.1. Espectrofotometria na Regio Ultravioleta Visvel (UV-VIS)

Espectrofotometria ou espectroscopia de absoro molecular um dos mtodos mais

utilizados no mundo em laboratrios qumicos e clnicos. Em anlise farmacutica amplamente

36

usado para identificao (anlise qualitativa) e doseamento (anlise quantitativa) de frmacos e

medicamentos. Todos os mtodos espectromtricos so baseados na interao de uma substncia
qumica com energia radiante de maior aplicao so ultravioleta (190 a 380 nm), visvel (380 a
780 nm) e infravermelho prximo (2500 a 16000 nm ou 600 a 4000 cm-1). Na maioria dos casos,
o efeito desta interao a absoro de energia pela substncia (frmaco) que est sendo
analisada (FERREIRA, 2008).
A espectrofotometria nas zonas visvel e ultravioleta usada, principalmente, para
identificao de compostos qumicos orgnicos, acrescentando que esse mtodo tambm
amplamente utilizado para doseamento de frmacos. O doseamento fundamenta-se no fato de a
absortividade de um composto qumico ser constante, dependente da intensidade da radiao
incidente, do comprimento interior da cubeta e da concentrao da soluo, podendo-se ento
determinar espectrofotometricamente a sua concentrao. Por outro lado, a absortividade depende
dos seguintes fatores: estrutura molecular, solvente, temperatura e comprimento de onda da
radiao (FERREIRA, 2008).
Doseamento na regio ultravioleta: na prtica, o fundamento deste mtodo consiste em
comparar a absorvncia produzida pela soluo da amostra com a absorvncia de uma
soluo da substncia padro de referncia, no comprimento de onda de absoro
mxima (geralmente mais de 235 nm) e depois, o mais rapidamente possvel, nas mesmas
condies experimentais, a do frmaco analisado, de acordo com a frmula abaixo:

Ca =

/ Ap x Cp

Ca = conc. amostra (g/ mL)

Cp = conc. padro ( g / mL)

Doseamento na regio do visvel: o mtodo o mesmo que o descrito para a regio do

ultravioleta, com as modificaes que forem necessrias. Nesse caso, a leitura realizada
na faixa de comprimentos de onda entre 380 a 780 nm. Os comprimentos de ondas
observados no devem diferir em mais de 5 nm dos especificados na monografia
(FERREIRA, 2008).

37

2.6.2. Anlises Titrimtricas

A titulao um mtodo de anlise qumica quantitativa efetuado pela determinao do

volume gasto de uma soluo de concentrao exatamente conhecida a qual reage
quantitativamente com um volume conhecido da soluo que contm a substncia (analito) cuja
concentrao ser determinada. Portanto, nas anlises titrimtricas o analito reage quimicamente
com uma soluo padro (titulante) de um reagente de concentrao precisamente conhecida
(FERREIRA, 2008.p.422). Em anlises farmacuticas, os mtodos titrimtricos so amplamente
empregados por apresentarem vrios atributos como robustez, baixo custo e alta preciso.
Contudo, esses mtodos so deficientes em relao especificidade (WATSON apud
FERREIRA, 2008).

2.6.2.1. Princpio da Titrimetria

Quando as substncias se combinam sempre o fazem na mesma quantidade em
equivalente-gramas. Lembrando que a normalidade dada por:

N = ne / V

portanto, ne = N.V

Numa reao entre A e B, pode-se afirmar que:

neA = neB
E, a partir da, tiramos a equao fundamental da titulometria:

NA.VA = NB.VB
Segundo Ferreira (2008.p. 422), as solues reagem entre si, sendo seus volumes
inversamente proporcionais s suas normalidades.

2.6.2.2 Termos tcnicos empregados em anlises titrimtricas:

De acordo com Ferreira (2008, p.422-423), esto relacionados abaixo alguns termos
utilizados nas anlises titrimtricas:
Soluo-padro: soluo de concentrao exatamente conhecida;
Titulante: a soluo reagente de concentrao conhecida;

38

Titulado: a substncia que se titula (analito);

Titulao: o processo de se juntar a soluo-padro soluo titulada at que a reao
esteja completa; ao seu trmino a substncia a ser determinada estar titulada;
Ponto de equivalncia ou ponto final terico: o ponto exato em que a reao entre o
titulante e o titulado se completa;
Ponto final da titulao: depois que a reao entre o analito e a soluo- padro estiver
praticamente completa, o indicador dever provocar uma modificao visual ntida
(alterao de cor ou turvao) do lquido que est sendo titulado;
Fator de anlise: massa do padro que reage com 1 ml da soluo titulante de
concentrao conhecida;

Fator de correo (Fc):

Volume terico:

Soluo reagente (SR): soluo de concentrao exata, empregada em ensaios

qualitativos, reaes colorimtricas, ajuste de pH e outras situaes. Seu preparo
descrito geralmente nos mtodos gerais das farmacopias.
Soluo volumtrica (SV): soluo de concentrao exata, empregada em anlises
quantitativas. Aps o seu preparo, a soluo volumtrica submetida padronizao para
determinao da sua exata concentrao.
Soluo indicadora (SI): contm substncia indicadora, a qual revela o ponto final de uma
titulao, geralmente por mudana de cor.

