AO

DE LA CONSOLIDACIN DEL MAR

DE GRAU

UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE MEDICINA HUMANA

SEMINARIO N 01: RAMs, FARMACOVIGILANCIA E

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

ALUMNOS:
REYES SILVA EDWIN
RODRIGUEZ CAMPOS ALBERTO
SANCHEZ ARTEAGA KARINA
SANDOVAL MEJIAS FERNANDO
Piura, 25 de Marzo del 2016

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

INDICE
I.

INTRODUCCION
3

II.

REACCIONES
4
REACCIONES TIPO A
REACCIONES TIPO B

ADVERSAS

MEDICAMENTOSAS

DEFINICIN Y CLASIFICACIN DE ALERGIA A MEDICAMENTOS

5
a. REACCIONES
6
b. REACCIONES
8

DE

TIPO

DE

TIPO

II

CARACTERSTICAS CLNICAS DE LAS REACCIONES TIPO II A

FRMACOS
MANIFESTACIONES ESPECFICAS DEPENDIENDO DEL TIPO DE
CLULA IMPLICADA

ANEMIA HEMOLTICA INDUCIDA POR MEDICAMENTOS

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR MEDICAMENTOS
NEUTROPENIA O AGRANULOCITOSIS INDUCIDA POR
MEDICAMENTOS

c. REACCIONES
10

TIPO

III

PRESENTACIN CLNICA DE REACCIONES TIPO III:

ENFERMEDAD DEL SUERO:
REACCIN DE ARTHUS
d. REACCIONES
DE
12

TIPO

IV

DE TEMPORIZACIN DE REACCIONES DE TIPO IV:

PRESENTACIONES CLNICAS DE REACCIONES TIPO IV:

PUSTULOSIS EXANTEMTICA
(PEGA)
FIEBRE MEDICAMENTOSA
1

GENERALIZADA

AGUDA

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

III.
A.
B.

C.
D.

SNDROME
DE
STEVENS-JOHNSON
EPIDRMICA TXICA

FARMACOVIGILANCIA
17
Importancia de la farmacovigilancia
18
Etapas
de
desarrollo
de
19
1. Etapa I
2. Etapa II
3. Etapa III
4. Etapa IV
Farmacovigilancia en pediatra
22
SIESTEMA
PERUANO
DE
24

un

NECRLISIS

medicamento

FARMACOVIGILANCIA

Sistema y estudios no experimentales

Sistema y estudios experimentales
Hoja amarilla
Algoritmo de decisin para la evaluacin de la relacin de
causalidad de una RAM
BOLETINES DE FARMACOVIGILINACIA Y TECNOVIGILANCIA PER
E. Food
39
F. European
40
IV.

and

drugs

administration

medicines

agency

INTERACCIONES
42

MEDICAMENTOSAS

a. RELEVANCIA
CLNICA
DE
LAS
MEDICAMENTOSAS
43
b. MECANISMOS
DE
44
1. INTERACCIN FISICOQUMICA
2. INTERACCIN FARMACOCINTICA
3. INTERACCIN FARMACODINMICA
V.

SINERGISMO,
58

(FDA)

ADICIN
2

INTERACCIONES
INTERACCIN

POTENCIACIN

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

I.

INTRODUCCION

El fin de utilizar frmacos es alcanzar determinados efectos teraputicos que

mejoren la salud del paciente y le garanticen riesgos lo ms mnimos posibles.
Sin embargo el desarrollo de la industria farmacutica; de la mano con el
aumento del consumo de medicamentos, ha propiciado la aparicin de efectos
no deseados o reacciones adversas.

Estos efectos nocivos causados por medicamentos pueden corresponder a

motivaciones intencionales como suicidios, adicciones, etc., y a motivaciones
no intencionales como accidentes, errores de medicacin (EM) o reacciones
adversas a medicamentos (RAM). Los dos ltimos grupos mencionados, EM y
RAM, se incluyen entre los Eventos Adversos a Medicamentos (EAM).

