revisin

Farmacogentica y metabolismo de frmacos antiepilpticos:

implicacin de variantes genticas en citocromos P450
Ana Miriam Saldaa-Cruz, Jos Snchez-Corona, Daniel Alejandro Mrquez de Santiago,
Alejandra Guadalupe Garca-Zapin, Silvia Esperanza Flores-Martnez

Introduccin. Los frmacos antiepilpticos (FAE) son la base para el control de las crisis en pacientes con epilepsia; sin
embargo, se conoce que el 20-30% de los pacientes son farmacorresistentes. Son diversos los factores que contribuyen a
la variabilidad de la respuesta a los FAE, y esta variabilidad puede atribuirse, al menos en parte, a la presencia de polimorfismos (variaciones de la secuencia) en genes que codifican para enzimas involucradas en el metabolismo de los FAE.
Objetivo. Describir las variaciones de la secuencia en genes que codifican para protenas implicadas en el metabolismo de
algunos de los principales FAE, con nfasis en las enzimas citocromo P450 (CYP450).
Desarrollo. Existen algunos polimorfismos en genes que codifican para protenas involucradas en el metabolismo de frmacos, particularmente enzimas de la superfamilia CYP450, que se consideran ya de utilidad clnica en el manejo teraputico. La presencia de estas variantes genticas contribuye a la variabilidad de la actividad de enzimas metabolizadoras,
lo que, a su vez, influye en la pobre o inadecuada respuesta teraputica, e incluso en la aparicin de efectos adversos.
Conclusiones. La identificacin de la variabilidad interindividual en la respuesta a los diversos FAE puede permitir la individualizacin del tratamiento con la intencin de maximizar su eficacia y minimizar el riesgo, independientemente de que
la variabilidad clnica y los efectos adversos se presenten en una minora de pacientes.
Palabras clave. Enzimas CYP450. Epilepsia. Farmacogentica. Farmacorresistencia. Frmacos antiepilpticos. Variantes
genticas.

Divisin de Medicina Molecular;

Centro de Investigacin Biomdica
de Occidente; Instituto Mexicano
del Seguro Social (A.M. Saldaa-Cruz,
J. Snchez-Corona, D.A. Mrquez
de Santiago, A.G. Garca-Zapin,
S.E. Flores-Martnez). Doctorado en
Gentica Humana (A.M. SaldaaCruz); Dotorado en Farmacologa
(D.A. Mrquez de Santiago);
Centro Universitario de Ciencias
de la Salud; Universidad de
Guadalajara. Guadalajara, Jalisco,
Mxico.
Correspondencia:
Dra. Silvia Esperanza Flores Martnez.
Divisin de Medicina Molecular.
Centro de Investigacin Biomdica
de Occidente. Instituto Mexicano del
Seguro Social. Sierra Mojada, 800.
Col. Independencia. CP 44340.
Guadalajara, Jalisco, Mxico.
Fax:
+52 3336 181756.

Introduccin
Los frmacos antiepilpticos (FAE) son la base para
el control de las crisis en pacientes con epilepsia;
sin embargo, se conoce que el 20-30% de los pacientes son farmacorresistentes [1,2]. Existen diversos factores que influyen en la eficacia de un frmaco (incluidos los FAE). Pueden ser especficos del
frmaco (dosis, va de administracin, caractersticas fisicoqumicas, etc.) o atribuibles a los individuos, como la edad, enfermedades concomitantes y
factores genticos [3]. La variabilidad en la respuesta clnica a los FAE puede atribuirse parcialmente a
la presencia de cambios de la secuencia de genes
individuales que codifican para protenas implicadas en el metabolismo de FAE [4,5]. Los cambios en
la secuencia del ADN (polimorfismos) pueden contribuir a las diferencias individuales en la biodisponibilidad, transporte, metabolismo y accin de frmacos. La influencia de los polimorfismos genticos sobre la variabilidad interindividual en la respuesta al tratamiento farmacolgico es lo que se
conoce hoy en da como farmacogentica, cuyo objetivo final es alcanzar una medicina personalizada

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[6]. La farmacogentica es una disciplina que se enfoca en el estudio de factores genticos que modulan la funcin de las protenas involucradas en el
metabolismo de los frmacos, lo que, a su vez, determina las diferencias en la respuesta individual al
tratamiento farmacolgico e incluso la aparicin de
reacciones adversas [5].
En los ltimos aos se ha reconocido la importancia de las enzimas de la superfamilia citocromo
P450 (CYP450) en el metabolismo de los frmacos.
Por tanto, el objetivo de la presente revisin es describir las variaciones de la secuencia en genes que
codifican para protenas implicadas en el metabolismo de algunos de los principales FAE, con nfasis
en las enzimas CYP450.