2.6.3 Anidrovolumetria (doseamento ou titulao em meio no-aquoso)

As titulaes em meio no-aquoso so realizadas na ausncia de gua. So

particularmente empregadas no doseamento de bases e cidos muito fracos, os quais no se

39

ionizam em meio aquoso, no apresentando um ponto de equivalncia ntido nessa condio. A

gua, sendo um composto anfotrico, atua suprimindo a ionizao de cidos e bases muito fracos
e inviabilizando a titulao desses compostos em meio aquoso. No entanto, a titulao em meio
aquoso torna-se vivel (FERREIRA, 2008).
O ponto final do doseamento pode ser determinado visualmente pela mudana de cor ou
potenciometricamente. Geralmente a escolha do mtodo baseia-se no pKa dos analitos em gua.
Para bases com o pKa da ordem de 4, a deteco , em geral, por meio de indicadores; para as
que o pKa est entre 1 e 4, a deteco potenciomtrica. Nesse caso, o eletrodo de vidro
/calomelano til. Em cido actico, tal eletrodo funciona de acordo com o previsto
teoricamente. No caso do eletrodo de calomelano como referncia, vantajoso substituir a ponte
salina de cloreto de potssio aquoso por perclorato de ltio 0,1M em cido actico glacial para
titulao em solventes cidos ou por cloreto de potssio aquoso em metanol para a titulao em
solventes bsicos (FARMACOPIA Brasileira, 2010).
Na anidrovolumetria todos os aparatos e vidrarias precisam estar totalmente secos. A
presena ainda que mnima de gua ir arruinar o ensaio. Toda vidraria utilizada deve ser
inicialmente rinsada com gua destilada, em seguida com um solvente voltil (ex.: acetona) e
posteriormente secada em estufa. Nesse tipo de doseamento, a titulao realizada com o uso do
branco (FERREIRA, 008 .

2.6.4 Potenciometria (Titulaes Potenciomtricas)

A titulao potenciomtrica consiste em acompanhar os vrios estgios e determinar o

ponto final de um processo de titulao por intermdio da medida do pH ou condutividade (mV).
Neste mtodo, o ponto de equivalncia ser revelado por uma abrupta modificao do pH/ mV.
Para a medida do pH, necessrio um potencimetro que fornece diretamente os valores
variveis do pH/ mV medida que a titulao avana. A deteco do ponto final da titulao
pode ser feita com maior facilidade pelo exame da curva de titulao (grfico da variao do pH/
mV em funo do volume de titulante adicionado), que em geral uma curva segnide . O
segmento central da curva onde se localiza o ponto final; na realidade o ponto final est no
ponto de inflexo da curva. Pode-se obter um valor aproximado do ponto final localizando-se o
meio caminho do segmento ascendente da curva, quando a mesma, estiver muito evidente. Em

40

geral, necessrio adotar um tratamento geomtrico para fixar, com exatido, o ponto final. Para
isto, pode ser adotado o mtodo das tangentes paralelas (bissetriz). (UTFPR).

Figura 03: Curva potenciomtrica pH X volume.

Fonte: UTFPR (adaptado)
Para uma maior exatido do valor do ponto de equivalncia plota-se um grfico da
primeira derivada dos valores sucessivos da variao da f.e.m. por unidade de volume de titulante
adicionado em funo de cada um destes volumes, tendo como os eixos:

Na equao acima, V indica o volume do titulante e E indica o valor do potencial da

condutividade (mV). A posio do mximo da curva da primeira derivada assim obtida
corresponde ao ponto de inflexo da curva de titulao original.

Figura 04: Curva potenciomtrica da derivada de 1 ordem.

Fonte: UTFPR (adaptado).

41

Os mtodos titrimtricos caracterizam-se pelo fato de nas imediaes do ponto de

equivalncia, ter lugar a modificaes bruscas de concentraes dos ons que esto sendo
determinados, seja devido formao de compostos poucos ionizados (gua, precipitados ou
complexos) ou ainda devido a reaes de oxi-reduo. A determinao potenciomtrica do ponto
final baseada no uso de eletrodos indicadores capazes de acusar as variaes de concentrao
no curso das titulaes. O ponto final acusado pela variao brusca do potencial do eletrodo
indicador sendo que a escolha do mesmo est condicionada natureza da reao (FERREIRA,
2002).
2.6.4.1. Vantagens da titulao potenciomtrica
Para Ferreira (2002), destacam-se algumas vantagens da titulao potenciomtrica:
A grande sensibilidade do mtodo permite a sua aplicao a solues muito diludas,
desde que a exatido do potencimetro utilizado seja de 1mv;
Solues turvas ou coradas podem ser tituladas sem problemas de visualizao do ponto
de equivalncia;
Diminuio de interferncias, pois no se utiliza indicador;
possvel titular mistura de componentes muitas vezes, fazendo determinaes
sucessivas dos mesmos.