Estas reacciones adversas medicamentosas son un problema que poco a poco

ha ido aumentando gracias a la introduccin al mercado de miles de frmacos
que dentro de su composicin contienen qumicos que cuentan con la
capacidad de ser nocivos para el organismo.
Estas reacciones constituyen un problema emergente, y por tanto se ha
notificado que tales eventos tienen como consecuencia, repercusiones
asistenciales, sociales y econmicas. Diversos artculos publicados denominan
el problema de reacciones adversas medicamentosas como una de las
3

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
prioridades a resolver, ya que las consecuencias y repercusiones tienen un alto
ndice tanto de recurrencia como de complejidad.

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

II.

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS

Reaccin adversa medicamentosa, es una respuesta nociva no esperada en la

administracin del frmaco a dosis teraputicas, profilcticas o diagnsticas.
De manera independiente de la insignificancia de sus acciones teraputicas,
pueden convertirse en nocivas.
Las reacciones adversas se pueden dividir en dos tipos, tipo A y tipo B.
REACCIONES TIPO A
Constituyen entre el 85 al 90 % de las reacciones adversas medicamentosas,
pueden afectar a cualquier persona, en la cual tambin pueden intervenir
factores propios de la persona, del frmaco y el periodo de exposicin,
predecibles a partir de las acciones farmacolgicas del medicamento. Ejemplo:
Diarrea en respuesta a los antibiticos, gastritis asociada al uso
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o nefrotoxicidad por aminoglucsidos o
la hipoglucemia inducida por un antidiabtico.
REACCIONES TIPO B
La mayora son impredecibles, a excepcin de las reacciones de
hipersensibilidad con abacavir, carbamazepina, alopurinol, dapsona y
flucloxacilina en pacientes con cierta sensibilidad, implicando la presencia de
cierto antgeno leucocitario humano (HLA).
Se recomienda pruebas de sensibilidad o de HLA antes de administrar abacavir
y carbamazepina en poblaciones con prevalencia de este genotipo.
Sensibilidad exagerada al frmaco/Intolerancia conocida: Algunos
pacientes experimentan toxicidad farmacolgica predecible de frmaco
a dosis bajas y a dosis inferiores a la teraputica. Ejemplo: Tinnitus
desarrollada por un paciente como respuesta a una nica dosis de
aspirina; reflejando el metabolismo de frmacos alterado o aumento de
la sensibilidad del tejido diana.
Reacciones idiosincrsicas de drogas: Son cualitativamente distintas de
las toxicidades farmacolgicas conocidas de la droga. Pueden surgir
producto de diferencias genticas en el paciente, como primaquina, la
cual causa anemia hemoltica no inmune en pacientes con deficiencia de
glucosa 6 fosfato deshidrogensa o toxicidad azatiprina en pacientes con
el desarrollo de la tiopurina metiltransfera (TPMT). Aunque estos
mecanismos no estn del todo dilucidados, son el resultado de la
compleja interaccion de factores metablicos y constitucionales.
Reacciones a los medicamentos inmunolgicos (Alergia al frmaco): Son
el resultado de nuestro sistema inmunolgico especfico a los
medicamentos. Representan 6 a 10 % de las reacciones adversas a los
medicamentos, pero hasta el 10 % de reacciones fatales.
5

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

DEFINICIN Y CLASIFICACIN DE ALERGIA A MEDICAMENTOS

Alergia a medicamentos o reaccin alrgica o reaccin farmacolgica
inmunolgica: Es una reaccin nociva al frmaco de tipo B, resultado de una
respuesta inmunolgica especfica a un medicamento. Pueden estar mediados
por IgE, IgG, o por los linfocitos.
Desde el punto de vista inmunolgico tenemos 4 categoras (I a IV) segn el
sistema de Gell y Coombs.
Tipo I: Inmediata desde el inicio y mediada por las clulas de IgE y los
mastocitos y/o basfilos.
Tipo II: Retraso en el inicio y causada por el anticuerpo (Generalmente
IgG) mediada por la destruccin celular.
Tipo III: Retraso en el inicio y causada por IgG; drogas depsito de
complejos inmunes y activacin del complemento.
Tipo IV: Retraso en el inicio y mediada por clulas T. Se subdividen en
IVa, IVb, IVc, IVd.
Los medicamentos causan los tipos I y IV, reacciones mucho ms frecuentes
que los tipos II y III, que por lo general siguen prologando, la terapia de dosis
ms alta. La mayora causa solo un tipo, sin embargo algunos como la
penicilina pueden causar cuatro tipos.

