Professional Documents
Culture Documents
Asesores de Tesis:
Dr. en Ciencias. Ernesto Germn Cardona Muoz
Dr. en Epidemiologa. Alfredo Celis de la Rosa
Dr. en Ciencias. Benjamn Trujillo Hernndez
Universidad de Colima
Facultad de Medicina
Centro Universitario de Investigaciones Biomdicas
Carta de Aceptacin
Por medio de la presente hacemos constar que se autoriz a la C. M. en C.
Laura del Carmen Gonzlez Lpez, para que realice la impresin definitiva de la
Tesis cuyo nombre es Eficacia de Ciclofosfamida en pacientes con
Hipertensin Arterial Pulmonar en Lupus Eritematoso Sistmico
Atentamente
Dr. en E.
AGRADECIMIENTOS:
A mis tutores, El Dr. Ernesto Germn Cardona Muoz, El Dr. Celis de la Rosa y
el Dr. Benjamn Trujillo Hernndez, por su apoyo y ayuda durante mi formacin
en el doctorado, as como su insustituible labor para la realizacin de esta tesis
A mis maestros: El Dr. Gregorio Mintz, Dr. Francisco Fierro Velasco, y la Dra.
Maria Surez Almazor, por su ejemplo, de constancia y superacin ya que han
formado parte de mi quehacer como mdico y han sido un ejemplo a seguir en el
mbito de la investigacin en Reumatologa.
INDICE
PAGINAS
RESUMEN.. 1
INTRODUCCION7
JUSTIFICACION19
HIPOTESIS Y OBJETIVOS20
MATERIAL Y METODOS22
ANALISIS ESTADISTICO28
RESULTADOS30
DISCUSION41
CONCLUSIONES..48
BIBLIOGRAFIA.49
APENDICES..53
RESUMEN:
Conclusin: CFAiv fue ms eficaz que enalapril en HAP. Futuras investigaciones son
necesarias para evaluar eficacia a largo plazo.
ABSTRACT:
Introduction:
No-controlled
studies
have
suggested
effectiveness
of
Conclusion: IVCY had better efficacy than enalapril for PH. Further research is
needed for evaluating its long-term efficacy.
INTRODUCCION:
GENETICO
AMBIENTAL
NEUROLOGICO
INFECCIOSOS
ENDOCRINO
HORMONAL
ALTERACIN
INMUNOLOGICA
DISRREGULACION DE:
- CELULA T HELPER
- LINFOCITOS B,
- AUTOATICUERPOS
- DEPOSITO DE
INMUNOCOMPLEJOS
ENLOS TEJIDOS
Los mecanismos mediante los cuales los estrgenos pueden inducir una alteracin
en la respuesta inmune incluyen: la activacin policlonal de linfocitos B, el aumento de
la expresin de autoantgenos, la alteracin de la composicin de las membranas
celulares especialmente de los linfocitos y la alteracin de la modulacin de la
respuesta inmune (3).
Criterios de Clasificacin:
Estudios epidemiolgicos en lupus eritematoso sistmico se han enfocado en el
desarrollo y validacin de criterios para clasificacin de la enfermedad. En 1971 la
asociacin Americana de reumatismo (ARA), public los criterios preliminares para la
clasificacin del LES, los cuales fueron revisados y modificados posteriormente en 1982
y son los ms utilizados de manera Internacional hasta el momento. Estos criterios
aceptan que un paciente tiene LES cuando se suman 4 o ms criterios de diagnstico
(4,5), Apndice 1.
Manifestaciones Clnicas:
Las manifestaciones clnicas del LES son mltiples y variadas, entre stos se
encuentran sntomas generales como astenia, adinamia, fiebre, perdida de peso que
ocurre en el 85% de los pacientes, as como afeccin especfica a rganos incluyendo
manifestaciones leves como son articular y cutnea, hasta la afeccin a rganos vitales
como sistema nervioso, hematolgico, pulmn, rin y corazn (6).
Manifestaciones articulares:
Son las mas frecuentes, stas se presentan en el 95% de los pacientes, y
pueden incluir desde artralgias o artriti s de grandes y pequeas articulaciones (6).
Alteraciones dermatolgicas:
Son la segunda manifestacin ms comn, pueden afectar tanto la piel, las
mucosas y el cabello. Estas aparecen en el 85% de los pacientes, incluyendo el clsico
exantema en alas de (6).
Manifestaciones renales:
La afeccin renal se encuentra en alrededor de un 50% de los pacientes. Cada
da hay mas conocimientos acerca de los mecanismos patognicos de dao
glomerular. Los cambios observados en la biopsia renal y su correlacin con la clnica
han ayudado a modificar los esquemas teraputicos y a mejorar la sobrevida de los
pacientes con afeccin renal. La gran variedad de patrones de presentacin de la
nefritis lpica, ha llevado a la clasificacin de la nefritis lpica con base a los hallazgos
de la biopsia renal por la Organizacin Mundial de la Salud de la siguiente manera: (7).