2.7. Uniformidade de doses unitrias

Para assegurar a administrao de doses corretas, cada unidade do lote de um

medicamento deve conter quantidade do componente ativo prxima da quantidade declarada. O
teste de uniformidade de doses unitrias permite avaliar a quantidade de componente ativo em
unidades individuais do lote e verificar se esta quantidade uniforme nas unidades testadas. As
especificaes deste teste se aplicam s formas farmacuticas com um nico frmaco ou com
mais de um componente ativo. A uniformidade das doses unitrias pode ser avaliada por dois
mtodos: Variao de peso e Uniformidade de Contedo (FARMACOPIA Brasileira, 2010).
O mtodo de variao de peso aplicvel para doses unitrias de formas farmacuticas
(comprimidos no revestidos, cpsulas e ps estreis) cujo valor nominal rotulado do ingrediente
ativo for igual ou superior a 50 mg por unidade ou compreender mais de 50% do peso da dose

42

unitria, conforme estabelecido na Farmacopia Brasileira. Em caso de associao de

substncias, havendo um ingrediente presente em uma menor proporo do que os limites acima
relacionados, deve-se seguir o mtodo da uniformidade de contedo (FERREIRA, 2008).
Para determinar a uniformidade de doses unitrias pelo mtodo de variao de peso
separar, no mnimo, 30 unidades e proceder conforme descrito para as formas farmacuticas
indicadas. A quantidade de frmaco por unidade estimada a partir do resultado do doseamento e
dos pesos individuais, assumindo-se distribuio homognea do componente ativo. As
quantidades individuais estimadas (xi) so calculadas segundo a equao:

xi = pi x A/P
pi = pesos individuais das unidades ou dos contedos das unidades testadas;
A = quantidade de componente ativo, expressa em porcentagem da quantidade declarada,
determinada no doseamento;
P = peso mdio das unidades utilizadas no doseamento.
A uniformidade de contedo aplicvel para comprimidos ou cpsulas cujo teor de
substncia ativa inferior a 50 mg por unidade, ou quando compreender menos de 50% do peso
da unidade e para todos os comprimidos revestidos. Esse mtodo especialmente recomendvel a
formas farmacuticas cujo frmaco apresenta alta potncia e/ou toxicidade elevada ou baixo
ndice teraputico, quando no so permissveis grandes variaes na dose administrada. Nesse
mtodo o ensaio analtico realizado de forma individual em cada unidade do lote analisado,
avaliando a disperso ou variao dos teores por unidade (FERREIRA, 2008).
Para determinar a uniformidade de doses unitrias pelo mtodo de uniformidade de
contedo separar, no mnimo, 30 unidades e proceder conforme descrito para as formas
farmacuticas indicadas. Quando a quantidade de componente ativo de uma dose unitria for
diferente do especificado no doseamento, fazer os ajustes de diluio das solues e/ou o volume
das alquotas de modo a obter a concentrao do componente ativo na soluo final semelhante
do doseamento. No caso de doseamento por titulao, utilizar titulante com concentrao
diferente, se necessrio, para consumo de volume adequado de titulante. Quando houver
procedimento especial para o teste de uniformidade de contedo na monografia individual, fazer
a correo necessria dos resultados obtidos (FARMACOPIA Brasileira, 2010).

43

METODOLOGIA

3.1. Tipo de pesquisa

O presente trabalho classifica-se quanto a sua natureza por uma pesquisa Quantitativa
Experimental.
Para Righes (2007, p. 02) a pesquisa quantitativa considera que tudo pode ser traduzido
em nmeros, opinies e informaes para classific-las e analis-las. A pesquisa quantitativa
trabalha com nmeros e requer o uso de recursos e de tcnicas estatsticas como percentagem,
mdia, mediana, desvio- padro, coeficiente de correlao, anlise de regresso.
Segundo Gil apud Righes (2007, p. 03) a pesquisa experimental realiza-se a partir de
experincias, quando se determina um objeto de estudo, selecionam-se as variveis que seriam
capazes de influenci-lo, definem as formas de controle e de observao dos efeitos que a
varivel produz.

3.2

Amostra

As amostras foram preparadas no laboratrio de Farmacotcnica de uma farmcia de

manipulao na cidade de Porto Unio, e o doseamento das amostras realizou-se no laboratrio
de Qumica das Faculdades Integradas do Vale do Iguau. As matriasprimas foram adquiridas
dos seguintes fornecedores:
Tabela 03: Especificaes das matrias-primas utilizadas
Matria-prima
Fornecedor
Lote
Colchicina
A
10072793A
Lactose
B
ALL 42105
Celulose
C
C1010043
Aerosil
D
ALL 43191
Estearato de Mg
E
039374
Fonte: FERREIRA, 2011.