La Organizacin Mundial de Alergia (WAO) divide las reacciones a frmacos

inmunolgicos en reacciones inmediatas (Dentro de una hora de exposicin)
y reacciones tardas (Inicio despus de una hora); con base en el momento
de la aparicin de los sntomas.
Inmediata - La distincin entre WAO reacciones inmediatas y retardadas de
drogas est destinado a distinguir mediada por IgE, de tipo I reacciones de
otros tipos. Las reacciones de tipo I comienza clsicamente una hora despus
de la primera dosis administrada. Sin embargo, algunas de las reacciones
mediadas por IgE aparecen despus de una hora, en especial despus de la
administracin oral de un frmaco. Adems, tomar el medicamento con
alimentos ms disminuye la absorcin. Sin embargo, este perodo de una hora
identifica la mayora de las reacciones mediadas por IgE, que llevan el riesgo
de anafilaxia si se reexposed paciente.
Retardados - Las reacciones que aparecen despus de una hora se clasifican
como retardada, aunque la mayora de las reacciones adversas tardas
comienzan despus de seis horas y por lo general despus de das de
tratamiento. A modo de ejemplo, reacciones tardas a la amoxicilina
clsicamente comienzan el da 7 al 10 de tratamiento, e incluso pueden
comenzar uno a tres das despus de la interrupcin del tratamiento. Estas
6

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
reacciones pueden ser causadas por varios mecanismos diferentes, pero no
son mediadas por IgE. Tipos II, reacciones inmunolgicas III y IV son todas
consideradas reacciones tardas.
Algunas reacciones tardas comienzan despus de semanas de tratamiento
continuo. Uno de estos trastornos es "erupcin cutnea con eosinofilia y
sntomas sistmicos" (el vestido), que es una reaccin sistmica de frmacos
que comienza 1 a 12 semanas de tratamiento continuo. Esta reaccin, que
tambin se llama "sndrome de hipersensibilidad inducido por frmacos"
(DIHS), se caracteriza por fiebre, erupcin cutnea y afectacin multiorgnica,
y puede o no estar asociada con eosinofilia y linfocitosis. El hgado (hepatitis) y
el corazn (miocarditis por hipersensibilidad) pueden verse afectadas. Estas
reacciones pueden persistir durante semanas a meses, incluso despus de que
se suspende el medicamento.
REACCIONES DE TIPO I
Reacciones de tipo I requieren la presencia de IgE especfica a los frmacos.
Una pequea minora de los pacientes forma IgE especfica del frmaco tras la
exposicin a un medicamento, mientras que la mayora ni siquiera con un
tratamiento prolongado.
Una vez formado, droga-IgE especfica ocupa receptores de la superficie de los
mastocitos y basfilos en todo el cuerpo. Si el frmaco se encuentra de nuevo,
(o su metabolito) se puede unir a estas molculas de IgE, provocando la
reticulacin de los receptores y la activacin de las clulas, lo que resulta en
sntomas. Reacciones mediadas por IgE son dependientes de la dosis, aunque
esto puede no ser clnicamente aparente debido a que incluso dosis muy bajas
pueden provocar sntomas sistmicos graves.
Signos clnicos - Los signos y sntomas de reacciones de tipo I son directamente
atribuibles a los mediadores vasoactivos liberados por los mastocitos y
basfilos. Los signos y sntomas ms comunes son la urticaria (cuadro 1 y el
cuadro 2); prurito; lavado; angioedema de la cara, extremidades, o tejidos de la
laringe (que conduce a la opresin en la garganta con estridor, o rara vez
asfixia); sibilancias; sntomas gastrointestinales; y / o hipotensin.
La anafilaxia es la forma ms grave de una reaccin farmacolgica mediada
por IgE. Mast triptasa de clulas y la histamina puede ser elevada en la
circulacin en las primeras horas despus de la anafilaxia, y la deteccin de
estos mediadores implica mastocitos y basfilos en la reaccin, apoyando el
diagnstico de la anafilaxia.
La presencia de la urticaria es til en la identificacin de las reacciones
mediadas por IgE, debido a que la roncha clsica y los brillos son signos
distintivos de la desgranulacin de los mastocitos. Sin embargo, otros hallazgos
de la piel en las reacciones a frmacos son capaces de imitar la urticaria y
puede ser difcil discernir si una erupcin de urticaria se basa realmente en la
historia solo. Muchas reacciones tardas implican un exantema o erupcin
7