E-mail:
sefloresm@yahoo.com
Aceptado tras revisin externa:
02.04.13.
Cmo citar este artculo:
Saldaa-Cruz AM, Snchez-Corona J,
Mrquez de Santiago DA, GarcaZapin AG, Flores-Martnez SE.
Farmacogentica y metabolismo
de frmacos antiepilpticos:
implicacin de variantes genticas
en citocromos P450. Rev Neurol
2013; 56: 471-9.
2013 Revista de Neurologa

Metabolismo de los FAE

y polimorfismos genticos
La respuesta farmacolgica es el resultado de la interaccin del frmaco con el receptor o blanco farmacolgico, con la subsecuente transduccin de
seales dentro de la clula (farmacodinmica). Sin

471

A.M. Saldaa-Cruz, et al

embargo, la absorcin, distribucin, metabolismo y

excrecin del frmaco (farmacocintica) tambin
desempean un papel fundamental en la eficacia
farmacolgica, ya que estos procesos regulan la concentracin del frmaco en el sitio de accin [7].
El tratamiento de la epilepsia es complicado, debido a la variabilidad interindividual en la farmacocintica y eficacia clnica de los FAE o porque se
pueden presentar reacciones adversas [5]. Lo impredecible en la respuesta clnica de los FAE puede
deberse, entre otros factores, a la presencia de polimorfismos genticos [4,5]. Los polimorfismos de
nucletido simple, que resultan de una sustitucin,
delecin o insercin de una sola base nucleotdica
en el ADN, son las formas ms comunes de variaciones de la secuencia de genes y se ha descrito que
su presencia puede afectar tanto la farmacocintica
como la farmacodinmica de los FAE [5,8]. Un polimorfismo gentico puede alterar el cdigo de un
triplete de bases, y esto puede resultar en un cambio de la secuencia de aminocidos en la protena
codificada, o tambin ocasionar la presencia de un
codn de paro prematuro o alteraciones en el proceso de empalme del ARN, lo que, a su vez, ocasiona que la protena resultante tenga alterada su estructura y, en consecuencia, su funcin [9,10]. Una
protena disfuncional puede afectar el metabolismo
de un frmaco en diferentes niveles: absorcin, distribucin, accin, metabolismo (conversin a su metabolito activo) y depuracin (ruta de inactivacin/
eliminacin) [4,5].
Los polimorfismos genticos que influyen en la
expresin y funcin de protenas transportadoras de
frmacos pueden, a su vez, modificar la respuesta
clnica de los FAE. Dentro de las protenas transportadoras de frmacos se encuentran la P-glucoprotena (protena integral de membrana), los transportadores multifrmacos dependientes de ATP, como el
transportador ABCB1, as como otras protenas
miembros de la familia de protenas asociadas con
resistencia a mltiples frmacos [5]. La disfuncin
de protenas transportadoras de frmacos localizadas en el tracto gastrointestinal puede limitar la absorcin de FAE, mientras que la disfuncin de protenas localizadas en la barrera hematoenceflica
puede limitar su biodisponibilidad en el tejido cerebral receptor de su accin [5,11]. En este nivel, la
farmacorresistencia puede deberse a un limitado acceso al frmaco para que pueda ser distribuido. Los
polimorfismos en genes que codifican para protenas que funcionan como receptores de FAE en el
cerebro, como los canales inicos y receptores de
cido g-aminobutrico y glutamato, podran afectar
su eficacia [5,11]. Aqu, la farmacorresistencia pue-

472

de deberse a una disminucin en la sensibilidad al

frmaco. Los polimorfismos en genes que codifican
para enzimas implicadas en el metabolismo de FAE
pueden contribuir a la variabilidad en la respuesta
clnica, debido a que estas variantes genticas pueden ser el origen de que la enzima resultante tenga
una actividad aumentada, disminuida o incluso carezca de actividad [5].
Estudios recientes pretenden identificar polimor
fismos en los aqu nombrados farmacorresistenciogenes o genes de resistencia a frmacos, entre los
cuales se encuentran los genes que codifican para
protenas transportadoras de frmacos, genes que
codifican para protenas que funcionan como receptores farmacolgicos y genes que codifican para
enzimas metabolizadoras de frmacos. Por la importancia de las enzimas CYP450 en el metabolismo de los frmacos, los genes que codifican para
estas enzimas son de los ms estudiados.

