ARTIGO ORIGINAL

INFLAMAO EM DOENAS NEURODEGENERATIVAS

INFLAMMATION

IN NEURODEGENERATIVE

DISEASE

Rafael Rodrigues LIMA2, Ana Maria Rabelo COSTA 3,Renata Duarte DE SOUZA 4 e Walace GOMES-LEALs

RESUMO
Objetivo: e,tudo de,critivo sobre a atuao do proces~'o inflamatrio em doena, neurodegenerativas, com
njse no,doi~'principais' tipos celulares envolvido.v: neutrfilo e macrfago, Mtodo: pesquisa do tema na~'
fontes bibliogrqficas na base de dado,PUBMED/ MEDLINE, Con,5ideraesFinais: existem diversas evidncias
na literatura que mo,tram que, embora o,mecanismos inflamatrios participem dosfenmeno.v de reparao
tecidual, tambm, esto envolvidos em processos de degenerao secundria em doenas agudas e crnicas do
sistema nervoso central.
DESCRITORES:

neutrfilos,

macrfagos,

neurodegenerao

INTRODUO
Inflamao uma resposta de defesa que ocorre
apsdano celular causadopor micrbios, agentesfisicos
(radiao, trauma, queimaduras), qumicos (toxinas,
substncias custicas), necrose tecidual e/ou reaes
imunolgicas1.2,
A reaoinflamatria agudacaractelizasepor uma srie de eventos inter-relacionados, entre os
quais aumento no fluxo sanguneo e permeabilidade
vascularna regio afetada, exsudaode fluido (edema),
dor localizada, migrao e acmulo de leuccitos
inflamatriosdos vasossanguneospara dentro do tecido,
formao de tecido de granulao e reparo teciduall.2,
A resposta inflamatria inclui a participao de
diferentes tipos celulares, tais como neutrfilos,
macrfagos, mastcitos, tinfcitos, plaquetas, clulas
dendrticas,clulasendoteliaise fibroblastos, entre outras,
Durantea infeco, a quimiotaxia um importante evento

Recebido em 18.10.2006 -Aprovado em 11.04.2007

I Trabalho realizado no Laboratrio de Neuroproteo

para o recrutamento de clulas para o stio de inflamao.

As primeiras clulas a chegar ao parnquima lesado so
os neutrfilos e, subseqlientemente, os macrfagos
teciduaisl.
As respostasde defesa,incluindo inflamao, so
geralmente benficas ao organismo, agindo para limitar a
sobrevivncia e proliferao dos patgenos invasores,
promover a sobrevivncia
do tecido, reparo e
recuperao, e conservar a energia do organismo.
Entretanto, uma inflamao extensiva,prolongada ou no
regulada altamenteprejudicial ao organismo. Processos
pr- inflamatrios soreguladospor uma srieequivalente
de processosanti-inflamatrios teciduaisl,2.
Muitas doenasenvolvem inflamao e estapode
ser a causa de dano tecidual como ocorre na esclerose
mltipla, doenade Alzheimer, artrite reumatide, lpus
eritematoso sistmico, lesodo crebro e medula espinal
e acidentevascular enceflico3.

e Neuroregenerao

Experimental

do Centro de Cincias Biolgicas

da

Universidade Federal do Par (CCB-UFPA)

2Cilurgio-Dentista, Mestre em Neurocincias e Biologia Celular (UFPA), Discente do Programa de Ps-Graduao em Odontologia
da UFPA e Doutorando em Neurocincias e Biologia Celular (ufpa)
3 Farmacutica-Bioqumica, Mestre em Neurocincias e Biologia Celular (UFPA)
4 Fisioterapeuta e Cirurgi-Dentista, Mestre em Neurocincias e Biologia Celular (UFPA)
j Biomdico. Mestre e Doutor em Neurocincias (NeuropatologiaExperimentalDoutorado sanduiche Universidade de Southampton,
UK), Professor Adjunto e Chefe do Laboratrio de Neuroproteo e Neuroregenerao Experimental do Departamento de Morfologia,
CCB-UFPA.
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Paraense de Medicina

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OBJEnvo

Inflamao

Descrever a atuao do processo inflamatrio em

doenas neurodegenerativas,
principais

tipos celulares

com nfase nos dois

envolvidos:

neutrfilos

macrfagos.