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
pruriginosa que causa inflamacin difusa de la piel, y los pacientes afectados
reportar zonas sobreelevadas, picazn en la piel. Sin embargo, estos
exantemas edematosos de aparicin tarda no son erupciones de urticaria.
Adems, por lo general, no son peligrosos, siempre que la piel no se ampolla o
escara y no hay signos de inflamacin de rganos. Las reacciones que implican
erupcin y la inflamacin de rganos se discuten a continuacin. Por el
contrario, las erupciones de urticaria pueden ser alteradas en apariencia o
suprimidas por las terapias de antihistamnico en curso, de manera que en
estos pacientes la ausencia de la urticaria no debe considerarse como prueba
contra la anafilaxia.
Fiebre ni elevaciones en suero de protena C-reactiva se ven con las reacciones
mediadas por IgE. La ausencia de estas caractersticas puede ayudar a
distinguir las reacciones mediadas por IgE procedentes de algunas otras
reacciones adversas a los medicamentos.
Timing - El momento de la aparicin de reacciones de tipo I es rpida, pero
vara con el contexto clnico y presentacin. Las reacciones mediadas por IgE
se producen con rapidez despus de la ltima dosis administrada, lo que
subyace a la designacin de inmediato por la Organizacin Mundial de Alergia
(WAO). El tiempo de inicio es influenciado por la va de administracin; por va
intravenosa los medicamentos administrados pueden causar sntomas en
cuestin de segundos a minutos, mientras que el mismo frmaco administrado
por va oral puede causar sntomas de 3 a 30 minutos, si se toma con el
estmago vaco, y en 10 a 60 minutos si se toma con alimentos.
Reacciones anafilcticas mediadas por IgE no debe comenzar varios das en
un curso de la terapia, si la exposicin del paciente al frmaco ha sido
continuo. Sin embargo, si se omiten varias dosis, los sntomas pueden aparecer
cuando se reanuda la droga.
Urticaria que aparece en cuestin de minutos u horas despus de la ingesta
de drogas tambin se puede ver en las reacciones "seudoalrgicas".
Aislados de urticaria erupciones en la piel pueden ocurrir tarde durante la
terapia continua :.
La aparicin tarda de las erupciones de urticaria con frmacos alergnicos
conocidos como antibiticos beta-lactmicos puede reflejar tiempo necesario
para que las respuestas de IgE significativas, (similares a las reacciones de la
enfermedad del suero-aparicin tarda).
Urticaria que aparece una a dos semanas despus de la terapia, y
acompaada de artralgias y fiebre sugiere la enfermedad del suero.
Erupciones de urticaria, das menudo aparecen despus del inicio de la
terapia, a veces tambin tienen caractersticas maculopapulares. Estas
erupciones de urticaria ocurren tpicamente con frmacos que rara vez causan
alergia aguda (por ejemplo, antibiticos macrlidos), y es poco probable que

