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UNIVERSIDAD DE COLIMA

EFICACIA DE CICLOFOSFAMIDA EN PACIENTES CON


HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR EN
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Tesis
Para obtener el grado de
Doctor en Ciencias Medicas
Presenta

M en C. Laura del Carmen Gonzlez Lpez

Asesores de Tesis:
Dr. en Ciencias. Ernesto Germn Cardona Muoz
Dr. en Epidemiologa. Alfredo Celis de la Rosa
Dr. en Ciencias. Benjamn Trujillo Hernndez

Colima, Col. Febrero del 2002

Este trabajo ha sido apoyado por CONACYT -SIMORELOS 19980302030

Universidad de Colima
Facultad de Medicina
Centro Universitario de Investigaciones Biomdicas

26 de febrero del 2002

Carta de Aceptacin
Por medio de la presente hacemos constar que se autoriz a la C. M. en C.
Laura del Carmen Gonzlez Lpez, para que realice la impresin definitiva de la
Tesis cuyo nombre es Eficacia de Ciclofosfamida en pacientes con
Hipertensin Arterial Pulmonar en Lupus Eritematoso Sistmico

Atentamente

Dr. en E.

AGRADECIMIENTOS:

A mis padres por su apoyo y cario, as como por su ejemplo de trabajo y


constancia.

A mis hermanos por su ayuda en los momentos difciles.

A la Universidad de Colima en la cual se llevo a cabo mi formacin acadmica.

Al Instituto Mexicano del Seguro Social, ya que me ha brindado la oportunidad y


el apoyo para seguir desarrollndome profesionalmente.

A mis pacientes que son el verdadero libro de mis conocimientos, en quienes se


encuentra el objetivo de mi existencia como mdico.

A mis tutores, El Dr. Ernesto Germn Cardona Muoz, El Dr. Celis de la Rosa y
el Dr. Benjamn Trujillo Hernndez, por su apoyo y ayuda durante mi formacin
en el doctorado, as como su insustituible labor para la realizacin de esta tesis

A mis maestros: El Dr. Gregorio Mintz, Dr. Francisco Fierro Velasco, y la Dra.
Maria Surez Almazor, por su ejemplo, de constancia y superacin ya que han
formado parte de mi quehacer como mdico y han sido un ejemplo a seguir en el
mbito de la investigacin en Reumatologa.

A Jorge Ivn por su motivacin, cario y apoyo insustituible en el campo


profesional y personal que hacen que las metas sean ms fciles de alcanzar.

INDICE

PAGINAS

RESUMEN.. 1
INTRODUCCION7
JUSTIFICACION19
HIPOTESIS Y OBJETIVOS20
MATERIAL Y METODOS22
ANALISIS ESTADISTICO28
RESULTADOS30
DISCUSION41
CONCLUSIONES..48
BIBLIOGRAFIA.49
APENDICES..53

RESUMEN:

Introduccin: Algunos reportes sugieren que ciclofosfamida (CFAiv) es efectiva en


hipertensin pulmonar (HAP) del lupus eritematoso (LES), pero no existen estudios
controlados que lo comprueben.
Objetivo: Evaluar en un ensayo clnico-controlado, la eficacia de CFAiv comparada con
enalapril en HAP del LES.
Pacientes y mtodos:

Se aleatorizaron 34 pacientes. 16 recibieron CFAiv

(0.5g/mt2/mensual), y 18 enalapril (10 mg/da/vo), durante 6-meses. Se evaluaron


cambios en presin pulmonar sistlica (PAPS) y capacidad cardiovascular (CFC).

Resultados: CFAiv redujo PAPS (medianas) de 41 a 28mmHg (p<0.001). Enalapril de


35 a 27mmHg (p=0.02). El decremento fue a favor de CFAiv (p=0.04). En aquellos con
PAPS >35mmHg, CFAiv descendi PAPS de 43 a 27mmHg (p=0.003), pero enalapril no
tuvo significancia (p=0.14). Solo CFAiv mejoro la CFC (p=0.04). Efectos secundarios de
CFAiv incluyeron gastrointestinales (RR=14.6) e infecciones (RR=1.6).

Conclusin: CFAiv fue ms eficaz que enalapril en HAP. Futuras investigaciones son
necesarias para evaluar eficacia a largo plazo.

Este trabajo ha sido apoyado por CONACYT-SIMORELOS 19980302030

ABSTRACT:

Introduction:

No-controlled

studies

have

suggested

effectiveness

of

cyclophosphamide (IVCY) for pulmonary hypertension (PH) in systemic lupus


erythematosus (SLE). Nevertheless, these observations need to be confirmed by
controlled studies.
Objective: To evaluate in a controlled-clinical trial, the efficacy of IVCY compared with
enalapril for PH.

Patients and Methods:

34 patients were randomized. 16 received IVCY

(0.5g/mt2/monthly), and 18 enalapril (10 mg/day/orally), during 6-months. Outcomes:


changes in systolic pulmonary artery-pressure (SPAP) and heart functional capacity
(HFC).
Results: IVCY reduced SPAP from 41 to 28mmHg (p<0.001). Enalapril from 35 to
27mmHg (p=0.02). IVCY was superior than enalapril in to reduce SPAP (p=0.04).
Comparing the decrement in those with SPAP >35mmHg, IVCY reduced from 43 to
27mmHg (p=0.003), but enalapril had no significance (p=0.14). Only IVCY improved
HFC (p=0.04). Side-effects with IVCY included gastrointestinal (RR=14.6) and
infections (RR=1.6).

Conclusion: IVCY had better efficacy than enalapril for PH. Further research is
needed for evaluating its long-term efficacy.

This work has been supported by a grant from CONACYT-SIMORELOS


19980302030

INTRODUCCION:

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad crnica, multisistmica,


autoinmune, causada por el depsito de autoanticuerpos e inmuno-complejos en los
tejidos llevando al desarrollo de un proceso inflamatorio con lesin de los rganos
afectados (1).
El LES afecta a individuos de todas las razas, su prevalencia ha sido reportada
en alrededor de 4 casos por 1,000 habitantes y la edad de presentacin generalmente
se encuentra entre los 15 a los 44 aos, siendo el sexo femenino mas frecuentemente
afectado con una relacin de 9:1 (2).
La etiologa permanece desconocida, aunque se han postulado a mltiples factores
en el desarrollo de la enfermedad incluyendo:
A) Factor gentico: Ha sido asociado a algunos antgenos del complejo mayor de
histocompatibilidad (HLA), de estos principalmente el HLA-DRw3. Adems de ser
asociado con deficiencias hereditarias de varias de las protenas del complemento,
entre las cuales la mas comnmente asociada es con C2.
B) Factores ambientales: incluyendo medicamentos, toxinas, factores dietticos
(como la L-canavanina), metales, y agentes qumicos, radiacin (una historia de
exposicin a la luz solar se encuentra al inicio en un 36% de los pacientes con LES).
C) Agentes infecciosos: han sido tambin propuestos como desencadenantes de la
enfermedad tanto agentes virales (Ebstein-Barr, rubola, mixovirus, parainfluenza
entre otros), as como bacterias (lipopolisacrido bacteriano, dado que pueden
inducir anticuerpos contra el DNA-nativo y por otro lado es un activador de las
clulas B).
D) Factor hormonal: se ha demostrado en estudios de pacientes masculinos y
femeninos con LES un aumento de la hidroxilacin de estrgenos a un metabolito
16 alfa en la orina que es una potente hormona estrognica, adems el LES
aparece mas frecuentemente durante la menarca, el embarazo o el perodo de
posparto inmediato, as como, con el uso de anticonceptivos orales que contienen
estrgenos. Figura 1.

Figura 1.- FACTORES QUE INFLUYEN EN LA PATOGENESIS DEL


LUPUS ERITEMATODO SISTEMICO

GENETICO
AMBIENTAL
NEUROLOGICO
INFECCIOSOS
ENDOCRINO
HORMONAL

ALTERACIN
INMUNOLOGICA
DISRREGULACION DE:
- CELULA T HELPER
- LINFOCITOS B,
- AUTOATICUERPOS
- DEPOSITO DE
INMUNOCOMPLEJOS
ENLOS TEJIDOS

Los mecanismos mediante los cuales los estrgenos pueden inducir una alteracin
en la respuesta inmune incluyen: la activacin policlonal de linfocitos B, el aumento de
la expresin de autoantgenos, la alteracin de la composicin de las membranas
celulares especialmente de los linfocitos y la alteracin de la modulacin de la
respuesta inmune (3).
Criterios de Clasificacin:
Estudios epidemiolgicos en lupus eritematoso sistmico se han enfocado en el
desarrollo y validacin de criterios para clasificacin de la enfermedad. En 1971 la
asociacin Americana de reumatismo (ARA), public los criterios preliminares para la
clasificacin del LES, los cuales fueron revisados y modificados posteriormente en 1982
y son los ms utilizados de manera Internacional hasta el momento. Estos criterios
aceptan que un paciente tiene LES cuando se suman 4 o ms criterios de diagnstico
(4,5), Apndice 1.
Manifestaciones Clnicas:
Las manifestaciones clnicas del LES son mltiples y variadas, entre stos se
encuentran sntomas generales como astenia, adinamia, fiebre, perdida de peso que
ocurre en el 85% de los pacientes, as como afeccin especfica a rganos incluyendo
manifestaciones leves como son articular y cutnea, hasta la afeccin a rganos vitales
como sistema nervioso, hematolgico, pulmn, rin y corazn (6).