Inmunofluoresencia
Microscopia electrnica
Patrn
Mesangial
Perifrico
Mesangial
Subendotelial
Subepitelial
I normal
IIA mesangial
Mesangial +
IIB
hipercelular
III Focal
++
++
IV Difusa
++
++
++
++
V Membranosa
++
++
d) Ecocardiografa bidimensional:
Ventrculo Derecho
Flujo
Volumen Muestra
Aurcula
Derecha
f) Cateterismo cardiaco:
Es el mtodo ms especfico para la deteccin de hipertensin pulmonar, en el cual
se demuestra la elevada presin de la arteria pulmonar con la presin en cua
normal, as como la ausencia de corto-circuitos arteriovenosos a nivel intracardacos
o extracardacos. El cateterismo tiene la desventaja de ser un mtodo invasivo,
necesita hospitalizacin para su realizacin, puede tener complicaciones dada su
invasividad, y por otro lado es ms costoso, por lo que no puede ser utilizado como
mtodo de escrutinio en la poblacin.
HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR EN LES
La hipertensin arterial pulmonar, es una complicacin severa en pacientes con
lupus eritematoso sistmico (LES), que ha sido identificada en estos pacientes desde
hace casi 2 dcadas. La prevalencia de la hipertensin pulmonar en LES fue
considerada alguna vez rara (11-13), sin embargo en ms recientes series sta
prevalencia se ha incrementado en cifras que van desde un 14% a un 43% (14,15).
Como en la forma primaria de la hipertensin pulmonar su fisiopatogenia es
desconocida, pero su curso clnico y sus hallazgos patolgicos son similares.
Las teoras de la patognesis incluyen al incremento de la vaso-reactividad en una
arteria anormalmente predispuesta ya sea por una trombosis in-situ, una vasculitis o
por anormalidades del endotelio vascular con alteraciones de la coagulacin. As
mismo, ha sido considerado la existencia de algunas alteraciones del sistema inmune,
como son activacin de plaquetas, hiperreactividad de linfocitos T y B, incremento de la
sntesis de inmunoglobulinas y depsito de inmunocomplejos en la pared de los vasos,
as como activacin de fibroblastos. Por otro lado tambin alteraciones en la produccin
de prostaciclina lo cual ocasiona vasoconstriccin, llevando posteriormente a la
hipertrofia y a la fibrosis de la arteria pulmonar ocasionando la hipertensin pulmonar
(16) (figura 2).
El diagnstico de hipertensin pulmonar est basado en el hallazgo de una
presin de la arteria pulmonar sostenida en reposo de 30 mm Hg o ms por Doppler o
por cateterismo cardiaco. El cateterismo cardiaco es el mtodo ms especfico para
determinar con certeza la presin de la arteria pulmonar y de las cavidades cardiacas
funcin de las clulas endoteliales (27), ya que la disfuncin del endotelio ha sido
implicada en la gnesis de la hipertensin pulmonar (28).
El uso de inmunosupresores en hipertensin pulmonar se sustenta porque, en la
patognesis de sta alteracin algunos cambios inmunolgicos pueden desencadenar
la arteriopata pulmonar en stos pacientes. Quismorio y sus cols. (29), reportan la
presencia de anticuerpos antinucleares y factor reumatoide en la pared de los vasos
pulmonares en 2 pacientes con lupus e hipertensin arterial pulmonar. Otros autores
han reportado la presencia de inmunoglobulina G y algunas fracciones del
complemento en el endotelio vascular (30, 31), estos hallazgos apoyaran el uso de
inmunosupresores en dicha entidad.
En LES, existen unos pocos estudios de la eficacia de los inmunosupresores en
hipertensin pulmonar, de estos el ms consistentemente evaluado ha sido la
ciclofosfamida. La ciclofosfamida inhibe la fase S del ciclo celular, la produccin de
anticuerpos, as como produce una linfocitopenia tanto de linfocitos T y B. La
ciclofosfamida al disminuir la formacin y el depsito de inmunocomplejos e
inmunoglobulinas, disminuye la produccin de interleucinas pro-inflamatorias, por lo
cual la ciclofosfamida podra actuar en las primeras fases de la hipertensin arterial
pulmonar donde el proceso inflamatorio y la liberacin de citocinas estimula y causa
dao al endotelio vascular, llevando en etapas subsecuentes a la fibrosis e hipertrofia
endotelial y de la media as como subsecuentemente a la hipertensin arterial
pulmonar.