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
sea mediada por IgE. Las clulas T tambin pueden estar implicados, aunque la
patognesis no se conoce.
Frmacos implicados Comnmente
Los frmacos implicados ms comnmente en reacciones de tipo I incluyen los
siguientes:
Frmacos beta-lactmicos (penicilinas y cefalosporinas).
Agentes bloqueantes neuromusculares.
Las quinolonas - Quinolonas se han implicado como una causa frecuente de
reacciones de hipersensibilidad en Europa, pero con menor frecuencia en los
Estados Unidos, lo que puede haber importantes variaciones geogrficas que
sern ms aparentes con el tiempo [9]. Slo algunas de estas reacciones son
mediadas por IgE.
Platinum que contiene agentes quimioteraputicos, tales como carboplatino
y oxaliplatino.
Las protenas extraas, incluyendo anticuerpos quimricos, como cetuximab
y rituximab. La frecuencia con la que estos agentes producen anafilaxia
tambin puede variar segn la ubicacin geogrfica (por ejemplo, anafilaxis
inducida por el cetuximab se inform inicialmente sobre todo en el sur de
Estados Unidos).
La exposicin previa al frmaco sospechoso - reacciones mediadas por IgE
generalmente requiere exposicin previa al frmaco en cuestin. Sin embargo,
la ausencia de una exposicin previa conocida no excluye una reaccin
mediada por IgE, porque sensibilizacin puede haber ocurrido de la exposicin
a un compuesto de reaccin cruzada, a pesar de que el paciente no mostr
signos de alergia al producto sensibilizante.
Los siguientes ejemplos ilustran este fenmeno:
Un porcentaje significativo de pacientes que experimentan anafilaxia en su
primera exposicin a agentes bloqueadores neuromusculares se cree que han
sido sensibilizados previamente a travs del uso de diversos productos
cosmticos, productos personales y remedios para la tos de venta libre (por
ejemplo, folcodina en Noruega) que contienen grupos amonio terciario y
cuaternario. Los grupos de amonio compartidos por todos estos agentes son
altamente inmunorreactivos y pueden inducir anticuerpos IgE de reaccin
cruzada.
Algunos pacientes desarrollan anafilaxia a cetuximab y parecen haber sido
previamente sensibilizados a oligosacridos presentes en el frmaco. Los
mismos oligosacridos se encuentran en varias protenas de mamferos no
primates, tales como carne de res, cerdo y cordero. La fuente de la
sensibilizacin original sigue siendo incierta, aunque se han implicado a las
picaduras de ciertas especies de garrapatas (1).
9

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

REACCIONES DE TIPO II
Son poco frecuentes e implican la destruccin celular mediada por anticuerpos.
Tipo de reacciones II pueden surgir cuando los frmacos se unen a las
superficies de ciertos tipos de clulas y actan como antgenos.
Las manifestaciones clnicas requieren la presencia de altos niveles de
anticuerpos preformados especficos con las drogas IgG (o rara vez IgM), que
slo se hacen en un pequeo porcentaje de los individuos y por lo general en el
contexto de alta dosis, a largo plazo, o la exposicin al frmaco recurrente. Los
factores predisponentes individuos para formar estos anticuerpos no se
entienden completamente (1).

CARACTERSTICAS CLNICAS DE LAS REACCIONES TIPO II A FRMACOS:

Se presentan generalmente como:

Anemia hemoltica
Trombocitopenia
Neutropenia

La presentacin clnica puede variar ampliamente en la gravedad; los

pacientes pueden ser asintomticos o presentarlo como una enfermedad
fulminante. Los sntomas aparecen generalmente al menos cinco a ocho das
despus de la exposicin, pero pueden comenzar despus de perodos de
tratamiento largos.

MANIFESTACIONES ESPECFICAS DEPENDIENDO DEL TIPO DE CLULA

IMPLICADA:

ANEMIA HEMOLTICA INDUCIDA POR MEDICAMENTOS:

La anemia hemoltica puede presentar:

Disnea
Diversos grados de fatiga
Palidez
Ictericia
Orina oscura
Esplenomegalia
Palpitaciones
Ruidos en los odos
10

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Los frmacos ms frecuentemente implicados en la anemia hemoltica son las:

Cefalosporinas
Penicilinas
Frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Quinina

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR MEDICAMENTOS:

La trombocitopenia se presenta con:
Hemorragia petequial en la piel y la mucosa bucal o trombocitopenia
aislada, a menudo graves (es decir, <20.000 / microlitro) en un paciente
que toma uno o varios medicamentos.
Puede haber esplenomegalia y hepatomegalia debido al secuestro de
plaquetas en estos rganos.
Los frmacos implicados en la trombocitopenia son:

Heparina
Abciximab
Quinina
Sulfonamidas
Vancomicina
Antibiticos beta-lactmicos
Carbamazepina
AINE

NEUTROPENIA O AGRANULOCITOSIS INDUCIDA POR MEDICAMENTOS:

Neutropenia severa o agranulocitosis, se puede presentar en das a semanas
despus de comenzar la medicacin, a menudo con sntomas agudos y
clnicamente aparentes de infeccin, tales como:

Fiebre
Estomatitis
Faringitis
Neumona o sepsis

Reexposicin o posterior administracin inadvertida se asocia con una

recurrencia rpida, incluso con dosis bajas.
Drogas causantes incluyen:
Propiltiouracilo (PTU), la
Amodiaquina medicamento contra la malaria y uno de sus principales
metabolitos, amodiaquina mono-desetilo, y flecainida.

11

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

REACCIONES TIPO III

Tipo III reacciones estn mediadas por complejos antgeno-anticuerpo y por lo

general se presentan como la enfermedad del suero, vasculitis, o la fiebre de
drogas. Estas reacciones son poco frecuentes y generalmente se observa en el
contexto de alta dosis, la administracin prolongada del frmaco, similar al tipo
de reacciones II.
En una reaccin de tipo III, se cree que el frmaco (incluyendo productos
biolgicos) para actuar como un antgeno soluble.
En esta capacidad, el frmaco se une IgG especfica de drogas, formando
pequeos complejos inmunes que pueden activar el complemento y precipitar
en varios tejidos, incluyendo los vasos sanguneos, las articulaciones y los
glomrulos renales. Estos complejos inmunes se unen a los receptores de FcIgG de clulas inflamatorias y / o activan el complemento, y una respuesta
inflamatoria se produce. Reexposicin a dosis similares o superiores de la
misma droga puede causar una recurrencia ms rpida y severa.

PRESENTACIN CLNICA DE REACCIONES TIPO III:

ENFERMEDAD DEL SUERO:

Enfermedad del suero clsica implica:

Fiebre
Urticaria
Artralgias
Glomerulonefritis aguda

Alternativamente, slo uno o dos de estas caractersticas pueden ser

evidentes. Otros hallazgos incluyen linfadenopata, los bajos niveles sricos de
complemento, y una velocidad de sedimentacin globular elevada. La
enfermedad del suero es una complicacin de varias antitoxinas, incluidos los
de la rabia, el botulismo, y venenos.

Vasculitis
Inducida por medicamentos hipersensibilidad vasculitis se presenta
tpicamente como:
Prpura palpable y / o petequias,
Fiebre,
Urticaria,
Artralgias,
Linfadenopata,
12

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Velocidad de sedimentacin globular elevada, y los
Bajos niveles de complemento.
Lesiones purpricas a menudo afectan a las extremidades inferiores. Con poca
frecuencia, otros rganos estn involucrados, tal como el tracto gastrointestinal
o los riones. Los culpables ms comunes son las:
Penicilinas
Cefalosporinas
Sulfonamidas (incluyendo la mayora de bucle y los diurticos tipo
tiazida)
La fenitona, y alopurinol

REACCIN DE ARTHUS
Una reaccin de Arthus es una reaccin de hipersensibilidad de tipo III
localizada en el que los complejos anticuerpo-antgeno que fijan complemento
se depositan en las paredes de los vasos sanguneos pequeos, causando:

Inflamacin aguda
La infiltracin de neutrfilos
Necrosis de la piel localizada
Reaccin de Arthus se describieron inicialmente en animales de laboratorio
hiperinmunizados. Si las reacciones locales significativas a las dosis de refuerzo
de las vacunas modernas son verdaderas reacciones Arthus no se ha
demostrado de manera concluyente.
Normalmente estas reacciones se presentan como hinchazn local dolorosa y
eritema que comienza en unas pocas horas y por lo general un pico a las 24
horas en los sitios de las inyecciones de refuerzo de una vacuna. Este tipo de
reaccin ha sido reportado con el ttanos, la difteria y la hepatitis B.