Manifestaciones articulares:
Son las mas frecuentes, stas se presentan en el 95% de los pacientes, y
pueden incluir desde artralgias o artriti s de grandes y pequeas articulaciones (6).
Alteraciones dermatolgicas:
Son la segunda manifestacin ms comn, pueden afectar tanto la piel, las
mucosas y el cabello. Estas aparecen en el 85% de los pacientes, incluyendo el clsico
exantema en alas de (6).

Manifestaciones renales:
La afeccin renal se encuentra en alrededor de un 50% de los pacientes. Cada
da hay mas conocimientos acerca de los mecanismos patognicos de dao
glomerular. Los cambios observados en la biopsia renal y su correlacin con la clnica
han ayudado a modificar los esquemas teraputicos y a mejorar la sobrevida de los
pacientes con afeccin renal. La gran variedad de patrones de presentacin de la
nefritis lpica, ha llevado a la clasificacin de la nefritis lpica con base a los hallazgos
de la biopsia renal por la Organizacin Mundial de la Salud de la siguiente manera: (7).
Inmunofluoresencia

Microscopia electrnica

Patrn

Mesangial

Perifrico

Mesangial

Subendotelial

Subepitelial

I normal

IIA mesangial

Mesangial +

IIB

hipercelular
III Focal

++

++

IV Difusa

++

++

++

++

V Membranosa

++

++

Afeccin de sistema nervioso:


Es tambin frecuente con figuras de prevalencia que van desde un 24 a un 65%
de los pacientes con diversas formas de presentacin que van desde leve a severa.
Las manifestaciones clnicas son muy variadas desde cefalea, convulsiones, afeccin a
pares craneales, alteraciones de la conducta (depresin, psicosis), meningitis asptica,
infarto, hemorragia y coma (6).
Afeccin cardiaca:
Es muy variable y puede incluir desde afeccin al pericardio, miocardio,
endocardio, as como a las arterias coronarias. La enfermedad miocrdica usualmente
acompaa a la pericarditis, se ha informado la muerte a consecuencia de infarto al
miocardio secundario a arteritis al comienzo de la enfermedad en pacientes jvenes. Se
ha descrito la insuficiencia mitral y artica debida a cicatriz de las valvas y a

engrosamiento o rotura de las cuerdas tendinosas. La endocarditis verrugosa esta


presente en la autopsia en una importante frecuencia de los pacientes (6).
Afeccin hematolgica:
Una o ms anormalidades estn presentes en casi todos los pacientes con LES,
la ms comn es una anemia normoctica, normocrmica, debido a retardo de la
hematopoyesis, por otro lado puede presentarse anemia hemoltica con reticulocitosis y
Coombs positivo hasta en el 10% de los pacientes. Puede haber leucopenia de menos
de 4000 clulas por mm3 presente en el 17%. La linfopenia se observa usualmente
durante los episodios de recadas de la enfermedad. Las plaquetas tambin pueden
verse afectadas, esto puede presentarse en 1/3 de los pacientes, pero la
trombocitopenia severa con prpura solo ocurre en alrededor del 5% de los pacientes
con LES (6).
Afeccin pulmonar:
La afeccin pulmonar tiene variaciones en su presentacin, esta puede incluir
afeccin a la pleura o al parnquima pulmonar pudiendo presentarse desde una
pleuritis, afeccin diafragmtica, derrames pleurales, hasta formas ms severa como es
la neumonitis intersticial y la hemorragia pulmonar (6).
La ms frecuente afeccin es la inflamacin pleural, que puede encontrarse
hasta en un 45% de los pacientes durante algn momento de la evolucin de la
enfermedad, esta se manifiesta como dolor en el trax, ya sea en forma unilateral o
bilateral y puede ir acompaado de derrame pleural leve a moderado (6).
La neumonitis lpica es una manifestacin muy severa, sta se presenta con
fiebre, disnea, tos productiva que puede llegar a ser hemoptoica, as como con
taquipnea y dolor pleurtico, la radiografa de trax generalmente revela infiltrados
difusos hacinares con predileccin por las bases pulmonares y acompandose
usualmente de derrame pleural en un 50% de los pacientes. Otra de las
manifestaciones pulmonares severas y frecuentemente fatal es la hemorragia
pulmonar, las manifestaciones son muy similares a las de la neumonitis lpica, con
fiebre, disnea, tos con expectoracin hemoptoica, de curso rpidamente progresivo con

un incremento rpido de la taquipnea, hipoxemia en la determinacin de los gases


arteriales, taquicardia, francos hemoptoicos y alteraciones de la funcin respiratoria. La
hemoglobina usualmente desciende rpidamente y las radiografas de trax muestran
infiltrados pulmonares que se modifican para progresar en horas, el paciente
usualmente presenta afeccin multisistmica as como anticuerpos anti-DNA nativo
positivos e hipocomplementemia (6).
HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR:
Una complicacin importante por su severidad es la hipertensin arterial
pulmonar, la cual pone en riesgo la vida del paciente. Para definir la hipertensin
pulmonar es necesario conocer los fundamentos fisiolgicos de la circulacin pulmonar
(8).
En la circulacin arterial pulmonar normal la resistencia al flujo sanguneo es
baja representando aproximadamente una doceava parte de la resistencia arterial
sistmica. En sujetos normales el promedio de presin arterial pulmonar es de 12 + 2
mm Hg en tanto que la presin de la aurcula izquierda es de 6 + 2 mm Hg, por lo que
el gradiente de presin entre la circulacin pulmonar es de 6 mm Hg. La hipertensin
pulmonar aparece si la resistencia al flujo a travs del lecho pulmonar se incrementa.
Las causas de la hipertensin arterial pulmonar pueden ser clasificadas en:
hipertensin pulmonar precapilar, hipertensin pulmonar capilar y postcapilar (8,9,10)
La hipertensin precapilar puede ser causada por el incremento de flujo
sanguneo o el incremento de la resistencia a este flujo. La hipertensin pulmonar
precapilar incluye a las enfermedades difusas del tejido conectivo entre las cuales
destaca el lupus eritematoso sistmico, la enfermedad mixta del tejido conectivo y la
esclerosis sistmica progresiva, tambin incluye a la hipertensin arterial pulmonar
primaria y al tromboembolismo pulmonar.
La hipertensin capilar es causada por la destruccin del alveolo, distorsin del
lecho capilar alveolar o hipoxia crnica. Entre las causas de este tipo de hipertensin
pulmonar se incluyen las enfermedades pulmonares difusas como el enfisema, la
fibrosis intersticial y la neumoconiosis.

La hipertensin postcapilar, es ocasionada por congestin pasiva de las paredes


alveolares. Esta incluye a la hipertensin generada por falla del ventrculo izquierdo, la
enfermedad valvular mitral, y a la obstruccin de las venas pulmonares mayores (8, 9).
CARACTERISTICAS CLINICAS DE LA HIPERTENSION PULMONAR:
La hipertensin arterial pulmonar es asintomtica en las fases tempranas, sin
embargo, de manera progresiva aparece disnea al ejercicio, inicialmente sin ortopnea,
esta sin embargo puede aparecer tardamente. Sntomas comunes son el malestar
torxico, la fatiga y la debilidad, as como, las palpitaciones, en algunos pacientes
puede ocurrir la muerte sbita y rara vez tos y hemoptisis. De manera progresiva se
desarrolla insuficiencia cardiaca que al convertirse en global aparecen los datos clnicos
de ingurgitacin yugular, hepatomegalia y edema (10).
El examen fsico de pacientes con hipertensin pulmonar puede mostrar un
chasquido de eyeccin pulmonar, un segundo ruido pulmonar prominente o un soplo de
la pulmonar, as como, signos de insuficiencia cardiaca derecha como son
hepatomegalia, edema perifrico y ascitis (8).
Estudios de gabinete:
a) El electrocardiograma puede mostrar hipertrofia de ventrculo derecho y de la
aurcula derecha con la llamada p -pulmonale.
b) Radiografa de trax:
Esta generalmente muestra agrandamiento de la arteria pulmonar principal y sus
ramas mayores con una disminucin de las arterias pulmonares perifricas. Los
campos pulmonares son altamente radiolcidos. El ventrculo derecho y la aurcula
derecha pueden encontrarse aumentados de tamao.
c) Pruebas de funcin pulmonar:
Son usualmente normales a menos que este comprometido el intersticio pulmonar,
en hipertensin arterial pulmonar pueden encontrarse defectos en la capacidad de
difusin.

d) Ecocardiografa bidimensional:

El ecocardiograma bidimensional puede mostrar una dilatacin e hipertrofia de


ventrculo derecho y/o dilatacin de la vena cava inferior en comparacin con las
venas hepticas, as como una falla de la vena cava inferior para colapsarse al
menos un 50% con la inspiracin.
e) Ecocardiograma Doppler:
El Doppler es un tipo de ultrasonido en el cual las ondas de una frecuencia conocida
rebotan en contra de las clulas sanguneas (se esquematiza a continuacin).
Los tipos de Doppler pueden ser clasificados en Doppler pulsado y Doppler
continuo. Con este mtodo se puede calcular la mxima velocidad que sigue un flujo
sanguneo y que vara en relacin inversa con la profundidad del volumen muestra.
El Doppler continuo en cambio tiene la ventaja de mostrar velocidades altas de flujo
que no alcanzan a ser mostradas por el Doppler pulsado (velocidad mayor de
12mt/seg) (10).
La principal desventaja del Doppler continuo sobre el pulsado, es que el Doppler
continuo pierde resolucin, por ejemplo la profundidad exacta a la cual la ms alta
velocidad de flujo es detectada, se puede ver alterada por el uso de Doppler
continuo, y crear confusiones en la interpretacin de la velocidad de flujo. Todos los
sistemas comerciales disponibles combinan la imagen ecocardiogrfica de dos
dimensiones y el Doppler continuo y pulsado. La imagen de Doppler pulsado en
color es usada para investigar inicialmente la extensin del trastorno del flujo dentro
de una cmara o vaso sanguneo. Una vez que esto es determinado se aplica el
Doppler continuo para medir de manera cuantitativa el flujo de alta velocidad en el
punto donde se encuentra su orificio de salida.