Validade
05/ 2015
26/ 08/ 2012
01/ 10/ 2013
09/ 03/ 2013
30/11/2015

44

Os laudos tcnicos das amostras adquiridas se encontram no anexo 2.

3.3

Coleta de dados

Os dados foram obtidos atravs das anlises realizadas pelo autor desta pesquisa e os
resultados finais foram obtidos atravs da utilizao do software Microsoft Office Excel
Professional Plus 2010 e Origin ProLab 8 onde os resultados das anlises foram dispostos nos
grficos e interpretados.

3.4. Aspectos ticos

O presente trabalho foi encaminhado ao Subcomit de tica em Pesquisa do curso de

Farmcia da Uniguau e aprovado sob protocolo de nmero 07/2011.

3.5

Materiais

Acetona
cido perclrico
Aerosil
Agitador magntico
gua destilada
Anidrido actico
Aparelho ponto de fuso
Balana semi-analtica
Balo Volumtrico
Biftalato potssio
Bureta
Capela de exausto
Cpsulas gelatinosas
Celulose
Colchicina
Copo Becker
Encapsuladeira acrlico
Esptula
Estante para tubos de ensaio

Estearato de Magnsio
Estufa
Gral porcelana
Processador estatstico
Lactose
Micropipetas
Peagmetro digital
Pisseta
Pistilo
Provetas
Soluo tampo pH 4,0
Soluo tampo pH 7,0
Tamiz
Tolueno
Tubo capilar
Tubos de ensaio
Vidro relgio
Violeta cristal

45

3.6

Mtodos

3.6.1. Controle de qualidade fsico-qumico do princpio ativo Colchicina

3.6.1.1. Caracterizao organolptica

3.6.1.1.1. Aparncia
Retirou-se da amostra uma alquota e espalhou-se sobre um papel branco; onde foi
verificada a possvel presena de pontos pretos, material estranho, etc. Os termos empregados na
descrio variam com o estado fsico da amostra, neste caso, a amostra se encontra no estado
slido.

3.6.1.1.2. Cor
A anlise da cor realizou-se visualmente utilizando os termos descritivos:
branco ou quase branco
amarelo
amarelo plido.

3.6.1.1.3. Odor:
A amostra foi exposta ao ar por 15 minutos, as expresses utilizadas foram:
inodora
praticamente inodora
leve odor caracterstico.

3.6.1.2. Solubilidade
Os testes de solubilidade foram realizados seguindo a FB 5ed e classificadas conforme
tabela 02 do item 2.4.2.1. Os testes foram realizados em duplicata temperatura de

C da

seguinte maneira:
Pesou-se uma determinada quantidade da amostra vertendo-a em tubos de ensaio
previamente identificados para a bateria de solventes relacionados na FB 5ed.
Tubo 1: gua

Tubo 2: Clorofrmio

Tubo 3: Etanol

46

Adicionaram-se os solventes indicados, agitaram-se os tubos, batendo sucessivamente

contra a palma da mo.

3.6.1.3. Ponto de fuso

O teste foi realizado em triplicata. Introduziu-se a amostra no tubo capilar seco
previamente fechado em uma das extremidades. O aparelho foi aquecido para uma temperatura
de 0 C abaixo da faixa de temperatura esperada. Posicionou-se o capilar com a amostra no local
indicado no aparelho e observou-se simultaneamente o tubo capilar e a temperatura indicada no
termmetro. Prosseguiu-se o aquecimento at completa fuso da amostra. Calculou-se a mdia
dos resultados obtidos. O aparelho de ponto de fuso utilizado foi da marca Gehaka, modelo
PF1500 farma.

3.6.2. Preparo das cpsulas de Colchicina

3.6.2.1 Preparo do excipiente

Preparou-se 10 g do chamado pr- excipiente Lactose/ Celulose de acordo com a seguinte
formulao:

Tabela 04: Formulao do pr- excipiente

Produto
%
Lactose
75
Celulose
25
Fonte: FERREIRA, 2008. (adaptado)

Quantidade utilizada
7,5g
2,5g

Posteriormente, preparou-se 10g do excipiente para Classe III segundo Ferreira, 2008, de
acordo com a seguinte formulao:

Tabela 05: Formulao do excipiente para Classe III.

Produto
%
Aerosil
01
Estearato de Mg
0,5
Lactose/ Celulose
q.s.p. 100g
Fonte: FERREIRA, 2008. (adaptado)

Quantidade utilizada
0,1g
0,05g
9,85g

As ordem de produo dos excipientes encontram-se no apndice 1.