Familia de enzimas CYP450

La superfamilia citocromo P450 es un conjunto de
genes que codifican para las denominadas enzimas
CYP450. El trmino CYP450 incluye a un grupo de
hemoprotenas (cito) que, cuando el hierro de su
grupo hemo se reduce a su estado ferroso y forma
complejos con monxido de carbono, se genera un
pigmento rosa (cromo), con un mximo de absorcin a 450 nm [12]. De acuerdo con el sistema de
nomenclatura y clasificacin, las enzimas CYP450
se identifican con las letras CYP seguidas de un nmero arbigo que designa la familia, una letra que
identifica la subfamilia y un nmero correspondiente a la protena [13]. En humanos se han identificado 57 genes funcionales que codifican para enzimas CYP450, que se han clasificado en 18 familias
y 44 subfamilias [9]. Las enzimas CYP1, CYP2 y
CYP3 catalizan la biotransformacin de compuestos exgenos (incluyendo varios frmacos y otros
xenobiticos, como alcoholes y procarcingenos).
Las familias CYP restantes se encuentran principalmente involucradas en el metabolismo de compuestos endgenos, como cidos grasos, prostaglandinas y esteroides [12].
La actividad de las enzimas CYP450 est regulada por numerosos factores, como la edad, el gnero, el estado nutricional, comorbilidades (hepticas
y renales) y tambin por polimorfismos en genes
que codifican para estas enzimas metabolizadoras.
Todos estos factores determinan que la actividad de
las enzimas CYP450 vare entre los individuos, lo
que conduce a diferencias en el proceso de biotrans-

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Farmacogentica y metabolismo de frmacos antiepilpticos

formacin de frmacos sustrato y, en consecuencia,

a la variabilidad en la respuesta farmacolgica [14].
Las diferencias en la biotransformacin de los frmacos generan una clasificacin fenotpica de los
individuos en cuatro grupos:
Metabolizadores lentos (ML): carecen de enzima
funcional, portadores de genotipos en estado
homocigoto o heterocigoto compuesto para alelos defectuosos.
Metabolizadores intermedios (MI): tienen actividad enzimtica ms baja que la promedio, con genotipo heterocigoto para variantes defectuosas.
Metabolizadores eficientes o extensivos (ME): portadores de dos variantes funcionales.
Metabolizadores ultrarrpidos (MU): tienen actividad enzimtica elevada respecto al promedio
y son portadores de ms de dos variantes funcionales [15,16].
Las enzimas CYP450 son responsables de la oxi
dacin de aproximadamente el 90% de los frmacos
utilizados actualmente [17]. Se ha descrito que el
50% son metabolizados por CYP3A4, el 20% por
CYP2D6, el 15% por CYP2C9 y CYP219, y el resto por otras enzimas, como CYP2E1, CYP2A6, o
CYP1A2 [18]. CYP2C9 metaboliza la fenitona y el
cido valproico, mientras que CYP2C19 metaboliza, en mayor o menor medida, la fenitona, fenobarbital, meforbital, diacepam y clobazam. La carbamacepina la metaboliza principalmente CYP3A4
y, en menor medida, CYP3A5 [4]. Existen otros
FAE metabolizados por estos u otros CYP450; sin
embargo, al no contar con informes en los que se
haya evaluado el efecto de polimorfismos genticos,
no se incluyeron en la revisin.

Genes de la subfamilia CYP2C

En el humano, los genes que codifican para enzimas
de la subfamilia CYP2C estn localizados en el cromosoma 10 en la regin q24 (10q24) [9]. Esta subfamilia incluye cuatro miembros: CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C18 y CYP2C19 [19]. De stos, CYP2C9 es el
principal responsable del metabolismo de varios
frmacos de importancia clnica [20].
Los genes que codifican para CYP2C9 y CYP2C19
son altamente polimrficos [21]. En el gen CYP2C9
se han descrito ms de 35 variantes, y en el gen
CYP2C19, 28 variantes [22]. Muchas de estas variantes representan polimorfismos de nucletido
simple que tienen impacto en la funcin enzimtica,
que incluye ausencia, disminucin o incremento de
la actividad, lo que, a su vez, influye en la tasa del

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Tabla I. Variantes en los genes CYP2C9 y CYP2C19 con relevancia funcional en el metabolismo de frmacos antiepilpticos (FAE) (modificado de [22]).
Variante