ESQUEMA QUE MUESTRA ASPECTOS RELEVANTES DEL ECOCARDIOGRAMA


DOPPLER EN EL CALCULO DE LA PRESION ARTERIAL PULMONAR
SISTOLICA

Ventrculo Derecho

Flujo

Volumen Muestra

Aurcula
Derecha

Nota: Ecocardiograma Doppler mostrando el volumen muestra colocado sobre el


orificio de la vlvula tricspide, del cual se obtiene la velocidad de regurgitacin
tricspidea que ser usada para calcular la presin pulmonar sistlica.
Mtodos para medir presin pulmonar con estudios Doppler:
Se han descrito diferentes mtodos para determinar la presin de la arteria
pulmonar por ecocardiografa Doppler (10).
A) Mtodo de la determinacin de la presin sistlica de la arteria pulmonar usando la
velocidad de regurgitacin tricspidea: El mtodo ms especfico es la
determinacin de la presin pulmonar sistlica usando como base la medicin de la

regurgitacin tricuspdea. Esta se basa en medir el flujo de regurgitacin que se


generan en la vlvula tricspide y que puede estar presente en mas del 70% de las
personas normales. Una vez que es medida la velocidad de regurgitacin
tricspidea se aplica la formula de la ecuacin propuesta por Bernoulli modificada
que es igual a: 4 x velocidad de regurgitacin tricuspdea al cuadrado mas la presin
de la aurcula derecha.
La presin de la aurcula derecha puede ser estimada por dos formas:
1) mediante la estimacin de la presin de la aurcula derecha sobre la base del
dimetro que guarda la vena cava y sus modificaciones con la inspiracin, con
este mtodo simplemente se calcula la presin de la aurcula derecha de 5 mm
Hg si la vena cava inferior es normal en su dimensin (1 a 2.3cm) y colapsa al
menos 50% con la inspiracin, 5 a 10 mm Hg si la dimensin de la vena cava es
normal en su dimensin pero no colapsa con la inspiracin, 10 a 15 mm Hg si la
vena cava inferior est dilatada pero colapsa con la inspiracin y de 15 a 20 mm
Hg si la vena cava esta dilatada y no colapsa con la expiracin.
2) Sin embargo la mayora de los autores prefiere simplemente sumar 10 mm Hg
en promedio como calculo aproximado de la presin de la aurcula derecha (10).
B) Mtodo de la medicin de la presin pulmonar media:
Este mtodo es menos especfico que el de la medicin de la presin arterial
pulmonar sistlica y sus variaciones intra-observador son mayores. Este se obtiene
mediante la siguiente frmula: Presin pulmonar media = 80 (0.5 x el tiempo de
aceleracin del flujo de salida del ventrculo derecho).
El tiempo de aceleracin del flujo de salida del ventrculo derecho se obtiene a
travs del Doppler pulsado, con el volumen muestra colocado sobre el tracto de
salida del flujo del ventrculo derecho cercano al anillo de la vlvula pulmonar. El
tiempo normal de desaceleracin es mayor de 120 mseg, pacientes con
hipertensin pulmonar leve tienen un tiempo de desaceleracin de 89 a 100 mseg,
hipertensin arterial moderada de 60 a 80 mseg, e hipertensin pulmonar severa <
60 mseg.

f) Cateterismo cardiaco:
Es el mtodo ms especfico para la deteccin de hipertensin pulmonar, en el cual
se demuestra la elevada presin de la arteria pulmonar con la presin en cua
normal, as como la ausencia de corto-circuitos arteriovenosos a nivel intracardacos
o extracardacos. El cateterismo tiene la desventaja de ser un mtodo invasivo,
necesita hospitalizacin para su realizacin, puede tener complicaciones dada su
invasividad, y por otro lado es ms costoso, por lo que no puede ser utilizado como
mtodo de escrutinio en la poblacin.
HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR EN LES
La hipertensin arterial pulmonar, es una complicacin severa en pacientes con
lupus eritematoso sistmico (LES), que ha sido identificada en estos pacientes desde
hace casi 2 dcadas. La prevalencia de la hipertensin pulmonar en LES fue
considerada alguna vez rara (11-13), sin embargo en ms recientes series sta
prevalencia se ha incrementado en cifras que van desde un 14% a un 43% (14,15).
Como en la forma primaria de la hipertensin pulmonar su fisiopatogenia es
desconocida, pero su curso clnico y sus hallazgos patolgicos son similares.
Las teoras de la patognesis incluyen al incremento de la vaso-reactividad en una
arteria anormalmente predispuesta ya sea por una trombosis in-situ, una vasculitis o
por anormalidades del endotelio vascular con alteraciones de la coagulacin. As
mismo, ha sido considerado la existencia de algunas alteraciones del sistema inmune,
como son activacin de plaquetas, hiperreactividad de linfocitos T y B, incremento de la
sntesis de inmunoglobulinas y depsito de inmunocomplejos en la pared de los vasos,
as como activacin de fibroblastos. Por otro lado tambin alteraciones en la produccin
de prostaciclina lo cual ocasiona vasoconstriccin, llevando posteriormente a la
hipertrofia y a la fibrosis de la arteria pulmonar ocasionando la hipertensin pulmonar
(16) (figura 2).
El diagnstico de hipertensin pulmonar est basado en el hallazgo de una
presin de la arteria pulmonar sostenida en reposo de 30 mm Hg o ms por Doppler o
por cateterismo cardiaco. El cateterismo cardiaco es el mtodo ms especfico para
determinar con certeza la presin de la arteria pulmonar y de las cavidades cardiacas

(17). Sin embargo, el cateterismo tiene la desventaja de ser un mtodo invasivo en el


que se han reportado diferentes complicaciones e incluso la muerte (17). Por lo tanto el
uso del cateterismo es limitado para el diagnstico temprano de hipertensin arterial
pulmonar en pacientes relativamente asintomticos, y no puede ser aplicado en
estudios de prevalencia.
El ecocardiograma Doppler continuo tiene la ventaja sobre el cateterismo que
pude ser utilizado en poblaciones asintomticas o con poca sintomatologa
cardiovascular, est exento de complicaciones, y permite su uso en grandes
poblaciones, adems de que la presin pulmonar observada con este mtodo guarda
una buena correlacin con la observada por el cateterismo cardiaco (18).
Uno de los graves problemas relacionados a la hipertensin arterial pulmonar en LES
es su asociacin con mortalidad a corto plazo. Ha sido sugerida que una vez
establecido el diagnstico de hipertensin arterial pulmonar el promedio de vida de los
pacientes con esta complicacin es de 2 aos (12,19.20).
La mortalidad en hipertensin pulmonar se debe a diversos factores incluyendo
la falla del ventrculo derecho, colapso cardiovascular, muerte sbita y infecciones
pulmonares de repeticin.
TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR EN LES:
El tratamiento de hipertensin arterial pulmonar permanece controversial, la
mayora de los resultados del tratamiento descansan en casos aislados o series de
casos que incluyen manejo con vasodilatadores (12,21), corticosteroides (22),
oxigenoterapia (23), anticoagulantes orales(24), trasplante pulmonar (12,24) o
inmunosupresores (24) (Apndice 2).
Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (captopril,
enalapril), han sido recomendados en pacientes con HAP secundario a enfermedades
del tejido conectivo (21), por sus efectos tanto vasodilatadores como a nivel del sistema
inmune. Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina suprimen tanto la
sntesis de factor de necrosis tumoral, como la de interleucina-1 por las clulas
mononucleares (25,26). Por otro lado, el enalapril tiene un efecto benfico al regular la

funcin de las clulas endoteliales (27), ya que la disfuncin del endotelio ha sido
implicada en la gnesis de la hipertensin pulmonar (28).
El uso de inmunosupresores en hipertensin pulmonar se sustenta porque, en la
patognesis de sta alteracin algunos cambios inmunolgicos pueden desencadenar
la arteriopata pulmonar en stos pacientes. Quismorio y sus cols. (29), reportan la
presencia de anticuerpos antinucleares y factor reumatoide en la pared de los vasos
pulmonares en 2 pacientes con lupus e hipertensin arterial pulmonar. Otros autores
han reportado la presencia de inmunoglobulina G y algunas fracciones del
complemento en el endotelio vascular (30, 31), estos hallazgos apoyaran el uso de
inmunosupresores en dicha entidad.
En LES, existen unos pocos estudios de la eficacia de los inmunosupresores en
hipertensin pulmonar, de estos el ms consistentemente evaluado ha sido la
ciclofosfamida. La ciclofosfamida inhibe la fase S del ciclo celular, la produccin de
anticuerpos, as como produce una linfocitopenia tanto de linfocitos T y B. La
ciclofosfamida al disminuir la formacin y el depsito de inmunocomplejos e
inmunoglobulinas, disminuye la produccin de interleucinas pro-inflamatorias, por lo
cual la ciclofosfamida podra actuar en las primeras fases de la hipertensin arterial
pulmonar donde el proceso inflamatorio y la liberacin de citocinas estimula y causa
dao al endotelio vascular, llevando en etapas subsecuentes a la fibrosis e hipertrofia
endotelial y de la media as como subsecuentemente a la hipertensin arterial
pulmonar.
Algunos reporte de casos y series de casos con hipertensin pulmonar en LES
han sido tratados con ciclofosfamida y en ellos hay evidencia de que sta pudiera ser
til para reducir la presin pulmonar (24, 32), con un posible efecto en la evolucin de la
enfermedad. Sin embargo, esta evidencia proviene solo de casos reporte y no brinda
una evidencia slida, para establecer conclusiones acerca de la eficacia y seguridad del
medicamento en este subgrupo de pacientes. Para conocer la efectividad de
ciclofosfamida en reducir las cifras de la presin arterial pulmonar se dise un estudio
aleatorizado controlado comparando ciclofosfamida administrada va intravenosa contra
enalapril va oral.