Algunos reporte de casos y series de casos con hipertensin pulmonar en LES
han sido tratados con ciclofosfamida y en ellos hay evidencia de que sta pudiera ser
til para reducir la presin pulmonar (24, 32), con un posible efecto en la evolucin de la
enfermedad. Sin embargo, esta evidencia proviene solo de casos reporte y no brinda
una evidencia slida, para establecer conclusiones acerca de la eficacia y seguridad del
medicamento en este subgrupo de pacientes. Para conocer la efectividad de
ciclofosfamida en reducir las cifras de la presin arterial pulmonar se dise un estudio
aleatorizado controlado comparando ciclofosfamida administrada va intravenosa contra
enalapril va oral.
Figura
2.- PATOGENESIS
Y MECANISMO
DEDEL
ACCCION
DEL TRATAMIENTO
Figura
1.- PATOGENESIS
Y MECANISMO
DE ACCION
TRATAMIENTO
DE LA
HIPERTENSION
ARTERIAL ARTERIAL
PULMONAR PULMONAR
AUTOINMUNE AUTOINMUNE
DE LA HIPERTENSION
a) Normal
b) Deposito de inmunocomplejos
y microtrombos
c) infiltrado
inflamatorio
c) infiltrado inflamatorio
lesin tisular
liberacin enzimtica
incremento de fibrognesis
CICLOFOSFAMIDA
ENALAPRIL
d) fibrosis
hipertrofia e
hiperplasia
d) fibrosis
terminal
deposito
de colgena
hiperplasia
e hipertrofia
de la media
JUSTIFICACION
HIPOTESIS GENERAL:
HIPOTESIS ESTADISTICA:
Prueba de hiptesis:
OBJETIVO GENERAL:
OBJETIVOS ESPECFICOS:
PACIENTES Y METODOS:
Pacientes:
Para ser elegibles al estudio los pacientes cumplieron con los siguientes criterios de
inclusin:
a) Diagnstico de lupus eritematoso sistmico de acuerdo a los criterios del Colegio
Americano de Reumatologa (22)
b) Edad comprendida entre 18 a 55 aos
c) Diagnstico de hipertensin arterial pulmonar con base a la medicin de la presin
pulmonar sistlica > 30 mm Hg mediante ecocardiograma Doppler continuo usando
la ecuacin de Bernoulli (10).
d) Prednisona a dosis estable menor de 15mg por da.
a) Sndrome de sobreposicin
b) Embarazo al momento del estudio
c) Valvulopata mitral o artica moderada o severa
d) Manejo en los ltimos 3 meses con pulsos de metilprednisolona o ciclofosfamida
d) Pacientes con tratamiento en los ltimos 3 meses previos al estudio a base de
antagonistas de calcio o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
f)
TAMAO DE LA MUESTRA:
-m1
-m2
MEDICIONES
Evaluaciones clnicas:
A todos los pacientes se les aplico un cuestionario estructurado para variables
clnicas, demogrficas e historia de medicamentos as como ndice de actividad MexSLEDAI (24). Brevemente el Mex-SLEDAI es un ndice de actividad validado en
pacientes mexicanos con lupus eritematoso, a mayor puntaje del ndice mayor
severidad de la enfermedad, en trminos generales se considera que un puntaje de 2 o
ms el paciente tiene actividad (Apndice 3).
Todos los pacientes fueron evaluados mensualmente durante seis meses a travs
de los siguientes:
a) ndice de actividad del LES (Mex-SLEDAI),
b) Clase funcional cardiolgica segn parmetros descritos por la Asociacin de
Corazn de Nueva York (34).(Apndice 4)
c) Efectos secundarios de los medicamentos.
Evaluacin Ecocardiogrfica:
COINTERVENCIONES:
Fue permitido el uso de una dosis estable de prednisona < 15 mg, as como el
uso de cloroquina a dosis de 150mgs/da y antiinflamatorios no esteroideos. Tambin
fue permitido el uso de antibiticos en caso de infecciones y el uso de ondanzetrn en
infusin a dosis de 3mg el da de aplicacin de ciclofosfamida en caso de nuseas o
vmitos atribuibles a este medicamento.
La aplicacin de otros inmunosupresores incluyendo ciclofosfamida oral,
azatioprina, ciclosporina, o pulsos de metilprednisolona fueron considerados como
motivos de salida del estudio. Tambin se consideraron motivos de salida del estudio el
uso de prednisona a dosis mayores de 15 mg por da, el uso de bloqueadores del canal
de calcio, o de prostaglandinas como misoprostol.
Un reumatlogo independiente del evaluador revisaba el mismo da a los
pacientes y sus estudios de laboratorio. El reumatlogo tratante tenia la autoridad de
suspender el estudio en caso de considerar efectos indeseables severos o de encontrar
datos de actividad del lupus a otros rganos que justificaran el inicio de un
inmunosupresor por otra causa diferente al del estudio.
PARAMETROS DE RESPUESTA:
La eficacia fue definida como la reduccin estadsticamente significativa del
promedio de la presin arterial pulmonar sistlica en mm de Hg a los 6 meses con
respecto a la presin arterial pulmonar basal.