REACCIONES DE TIPO IV

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TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Reacciones de tipo IV no estn mediadas por anticuerpos, a diferencia de los
otros tres tipos anteriores.
Reacciones a frmacos de tipo IV implican la activacin y expansin de las
clulas T, lo cual requiere tiempo (normalmente muchas horas o das despus
de la exposicin al antgeno), de ah el nombre de hipersensibilidad de tipo
retardado (DTH). En algunos casos, tambin participan otros tipos de clulas
(por ejemplo, macrfagos, eosinfilos, o neutrfilos).
Las reacciones de tipo IV pueden adoptar muchas formas diferentes, que
varan en importancia desde un inconveniente para la vida en peligro.

DE TEMPORIZACIN DE REACCIONES DE TIPO IV:

Las reacciones de Tipo IV son tpicamente retraso en la aparicin de al menos
48 a 72 horas y, a veces por da a semanas despus de la exposicin al
frmaco culpable. La reintroduccin del frmaco, los sntomas pueden aparecer
dentro de las 24 horas.
El tiempo de inicio de los sntomas de las reacciones depende en parte del
nmero de clulas T activadas por la droga. Estas respuestas son policlonales,
y los sntomas aparecen rpidamente si el medicamento estimula un gran
nmero de diferentes clones de clulas T.
En contraste, un frmaco que activa slo unos pocos clones no puede causar
sntomas clnicos hasta que estas clulas T han proliferado durante varias
semanas.

Sndrome de Stevens-Johnson
Necrolisis epidrmica txica (SJS / TEN)
Erupcin cutnea con eosinofilia
Sntomas de sndrome de hipersensibilidad sistmica inducida por
frmacos (DRESS / DIHS)

La ms peligrosa de las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos

retardados, a menudo aparecen despus de semanas de tratamiento sin
complicaciones, en la que los pacientes de punto de repente desarrollan signos
y sntomas de una reaccin inmune fulminante.
Esta presentacin resulta de la expansin incontrolada de clulas T
oligoclonales que han sido estimulados de forma masiva por el frmaco, que
recuerda a superantgeno como la estimulacin (2).

14

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

PRESENTACIONES CLNICAS DE REACCIONES TIPO IV:

LA DERMATITIS DE CONTACTO

La dermatitis de contacto es una reaccin a las drogas, que se caracteriza por

eritema y edema con vesculas o ampollas que a menudo se rompen-aplicada
tpicamente, dejando una corteza (3). La dermatitis de contacto subaguda y
crnica se caracterizan por:
Liquenificacin
Eritema
Descamacin

MACULOPAPULARES

Las erupciones maculopapulares son una de las formas ms comunes de

reacciones retardadas de drogas y pueden surgir de las reacciones
inmunolgicas de tipo IV, as como de otros mecanismos.

A menudo se llaman "erupciones", un trmino que incluye exantemas con

diversos grados de infiltraciones de clulas y componentes de este modo
papular.

15

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

SDRIFE

"simtrico intertriginosa y a la flexin exantema relacionada con las drogas"

(SDRIFE)
Anteriormente llamado sndrome de Babuino, es un exantema caracterstico
que se desarrolla normalmente a las pocas horas o das de exposicin al
frmaco y se presenta con:

Demarcada eritema, en forma de V en el glteo

Eritema enzonas perianales o inguinales
Eritema perigenitales
Eritema en otra zona de flexin, tales como: las axilas, codos, rodillas.

PUSTULOSIS EXANTEMTICA GENERALIZADA AGUDA (PEGA)

Es un raro tipo de reaccin que se caracteriza por pstulas superficiales, por lo

general aparecen dentro de las 24 horas despus de la administracin del
frmaco culpable.