Figura
2.- PATOGENESIS
Y MECANISMO
DEDEL
ACCCION
DEL TRATAMIENTO
Figura
1.- PATOGENESIS
Y MECANISMO
DE ACCION
TRATAMIENTO
DE LA
HIPERTENSION
ARTERIAL ARTERIAL
PULMONAR PULMONAR
AUTOINMUNE AUTOINMUNE
DE LA HIPERTENSION
a) Normal

a) membrana elastica interna


endotellio vascular

b) Deposito de inmunocomplejos
y microtrombos

c) infiltrado
inflamatorio

b) estimulacion del endotelio


liberacion de interleucinas:
endotelina, FAP,
activacion de fibroblastos
activacion de angiotensina 2
activacion de firognesis
deposito de inmunocomplejos

c) infiltrado inflamatorio
lesin tisular
liberacin enzimtica
incremento de fibrognesis

CICLOFOSFAMIDA

ENALAPRIL

d) fibrosis
hipertrofia e
hiperplasia

d) fibrosis
terminal
deposito
de colgena
hiperplasia
e hipertrofia
de la media

JUSTIFICACION

La hipertensin arterial pulmonar es una severa complicacin en lupus


eritematoso sistmico. Esta complicacin se presenta de un 17 al 43%. En algunos
estudios la sobrevida despus del diagnstico de hipertensin pulmonar llega a ser tan
solo de 2 aos en promedio en aquellos pacientes con hipertensin pulmonar
moderada o severa.
La hipertensin pulmonar parece tener una gnesis multifactorial. Entre las
teoras propuestas se encuentran la alteracin de la vaso-reactividad en una arteria
predispuesta pudiendo ser consecuencia de un proceso inflamatorio en la pared de los
vasos pulmonares con generacin de citocinas y otros factores que estimulan el
endotelio vascular y la media de las arterias pulmonares. Tambin se han descrito
alteraciones de la coagulacin que pueden llevar a trombosis en algunos pacientes, as
como depsito de inmunocomplejos y clulas inflamatorias en el vaso desencadenando
la fibrosis e hipertrofia de la arteria.
En el tratamiento de la hipertensin pulmonar existe una amplia variedad amplia
de frmacos, algunos con poca o nula evidencia de respuesta. Los vasodilatadores han
sido usados en estudios no controlados con posible efectividad. De estos
vasodilatadores los inhibidores de enzima convertidora han sido recomendados por su
efecto vasodilatador as como su efecto inmunoregulador. De los inmunosupresores la
ciclofosfamida ha sido evaluada en estudios de series de casos y casos reporte
sugiriendo una buena respuesta. No hay estudios controlados aleatorizados que
evalen el efecto de la ciclofosfamida intravenosa en pacientes con hipertensin
pulmonar en lupus eritematoso sistmico, la evidencia proveniente de stos estudios
puede ser til para mejorar el pronstico de estos pacientes.
El propsito del presente estudio fue investigar si la ciclofosfamida es eficaz para
el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar en lupus eritematoso sistmico.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Es ms eficaz la ciclofosfamida que el enalapril en disminuir la hipertensin


arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistmico?

HIPOTESIS GENERAL:

La ciclofosfamida es ms eficaz que el enalapril en reducir la hipertensin


arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistmico

HIPOTESIS ESTADISTICA:

Prueba de hiptesis:

Hiptesis de trabajo (alterna): la ciclofosfamida produce una mayor reduccin


de las cifras de presin pulmonar sistlica que el enalapril.

Hiptesis nula: no existe diferencia estadistica en la reduccin de las cifras de


presin pulmonar entre la ciclofosfamida con el enalapril.

OBJETIVO GENERAL:

Comparar la eficacia de la ciclofosfamida intravenosa mensual contra enalapril


oral en reducir la hipertensin arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso
sistmico.

OBJETIVOS ESPECFICOS:

1. Determinar la frecuencia de hipertensin pulmonar en pacientes con lupus


eritematoso sistmico.

2. Evaluar la eficacia de ciclofosfamida intravenosa en reducir las cifras de presin


arterial pulmonar.

3.Comparar la proporcin de efectos secundarios del tratamiento con ciclofosfamida y


con enalapril.

4. Determinar el subgrupo de pacientes con hipertensin arterial pulmonar que tienen


una mejor respuesta a ciclofosfamida.

5. Evaluar l numero de pacientes necesarios a tratar para obtener una respuesta


adicional de ciclofosfamida comparada con enalapril.

PACIENTES Y METODOS:

Escenario del estudio: Dos consultas externas de Reumatologa: una de un hospital


universitario en la Secretaria de Salud y otra del Hospital General Regional 45 (hospital
de segundo nivel) de atencin del IMSS.

Pacientes:
Para ser elegibles al estudio los pacientes cumplieron con los siguientes criterios de
inclusin:
a) Diagnstico de lupus eritematoso sistmico de acuerdo a los criterios del Colegio
Americano de Reumatologa (22)
b) Edad comprendida entre 18 a 55 aos
c) Diagnstico de hipertensin arterial pulmonar con base a la medicin de la presin
pulmonar sistlica > 30 mm Hg mediante ecocardiograma Doppler continuo usando
la ecuacin de Bernoulli (10).
d) Prednisona a dosis estable menor de 15mg por da.

Los pacientes fueron excluidos si presentaban cualquiera de los siguientes:

a) Sndrome de sobreposicin
b) Embarazo al momento del estudio
c) Valvulopata mitral o artica moderada o severa
d) Manejo en los ltimos 3 meses con pulsos de metilprednisolona o ciclofosfamida
d) Pacientes con tratamiento en los ltimos 3 meses previos al estudio a base de
antagonistas de calcio o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
f)

Hipertensin arterial sistmica descontrolada

g) Contraindicaciones al uso de ciclofosfamida incluyendo: hipersensibilidad al


medicamento, antecedentes de efectos secundarios graves al mismo, infecciones
severas y hematuria.

TAMAO DE LA MUESTRA:

Estimando una reduccin en el grupo control (enalapril) de 7 mm Hg y una reduccin en


el grupo experimental (ciclofosfamida) de 15 mm Hg (esto indica una diferencia de 8
mm Hg entre los grupos) con una desviacin estndar esperada de 6 mm Hg, usando
un nivel de confianza del 95% y una potencia del 80%, se requieren un mnimo de 11
pacientes por grupo para demostrar resultados.
Estos estimados de la muestra son de acuerdo con Snedecor & Cochran, donde la
frmula para tamao de muestra necesario en una diferencia de medias es: N= ((Z(a) +
Z (b)) * SD / m2 m1) 2 . Donde:
-Z(a) = valor de la t de Student para el nivel de confianza especificado (95%)
-Z(b) = valor de la t de Student para la potencia especificada (80%)
-SD

= desviacin estndar esperada (6 mm Hg)

-m1

= media esperada de la poblacin 1 (ciclofosfamida 27 mm Hg)

-m2

= media esperada de la poblacin 2 ( enalapril 35 mm Hg)

-m1-m2= diferencia entre las dos medias esperadas (8 mm Hg)


Asumiendo una posible perdida de 3 pacientes por grupo el tamao mnimo muestral
sera de 14 pacientes por grupo.

DISEO DEL ESTUDIO:

Ensayo clnico aleatorizado controlado comparando ciclofosfamida intravenosa


en bolos mensuales por 6 meses (0.5gr/mt2 SCT), contra enalapril oral (10mg/da por 6
meses). Los pacientes fueron asignados al azar. El mecanismo de aleatorizacin fue la
tcnica de muestreo aleatorio simple usando una lista de nmeros generados por
computadora, ste mtodo de asignacin de tratamiento fue realizado en forma
separada en cada hospital participante. Dado que no se utilizo un placebo con similares
caractersticas el estudio fue no cegado.

MEDICIONES
Evaluaciones clnicas:
A todos los pacientes se les aplico un cuestionario estructurado para variables
clnicas, demogrficas e historia de medicamentos as como ndice de actividad MexSLEDAI (24). Brevemente el Mex-SLEDAI es un ndice de actividad validado en
pacientes mexicanos con lupus eritematoso, a mayor puntaje del ndice mayor
severidad de la enfermedad, en trminos generales se considera que un puntaje de 2 o
ms el paciente tiene actividad (Apndice 3).
Todos los pacientes fueron evaluados mensualmente durante seis meses a travs
de los siguientes:
a) ndice de actividad del LES (Mex-SLEDAI),
b) Clase funcional cardiolgica segn parmetros descritos por la Asociacin de
Corazn de Nueva York (34).(Apndice 4)
c) Efectos secundarios de los medicamentos.