47

3.6.2.2 Diluio geomtrica do PA Colchicina

A diluio foi realizada na proporo 1:10, seguindo o procedimento descrito por
Thompson (2006).
Pesou-se 1g de Colchicina e 9g de excipiente para classe III, totalizando 10g ao final do
procedimento. Os passos da diluio foram os seguintes:
a) Colocou-se o componente presente em menor quantidade no gral, neste caso, a
Colchicina;
b) Adicionou-se o excipiente de Classe III em uma quantidade aproximadamente igual ao
volume do p da Colchicina;
c) Trituraram-se bem os ps at obter uma mistura uniforme;
d) Adicionou-se mais excipiente em quantidade igual ao volume de p da mistura presente
no gral e triturou-se bem;
e) Adicionou-se o restante do excipiente, misturando-o bem;
f) Tamisou-se a mistura em um tamis de malha 35 mesh;
g) A mistura foi homogeneizada em um saco plstico sob agitao durante cinco minutos.
h) A mistura foi envasada e rotulada.

3.6.2.3 Pesagem e encapsulao da Colchicina

3.6.2.3.1 Pesagem
Foram manipuladas 20 cpsulas de Colchicina 0,5mg, de acordo com o seguinte
procedimento:
a) Conectou-se a balana a rede eltrica e aguardou-se 30 minutos para o aquecimento do
aparelho;
b) Aferiu-se a balana com o peso padro de 200g;
c) Pesaram-se as matrias primas de acordo com a ordem de manipulao seguindo a
formulao:
Tabela 06: Formulao das cpsulas de Colchicina
Produto
Quantidade por cps
Colchicina (dil 1:10)
0,5mg
Excipiente classe III
Qsp 140g
Fonte: FERREIRA, 2011.

Quantidade pesada
0,1g
2,7g

Os ps foram homogeneizados em saco plstico sob agitao.

48

As ordens de produo das cpsulas de colchicina encontram-se no apndice 2.

3.6.2.3.2 Encapsulao
a) Selecionou-se a bandeja de encapsulao correspondente ao tamanho da cpsula n4;
b) Encaixou-se a bandeja sobre a base do encapsulador, colocando uma haste para
regulagem da altura, de acordo com o tamanho de cpsula selecionado;
c) Foram preenchidos os orifcios da bandeja do encapsulador com as cpsulas vazias.,
tamanho 4 de cor branca/branca. Removeram-se as tampas manualmente;
d) Verteu-se a mistura de p (frmula), previamente pesada e homogeneizada, gradualmente
sobre a bandeja com as cpsulas vazias abertas;
e) Espalhou-se o p cuidadosamente, com a ajuda de uma esptula, at que o contedo
estivesse distribudo uniformemente entre as cpsulas. Bateu-se a bandeja sobre a bancada
de maneira ritmada, para que os ps se acomodassem uniformemente;
f) Aps o preenchimento das cpsulas, recolocaram-se as tampas das cpsulas, travando-as
manualmente;
g) As cpsulas prontas foram devidamente envasadas.

3.6.3 Determinao do peso mdio

Pesou-se individualmente 20 cpsulas no processador estatstico. O aparelho utilizado foi

da marca Marte, modelo GP- 5850II/SC3.

3.6.4 Preparo das solues titulantes

3.6.4.1 Preparo da soluo de cido perclrico 0,1N

De acordo com o processo descrito por Ferreira (2008), transferiu-se quantitativamente,
8,5ml de cido perclrico SR para um balo volumtrico de 1000 ml e adicionou-se sob agitao,
200 a 300 ml de cido actico glacial. Juntou-se 20 ml de anidrido actico. A soluo foi
transferida para um frasco escuro, o qual permaneceu em repouso por 24 horas para completar a
reao.

49

3.6.4.2 Preparo da soluo indicadora de cristal violeta

Dissolveu-se 100mg de cristal violeta em 100 ml de cido actico glacial.

3.6.4.3 Padronizao do cido perclrico 0,1N

Pesou-se cerca de 00mg de biftalato de pot ssio, previamente dessecado a

0 C por

duas horas, dissolveu-se em 10 ml de cido actico. Foi realizada a titulao com a soluo de
cido perclrico, utilizando cristal violeta actico como indicador. Fez-se uma prova em branco
para as correes necessrias. Cada ml de cido actico corresponde a 20,42 mg de biftalato de
potssio. O ensaio foi feito em triplicata. Calculou-se o fator de correo atravs da frmula:

3.6.4.4 Calibrao do potencimetro

Realizou-se o processo de calibrao do potencimetro todos os dias em que foi utilizado,
de acordo com o seguinte mtodo:
a) Retirou-se a luva protetora contendo a soluo de KCl 3M;
b) Com o auxlio de uma pisseta, lavou-se o eletrodo com gua destilada, e secou-se
delicadamente com um papel filtro;
c) Imergiu-se o eletrodo em soluo tampo de pH 4,0, aguardou-se a estabilidade da leitura,
e ento verificou-se o resultado;
d) Repetiu-se o procedimento de lavagem descrito anteriormente;
e) Imergiu-se o eletrodo em soluo tampo de pH 7,0, aguardou-se a estabilidade da leitura,
e verificou-se o resultado;
f) Lavou-se o eletrodo com gua destilada e secou-se com papel filtro.

3.6.5. Titulao Potenciomtrica

A titulao de todas as amostras realizou-se utilizando o cido perclrico como titulante

(na bureta), utilizou-se ainda o agitador magntico para manter sob agitao as amostras tituladas.