Cambio de
nucletido

Efecto proteico

Efecto en la
actividad enzimtica

CYP2C9*2
rs1799853

C430T

Arg144Cys

Actividad
del 4-6%

CYP2C9*3
rs1057910

A1075C

Ile359Leu

Actividad
del 16-20%

CYP2C9*5
rs28371686

C1080G

Asp360Glu

Decremento

CYP2C9*6
rs9332131

818delA

Corrimiento en el
marco de lectura

Actividad nula

CYP2C9*8
rs7900194

G449A

Arg150His

Decremento

CYP2C9*11
rs28371685

C1003T

Arg335Trp

Decremento

CYP2C19*2
rs4244285

G681A

Empalme
alternativo

Actividad nula

CYP2C19*3
rs4986893

G636A

Codn de
paro prematuro

Actividad nula

CYP2C19*5
rs17882687

C1297T

Arg433Trp

Actividad nula

CYP2C19*9
rs17884712

G431A

Arg114His

Decremento

CYP2C19*10
rs6413438

C680T

Pro227Leu

Decremento

CYP2C19*16
rs55640102

C1324T

Arg442Cys

No se conoce

FAE
metabolizados

Fenitona
cido valproico

CYP2C9

CYP2C19

Fenitona
Fenobarbital
Mefobarbital
Clobazam
Diacepam

metabolismo de varios frmacos, incluidos los FAE

[5]. En la tabla I se muestran las variantes que tienen
relevancia funcional en el metabolismo de FAE.

FAE metabolizados por CYP2C9 y CYP2C19

Fenitona (PHT)
La PHT es inicialmente convertida a su principal metabolito, la 5-(4-hidroxifenil)-5-fenilhidantona (pPHT). La formacin de p-PHT se lleva a cabo por
CYP2C9 y, en menor medida, por CYP2C19. CYP2C9
cataliza la formacin proquiral de los enantimeros
(R) y (S)-p-PHT, y es aproximadamente 40 veces
ms estereoselectiva para la forma (S), mientras que
CYP2C19 no es estereoselectivo [23].
La mayora de los estudios de farmacogentica
estn focalizados en el metabolismo de PHT, por

473

A.M. Saldaa-Cruz, et al

ser uno de los FAE de mayor prescripcin en la prctica clnica.

Estudios en sujetos sanos
Este tipo de estudios han evidenciado la implicacin de variantes del gen CYP2C9, del gen CYP2C19
o de ambos genes en el metabolismo de PHT y de
su relacin con los niveles sricos. En individuos de
origen chino de las etnias han y bai, se encontr
que la etnia han podra ser ms susceptible de presentar alteraciones en el metabolismo de frmacos
metabolizados por CYP2C19 debido a que se observ un bajo porcentaje (el 40 frente al 59% en la
etnia bai) de individuos homocigotos para la variante silvestre (CYP2C19*1/*1). Otro hallazgo de
este estudio fue un efecto gen-dependiente de la
dosis en ambas etnias, debido a que los portadores
de genotipos homocigotos para variantes disfuncionales presentaron una tasa menor de eliminacin urinaria, medida por la proporcin S/R-mefenitona, que los heterocigotos [24]. El efecto gendosis tambin se ha evidenciado en sujetos de origen turco, en quienes se observ que los portadores
en estado heterocigoto de las variantes *2 y *3 del
gen CYP2C9 (CYP2C9*1/*2 y CYP2C9*1/*3) presentaron niveles sricos de PHT mayores (5,52 mg/L
y 5,65 mg/L, respectivamente) comparados con sujetos con genotipo CYP2C*1/*1 (4,16 mg/L), adems de que la concentracin media de la proporcin p-PHT/PHT fue menor en sujetos con genotipos CYP2C9*3/*3 (0,02) y CYP2C9*2/*2 (0,14), en
comparacin con individuos con genotipos heterocigotos CYP2C9*1/*3 (0,21) y CYP2C9*1/*2 (0,26),
todos ellos comparados con individuos con geno
tipo silvestre CYP2C9*1/*1 (0,43). Esto evidenci
que la variabilidad interindividual en el metabolismo y los niveles sricos de p-PHT estn determinados por los distintos genotipos del gen CYP2C9,
hallazgo que dio la base para sugerir la medicin de
los niveles sricos a las 12 horas como indicador de
la actividad de la enzima CYP2C9 [25]. En sujetos
del sur de la India tambin se encontr que la media metablica PHT/p-PHT fue dos veces ms alta
en portadores de las variantes CYP2C9*2 o *3, y,
adems, que la relacin PHT/p-PHT se incrementa, pero en menor proporcin, con la combinacin
de genotipos CYP2C9 y CYP2C19, y que las variantes en el gen CYP2C19 de manera individual desempean un papel secundario en el metabolismo de
PHT. Tambin se observ que la variante CYP2C9*3
en estado homocigoto o heterocigoto representa
mayor riesgo para presentar efectos adversos [26].
En individuos originarios de la Repblica de Benn,
en frica, se ha observado la relevancia funcional de