Evaluacin Ecocardiogrfica:

La valoracin de la presin arterial pulmonar sistlica y otros parmetros


ecocardiogrficos fue realizada por un cardilogo-ecocardiografista ciego al grupo de
tratamiento al cual fue asignado el paciente y a las escalas de evaluacin clnicas.
Las variables medidas a la evaluacin ecocardiogrfica incluyeron:
El clculo de la presin sistlica de la arterial pulmonar fue realizado con base a
la medicin de la velocidad mxima del flujo tricspidea. La vlvula tricspide fue
evaluada con el paciente acostado en posicin decbito supino, en una vista apical a 4
cmaras. Las seales en el Ecocardiograma Doppler de insuficiencia tricspidea fueron
consideradas adecuadas cuando stas fueron pansistlicas y con los contornos bien
definidos. El jet de insuficiencia tricspidea fue detectado mediante los promedios de
las ondas continuas de la imagen del Doppler. La mxima velocidad de regurgitacin
fue usada para calcular el gradiente de presin trans-tricspidea mediante los
promedios de la ecuacin de Bernoulli modificada: donde la presin arterial sistlica
pulmonar
PASP = 4 (Vmax TR)2+RAP.
(Vmax TR) = velocidad mxima de regurgitacin trans-tricspidea
(RAP) = presin de la aurcula derecha (usualmente de 8 mm Hg)
Otros parmetros ecocardiogrficos incluyeron: a) medicin del dimetro de la
vena cava inferior, b) volumen latido, c) el gasto cardiaco fue calculado mediante la
formula: volumen latido X frecuencia cardiaca, d) ndice cardiaco (35).
Los estudios ecocardiogrficos fueron tomados a la evaluacin basal y a los 6
meses del tratamiento.

COINTERVENCIONES:
Fue permitido el uso de una dosis estable de prednisona < 15 mg, as como el
uso de cloroquina a dosis de 150mgs/da y antiinflamatorios no esteroideos. Tambin
fue permitido el uso de antibiticos en caso de infecciones y el uso de ondanzetrn en
infusin a dosis de 3mg el da de aplicacin de ciclofosfamida en caso de nuseas o
vmitos atribuibles a este medicamento.
La aplicacin de otros inmunosupresores incluyendo ciclofosfamida oral,
azatioprina, ciclosporina, o pulsos de metilprednisolona fueron considerados como
motivos de salida del estudio. Tambin se consideraron motivos de salida del estudio el
uso de prednisona a dosis mayores de 15 mg por da, el uso de bloqueadores del canal
de calcio, o de prostaglandinas como misoprostol.
Un reumatlogo independiente del evaluador revisaba el mismo da a los
pacientes y sus estudios de laboratorio. El reumatlogo tratante tenia la autoridad de
suspender el estudio en caso de considerar efectos indeseables severos o de encontrar
datos de actividad del lupus a otros rganos que justificaran el inicio de un
inmunosupresor por otra causa diferente al del estudio.

PARAMETROS DE RESPUESTA:
La eficacia fue definida como la reduccin estadsticamente significativa del
promedio de la presin arterial pulmonar sistlica en mm de Hg a los 6 meses con
respecto a la presin arterial pulmonar basal.
Una clasificacin arbitraria se utilizo para definir la respuesta como:
Respuesta satisfactoria: en aquellos pacientes en quienes la presin pulmonar sistlica
descendi mas de un 20 % de su valor basal y/o alcanzo el valor normal, (<30 mm Hg a
los 6 meses).
Nula respuesta: en aquellos pacientes en quienes la reduccin del valor de
presin sistlica pulmonar a los 6 meses fue menor al 20% del valor basal, pero no
hubo un empeoramiento en las cifras de presin.
Empeoramiento: en aquellos pacientes en quienes la presin pulmonar a los 6
meses se incremento con respecto al valor basal.

Cada mes el paciente fue evaluado con biometra hemtica completa, plaquetas,
examen general de orina, qumica sangunea y examen general de orina que son los
estudios recomendados para la vigilancia de efectos secundarios.
Los efectos adversos de ciclofosfamida y de enalapril fueron investigados y
consignados, esto incluy el nmero y severidad de los mismos, nmero de
suspensiones por efectos secundarios o por otras causas en una hoja especial adems
del nmero de abandonos por grupo.
Se consign la presencia de infecciones y stas fueron clasificadas
arbitrariamente en leves, si no requeran hospitalizacin y severas si requeran
hospitalizacin para su tratamiento. A todos los pacientes se les tom la presin arterial
sistmica en cada visita y se consign la presencia de hipotensin si la presin sistlica
descenda de 90 y o la diastlica descenda de 60 mm de Hg.
Se consider como indicacin de suspensin del tratamiento y salida del estudio
la presencia de hematuria > 5 eritrocitos por campo, leucopenia < 2,000, disminucin de
trombocitos< de 80,000, infeccin severa, o hipotensin severa. Los pacientes
recibieron instrucciones de no embarazarse y fue criterio de salida su deseo expreso de
hacerlo.

ANALISIS ESTADISTICO:
Debido a que la distribucin de la presin arterial pulmonar no sigue una curva
de distribucin normal, se utilizo estadstica no paramtrica para comparar las
medianas y rangos de presin pulmonar.
La prueba de U de Mann-Whitney se utilizo para comparar entre ambos grupos
de tratamiento los valores bsales de las medianas de presin arterial pulmonar,
duracin del lupus eritematoso sistmico y el puntaje del ndice de actividad (MexSLEDAI).
Para comparar la reduccin de las medianas y rangos de presin arterial
pulmonar a la basal con la observada a los 6 meses para cada grupo de tratamiento se
utiliz la prueba de Wilcoxon. Esta prueba fue tambin utilizada para comparar los
valores de mediana basal y final de la clase funcional cardiolgica por grupo de
tratamiento.
Una comparacin de las diferencias de las medianas de reduccin de presin
arterial pulmonar observada a los 6 meses entre los grupos de tratamiento se realiz
con U de Mann-Whitney.
Un anlisis del subgrupo de pacientes con presin arterial pulmonar > 35 mm Hg
se realizo con los criterios anteriores con el objetivo de evaluar la respuesta a los
tratamientos en pacientes con mayor hipertensin arterial pulmonar.
El riesgo relativo para infecciones fue calculado sobre la base del calculo de la
relacin entre la proporcin de infecciones para el grupo de ciclofosfamida dividida
entre la proporcin de infecciones para el grupo de enalapril. Intervalos de confianza del
95%, fueron calculados para el riesgo relativo de infeccin en el grupo que utilizo la
ciclofosfamida.
El criterio de significancia estadstica para obtener diferencias en la respuesta de
PAPS entre el grupo de ciclofosfamida con respecto a enalapril fue fijado al obtener un
valor de p < 0.05. Todos los clculos fueron realizados utilizando el programa de
anlisis estadstico SPSS versin 7.5

CONSIDERACIONES ETICAS:

Este estudio fue aprobado por los comits de Investigacin y de tica de los
Hospitales participantes con el nmero de registro 004/98.
Todos los pacientes fueron invitados al estudio de manera voluntaria firmando
una hoja de consentimiento donde se les explicaba los motivos del estudio,
procedimientos que se realizaban, posibles efectos secundarios del tratamiento, y que
podan retirarse del estudio en cualquier momento que ellos lo desearan sin ninguna
consecuencia para su atencin.

CONFLICTO DE INTERESES:

Este proyecto fue apoyado con fondos del Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnologa (CONACYT) a travs del apoyo ejercido por SIMORELOS con registro
19980302030.

RESULTADOS:

De un total de 130 pacientes con LES investigados con ecocardiograma


Doppler, se identificaron 37 pacientes (28%) con hipertensin arterial pulmonar. Tres
pacientes fueron excluidos del estudio; 2 pacientes debido a estar recibiendo
ciclofosfamida en bolos por actividad renal y un paciente por estar recibiendo
antagonistas de calcio y enalapril para hipertensin arterial sistmica descontrolada.
Un total de 34 pacientes fueron incluidos. La tabla 1 muestra las caractersticas
generales de los pacientes incluidos a la evaluacin basal. La mediana de presin
arterial pulmonar en el grupo total fue de 36 (32 a 54 mm Hg).
Posterior a la aleatorizacin, 16 pacientes recibieron ciclofosfamida y 18
pacientes recibieron enalapril.
A la evaluacin basal los pacientes con ciclofosfamida tuvieron una mediana de
presin arterial pulmonar de 41 mm Hg (32 a 54) en comparacin con 35 mm Hg (32 a
46) en los pacientes con enalapril. Este valor de medianas fue mas alto al inicio del
estudio en el grupo de ciclofosfamida con una p =0.04.
Un paciente del grupo de ciclofosfamida solo recibi la administracin del
medicamento en 1 ocasin debido a efectos secundarios y fue excluido del anlisis de
la respuesta.
La tabla 2 muestra la comparacin entre la presin arterial pulmonar sistlica a la
basal y a los 6 meses para cada grupo de tratamiento. Los dos grupos de pacientes
mostraron una reduccin estadsticamente significativa de la mediana de presin
arterial pulmonar sistlica a los 6 meses. Para el grupo de ciclofosfamida una reduccin
de 41 a 28 mm Hg (p<0.001). Para el grupo de enalapril una reduccin de 35 a 27 mm
Hg (p = 0.02).
Debido a que en la evaluacin basal la presin arterial pulmonar fue mayor en el
grupo de ciclofosfamida que en el grupo de enalapril, se realiz un anlisis de las
diferencias en la reduccin de la presin arterial pulmonar entre ambos grupos de
tratamiento. En la tabla 3 se observan estas diferencias siendo para el grupo de
ciclofosfamida la mediana de reduccin de 15 mm Hg mientras que en el grupo de