MTODO
Pesquisabibliogrfica na basede dadosPUBMED
(US National Library ofMedicine e lnstitute ofHealth)/
MEDLINE.

e Doenas Neurodegenerativas

Apesar de trabalhos que sugerem o encfalo como

um rgo com "privilgio imunolgico", muitos estudos
mostram que esse privilgio

Inflamao no Sistema Nervoso Central

O encfalo possui caractersticas peculiares que
distinguem a suarespostainflamatria da de outros rgos.
Confinado dentro da caixa cranianae com uma vasculatura
apresentando
junes
fechadas,
a barreira
hematoenceflica,a entradade grandesmolculase clulas
circulantes limitada. Essas caractersticas levaram ao
conceito do encfalo como um rgo possuindo um
"privilgio imunolgico"4. Por exemplo, estmulos com
lipopolissacardeosbacterianosem roedoresinduzem uma
rpida e elevada invaso de neutrfuos na pele, mas uma
respostalimitada e tardia no encfalo5.O pico mXimo de
recrutamentode neutrfilos em tecidos no neuraisfoi em
torno de 6-8 h, enquanto no sistema nervoso central foi
em aproximadamente 24 h2,6,7,8.
Os padresde intensidadeda respostainflamatria
tambm diferem paradiferentescompartimentosdo SNC7,
Estudos com leso mecnica no encfalo e na medula
espinhal de ratos mostraram uma marcada diferena no
nmero e distribuio de neutrfilos recrutados na rea
da lesoapsum dia7,Enquanto no encfalo,essasclulas
estavam restritas s margens da leso e em pequena
quantidade,na medula espinhal houve intensa infiltrao
no parnquima medular, A presena de macrtgos/
micrglia tambm foi mais robustana medula espinhalque
no crtex cerebrar .
A)guns autores acreditam que esse privilgio
imunolgico conquistado ao longo da vida, portanto,
ratos jovens possuem maior susceptibilidade reao
inflamatria aps dano no SNC imaturo. Demonstrou-se
que aps leso excitotxica no encfalo de ratos, ocorre
uma maior quantidade de neutrfilos recrutados no
parnquima de ratos jovens comparados aos adultos6,O
rompimento da barreira hemato-enceflica tambm foi
maior em ratosjovens que em ratos adultos, 8 horas aps
a administrao de N-Metil-D-Aspartato (NMDA)6,
30

no SNC est

envolvida na patognese de doenas neurodegenerativas

agudas e crnicas,

incluindo

doenas de Parkinson,

Alzheimer, esclerose lateral amiotrfica, trauma do crebro

e medula espinhal e acidente vascular enceflico3.
A neurodegenerao

mediada por inflamao

envolve ativao dos macrfagos residentes no encfalo

(micrglia),

PESQUISA NA LITERATURA

no total. Existem fortes

evidncias na literatura que a inflamao

que liberam

fatores neurotxicos

e pr-

inflamatrios, incluindo citocinas, radicais livres, xido

ntrico e eicosanides que podem lesar neurnios e clulas
gliais3. Alm dos macrfagos

residentes, neutrfilos

macrfagos derivados de moncitos da corrente sangunea

podem induzirneurodegenerao9,1,ll.
Em um modelo de leso aguda da medula espinhal
de ratos, demonstrou-se, recentemente, a escala temporal
dos padres de ativao microglial e astrocitria aps leso
excitotxical2.