474

otras variantes del gen CYP2C9, ya que las variantes CYP2C9*5, CYP2C9*6, CYP2C9*8 y CYP2C9*11
se asociaron con la disminucin en el metabolismo
de PHT, evidenciado por una bajada de los niveles
de (S)-p-PHT [27]. Se ha evaluado tambin la variabilidad en la farmacocintica de PHT como consecuencia de la diferente actividad de las enzimas
CYP2C9 o CYP2C19, medida por los parmetros
farmacocinticos Vmx (velocidad mxima de conversin) y Km (constante de Michaelis-Menten). En
individuos de tres diferentes grupos tnicos (caucsicos, asiticos y africanos) se realiz la genotipificacin y el anlisis de expresin de variantes del
gen CYP2C19, y se encontr, en un sistema de expresin in vitro, que la variante CYP2C19*10 incrementa 2,5 veces la Km para PHT y disminuye cinco
veces la Vmx, la variante CYP2C19*9 exhibe una ligera disminucin de la Vmx, mientras que la variante CYP2C19*12 result pobre o inestable en su
expresin, con lo cual se concluye que estas tres variantes pueden constituir predictores potenciales
de riesgo para presentar alteraciones en el metabolismo de PHT [28].
Estudios en pacientes con epilepsia
En pacientes coreanos se observ una variacin del
39,6% en los niveles de PHT por la presencia de variantes en los genes CYP2C9 y CYP2C19, lo que
permiti sugerir la incorporacin de la genotipificacin de variantes en estos dos genes en la prctica clnica [29]. La estratificacin de pacientes en funcin del fenotipo metabolizador y de la presencia
de variantes en los genes CYP2C9 y CYP2C19 como
grupo ME (genotipos CYP2C9*1/*1 y CYP2C19*1/*1),
grupo MI (genotipos CYP2C19*1/*2 y CYP2C19*1/*3)
y grupo ML (genotipo CYP2C19*2/*2 o CYP2C19*2/*3
o CYP2C19*1/*2 combinado con CYP2C9*1/*3) permiti evidenciar que las concentraciones sricas de
PHT en los pacientes del grupo ML fueron significativamente mayores que los MI y los ME, lo que
sugiere que la genotipificacin puede ser una herramienta importante en la prediccin de la respuesta
clnica [30]. En relacin con la tasa de enantimeros (S)/(R) p-PHT, se ha observado que es menor
en pacientes portadores de genotipos CYP2C9*1/*2
y CYP2C9*1/*3 (11,1 y 2,7, respectivamente), y ms
an con genotipo CYP2C9*2/*3 (2,1) comparados
con la tasa de 24,2 encontrada en pacientes con genotipos CYP2C9*1/*1 y CYP2C19*1/*1 [23]. Tambin
se ha evidenciado el efecto que tienen variantes en
ambos genes sobre la Km y Vmx, especialmente en
el gen CYP2C9, ya que, al agrupar a los pacientes de
acuerdo con los genotipos resultantes y con el fe
notipo metabolizador, se encontr que, comparado

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Farmacogentica y metabolismo de frmacos antiepilpticos