Una clasificacin arbitraria se utilizo para definir la respuesta como:
Respuesta satisfactoria: en aquellos pacientes en quienes la presin pulmonar sistlica
descendi mas de un 20 % de su valor basal y/o alcanzo el valor normal, (<30 mm Hg a
los 6 meses).
Nula respuesta: en aquellos pacientes en quienes la reduccin del valor de
presin sistlica pulmonar a los 6 meses fue menor al 20% del valor basal, pero no
hubo un empeoramiento en las cifras de presin.
Empeoramiento: en aquellos pacientes en quienes la presin pulmonar a los 6
meses se incremento con respecto al valor basal.
Cada mes el paciente fue evaluado con biometra hemtica completa, plaquetas,
examen general de orina, qumica sangunea y examen general de orina que son los
estudios recomendados para la vigilancia de efectos secundarios.
Los efectos adversos de ciclofosfamida y de enalapril fueron investigados y
consignados, esto incluy el nmero y severidad de los mismos, nmero de
suspensiones por efectos secundarios o por otras causas en una hoja especial adems
del nmero de abandonos por grupo.
Se consign la presencia de infecciones y stas fueron clasificadas
arbitrariamente en leves, si no requeran hospitalizacin y severas si requeran
hospitalizacin para su tratamiento. A todos los pacientes se les tom la presin arterial
sistmica en cada visita y se consign la presencia de hipotensin si la presin sistlica
descenda de 90 y o la diastlica descenda de 60 mm de Hg.
Se consider como indicacin de suspensin del tratamiento y salida del estudio
la presencia de hematuria > 5 eritrocitos por campo, leucopenia < 2,000, disminucin de
trombocitos< de 80,000, infeccin severa, o hipotensin severa. Los pacientes
recibieron instrucciones de no embarazarse y fue criterio de salida su deseo expreso de
hacerlo.
ANALISIS ESTADISTICO:
Debido a que la distribucin de la presin arterial pulmonar no sigue una curva
de distribucin normal, se utilizo estadstica no paramtrica para comparar las
medianas y rangos de presin pulmonar.
La prueba de U de Mann-Whitney se utilizo para comparar entre ambos grupos
de tratamiento los valores bsales de las medianas de presin arterial pulmonar,
duracin del lupus eritematoso sistmico y el puntaje del ndice de actividad (MexSLEDAI).
Para comparar la reduccin de las medianas y rangos de presin arterial
pulmonar a la basal con la observada a los 6 meses para cada grupo de tratamiento se
utiliz la prueba de Wilcoxon. Esta prueba fue tambin utilizada para comparar los
valores de mediana basal y final de la clase funcional cardiolgica por grupo de
tratamiento.
Una comparacin de las diferencias de las medianas de reduccin de presin
arterial pulmonar observada a los 6 meses entre los grupos de tratamiento se realiz
con U de Mann-Whitney.
Un anlisis del subgrupo de pacientes con presin arterial pulmonar > 35 mm Hg
se realizo con los criterios anteriores con el objetivo de evaluar la respuesta a los
tratamientos en pacientes con mayor hipertensin arterial pulmonar.
El riesgo relativo para infecciones fue calculado sobre la base del calculo de la
relacin entre la proporcin de infecciones para el grupo de ciclofosfamida dividida
entre la proporcin de infecciones para el grupo de enalapril. Intervalos de confianza del
95%, fueron calculados para el riesgo relativo de infeccin en el grupo que utilizo la
ciclofosfamida.
El criterio de significancia estadstica para obtener diferencias en la respuesta de
PAPS entre el grupo de ciclofosfamida con respecto a enalapril fue fijado al obtener un
valor de p < 0.05. Todos los clculos fueron realizados utilizando el programa de
anlisis estadstico SPSS versin 7.5
CONSIDERACIONES ETICAS:
Este estudio fue aprobado por los comits de Investigacin y de tica de los
Hospitales participantes con el nmero de registro 004/98.
Todos los pacientes fueron invitados al estudio de manera voluntaria firmando
una hoja de consentimiento donde se les explicaba los motivos del estudio,
procedimientos que se realizaban, posibles efectos secundarios del tratamiento, y que
podan retirarse del estudio en cualquier momento que ellos lo desearan sin ninguna
consecuencia para su atencin.
CONFLICTO DE INTERESES:
Este proyecto fue apoyado con fondos del Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnologa (CONACYT) a travs del apoyo ejercido por SIMORELOS con registro
19980302030.
RESULTADOS:
del
estudio
despus
del
primer
bolo
de
ciclofosfamida.