Clulas

da microglia

so ativadas

precocemente e podem contribuir para o incio do processo

lesivo na substncia cinzental2. Esses mesmos autores
afirmam

que os neutrfilos

so as primeiras

clulas

inflamatrias recrutadas durante inflamao aguda, tanto

em tecidos neurais como em tecidos no neurais e que
este fenmeno mais tardio no SNC1.
Neutrfilos agem, fisiologicamente,

como clulas

fagocitrias, mas, acredita-se que os mesmos podem

contlibuir para o agravamento do processo lesivo durante
trauma tecidual, tanto em tecidos neurais como em tecidos
no neurais,

em seres humanos

e em animais

de

experimentao 14,15.
Os mecanismos pelos quais os neutrfilos podem
induzir leso ao tecido neural foram mais investigados em
modelos experimentais de trauma da medula espinhal]4,15.
Aps leso da medula espinhal em ratos, a leso
endotelial parece ser um evento importante subjacente
degenerao neuronal secundria'5,'6. Neutrfilos podem
liberar elastases, espcies reativas derivadas do oxignio
e metaloproteinases,
hemorrgica
rompimento

as quais podem induzir

necrose

durante leso da medula espinhaI15,,6. O

da barreira hematoenceflica

pode ser uma

consequncia plausvel da atividade patolgica de

leuccitos7. Schnell et al. (1999)7 demonstraram que a
resposta inflamatria
crebro

na ME mais intensa do que no

e que este fato acompanhado

por uma

recuperao mais rpida das alteraes de permeabilidade

da barreirahematoenceflica no crebro, do que na medula
espinhal. O recrutamento mais intenso de neutrtllos aps
leso medula espinhal pode ser um fator importante para
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Paraense

de Medicina

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o fato de que a recuperao da medula seja mais lenta

nestaregio do SNC.
Ainda no est determinado se os resultados
experimentaisd~scritosacimapossuemalguma relevncia
para leso de medula espinhal em seres humanos. No
entanto,contagensde clulasda respostainflamatria no
lquidocefalorraquidiano de sereshumanos revelaram
concentraes elevadas de clulas brancas do sangue,
principalmente, linfcitos e clulas polimorfonucleares,
acercade uma semanaaps a leso iniciall7.

Macrfagos

DUrat1teo processoinflamatrio, moncitos que so

clulasno diferenciadas, recrutados para o parnquima
tecdual,onde so ativados para setomarem clulas com
funo fagoctica, passando a ser chamadas de
macrfagos, onde podem ser fixas ou apresentarem
capacidadede deslocamento amebide, podendo ainda,
em condiespatolgicas, seapresentaremisoladas,com
padroepiteliide (quando agrupadas,semelhantemente,
a um colar) ou de clulas gigantes multinucleadas (fuso
de vrias clulas), dependendo do desafio fagocticoJ.
Alm dosmacrfagosderivadosdosmoncitossanguneos,
h uma populao de clulas residentes que recebe
denominaesespecfi.cas,dependendodo tipo de tecido
onde soencontradas.
Macrfagos residentes so chamados clulas de
Kupffer no fgado, macrfagos alveolares no pulmo,
osteoclastosno osso e micrglia no sistema nervoso. Os
macrfagos residentes possuem papis fisiolgicos
importantes, tais'como a absoro ssea pelos
osteoclastose, geralmente, participam na fase final do
processoinflamatrio agudo, fagocitando patgenos(no
casode infeco), detritos celulares ou contribuindo para
o reparo tecidual atravs da liberao de citocinas que
induzem heovascularizao
ou recrutamento de
fibroblastos com formao subseqi.iente da matriz
extracelularl,18.
Existe,tambm,uma inter-relaoentrea atividade
demacrfagose a ativaode linfcitos durantea resposta
imune especfica. Na maioria dos tecidos no neurais,
macrfagos so clulas apresentadoras de antgenos,
significando que as mesmas, ao expressarem antgenos
estl.anhosem suas membranas, estimulam linfcitos
especficos para os antgenos em questo. Linfcitos T
secretamcitocinas,asquaispodem ativar mais macrfagos,
portanto, amplificando a resposta imune. Finalmente,
macrfagos podem reconhecer, fagocitar e degradar
bactrias opsonizadas (envolvidas por protenas do
complemento) duranteum processoinfeccioso. Portanto,