con el grupo G1 (ME en ambos genes CYP2C9 y

CYP2C19), la Vmx disminuy, respectivamente, el
8,29%, 36,96% y 45,75% en G3 (ML CYP2C19), G4
(ML CYP2C9) y G5 (ML en ambos genes); por el
contrario, la Km se increment el 15,09% en G3,
el 27,36% en G4 y el 91,71% en G5 comparada con el
grupo G1. Estos hallazgos fueron la base para recomendar dosis segn el genotipo de 5,5-7 mg/kg/da
para el grupo G1, de 5-7 para G2 (ME CYP2C9/ME
heterocigoto CYP2C19), de 5-6 para G3, de 3-4
para G4 y de 2-3 para el grupo G5 [31]. En otro estudio donde se analizaron slo variantes del gen
CYP2C19, se notific que la tasa de eliminacin mxima disminuy en un 10,2% en pacientes CYP2C19*1/*2
en comparacin con los pacientes con genotipo
CYP2C19*1/*1, y, adems, que la Km fue un 27%
menor para los pacientes con genotipo CYP2C19*1/*3,
y un 54% para pacientes con fenotipo ML portadores de genotipos CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3 y
CYP2C19*2/*3 en comparacin con los pacientes
CYP2C19*1/*1 [32]. En lo que respecta a las reacciones adversas por PHT, se ha descrito la asociacin de la variante CYP2C9*3 con hipertrofia gingival y concentraciones incrementadas de PHT [33],
o con el desarrollo de reacciones cutneas [34].
Tambin se ha descrito que la variante CYP2C9*6
afecta la vida media de la PHT y condiciona un fenotipo grave de toxicidad, ya que se observ que,
en presencia de esta variante, la eliminacin de
PHT corresponda a slo el 17% de lo observado en
sujetos sanos [35]. En pacientes de la regin tamil
del sur de la India, se evaluaron los riesgos de presentar reacciones adversas en presencia de las variantes *2 y *3 de los genes CYP2C9 y CYP2C19 por
separado y en conjunto como haplotipos, y se observ que las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 se
presentaron con mayor frecuencia en pacientes que
presentaban toxicidad y, en particular, que los pacientes con genotipo CYP2C9*1/*3 y genotipo
CYP2C19*2/*2 tenan un riesgo de 11,4 y de 3, respectivamente, de desarrollar toxicidad a PHT. Adems, se encontr que el haplotipo CCGG resultado
de la combinacin de las variantes CYP2C9*2 y *3,
y CYP2C19*2 y *3, se present con mayor frecuencia en pacientes que presentan toxicidad comparados con el grupo control [36]. El anlisis de 104 polimorfismos ubicados en 17 genes candidatos confirm nicamente la implicacin de variantes del
gen CYP2C9 en la toxicidad inducida por PHT [37].
Tambin se ha documentado la existencia de casos
individuales relacionados con toxicidad por PHT.
En un estudio se describi una mujer que desarroll toxicidad a PHT con niveles sricos elevados de
33 g/mL en dosis de 300 mg/da. La genotipifica-

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cin mostr que la paciente era portadora de la variante CYP2C9*3 en estado homocigoto [38]. En
otra mujer que tambin present toxicidad a PHT,
en quien se descartaron otros factores causales de
la toxicidad, como interaccin con otros medicamentos, disminucin de albmina y errores de laboratorio, se concluy que la causa de los niveles
elevados de PHT fue la presencia de variantes en
CYP2C9 [39]. El posible efecto aditivo de variantes
en CYP2C9 y CYP2C19 sobre la toxicidad inducida
por PHT se evidenci en un varn con signos de
toxicidad y niveles elevados de PHT (32,6 g/mL)
en dosis de 187,5 mg/da, quien era portador de los
genotipos CYP2C9*1/*3 y CYP2C19*1/*3, y present una reduccin significativa del valor de la Vmx
(5,6 mg/kg/da) y un aumento en el valor de la Km
(11,5 g/mL) [40].
Fenobarbital (PB)
La enzima CYP2C19 es la responsable de la p-hidroxilacin del 40% del PB; la biotransformacin
del 60% restante se atribuye a otras enzimas [4].
Los estudios de farmacogentica y metabolismo
de PB se han realizado en pacientes con epilepsia de
origen japons. En un estudio donde los pacientes
se clasificaron en tres grupos segn su genotipo y
el fenotipo metabolizador en G1 (CYP2C19*1/*1),
G2 (ME heterocigotos, *1/*2 y *1/*3) y G3 (ML,
CYP2C19*2/*2 y CYP2C19*2/*3), se encontr que
la depuracin de PB disminuy un 18,8% en los ML
(G3) comparados con los ME (G1 y G2), lo que evidenci el efecto de variantes CYP2C19 sobre la farmacocintica de PB [41]. En otro estudio se encontr que la depuracin de PB disminuye en un 19,3%
en portadores de la variante*3 en estado hetero
cigoto o homocigoto comparados con pacientes
con genotipo CYP2C19*1/*1 o CYP2C19*1/*2 [32].
Al analizar variantes en los dos genes CYP2C9 y
CYP2C19, se encontr que las variantes CYP2C19
no tienen efecto en el metabolismo de PB, mientras
que en pacientes con genotipo CYP2C9*1/*3 se observ una disminucin significativa del 48% en la
depuracin de PB [42].
Meforbarbital
El meforbarbital es metabolizado a 4-hidroximefor
barbital por CYP2C19 [43].
La agrupacin de individuos segn el fenotipo
metabolizador y el genotipo CYP2C19 en ME
(CYP2C19*1/*1), ME heterocigotos (CYP2C19*1/*2 y
CYP2C19*1/*3) y ML (CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3
y CYP2C19*2/*3) mostr que las concentraciones
plasmticas de meforbarbital fueron 92 veces ms
elevadas en individuos del grupo de ML en compa-