enalapril la mediana de reduccin fue de 7 mm Hg con una (p = 0.04) a favor de la


ciclofosfamida.
En la tabla 4 se describe de manera general la respuesta para cada grupo de
tratamiento. En el grupo de ciclofosfamida, 12 de 15 pacientes (80%), mostraron una
respuesta satisfactoria en la reduccin de la presin arterial pulmonar sistlica, en 1
paciente hubo nula respuesta y en 2 empeoramiento.
En el grupo de enalapril 12 de 18 pacientes (66%) mostraron respuesta
satisfactoria en la reduccin de la presin arterial pulmonar sistlica. Tres pacientes
tuvieron nula respuesta, y 3 pacientes mostraron empeoramiento.
Una mejora significativa en la clase funcional cardiovascular fue observada solo
en el grupo de ciclofosfamida (p = 0.04).
Anlisis del subgrupo con presin arterial pulmonar > 35 mm Hg:
Debido a que los pacientes con presin arterial pulmonar > 35 mm Hg tiene
mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, se investigo la respuesta a
tratamientos con ste punto de corte de la presin arterial pulmonar.
En la tabla 5 se describe la respuesta en este subgrupo de pacientes con una presin
arterial pulmonar >35 mm Hg, donde se observo diferencia estadstica solo en el grupo
que recibi ciclofosfamida p = 0.003.
Efectos secundarios:
En la tabla 6 se describen los efectos adversos en todos los pacientes quienes
originalmente ingresaron al estudio.
En el grupo de ciclofosfamida 15/16 pacientes (94%) presentaron algn efecto
secundario, estos incluyeron: infecciones leves en 87% y solo 1 paciente present
infeccin severa (neumona as como leucopenia) el cual amerit hospitalizacin y
salida

del

estudio

despus

del

primer

bolo

de

ciclofosfamida.

Efectos

gastrointestinales se presentaron en el 81% (nuseas y vmitos). No hubo episodios


de hematuria y/o trombocitopenia. Las nuseas fueron tratadas con ondanzetrn
intravenoso cada mes previo a la infusin de ciclofosfamida remitiendo en los
pacientes.

En el grupo de enalapril los efectos secundarios se presentaron en 12 de 18


pacientes (67%). Infecciones leves estuvieron presentes en 55% siendo las mas
frecuentes respiratorias y vas urinarias. Hipotensin leve en el 44%. Ningn paciente
del grupo de enalapril sali del estudio por efectos secundarios.
El riesgo relativo en efectos secundarios para ciclofosfamida fue de 1.4 veces mas
que en el grupo de enalapril siendo en:
A) Infecciones de 1.6 (IC95% 1.001 a 2.47).
B) Efectos gastrointestinales leves 14.6 (IC95% 2.15 a 99.68).
La tabla 7 describe el numero necesario de pacientes a tratar para obtener una
adicional respuesta en el grupo de ciclofosfamida con relacin al grupo de enalapril.
Si se considera al grupo de pacientes que terminaron el estudio 8 pacientes con
hipertensin arterial pulmonar tratados con ciclofosfamida para obtener una respuesta
adicional en comparacin al enalapril. Cuando se considera NNT en aquellos pacientes
con presin arterial pulmonar sistlica > 35 mm Hg se requieren solo 2 pacientes para
obtener una respuesta adicional con ciclofosfamida.
En el anlisis de intencin de tratamiento se consider a aquel paciente en el grupo
de ciclofosfamida que abandono el estudio al primer mes, como un paciente no
respondedor y se recalculo el NNT: para el grupo total se necesitan 12 pacientes a
tratar con ciclofosfamida en comparacin con enalapril para obtener una adicional
respuesta, sin embargo, para aquellos pacientes con presin arterial pulmonar > 35
mm Hg se necesitan solo 2 pacientes a tratar para obtener una adicional respuesta.

Tabla 1- Caractersticas clnicas a la evaluacin basal del grupo total

Pacientes

Ciclofosfamida
16

Enalapril
18

Total
34

36 10
36 (19 a 54)

4112
38 (18 a 55)

38 11
38 (18 a 55)

100%

100%

100%

Duracin lupus (media aos DE)


(mediana, rangos)

95
8 (1 a 18)

53
4 (1 a 10)

7 5
6 (1-18)

0.03

Mex-SLEDAI (media aos DE)


(mediana, rangos)

3.13.1
3 (0 a 10)

1.11.5
0 (0 a 4)

2.12.6
1.5 (1 a 10)

0.01

PAPS* (media en mm Hg DE)


(Mediana, rangos)

41 7
41 (32 a 54)

364
35 (32 a 46)

39 6
36 (32 a 54)

0.04

Edad (media en aos DE)


(mediana, rangos)
Sexo femenino

* Comparaciones realizadas con U de Mann-Whitney


PAPS = presin arterial pulmonar sistlica en mm Hg
DE = desviacin estndar
PAPS* fue mas alta a la basal para el grupo de ciclofosfamida p = 0.04

p*

> 0.2

Tabla 2.- Comparacin entre presin arterial pulmonar sistlica a la basal y a los 6
meses, para cada grupo de tratamiento

Tratamiento

PAPS a la basal

PAPS a los 6 meses

Ciclofosfamida n =15
Mediana, (rangos)

41 (32 a 54)

28 (18 a 40)

<0.001

Enalapril n = 18
Mediana, (rangos)

35 (32 a 46)

27 (18 a 58)

0.02

PAPS: presin arterial pulmonar sistlica en mm Hg


Comparacin de las diferencias utilizando la prueba de Wilcoxon

Tabla 3.- Comparacin de las diferencias en la reduccin de la PAPS en mm Hg


despus de 6 meses entre ambos grupos de tratamiento

Variable

Reduccin de la PAPS a 6 meses


Mediana, (rangos)

Ciclofosfamida

Enalapril

n = 15

n = 18

15 (-8 a 28)

7 (-20 a 20)

PAPS: presin arterial pulmonar sistlica

*Comparacin de las diferencias (PAPS basal PAPS 6 meses)


con la U de Mann-Whitney

p*

0.04

Tabla 4.- Respuesta de la presin arterial pulmonar en ambos grupos despus de 6


meses de tratamiento.

Respuesta de la

Ciclofosfamida

Enalapril

n = 15

n = 18

12 (80%)

12 (66%)

Nula

1 (7%)

3 (17%)

Empeoramiento

2 (13%)

3 (17%)

PAPS
Satisfactoria

Respuesta satisfactoria: Reduccin de la presin arterial pulmonar (PAPS) >20% y/o alcanzo su valor normal.
Nula respuesta: Reduccin de la PAPS < 20% del valor basal, y no hubo empeoramiento
Empeoramiento: Incremento de la PAPS con respecto a la basal

Tabla 5.- Respuesta de la presin arterial pulmonar sistlica en el subgrupo de


pacientes con un punto de corte > 35 mm Hg a la basal

Tratamiento

PAPS a la basal

PAPS a los 6 meses

p*

Ciclofosfamida n =11 pacientes


Mediana, (rangos)

43 (36 a 54)

27 (21 a 34)

0.003

Enalapril n = 9 pacientes
Mediana, (rangos)

38 (36 a 46)

28 (18 a 58)

0.14

PAPS = presin arterial pulmonar en mm Hg


*Comparacin de las diferencias utilizando la prueba de Wilcoxon

Tabla 6. Efectos secundarios entre los dos grupos de tratamiento

Ciclofosfamida
n = 16

Enalapril
n = 18

RR (IC95%)

15 (94%)

12 (67%)

1.4 (0.99, 1.99)

Infecciones

14 (87%)

10 (55%)

1.6 (1.001, 2.47)

Gastrointestinales

13 (81%)

1 (6%)

14.6 (2.15, 99.68)

1 (6%)

No computado

8 (44%)

No computado

1 (6%)

No computado

Total de efectos secundarios


Tipo de efectos secundarios:

Hematolgicos
Hipotensin arterial
Abandonos por toxicidad

RR = riesgo relativo para el grupo de ciclofosfamida


IC 95% = intervalo de confianza del 95%

Tabla 7.- Nmero de pacientes necesarios para tratar para obtener una respuesta
satisfactoria en la reduccin de la presin arterial pulmonar.
Comparacin

Ciclofosfamida

Enalapril

NNT

12/15
11/11

12/18
3/9

8
2

PAPS > 30 mm Hg

12/16

12/18

12

PAPS > 35 mm Hg

11/12

3/9

Respuesta en quienes terminaron el


estudio
PAPS > 30 mm Hg
PAPS > 35 mm Hg
Intencin de tratamiento*
Respuesta en los pacientes incluidos

PAPS = presin arterial pulmonar sistlica


* Para el anlisis de intencin de tratamiento se incluyo como no respondedor al paciente que abandono el estudio al primer
mes de tratamiento con ciclofosfamida
NNT= nmero necesario para tratar