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macrfagos so asprincipais clulas efetoras da resposta

imune1,18.
Apesar da sua enorme importncia fisiolgica,
acredita-se que macrfagos podem causar leso em
tecidos normais durante diversas condies patolgicas,
entre as quais a doena de Gaucher, atrrite reumatide,
tuberculose, malria cerebral, AIDS, arteriosclerose e
trauma da ME e do crebro1,18.O pressuposto que
consolida estaidia que macrfagospossuemum grande
nmero de enzimas extremamente lesivas dentro de seus
lisossomas (por exemplo, proteases neutras,
metaloproteinasese elastases)e essasenzimas podem ser
liberadas para o parnquima tecidual intacto durante a
atividade destas clulas, causando degradao de
colgeno, elastina e fibrina9,!0,11,13,19,
Macrfagos podem liberar citocinas inflamatrias
(por exemplo, FNT-a), radicais livres (e.g, radicais
hidroxiJa) e NO, os quais podem mediar a leso tecidual
relacionada respostainflamatria'!8,!9.
Moncitos so recrutados para o SNC em
condiespatolgicasagudas,tais como acidentevascular
cerebral, trauma cerebral e da medula espinaI9,2e
condies neurodegenerativas crnicas como esclerose
mltipla21,22.No parnquima do SNC, os moncitos se
diferenciam, so ativados e se tomam macrfagos. Esse
fenmeno envolve alteraesmorfolgicas e o aumento
da expressode diversos receptoresde membranas,entre
os quais alguns antgenosna membrana2!,22
de lisossomas
e o receptor C3 do complemento23. Durante trauma
cerebral e da medula espinhal, o pico de recrutamento de
macrfagos em tomo de 3 dias, portanto mais lento
quando comparado a tecidos no neurais7,9,20,24.
Como uma espcie de efeito colateral de suas
atividadesnormais,acredita-seque macrfagose micrglia
ativados possamcontribuir para exacerbaoda leso no
SNC durante condies patolgicas neurais7,9,20,24.
Demonstrou-se que a depleo do recrutamento de
macrfagos com p de slica13ou clodronato9 diminui a
rea de leso secundria e melhora o prognstico de
recuperao motora aps leso da medula espinhal em
roedores.Injeo intraperitonealde p de slica induz uma
forte respostainflamatrialocal,tomandomoncitosmenos
disponveis em outros tecidosl3. Por sua vez, os animais
que receberam injeo de clodronato apresentaram
melhora das funes motoras acompanhadas por
diminuio da cavitao no eixo rostrocaudal, alm de
regeneraoaxonal9.
Alm disso,relatou-seque a injeo de altas doses
do anti-inflamatrio metilprednisolonaproduz diminuio
da rea de leso secundria e induz maior recuperao
motora em ratos submetidos leso da medula
espinhaI25,26.
Essadroga, hoje utilizada para o tratamento
31