50

Para registrar a potenciometria, inseriu-se nas amostras o eletrodo do peagmetro, na funo de

milivolts.
O ponto de equivalncia da curva potenciomtrica fornecido pelo clculo da bissetriz,
numa repentina variao da curva. Quando o ponto mdio localiza-se no meio da variao da
curva, isto indica que a proporo entre o titulante e o titulado 1:1.
HClO4 + C22H25NO6 ClO4- + C22H26NO6 +
Cada molcula de cido perclrico que titulado libera um prton (H+) que absorvido
pelo nitrognio da funo amida da molcula da colchicina (atuando como uma base).

3.6.5.1. Doseamento do PA Colchicina

Dissolveu-se 0,25g da amostra em uma soluo de 10 ml de anidrido actico e 20 ml de
tolueno. Determinou-se o ponto final potenciometricamente. Cada ml de cido perclrico 0,1N
equivale a 39,94 mg de C22H25NO6.
3.6.5.2. Anlise potenciomtrica do excipiente para Classe III
A anlise potenciomtrica do excipiente classe III foi utilizada como prova de branco.
Pesou-se 0,25g do excipiente em uma soluo de 10 ml de anidrido actico e 20 ml de tolueno.
Procedeu-se a titulao potenciomtrica para este ensaio.

3.6.5.3. Doseamento da Colchicina diluda 1:10

Fez-se necessrio adaptar uma metodologia para realizar o doseamento da Colchicina
diluda, uma vez que no h metodologia farmacopica especfica, portanto, pesou-se 0,25g da
amostra diluda, acrescentou-se 10 ml de anidrido actico e 20 ml de tolueno. O ponto final foi
determinado potenciometricamente utilizando uma micropipeta de 50 l.

3.6.5.4. Doseamento das cpsulas de Colchicina 0,5mg

Como no existe metodologia farmacopica para o doseamento de cpsulas de
Colchicina, a metodologia empregada no doseamento da matria-prima sofreu uma adaptao
para a determinao do teor das cpsulas, utilizando a titulao potenciomtrica. Foram tituladas
06 cpsulas individualmente.

51

RESULTADOS E DISCUSSO

4.1

Controle de qualidade fsico-qumico do PA Colchicina

4.1.1 Caracterizao organolptica

Os resultados desta anlise esto determinados de acordo com a seguinte tabela:

Tabela 07: Resultados da caracterizao organolptica e ponto de fuso da amostra

Aparncia
No foram detectados a presena de pontos
pretos ou material estranho
Cor
Amarelo plido
Odor

Praticamente inodoro

Solubilidade

Solvel em gua, facilmente solvel em

clorofrmio e em etanol.
143

Ponto de fuso
Fonte: FERREIRA, 2011.

De acordo com o laudo do fornecedor, os resultados desta anlise fsico-qumica foram

satisfatrios.

4.2

Peso mdio, desvio padro e coeficiente de variao

Para a anlise estatstica das cpsulas manipuladas, obtiveram-se os seguintes resultados:

Tabela 08: Resultados da anlise estatstica das cpsulas de Colchicina 0,5mg.

Valor de referncia
0,18g*
Mdia

0,176g

(2,3%)

Desvio padro

0,003g

(1,6%)

52

Coeficiente de variao (%)

1,5

(2,9%)

Fonte: FERREIRA, 2011.

*Corresponde a 0,14g do contedo + 0,04g do peso da cpsula vazia.

O resultado do peso mdio encontra-se no apndice 3.

O peso mdio encontra-se dentro dos valores que determina a FB 4ed, a qual aceita um
limite de variao de 10%. Os valores para o desvio padro tambm foram satisfatrios, sendo
que segundo a literatura tcnica farmacutica, recomenda-se adotar uma tolerncia para o desvio
padro de 5%. As cpsulas obtiveram uma distribuio uniforme, pois o valor do coeficiente de
variao ficou abaixo de 2%, portanto est de acordo com as especificaes da FB 4ed, que
determina que o coeficiente de variao seja inferior a 6%.

4.3

Padronizao do cido perclrico 0,1N

Antes de realizar a titulao para padronizar o cido perclrico, realizou-se a prova em

branco, utilizando 50 ml de cido actico e 25 gotas do indicador, como descrito por Ferreira,
(2008). Porm, esta prova no foi satisfatria, entendendo-se que o titulante, o titulado e o
indicador ficaram muito diludos, dificultando a interpretao do ponto de viragem, portanto
foram necessrias algumas correes, utilizou-se 10 ml de cido actico e 25 gotas do indicador.
Em seguida realizou-se a titulao do cido perclrico. Obteve-se o fator de correo de
1,021, sendo assim, a soluo de cido perclrico encontra-se na concentrao de 0,1021N.

4.4

Doseamento das amostras

4.4.1 Doseamento do PA Colchicina

Os valores obtidos a partir da anlise potenciomtrica do P.A. Colchicina foram dispostos

no grfico, obtendo-se os seguintes resultados:

53

Grfico 01: Curva obtida na anlise potenciomtrica do PA Colchicina .