Efectos
Pacientes
Ciclofosfamida
16
Enalapril
18
Total
34
36 10
36 (19 a 54)
4112
38 (18 a 55)
38 11
38 (18 a 55)
100%
100%
100%
95
8 (1 a 18)
53
4 (1 a 10)
7 5
6 (1-18)
0.03
3.13.1
3 (0 a 10)
1.11.5
0 (0 a 4)
2.12.6
1.5 (1 a 10)
0.01
41 7
41 (32 a 54)
364
35 (32 a 46)
39 6
36 (32 a 54)
0.04
p*
> 0.2
Tabla 2.- Comparacin entre presin arterial pulmonar sistlica a la basal y a los 6
meses, para cada grupo de tratamiento
Tratamiento
PAPS a la basal
Ciclofosfamida n =15
Mediana, (rangos)
41 (32 a 54)
28 (18 a 40)
<0.001
Enalapril n = 18
Mediana, (rangos)
35 (32 a 46)
27 (18 a 58)
0.02
Variable
Ciclofosfamida
Enalapril
n = 15
n = 18
15 (-8 a 28)
7 (-20 a 20)
p*
0.04
Respuesta de la
Ciclofosfamida
Enalapril
n = 15
n = 18
12 (80%)
12 (66%)
Nula
1 (7%)
3 (17%)
Empeoramiento
2 (13%)
3 (17%)
PAPS
Satisfactoria
Respuesta satisfactoria: Reduccin de la presin arterial pulmonar (PAPS) >20% y/o alcanzo su valor normal.
Nula respuesta: Reduccin de la PAPS < 20% del valor basal, y no hubo empeoramiento
Empeoramiento: Incremento de la PAPS con respecto a la basal
Tratamiento
PAPS a la basal
p*
43 (36 a 54)
27 (21 a 34)
0.003
Enalapril n = 9 pacientes
Mediana, (rangos)
38 (36 a 46)
28 (18 a 58)
0.14
Ciclofosfamida
n = 16
Enalapril
n = 18
RR (IC95%)
15 (94%)
12 (67%)
Infecciones
14 (87%)
10 (55%)
Gastrointestinales
13 (81%)
1 (6%)
1 (6%)
No computado
8 (44%)
No computado
1 (6%)
No computado
Hematolgicos
Hipotensin arterial
Abandonos por toxicidad
Tabla 7.- Nmero de pacientes necesarios para tratar para obtener una respuesta
satisfactoria en la reduccin de la presin arterial pulmonar.
Comparacin
Ciclofosfamida
Enalapril
NNT
12/15
11/11
12/18
3/9
8
2
PAPS > 30 mm Hg
12/16
12/18
12
PAPS > 35 mm Hg
11/12
3/9
DISCUSION
La presencia de hipertensin arterial pulmonar ha sido definida como una severa
complicacin en pacientes con lupus eritematoso sistmico (15,22). Asherson y cols.
describen el fallecimiento de 13 de 24 pacientes principalmente por colapso circulatorio
(22).
Pocos estudios han sido realizados para conocer la prevalencia de hipertensin
arterial pulmonar en stos pacientes. La mayora de los datos descansan en estudios
retrospectivos o series de casos, en los que la prevalencia puede estar subestimada
(11-13,19). El desarrollo de nuevas mtodos diagnsticos como el ecocardiograma
Doppler mejora la sensibilidad y especificidad de dichos mtodos y permite estudiar la
prevalencia de esta entidad en personas incluso asintomticas, lo que no es posible
con el cateterismo (36). Los resultaos del Doppler guardan una buena correlacin con
los obtenidos por el cateterismo cardiaco en la medicin de la presin pulmonar, en
particular cuando se mide la presin arterial pulmonar sistlica utilizando la velocidad de
regurgitacin trans-tricspidea (36). En un estudio utilizando ecocardiograma Doppler
en 36 pacientes con lupus eritematoso sistmico fue observada una prevalencia de
hipertensin arterial pulmonar del 14% (14). Estos mismos autores observaron un
incremento de la frecuencia de hipertensin arterial pulmonar en su grupo de estudio
hasta del 43% posterior a ser seguidos durante 5 aos (15). Sin embargo ste estudio
presenta sesgos de perdida de seguimiento en mas del 20% de sus pacientes, pero un
punto de importancia es subrayado en este estudio, la presin arterial pulmonar tiende
a incrementarse en un importante numero de pacientes con lupus eritematoso
sistmico en el transcurso del tiempo. En el presente estudio nosotros observamos una
prevalencia de hipertensin arterial pulmonar sistlica del 28% de los pacientes
evaluados, cifra que esta dentro de los rangos reportados por los autores que utilizan
Doppler para identificar prevalencia de hipertensin pulmonar en LES.
El deterioro de la funcin cardio-pulmonar es una de las primeras causas de
muerte en pacientes con hipertensin arterial pulmonar. La hipertensin arterial
pulmonar es considerada una entidad severa ya que va asociada al deterioro funcional
cardiovascular a mediano plazo (12).
factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina1 y la endotelina (25,26,41), que han sido
implicadas en la gnesis de la hipertensin arterial pulmonar tanto primaria como
secundaria (41).