de sereshumanos que sofreram leso aguda da ME, tem

seusefeitos neuroprotetoresexplicadospor suasaesantiinflamatrias e por seusefeitos anti-oxidantes15,26.
Nas condies experimentais relatadas acima,
macrfagos derivados da cor..ente sanguinea parecem
contribuir para a degeneraoneuronal secundria, aps
leso da medula espinhal, provavelmente, pela liberao
de citocinas inflamatrias, radicais livres, enzimas
proteolticas e aminocidos excitatrios (e.g, quinolinato )
ou mesmo atravs da secreo de inibidores de
regenerao. Concentraes elevadas de neurotoxinas
inflamatrias e citocinas soencontradasapsLME, onde
os ma,crfagos podem estar associados na sntese e
liberao da maior palie dessasmolculas17.18.
Apesar das evidncias experimentais descritas
acima favorecerema noo de que macrfagoscontribuem
para degenerao neural; em certas condies
experimentais, estas clulas parecem, tambm, estar
envolvidas em processosneuroregenerativos.
Leibovich & Ross (1975)29 primeiramente
sugeriram qu macrfagos poderiam participar do
fenmenode cicatrizaodurantelesofeita com um bisturi
na pele dQrsalde porquinhos da ndia. Aps a efetivao
da leso experimental,
estes autores causaram
monocitopenia (diminuio dos nveis de moncitos
sanguneos) com inje~ subcutnea de acetato de
hidrocortisona e com a utilizao de um anticorpo
antimacrfagos.Usando esteprocedimento,com uma srie
de grupos controles apropriados, estes autores
demonstraram que nos animais monocitopnicos e com
depleode macrfagos,os nveis de fibrina foran1elevados
e que ~ etiminao de rmrina, neutrfilos e detritos do
processo lesivo foi retardada. O aparecimento e a
proliferao defibroblastos durante o desenrolar da leso
foram mais lentos nos animais com depleo de
inacrfagos. Baseados nesses resultados, os mesmos
autoressugeriramum papel fundamental para macrfagos

durante a fase de cicatrizao de leses feitas por bisturi

em porquinhos da ndia.
No SNC, existem evidncias na literatura de que a
atividade pode ser benfica aos processos de reparo e
regeneraoJo.O aparenteparadoxo levou alguns autores
a sugeriremque existeum conflito entre a inflamao que
prejudicial aos mecanismos de manuteno, reparo e
regenerao do tecido neural e aquela necessria a estes
propsitos4.
Em uma reviso recente, Schwartz et al. (2001)4
relataram que macrfagos podem ser de fundamental
impo.rtnciapara os mecanismosde reparo e regenerao,
mas que no SNC a atividade destas clulas seria inibida
por um ambiente hostil regenerao.Em outro estudo, a
aplicao local de macrfagos ativados derivados do
sistema nervoso perifrico, ME de ratos que sofreram
transecomedular,propiciou recuperaomotora parcial
nestesratos que, de outro modo, ficariam paraplgicos e a
recuperaofuncional manifestou-sepela aquisioparcial
de atividade motoraJO.
Nos estudosmencionados acima, acredita-se que
a fagocitose de mielina sofrendo degenerao,bem como
a snteseou induo da sntesede fatores de crescimento,
poderiam explicar o papeldos macrfagosnos mecanismos
de reparo e regenerao no SNC e SNp3. Acredita-se
que a atividade inflamatria no SNC tenha sido restringida
durante o processo evolutivo, a fim de proteger o
parnquima neural de leso subseqliente a uma resposta
inflamatria exacerbada4.

CONSIDERAES FINAIS
Existem diversas evidncias na literatura que
mostram que, embora os mecanismos inflamatrios
participem dos fenmenosde reparaotecidual, tambm,
estoenvolvidos em processosde degeneraosecundria
em doenas agudas e crnicas do SNC.

SUMMARY
INFLAMMATION

IN NEURODEGENERATIVE

DISEASE

Rafael Rodrigues I"IMA, Ana Maria Rabelo COSTA, Renata Duarte de SOUZA e Walace GOMES-LEAL

Objective: to describe the performance of the il?flammatol}' process in neurodegenerative disease, with
in the two main involved cellular type.s: neutrophil and macrophage. Method: through bibliographical
the databases PUBMED/ MEDLINE. Final Considerations: diverse evidences in literature exi.s't showing
so the inflammatory mechani,sm,sparticipate of the phenomena qf tecidual repairing, also are involved in
of .s'econdary degeneration in acute and chronic disease of the central nervous system.
KEY

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WORDS:

neutrophils,

macrophages,

emphasis
.search in
that even
proce.sses

neurodegeneration.

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Endereo para correspondncia

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Conjunto Panorama XXI Quadra 31 Casa 17
Nova Marambaia CEP 66625-01 Q Belm -Par -Brasil
Tel: (91) 8137-0833 e.mail: rafalima@ufpa.br

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