DISCUSION
La presencia de hipertensin arterial pulmonar ha sido definida como una severa
complicacin en pacientes con lupus eritematoso sistmico (15,22). Asherson y cols.
describen el fallecimiento de 13 de 24 pacientes principalmente por colapso circulatorio
(22).
Pocos estudios han sido realizados para conocer la prevalencia de hipertensin
arterial pulmonar en stos pacientes. La mayora de los datos descansan en estudios
retrospectivos o series de casos, en los que la prevalencia puede estar subestimada
(11-13,19). El desarrollo de nuevas mtodos diagnsticos como el ecocardiograma
Doppler mejora la sensibilidad y especificidad de dichos mtodos y permite estudiar la
prevalencia de esta entidad en personas incluso asintomticas, lo que no es posible
con el cateterismo (36). Los resultaos del Doppler guardan una buena correlacin con
los obtenidos por el cateterismo cardiaco en la medicin de la presin pulmonar, en
particular cuando se mide la presin arterial pulmonar sistlica utilizando la velocidad de
regurgitacin trans-tricspidea (36). En un estudio utilizando ecocardiograma Doppler
en 36 pacientes con lupus eritematoso sistmico fue observada una prevalencia de
hipertensin arterial pulmonar del 14% (14). Estos mismos autores observaron un
incremento de la frecuencia de hipertensin arterial pulmonar en su grupo de estudio
hasta del 43% posterior a ser seguidos durante 5 aos (15). Sin embargo ste estudio
presenta sesgos de perdida de seguimiento en mas del 20% de sus pacientes, pero un
punto de importancia es subrayado en este estudio, la presin arterial pulmonar tiende
a incrementarse en un importante numero de pacientes con lupus eritematoso
sistmico en el transcurso del tiempo. En el presente estudio nosotros observamos una
prevalencia de hipertensin arterial pulmonar sistlica del 28% de los pacientes
evaluados, cifra que esta dentro de los rangos reportados por los autores que utilizan
Doppler para identificar prevalencia de hipertensin pulmonar en LES.
El deterioro de la funcin cardio-pulmonar es una de las primeras causas de
muerte en pacientes con hipertensin arterial pulmonar. La hipertensin arterial
pulmonar es considerada una entidad severa ya que va asociada al deterioro funcional
cardiovascular a mediano plazo (12).

El aumento de la presin arterial pulmonar por arriba de las cifras normales


cuando es sostenido eventualmente puede conducir al desarrollo de insuficiencia
cardiaca derecha y posteriormente global. En un estudio de seguimiento a 3.5 aos,
realizado previamente en nuestra poblacin de pacientes con LES la presencia de una
presin pulmonar sistlica > de 36 mm Hg determinada por Doppler fue asociada al
desarrollo de insuficiencia cardiaca (37). Algunos autores reportan que el promedio de
vida en pacientes con hipertensin pulmonar moderada y severa en LES puede ser tan
solo de 2 aos despus de establecido el diagnstico.
Hasta el momento no hay un tratamiento que haya sido efectivo en el manejo de
la hipertensin pulmonar en LES. La evidencia de los distintos frmacos usados para
esta entidad se basa en series de casos, casos reportes y ensayos clnicos no
controlados, que no permiten establecer conclusiones slidas. La terapia de la
hipertensin arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistmico varia,
desde el uso de anticoagulantes, prostaciclinas (epoprostenol), vasodilatadores,
inmunosupresores hasta trasplante pulmonar (24).
De los frmacos vasodilatadores, un papel interesante juegan los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina (ECA) como el captopril y el enalapril (21,38). El
enalapril ha mostrado tener efectos hemodinmicos benficos al reducir la presin
pulmonar media, la presin capilar pulmonar y la presin de la aurcula derecha
(21,38,39). Sin embargo, adems de sus efectos hemodinmicos los inhibidores de la
enzima convertidora tienen efecto sobre el sistema inmune de las clulas del msculo
liso de las arterias pulmonares (40).
Se ha observado en pacientes con HAP primaria, un aumento de la inmunoreactividad
para la enzima convertidora de angiotensina, localizada en la regin endotelial y
subendotelial de los vasos pulmonares as como un aumento de la actividad de dicha
enzima que parece estar relacionada con la presencia de hipertensin pulmonar en
algunos pacientes con enfermedades del tejido conectivo (40).
El incremento en los niveles de angiotensina II en los vasos pulmonares parece
ir asociado a un incremento en la apoptosis endotelial y provee un estmulo proliferativo
de las clulas musculares lisas de arterias pulmonares. Los inhibidores de la ECA como
captopril y enalapril pueden disminuir la produccin de algunas citocinas, tales como el

factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina1 y la endotelina (25,26,41), que han sido
implicadas en la gnesis de la hipertensin arterial pulmonar tanto primaria como
secundaria (41).
Algunos casos reportes y series de casos han recomendado el uso de enalapril
en hipertensin arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo
incluyendo lupus eritematoso (24), motivo por el cual fue seleccionado en ste estudio
como el tratamiento de comparacin con ciclofosfamida.
Los inmunosupresores han sido usados en la hipertensin arterial pulmonar
secundaria al LES, de este grupo, el medicamento la ciclofosfamida fue el
medicamento ms consistente en reducir la presin arterial pulmonar en una serie de
pacientes (24), as como en algunos reportes de casos (32, 42).
Las acciones de la ciclofosfamida intravenosa sobre el sistema inmune en
pacientes con lupus eritematoso sistmico incluyen efectos de supresin en linfocitos T
y B, adems de reducir la sntesis de inmunoglobulinas por las clulas plasmticas
derivadas de linfocitos B, afecta la funcin de los macrfagos, e incrementa la
produccin de la prostaglandina E2 que acta como vasodilatador (43, 44).
Este medicamento puede disminuir la presin arterial pulmonar en los pacientes
con enfermedades de tejido conectivo donde se encuentran implicadas la produccin
de citocinas y la lesin por inmunocomplejos en la gnesis del dao a diversos rganos.
En algunos reportes aislados y series de casos se ha observado un posible
efecto de la ciclofosfamida en disminuir las cifras de presin arterial pulmonar en
pacientes con HAP en enfermedades difusas del tejido conectivo (24, 32, 42).
Sin embargo la falta de estudios controlados impide establecer conclusiones acerca de
la magnitud del efecto de la ciclofosfamida en la hipertensin arterial pulmonar del LES.
En el presente estudio se utilizo un diseo aleatorizado controlado para evaluar la
efectividad de ciclofosfamida intravenosa en reducir las cifras de presin pulmonar
sistlica en un grupo de pacientes con hipertensin arterial pulmonar en LES, y
comparar la reduccin de las cifras de PAPS con la observada en pacientes tratados
con enalapril.
Una reduccin estadstica de las cifras de presin pulmonar sistlica fue
observada en ambos grupos de tratamiento pero sta reduccin fue mayor en el grupo

de ciclofosfamida al ser ajustada por las diferencias de reduccin de la presin arterial


pulmonar comparado entre ambos medicamentos 15 mm Hg con ciclofosfamida contra
7 mm Hg en el grupo de enalapril (p= 0.04). Estos resultados apoyan y fortalecen los
resultados observados en la serie de casos de Snchez y col (24).
Cuando se comparo el subgrupo de pacientes con una PAPS a la basal > a 35
mm Hg solo el grupo de ciclofosfamida mostr diferencias estadsticamente significativa
al reducir las cifras de presin pulmonar de una mediana de 43 mm Hg a 27 mm Hg (p
= 0.003), stos hallazgos sugieren que la mejor diferencia en respuesta entre ambos
frmacos puede ser observada en los pacientes con mayores cifras de presin arterial
pulmonar, y el beneficio brindado de la ciclofosfamida se incrementa en el subgrupo de
pacientes con hipertensin pulmonar moderado a severa.
En el anlisis de intencin de tratamiento, asumiendo que el paciente del grupo de
ciclofosfamida que abandon el estudio por efectos secundarios, no tuvo respuesta, se
requeriran 12 pacientes tratados con ciclofosfamida intravenosa para obtener una
respuesta adicional en comparacin con el grupo de enalapril, esto si se considera en
general los pacientes con presin pulmonar > 30 mm Hg.
En cambio cuando se toman pacientes con presin arterial pulmonar > 35 mm
Hg y se analiza el nmero necesario para tratar se requieren solo 2 pacientes para
obtener una respuesta adicional con ciclofosfamida en comparacin con enalapril.
Desde el punto de vista clnico el grupo de pacientes quienes recibieron la
ciclofosfamida fue el nico en mostrar una mejora de su clase funcional cardiaca (p =
0.04).
Los efectos secundarios fueron observados mayormente en el grupo de
ciclofosfamida, sin embargo en la mayora stos fueron leves. Las infecciones fueron
observadas en el 87% en comparacin con el 55% del grupo de enalapril, significando
un riesgo relativo de 1.6 veces ms probabilidad de sufrir infeccin cuando se es
tratado con ciclofosfamida, sin embargo el intervalo de confianza incluyo el valor nulo.
Aunque es esperado un aumento en la frecuencia de infecciones, en los
pacientes tratados con inmunosupresores es preocupante la aparicin de infecciones
severas, esta complicacin fue observada solo en un caso quien desarroll neumona,
que aunque en ste estudio fue considerada como una complicacin de la