Algunos casos reportes y series de casos han recomendado el uso de enalapril
en hipertensin arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo
incluyendo lupus eritematoso (24), motivo por el cual fue seleccionado en ste estudio
como el tratamiento de comparacin con ciclofosfamida.
Los inmunosupresores han sido usados en la hipertensin arterial pulmonar
secundaria al LES, de este grupo, el medicamento la ciclofosfamida fue el
medicamento ms consistente en reducir la presin arterial pulmonar en una serie de
pacientes (24), as como en algunos reportes de casos (32, 42).
Las acciones de la ciclofosfamida intravenosa sobre el sistema inmune en
pacientes con lupus eritematoso sistmico incluyen efectos de supresin en linfocitos T
y B, adems de reducir la sntesis de inmunoglobulinas por las clulas plasmticas
derivadas de linfocitos B, afecta la funcin de los macrfagos, e incrementa la
produccin de la prostaglandina E2 que acta como vasodilatador (43, 44).
Este medicamento puede disminuir la presin arterial pulmonar en los pacientes
con enfermedades de tejido conectivo donde se encuentran implicadas la produccin
de citocinas y la lesin por inmunocomplejos en la gnesis del dao a diversos rganos.
En algunos reportes aislados y series de casos se ha observado un posible
efecto de la ciclofosfamida en disminuir las cifras de presin arterial pulmonar en
pacientes con HAP en enfermedades difusas del tejido conectivo (24, 32, 42).
Sin embargo la falta de estudios controlados impide establecer conclusiones acerca de
la magnitud del efecto de la ciclofosfamida en la hipertensin arterial pulmonar del LES.
En el presente estudio se utilizo un diseo aleatorizado controlado para evaluar la
efectividad de ciclofosfamida intravenosa en reducir las cifras de presin pulmonar
sistlica en un grupo de pacientes con hipertensin arterial pulmonar en LES, y
comparar la reduccin de las cifras de PAPS con la observada en pacientes tratados
con enalapril.
Una reduccin estadstica de las cifras de presin pulmonar sistlica fue
observada en ambos grupos de tratamiento pero sta reduccin fue mayor en el grupo
ciclofosfamida, los pacientes con hipertensin arterial pulmonar pueden presentar sta
complicacin con mayor frecuencia aun sin tratamiento inmunosupresor.
La ciclofosfamida intravenosa en bolos mensuales, ha sido descrita como un
frmaco que puede ser administrado con cierto grado de seguridad, pero algunos
pacientes pueden llegar a presentar manifestaciones de toxicidad medular, en nuestro
estudio solo 1 paciente desarrollo leucopenia, que fue temporal y cedi a la suspensin
de ciclofosfamida.
Los efectos gastrointestinales fueron observados en el 81% en el grupo de
ciclofosfamida en comparacin con el 6% del grupo de enalapril, esto incrementa la
probabilidad en casi 15 veces mas de desarrollar efectos gastrointestinales con la
ciclofosfamida. A pesar de este incremento del riesgo los efectos gastrointestinales
usualmente son leves y cesaron cuando se aadi ondanzetrn administrado
previamente a la administracin de la ciclofosfamida por lo que ningn paciente
abandono el tratamiento por este efecto secundario.
El enalapril es un frmaco mas seguro comparado con otros vasodilatadores.
Los antagonistas de canales de calcio por ejemplo pueden tener un efecto adverso en
la fraccin de eyeccin presentando episodios de hipotensin. Hipotensin leve fue
observada en el 44% de pacientes tratados con enalapril pero solo 1 (6%) fue requerida
la disminucin de la dosis a 5 mg/da pudiendo continuar el medicamento.
Un solo paciente tuvo que abandonar el estudio por efectos secundarios
(paciente con ciclofosfamida quien desarrollo neumona y leucopenia).
Este estudio sugiere que la ciclofosfami da intravenosa es efectiva en reducir los
niveles de presin pulmonar sistlica en pacientes con lupus eritematoso sistmico,
sta reduccin fue superior a la observada con enalapril.
Algunos sesgos que son importantes de evitar en los estudios de tratami ento fueron
controlados en el presente estudio.
La seleccin de la asignacin al grupo de tratamiento fue aleatoria lo cual evit el
problema que ocasiona el sesgo de seleccin, esto fortalece la validez del estudio, sin
embargo, la aleatorizacin puede dejar algunos desequilibrios en muestras pequeas y
esto fue observado en nuestro estudio al ser ms severa la hipertensin pulmonar en el
grupo de ciclofosfamida en la evaluacin basal por lo que el anlisis estadstico incluyo
un ajuste por las diferencias de presin a la basal y a los 6 meses. Despus de ajustar
en el anlisis por mm Hg de reduccin de presin arterial pulmonar entre ambos grupos
se observo una mejor respuesta con ciclofosfamida.
Estudios anteriores tienen diferente metodologa y no tienen grupo de
comparacin, que sea til para evaluar la eficacia de un inmunosupresor (24, 32,42).