475

A.M. Saldaa-Cruz, et al

Tabla II. Variantes en los genes CYP3A4 y CYP3A5 con relevancia funcional en el metabolismo de frmacos antiepilpticos (FAE) (modificado de [22]).
Variante

Cambio de
nucletido

Efecto
proteico

Efecto en la
actividad enzimtica

CYP3A4*1B
rs2740574

A-392G

CYP3A4*16
rs12721627

C554G

Thr185Ser

Decremento

CYP3A4*18
rs28371759

T878C

Leu293Pro

No se conoce

CYP3A4*20
rs67666821

1461_1462InsA

Corrimiento en el
marco de lectura

Actividad nula

CYP3A5*5
rs776746

T12952C

Empalme
alternativo

No se conoce

CYP3A5*6
rs10264272

G14690A

Empalme
alternativo

Nula o poca
actividad

CYP3A4

FAE
metabolizados

Carbamacepina

Carbamacepina

CYP3A5

racin con el grupo ME homocigotos, mientras que

la tasa de excrecin urinaria de 4-hidroximeforbarbital fue 21 veces menor en sujetos del grupo ML
comparado con los grupos ME [44]. Asimismo, se
demostr que un sujeto japons que tena baja capacidad para formar 4-hidroximeforbarbital era
portador de la variante CYP2C19*16 [45].
Clobazam
La biotransformacin de clobazam a sus principales
metabolitos N-desmetilclobazam (N-clobazam) y
4-hidroxiclobazam est mediada por CYP2C19 [46].
La primera evidencia de la implicacin de variantes CYP2C19 en el metabolismo del clobazam
fue en dos pacientes peditricos con epilepsia, en
quienes se observ una media metablica N-clobazam/clobazam de 10 a 27 veces superior en
comparacin con pacientes control, lo que sugiere
la presencia del fenotipo ML. Uno de los pacientes
era homocigoto para la variante CYP2C19*2 y el
otro present un genotipo heterocigoto para la
misma variante, con lo cual se concluye que los
sujetos portadores de una o dos copias de la variante CYP2C19*2 podran desarrollar un aumento de las concentraciones plasmticas de N-clobazam y, con ello, tener mayor riesgo de presentar
efectos adversos [47]. Tambin se ha comunicado
el efecto gen-dosis en la proporcin clobazam/
N-clobazam, ya que pacientes con dos variantes
CYP2C19 disfuncionales muestran una proporcin seis veces mayor que los pacientes portadores

476

del genotipo silvestre, y los heterocigotos presentan

una proporcin intermedia [48]. En individuos de
origen japons se ha observado un efecto gen-dosis,
ya que la concentracin de N-clobazam se incrementaba con el nmero de variantes CYP2C19 disfuncionales, y la concentracin de clobazam fue 1,5
veces mayor en individuos, con al menos, una variante defectuosa, por lo que se concluye que el genotipo CYP2C19 desempea un papel importante
en la eficacia del clobazam [49].
Diacepam
El 62% del diacepam administrado es desmetilado
para generar el metabolito activo N-desmetildiacepam o nordacepam. Dicha conversin es catalizada
por CYP2C19. El diacepam tambin es hidroxilado
en menor medida por CYP3A4, para dar lugar al
metabolito activo temacepam [4].
La clasificacin de individuos segn su genotipo
y el fenotipo metabolizador en ME (CYP2C19*1/*1,
CYP2C19*1/*2, CYP2C19*1/*3) y ML (CYP2C19*2/*2,
CYP2C19 *2/*3) mostr que los niveles plasmticos
de diacepam y N-desmetildiacepam fueron mayores en sujetos del grupo ML en comparacin con
los del grupo ME [50].
cido valproico (VPA)
En humanos se han identificado 16 metabolitos de
VPA. El 2-ene-VPA presenta eficacia como antiepilptico, mientras que el 4-ene-VPA contribuye a la
hepatoxicidad por VPA. La formacin del 4-eneVPA es catalizada por CYP2C9 [51].
En un estudio in vitro, se clonaron y expresaron
las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3, dando como
resultado enzimas menos eficientes para catalizar
la formacin de los metabolitos 4-ene-VPA, 4-OHVPA y 5-OH-VPA en comparacin con la variante
CYP2C9*1. Las tasas de formacin de metabolitos
se redujeron en el 29%, 28% y 31%, respectivamente, en presencia de una variante CYP2C9 defectuosa, y del 61%, 73% y 58%, respectivamente, en presencia de dos variantes mutadas, lo que permiti
concluir que las variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 en
estado homocigoto y heterocigoto afectan la biotransformacin de VPA [52]. El anlisis del efecto en
el metabolismo de VPA de las variantes CYP2C9*2
y CYP2C9*3 y de otras variantes en otros genes que
codifican para otras enzimas CYP450 revel que
pacientes de origen chino con epilepsia heterocigotos para la variante CYP2C9*3 presentan una concentracin mayor de VPA [53], y que, adems de
la variante CYP2C9*3, las variantes CYP2C19*2 y
CYP2C19*3 influyen, significativamente, en la variabilidad de la farmacocintica del VPA [54].