ciclofosfamida, los pacientes con hipertensin arterial pulmonar pueden presentar sta
complicacin con mayor frecuencia aun sin tratamiento inmunosupresor.
La ciclofosfamida intravenosa en bolos mensuales, ha sido descrita como un
frmaco que puede ser administrado con cierto grado de seguridad, pero algunos
pacientes pueden llegar a presentar manifestaciones de toxicidad medular, en nuestro
estudio solo 1 paciente desarrollo leucopenia, que fue temporal y cedi a la suspensin
de ciclofosfamida.
Los efectos gastrointestinales fueron observados en el 81% en el grupo de
ciclofosfamida en comparacin con el 6% del grupo de enalapril, esto incrementa la
probabilidad en casi 15 veces mas de desarrollar efectos gastrointestinales con la
ciclofosfamida. A pesar de este incremento del riesgo los efectos gastrointestinales
usualmente son leves y cesaron cuando se aadi ondanzetrn administrado
previamente a la administracin de la ciclofosfamida por lo que ningn paciente
abandono el tratamiento por este efecto secundario.
El enalapril es un frmaco mas seguro comparado con otros vasodilatadores.
Los antagonistas de canales de calcio por ejemplo pueden tener un efecto adverso en
la fraccin de eyeccin presentando episodios de hipotensin. Hipotensin leve fue
observada en el 44% de pacientes tratados con enalapril pero solo 1 (6%) fue requerida
la disminucin de la dosis a 5 mg/da pudiendo continuar el medicamento.
Un solo paciente tuvo que abandonar el estudio por efectos secundarios
(paciente con ciclofosfamida quien desarrollo neumona y leucopenia).
Este estudio sugiere que la ciclofosfami da intravenosa es efectiva en reducir los
niveles de presin pulmonar sistlica en pacientes con lupus eritematoso sistmico,
sta reduccin fue superior a la observada con enalapril.
Algunos sesgos que son importantes de evitar en los estudios de tratami ento fueron
controlados en el presente estudio.
La seleccin de la asignacin al grupo de tratamiento fue aleatoria lo cual evit el
problema que ocasiona el sesgo de seleccin, esto fortalece la validez del estudio, sin
embargo, la aleatorizacin puede dejar algunos desequilibrios en muestras pequeas y
esto fue observado en nuestro estudio al ser ms severa la hipertensin pulmonar en el
grupo de ciclofosfamida en la evaluacin basal por lo que el anlisis estadstico incluyo

un ajuste por las diferencias de presin a la basal y a los 6 meses. Despus de ajustar
en el anlisis por mm Hg de reduccin de presin arterial pulmonar entre ambos grupos
se observo una mejor respuesta con ciclofosfamida.
Estudios anteriores tienen diferente metodologa y no tienen grupo de
comparacin, que sea til para evaluar la eficacia de un inmunosupresor (24, 32,42).
El contar con un grupo de comparacin ofrece un parmetro para evaluar la
magnitud del efecto observado, como se observa en la tabla 3 la reduccin de la
presin arterial pulmonar en los pacientes tratados con ciclofosfamida es alrededor de 2
veces la obtenida con el enalapril.
Algunas limitaciones de ste estudio son el nmero relativamente pequeo de
pacientes evaluados, que sin embargo fue suficiente para mostrar diferencias
estadsticas en la disminucin de la presin pulmonar
Otra de las limitaciones del presente estudio esta dada por el desequilibrio a la
basal en algunos factores que pudieran influir en la respuesta a los tratamientos, entre
estos destacan un ndice de actividad Mex-SLEDAI ms alto en el grupo de
ciclofosfamida que en el grupo de enalapril, as como una mayor duracin de la
enfermedad. Ambos desequilibrios favoreceran mayor respuesta en el grupo de
comparacin (enalapril), sin embargo a pesar de estos desequilibrios la respuesta final
subraya an mas la eficacia de la ciclofosfamida.
Otra limitacin fue la falta de cegamiento de las evaluaciones clnicas al frmaco
suministrado, el cual puede introducir un sesgo de evaluacin diferencial sobre todo en
la clase funcional cardiolgica.
Este sesgo puede estar presente tambin en la evaluacin de los efectos
secundarios, sin embargo desde el punto de vista tico el estudio fue planeado de esa
manera, ya que el clnico deba estar enterado del grupo de tratamiento al que fue
asignado el paciente, para establecer la salida inmediata en caso necesario del
tratamiento asignado en caso de efectos secundarios.
Para disminuir el sesgo de evaluacin diferencial en el parmetro de la medicin
de la presin arterial pulmonar, el cardilogo-ecocardiografista que evaluaba a los
pacientes de ambos grupos estuvo ciego al grupo de tratamiento.

Nuevos estudios son necesarios para evaluar la consistencia de los hallazgos


observados en el presente estudio. Se desconoce si el efecto observado en las cifras
de presin pulmonar permanece una vez suspendido el tratamiento con ciclofosfamida.
Nuestro grupo de trabajo ha iniciado un estudio prospectivo de mayor numero de
pacientes y con duracin de un ao para evaluar si los efectos de ambos tratamientos
en la presin pulmonar sistlica permanecen similares a 6 meses despus de
suspendido el frmaco. Un aspecto a considerar en estudios futuros son los casos
resistentes en los que podra evaluarse la combinacin del frmaco inmunosupresor
con el vasodilatador.

CONCLUSIONES

1.- La ciclofosfamida intravenosa aplicada en forma mensual, demostr ser eficaz en


reducir las cifras de presin arterial pulmonar en pacientes con lupus eritematoso
sistmico e hipertensin pulmonar.

2.-El efecto de la ciclofosfamida fue muy superior al de enalapril sobre todo en


pacientes con presin pulmonar sistlica 35 mm Hg.

3.- Los efectos secundarios fueron en su mayora leves y solo un paciente requiri
suspensin de tratamiento.

4.- Este frmaco (ciclofosfamida), puede ser una opcin efectiva en aquellos pacientes
con hipertensin pulmonar asociada al lupus eritematoso sistmico.

5.-Se requieren estudios a largo plazo para identificar la permanencia de este efecto.

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Apndice 1. Criterios de lupus eritematoso sistmico 1982

1 Eritema malar

Eritema fijo, plano o elevado sobre las


eminencias malares con tendencia a
respetar los pliegues nasogenianos

2.- Lupus discoide

Placas eritematosas elevadas con


descamacin.

3.- Fotosensibilidad

Erupcin cutnea a consecuencia de


una reaccin poco comn a la luz solar.

4.- Ulceras orales

Ulceracin oral o nasofaringea, indolora

5.- Artritis

Artritis no erosiva que afecta dos o ms


articulaciones perifricas, caracterizada
por dolor a la presin, hinchazn o
derrame

6.- Serositis

Pleuritis, pericarditis

7.- Afeccin renal

Proteinuria persistente mayor 0.5/gr/da


o mayor de 3+ o cilindros celulares

8.- Alteracin neurolgica

a) Convulsiones, en ausencia de
infeccin, alteracin metablica,
medicamentos o desequilibrio hidroelectroltico o por medicamentos.
b) Psicosis

9.- Trastornos
hematolgicos

Anemia hemoltica
Leucopenia
Linfopenia, Trombocitopenia

10.- Alteracin
inmunolgica

Clulas LE positivas
Anti-DNA, o anti- -SM.
Pruebas serlogicas.

11.- Anticuerpos
antinucleares

Titulo anormal

> 4 criterios = Diagnstico de LES

Apndice 2. Diferentes terapias utilizadas para hipertensin arterial


pulmonar en pacientes con lupus eritematoso sistmico y otras
enfermedades del tejido conectivo.
1.- Vasodilatadores:
a) Antagonistas de canales de calcio (nifedipina, diltiazem)
b) Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (captopril,
enalapril).
c) Prostaciclina (epoprostenol)
d) Oxido ntrico
2.- Terapia con oxgeno
3.- Inmunosupresores
a) Ciclofosfamida
b) Ciclosporina A
4.- Corticosteroides
a) Prednisona
b) Metilprednisolona
5.- Anticoagulantes orales (warfarina)
6.- Trasplante de pulmn

Apndice 3.- ndice de actividad del LES (SLEDAI-MEX)

PUNTOS

DESCRIPCION

DEFINICION

Trastornos neurolgicos

Psicosis, accidente vascular cerebral,


convulsiones.
Excluir
causas
metablicas,
infecciosas
o
farmacolgicas

Trastorno renal

Cilindros hemticos granulosos o


eritrocitarios

Vasculitis

Ulceracin,
gangrena,
ndulos
dolorosos en los dedos periungueales, hemorragias en astilla.

Hemlisis

Hemoglobina < 12gr.


Plaquetas < 100,000

Miositis

Dolor o debilidad muscular proximal


asociada a la elevacin de creatinfosfocinasa

Artritis

Mas de 2 articulaciones dolorosas con


hinchazn o derrame

Mucocutneo

Eritema
malar,
ulceras
alopecia, cada de cabello

Serositis

Pleuritis, dolor pleural, pericarditis

Fiebre

Mayor de 38.C despus de excluir


infeccin, fatiga inexplicable

Leucopenia

Leucopenia < 4000/mm3 no debidos a


medicamentos

orales,

Linfocitos < 1,200/mm3 no debidos a


medicamentos

Apndice 4. Criterios de la Asociacin de Corazn de Nueva


York para clase funcional cardiaca

Clase Funcional
I

Descripcin
Realiza actividades fsicas ordinarias, caminar, subir
escaleras sin angina, palpitaciones o disnea

II

Ligera limitacin a subir escaleras rpidamente o


caminar mas de dos cuadras, causa disnea o
palpitaciones

III

Marcada limitacin a menos de los ordinario causa


palpitaciones, disnea o angina pero no sucede al
reposo

IV

Incapacidad a cualquier actividad aun en reposo,


disnea o angina en reposo