El contar con un grupo de comparacin ofrece un parmetro para evaluar la
magnitud del efecto observado, como se observa en la tabla 3 la reduccin de la
presin arterial pulmonar en los pacientes tratados con ciclofosfamida es alrededor de 2
veces la obtenida con el enalapril.
Algunas limitaciones de ste estudio son el nmero relativamente pequeo de
pacientes evaluados, que sin embargo fue suficiente para mostrar diferencias
estadsticas en la disminucin de la presin pulmonar
Otra de las limitaciones del presente estudio esta dada por el desequilibrio a la
basal en algunos factores que pudieran influir en la respuesta a los tratamientos, entre
estos destacan un ndice de actividad Mex-SLEDAI ms alto en el grupo de
ciclofosfamida que en el grupo de enalapril, as como una mayor duracin de la
enfermedad. Ambos desequilibrios favoreceran mayor respuesta en el grupo de
comparacin (enalapril), sin embargo a pesar de estos desequilibrios la respuesta final
subraya an mas la eficacia de la ciclofosfamida.
Otra limitacin fue la falta de cegamiento de las evaluaciones clnicas al frmaco
suministrado, el cual puede introducir un sesgo de evaluacin diferencial sobre todo en
la clase funcional cardiolgica.
Este sesgo puede estar presente tambin en la evaluacin de los efectos
secundarios, sin embargo desde el punto de vista tico el estudio fue planeado de esa
manera, ya que el clnico deba estar enterado del grupo de tratamiento al que fue
asignado el paciente, para establecer la salida inmediata en caso necesario del
tratamiento asignado en caso de efectos secundarios.
Para disminuir el sesgo de evaluacin diferencial en el parmetro de la medicin
de la presin arterial pulmonar, el cardilogo-ecocardiografista que evaluaba a los
pacientes de ambos grupos estuvo ciego al grupo de tratamiento.
CONCLUSIONES
3.- Los efectos secundarios fueron en su mayora leves y solo un paciente requiri
suspensin de tratamiento.
4.- Este frmaco (ciclofosfamida), puede ser una opcin efectiva en aquellos pacientes
con hipertensin pulmonar asociada al lupus eritematoso sistmico.
5.-Se requieren estudios a largo plazo para identificar la permanencia de este efecto.
BIBLIOGRAFIA
1. Kalunian KC. Definition, classification, activity and damage indices. IN Dubois, Lupus
Erythematosus. 5 th edition. 1997, chapter 2, page 19
2. Hochberg MC. The epidemiology of systemic lupus erythematosus. IN Dubois,
Lupus Erythematosus. 5 th edition. 1997, pag 49-65
3. Mongey AB, Hess EV. The role of enviroment in systemic lupus erythematosus and
associated disorders. IN Dubois, Lupus Erythematosus. 5 th edition. 1997, chapter 3
pages 31-47
4. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, et al. The 1982 criteria for the classification
of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25:1271-1277
5. Edworthy SM, Zatarain E, McShane DJ, Bloch DA. Analysis of the 1982 ARA lupus
criteria data set by recursive partitioning methodology: new insights to the relative
merit of individual criteria. J Rheumatol 1988;15:1493-1498
6. Fries JF: The clinical aspects of systemic lupus erythematosus. Med Clin North Am.
1977;61:299
7. McCluskey R. Lupus nephritis: kidney pathology. New York: Appleton-century crofts.
1975:456-459
8. Alpert JS. Irwin RS, Dalen JE. Pulmonary hypertension. Curr Prob Cardiol 1981;739.
9. Thurlbeck WM, Miller RR, Muller NL, Rosenow III EC Pulmonary vascular disease.
IN Diffuse diseases of the lung.BCDecker. Thurlbeck WM, Miller RR, Muller NL,
Rosenow III EC editors. Philadelphia 1991; chapter 13:227-236
10. Reynolds T. The echocardiographers pocket reference. School of cardiac
ultrasound. Arizona Heart Institute Foundation Phoenix, Arizona 1993
11. Perez D, Kramer N: Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus:
Report of four cases and review of literature: Semin Arthritis Rheum 1981; 11: 17779.
12. Asherson RA, Oakley CM: Pulmonary hypertension and systemic lupus
erythematosus. J Rheumatol 1986; 13: 1-5.
13. Asherson RA, Hackett D, Gharavi AE, Harris EN, Kennedy HG, Hughes GRV:
Pulmonary Hypertension in systemic lupus erythematosus a report of three cases. J
Rheumatol 1986; 13: 416-20.
14. Simonson JS, Shiller NB, Petri M, Hellmann DB: Pulmonary hypertension in
systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1989; 16: 918-25.
15. Winslow TM, Ossipov MA, Fazio GP, Simonson JS, Redberg RF, Schiller NB: Five
year follow-up study of the prevalence and progression of pulmonary hypertension in
systemic lupus erythematosus. Am Heart J 1995; 129: 510-15.