Potencial (mV)

Curva Potenciomtrica
725
700
675
650
625
600
575
550
525
500
475
450
425
400
375
350

Curva

5
6
7
8
Volume HClO4 (mL)

10

11

Potencial (mV)

Grfico 02: Determinao do ponto de equivalncia da anlise potenciomtrica do

PA Colchicina.

Curva Potenciomtrica - Bissetriz

(Ponto de equivalncia)

725
700
675
650
625
600
575
550
530
525
500
475
450
425
400
375
350

Curva

6,02

4 Volume
5
6
7(mL) 8
HClO4

10

11

Para maior nitidez do ponto de equivalncia, os valores tambm foram plotados na 1

derivada da curva potenciomtrica.

54

Grfico 03: Resultados da 1 derivada da curva potenciomtrica para o PA Colchicina

Portanto, a concentrao encontrada na amostra do P.A. da Colchicina foi de 245,49 mg,

ou seja, obteve-se um teor de 98,19%. A amostra se encontra dentro dos valores que preconiza a
FB 5ed, os quais devem estar entre 94% - 101%.

4.4.2 Anlise potenciomtrica do branco

O ensaio do branco realizou-se para detectar possveis interferncias dos excipientes na
titulao da colchicina, observando o comportamento dos mesmos.
Grfico 04: Curva obtida na anlise potenciomtrica do branco

350

Anlise Potenciomtrica - Excipiente

Classe III

Potencial (mV)

325
300
275
250
225

Curva

200
175
150
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 1010,5
V HClO4 (mL)

55

A reta ascendente do potencial indica um declnio nos valores de pH, uma vez que
indiretamente proporcional, constatando no h nenhuma interao do excipiente, pois o grfico
nos mostra a ausncia do ponto de equivalncia ao acrscimo de cido perclrico.
Observa-se pequenas variaes na reta ascendente da anlise potenciomtrica do
excipiente classe III devido baixa solubilidade do excipiente em anidrido actico e tolueno,
observado pela aglomerao sob o eletrodo de vidro do potencimetro, impedindo uma anlise
mais precisa.
4.4.3. Doseamento da Colchicina diluda 1:10

Os valores da titulao da Colchicina diluda foram dispostos no grfico, obtendo-se os

seguintes resultados:
Grfico 05: Curva obtida na titulao da Colchicina Diluda 1:10.

Anlise Potenciomtrica da Diluio 1:10

700
675
650

Potencial (mV)

625
600
575
550
525

Curva

500
475
450

425
400
0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

Volume HClO4 (mL)

0,8

0,9

1,1

56

Grfico 06: Determinao do ponto de equivalncia na titulao potenciomtrica

da Colchicina diluda 1:10

Curva Potenciomtrica - Bissetriz

700
675
650

Potencial (mV)

625
600
575
550,5

550
525

Curva

500
475
450
425
400

0,626

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,1

Volume HClO4 (mL)

Grfico 07: Resultado da 1 derivada da curva potenciomtrica para a Colchicina diluda 1:10.

57

Os valores encontrados para o doseamento de 250mg de Colchicina diluda 1:10 foi 25,52
mg, obtendo-se um teor de 102%. Segundo o laboratrio Ortofarma, considera-se uma mistura
homognea do diludo, se a determinao do teor estiver dentro dos limites de 90 a 110%.

4.4.4. Doseamento das cpsulas de Colchicina 0,5mg

Os resultados obtidos na titulao das cpsulas de Colchicina 0,5mg em cido perclrico

0,1N no foram conclusivos, ou seja, no houve alterao significativa nos valores
potenciomtricos, os resultados foram semelhantes aos obtidos para o ensaio do branco,
constatando ausncia ponto de equivalncia, isso provavelmente ocorreu pelo fato de que a
concentrao de Colchicina se apresenta extremamente baixa (0,5mg), no sendo possvel de ser
detectada pelo titulante nessa concentrao.
Diante deste resultado, fez-se necessria a busca por novas metodologias e/ou uma
possvel adaptao desta metodologia proposta.
Segundo a F

apud

lkamp (2003.p.172) recomenda-se no caso de titulao, utilizar

titulante mais diludo na determinao do teor de cpsulas.