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Farmacogentica y metabolismo de frmacos antiepilpticos

Genes de la subfamilia CYP3A

Los genes que codifican para las enzimas CYP3A se
localizan en grupo en 7q22. Esta subfamilia est
constituida por cuatro miembros: CYP3A4, CYP3A5,
CYP3A7 y CY3A43. De stos, CYP3A4 est involucrado principalmente en el metabolismo de frmacos [55].
En el gen CYP3A4 se han identificado ms de 22
variantes, y en el gen CYP3A5, 11 variantes [22]. En
la tabla II se presentan las variantes en los genes
CYP3A4 y CYP3A5 con implicacin funcional en el
metabolismo de FAE.

FAE metabolizados por CYP3A4 y CYP3A5

Carbamacepina (CBZ)
La CBZ es biotransformada en su metabolito activo, el 10,11-epxido, por CYP3A4 y CYP3A5 [4].
El anlisis in vitro del efecto de las variantes
CYP3A4*16 y CYP3A4*18 en el metabolismo de varios frmacos, incluida la CBZ, demostr que estas
variantes disminuyen el metabolismo de los frmacos sustrato de CYP3A4 [56]. En pacientes coreanos
con epilepsia, se observ que la variante CYP3A5*3
contribuye en la variabilidad en el metabolismo de
CBZ, debido a que esta variante afecta las concentraciones del frmaco [57].

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Conclusiones
La aplicacin de la farmacogentica en el uso de los
FAE se encuentra an en las primeras etapas de desarrollo; por lo tanto, actualmente no existen directrices de tratamiento para los FAE que se basen en
esta disciplina. La variabilidad gentica entre poblaciones es, probablemente, una de las razones por
las que el anlisis de genotipificacin es an limitado. Sin embargo, incluso cuando existen pocos informes en los que se ha demostrado el efecto del
genotipo en la respuesta a los FAE, la identificacin
de la variabilidad interindividual en la respuesta a
este tipo de frmacos permitir individualizar el
tratamiento con la intencin de maximizar su eficacia y minimizar el riesgo, independientemente de
que la variabilidad clnica y los efectos adversos se
presenten en una minora de pacientes.
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Farmacogentica y metabolismo de frmacos antiepilpticos

Pharmacogenetics and antiepileptic drug metabolism: implication of genetic variants in cytochromes P450
Introduction. Antiepileptic drugs (AEDs) are used for the seizures control in patients with epilepsy, however 20-30% of
epileptic patients are drug resistant. Several factors contributing to the variability of the AEDs response, and this variability
can be partially attributed to the presence of sequence variations (polymorphisms) in genes encoding enzymes involved
in the AEDs metabolism.
Aim. To describe the polymorphisms in genes that encoding for proteins involved in the metabolism of some of the major
AEDs, focusing on enzymes cytochrome P450 (CYP450).
Development. There are some polymorphisms in genes encoding proteins involved in drug metabolism, particularly
enzymes of superfamily CYP450, that are already considered of clinical utility in the therapeutic management. These
genetic variants contribute to the variability of the activity of metabolizing enzymes, which in turn influencing the poor or
inadequate therapeutic response, as well as in the occurrence of adverse effects.
Conclusions. The identification of interindividual variability in the response to AEDs may allow the personalized treatment
with the aim of maximize the efficiency and minimize risk, regardless of the clinical variability and adverse effects could be
manifest in a minority of the patients.
Key words. Antiepileptic drugs. CYP450 enzymes. Drug resistance. Epilepsy. Genetic variants. Pharmacogenetics.

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