16. Carette S. Cardiopulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus.
Rheum Dis Clin North Am. 1988;14:135-149
17. Alpert SF, Irwin SR, Dalen EJ. Pulmonary Hypertension. Current Problems in
Cardiology. 1981: 5-39.
18. Martin-Duran R, Larman M, Trugeda A, Vazquez de Prada JA, Ruano J, Torres A, et
al: Comparison of Doppler-determined elevated pulmonary arterial pressure with
pressure measured at cardiac catheterization. Am J Cardiol 1986; 57: 859-63.
19. Asherson RA, Higenbottam TW, Xuan ATD, Khamashta MA, Hughes GRV:
Pulmonary hypertension in a lupus clinic: experience with twenty-four patients. J
Rheumatol 1990; 17: 1292-98.
20. Asherson RA: Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus. J
Rheumatol 1990; 17: 414-15.
21. Alpert MA, Pressly TA, Mukerji VM, Lambert CR, Mukerji B: Short- and long -term
hemodynamic effects of captopril in patients with pulmonary hypertension and
selected connective tissue disease. Chest 1992; 102: 1407-12.
22. Pronk LC, Swaak AJG: Pulmonary hypertension in connective tissue disease.
Report of three cases and review of the literature. Rheumatol Int. 1991; 11: 83-86.
23. Shinohara S, Murata I, Yamada H, Sato T, Kikutani T, Inque T, Ito K: Combined
effects of diltiazem and oxygen in pulmonary hypertension of mixed connective
tissue disease. J Rheumatol. 1994; 21: 1763-65.
24. Sanchez O, Humbert M, Stibon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary
hypertension secondary to connective tissue diseases. Thorax 1999; 54:273-277
37. Gonzalez-Lopez L, Gamez-Nava JI, Cardona-Muoz E, Blanco-Turbay R, SuarezAlmazor ME, Ramos-Remus C. Impact of pulmonary hypertension (PH) on
patients with systemic lupus erythematosus (SLE) compared with controls.
Results of a 3.5 year prospective cohort. Arthritis Rheum. 1997; 40:S106
38. Niarchos AP, Whitman HH, Goldstein JE, et al. Hemodynamic effects of captopril
in pulmonary hypertension of collagen vascular disease. Am Heart J. 1982;
104:834-838
39. Escudero J, Navarro J, Padura A, Betancourt L, Nava G. Use of enalapril, an
angiotensin-converting enzyme inhibitor, in pulmonary artery hypertension. Arch
Inst Cardiol Mex. 1986; 56: 467-73
40. Ozawa T, Ninomiya Y, Honma T, Kikuchi M, Sato T, Nakano M, Arakawa M.
Increased serum angiotensin 1 converting enzyme activity in patients with mixed
connective tissue disease and pulmonary hypertension. Scand J Rheumatol 1995;
24:38-43
41. Miyauchi T, Masaki T. Pathophysiology of endothelin in the cardiovascular
system. Ann Rev Physiol 1999; 61:391-415.
42. Morelli S, Giordiano M, De Marzio P, Priori R, Sgreccia A, Valesini G.
43. Pulmonary arterial hypertension responsive to immunosuppressive therapy in
systemic lupus erythematosus. Lupus 1993; 2:267-9.
44. McCune WJ, Golbus J, Zeldes W, Bohlke P, Dunne R, Fox DA. Clinical and
immunologic effects of monthly admininstration intravenous cyclophosphamide in
severe systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 1988; 318:1423-31
45. Fox DA, McCune WJ, Immunosuppressive drug therapy of systemic lupus
erythematosus. Rheum Dis Clin North Am. 1994; 20:265-299
1 Eritema malar
3.- Fotosensibilidad
5.- Artritis
6.- Serositis
Pleuritis, pericarditis
a) Convulsiones, en ausencia de
infeccin, alteracin metablica,
medicamentos o desequilibrio hidroelectroltico o por medicamentos.
b) Psicosis
9.- Trastornos
hematolgicos
Anemia hemoltica
Leucopenia
Linfopenia, Trombocitopenia
10.- Alteracin
inmunolgica
Clulas LE positivas
Anti-DNA, o anti- -SM.
Pruebas serlogicas.
11.- Anticuerpos
antinucleares
Titulo anormal
PUNTOS
DESCRIPCION
DEFINICION
Trastornos neurolgicos
Trastorno renal
Vasculitis
Ulceracin,
gangrena,
ndulos
dolorosos en los dedos periungueales, hemorragias en astilla.
Hemlisis
Miositis
Artritis
Mucocutneo
Eritema
malar,
ulceras
alopecia, cada de cabello
Serositis
Fiebre
Leucopenia
orales,
Clase Funcional
I
Descripcin
Realiza actividades fsicas ordinarias, caminar, subir
escaleras sin angina, palpitaciones o disnea
II
III
IV