Para este ensaio, realizou-se a diluio do cido perclrico na proporo 1:10,
solubilizando 1 ml de cido perclrico 0,1N em 9 ml de cido actico glacial, desta forma a
concentrao do cido perclrico de 0,01021N.
A metodologia adaptada constituiu-se na diluio do contedo de uma cpsula (0,5mg
tericos) em 20 ml de tolueno e 10 ml de anidrido actico. A titulao foi feita com o cido
perclrico 0,01021N. Utilizou-se uma micropipeta de 25l para dispensar o titulante. Cada ml
gasto equivale a 4, 0778 mg de Colchicina.
Pelo motivo que se fez necessrio determinadas adaptaes, houve perda de algumas
cpsulas, at buscarmos uma metodologia mais adequada, portanto, o ensaio realizou-se com
uma amostragem de 06 cpsulas, realizando um esboo de como seria a uniformidade de
contedo.
Depois de realizadas as adaptaes citadas anteriormente, obtivemos resultados
significativos para as 06 cpsulas de Colchicina 0,5mg, dispostas no grfico a seguir:

58

Grfico 08: Resultados do doseamento das cpsulas de Colchicina 0,5mg

560
540

Massa em g

520

Doseamento - Cpsulas de Colchicina 0,5mg

550

550

519,57

510,3

502,9

500

490,7

485,2

480
460
440

Teor de Colchicina

475,1

450

450

Limite Mximo
Admitido

420
400
1

Nmero de Anlises Potenciomtricas

A FB preconiza uma variao de peso para as diferentes formas farmacuticas, sendo que
para cpsulas com peso mdio de at 300mg, ela estabelece um limite de variao de 10%.
Portanto, observa-se que as 06 cpsulas doseadas encontram-se dentro dos valores estipulados na
metodologia farmacopica.
Dentre as cpsulas analisadas, a que apresentou maior teor de Colchicina foi 519,57 g,
ou seja, uma concentrao de 103,91%, variao esta que no oferece mnimo risco de
intoxicao, conforme representado no grfico 09.

Grfico 09: Curva obtida na titulao da colchicina em 1 cpsula

Anlise Potenciomtrica de 1 cpsula

485

Potencial (mV)

480
475
470
465
460

Curva

455
450
445
0

100

200

V HClO4 (L)

300

400

59

Grfico 10: Determinao do ponto de equivalncia na titulao potenciomtrica

da colchicina em 1 cpsula

Anlise Potenciomtrica de 1 cpsula Bissetriz

485

Potencial (mV)

480
475

470
463,5
465
Curva

460
455
450
445
0

50

100 127,44
150

200

250

300

350

V HClO4 (L)

Grfico 11: Resultado da 1 derivada de uma cpsula de Colchicina 0,5mg

60

CONCLUSES E CONSIDERAES FINAIS

A partir dos resultados obtidos ao trmino desta pesquisa concluiu-se que, quando
utilizado a potenciometria para dosear certa quantidade do p diludo da Colchicina, obteve-se
um teor final esperado para este ensaio, comprovando assim sua homogeneidade (grfico 05), e
qualidade no processo de diluio, o que de grande importncia, j que uma diluio bem
sucedida ter influncia na qualidade do produto acabado.
Tambm se obteve resultados bastante satisfatrios para o doseamento das cpsulas de
Colchicina 0,5mg a partir da potenciometria (grfico 08), uma vez que no existe metodologia
farmacopica para o doseamento das cpsulas de Colchicina, entretanto, obteve-se bons
resultados a partir de uma adaptao na metodologia descrita para o PA Colchicina. Os resultados
esto dentro dos valores mnimos e mximos de teor, os quais preconizam a FB no que diz
respeito variao de peso em cpsulas.
O mtodo da potenciometria se mostrou eficaz e apresentou-se um mtodo de fcil acesso
s farmcias de manipulao, j que um mtodo que no necessita de aparelhos com alto custo
como a CLAE, por exemplo, acessvel apenas para laboratrios de controle de qualidade de
grande porte. Faz-se de grande importncia a validao destes mtodos analticos, dessa forma a
farmcia ter nas mos uma importante ferramenta para a garantia do controle de qualidade, onde
o farmacutico poder monitorar a qualidade da produo, apontando possveis ajustes no
processo. Os variados casos de intoxicao pela Colchicina descritos neste trabalho representam a
falta de responsabilidade e competncia por parte das farmcias de manipulao e dos
farmacuticos responsveis. Para garantir a qualidade em todo o processo de produo, so
necessrios treinamentos contnuos e auditorias internas e fiscalizao mais severa por parte das
Vigilncias Sanitrias.
Dentro do mbito das farmcias magistrais, em nenhum momento pode-se permitir que os
medicamentos manipulados sejam colocados em dvida quanto sua eficcia, ou qualidade final,
dessa forma, mtodos analticos como a potenciometria, expressam resultados de um processo de
manipulao bem sucedido, proporcionando uma maior confiana para o farmacutico que
dispensa o medicamento e para o paciente que o administra.

61

6.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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62

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ANEXOS

ANEXO 1

Exemplo de ficha de diluio geomtrica:

Frmaco:
Diluio:
Fator de Correo:
Lote n :
Quantidade utilizada do frmaco:
Lote/ Fornecedor do frmaco:
Diluente(s) Utilizado(s):
Lote/Fornecedor dos diluentes:
Peso final aps a diluio:
Assinatura do tcnico responsvel pela diluio:
Assinatura do Farmacutico Responsvel:
Data da Diluio:

ANEXO 2

APNDICES

APNDICE 1

APNDICE 2

APNDICE 3