16

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

Siendo los desencadenantes ms

frecuentes de PEGA.
Antimicrobianos (amoxicilina)
Antipaldicos
Bloqueadores de los canales de calcio

FIEBRE MEDICAMENTOSA

La fiebre puede ser el nico sntoma o el sntoma ms prominente de

hipersensibilidad a frmacos, acompaado en una minora de casos que cursan
con erupcin nonurticarial u otra afeccin de rganos.
Los medicamentos implicados en la causa de la fiebre de drogas incluyen:

Azatioprina
Sulfasalazina
Minociclina
Trimetoprim-sulfametoxazol
Sirolimus
Tacrolimus

Los pacientes con infeccin por el VIH activa o fibrosis qustica parecen estar
particularmente en riesgo, con mayores tasas de fiebre medicamentosa a
medicamentos antirretrovirales y piperacilina-tazobactam, respectivamente
(4).

SNDROME DE STEVENS-JOHNSON Y NECRLISIS EPIDRMICA

TXICA

Dermatitis, ampollas, tales como SJS y TEN, son reacciones potencialmente

mortales que se caracterizan por fiebre y lesiones mucocutneas que conducen
a necrosis y desprendimiento de la epidermis.

17

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

NECRLISIS EPIDRMICA
TXICA

SNDROME DE STEVENS JOHNSON

LOS CAMBIOS CUTNEOS DEL SNDROME DE

STEVENS- JOHNSON

18

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

III.

FARMACOVIGILANCIA

Cada vez hay ms pruebas de que las reacciones adversas a los frmacos son
una causa frecuente, aunque a menudo prevenible, de enfermedad,
discapacidad o incluso muerte, hasta el punto de que en algunos pases figuran
entre las 10 causas principales de mortalidad. Para prevenir o reducir los
efectos nocivos para el paciente y mejorar as la salud pblica es fundamental
contar con mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad que
ofrece el uso clnico de los medicamentos, lo que en la prctica supone tener
en marcha un sistema bien organizado de farmacovigilancia (5).
A pesar de los rigurosos estudios de los medicamentos antes de llegar al
mercado, es posible que no se descubran todos los efectos adversos asociados
a su uso. Las condiciones propias de los ensayos clnicos dificultan detectar
efectos adversos infrecuentes, los que pueden detectarse cuando los
medicamentos estn disponibles en el mercado y usados por personas de
diferentes caractersticas a aquellas que participaron en los ensayos clnicos
(6).
Es as, que ante la necesidad de hacer un seguimiento post la salida al
mercado de un medicamento se instaura en cada pas un control de
farmacovigilancia.
En 2004, la OMS define farmacovigilancia como la ciencia y las actividades
relativas a la deteccin, evaluacin, comprensin y prevencin de los efectos
adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos
(5).
19

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Y en definiciones ms actualizadas, la farmacovigilancia es concebida como
una disciplina ms amplia que abarca cualquier Problema relacionado con
medicamentos (PRM) (7).
Por lo tanto, resulta necesario establecer la definicin de RAM y PRM. Una RAM,
tambin llamada efecto adverso a medicamento corresponde a una respuesta
a un frmaco que es nociva e involuntaria, y que ocurre a las dosis
normalmente usadas en el hombre para profilaxis, diagnstico o terapia de
alguna enfermedad, o para modificacin de las funciones fisiolgicas.
A su vez, los PRM se entienden como: aquellas situaciones que en el proceso
de uso de medicamentos causan o pueden causar la aparicin de un resultado
negativo asociado a la medicacin. Considerando que la farmacovigilancia
abarca los PRM, se entiende que esta disciplina deber abordar no solo la RAM,
sino cualquier alteracin en la cadena del medicamento que pudiera llevar a
este desenlace.
Por su parte, los Errores de Medicacin (EM) se definen como: los errores al
prescribir, dispensar o administrar medicaciones con el resultado de que el
paciente no recibe el medicamento correcto o la dosis apropiada del
medicamento indicado.
Finalmente, con frecuencia se confunden las denominaciones evento
(experiencia) adverso a medicamento (EAM) con RAM. La diferencia estriba en
la relacin de causalidad, pues mientras no se demuestre una relacin causa
efecto entre el consumo de un medicamento y la ocurrencia del evento clnico,
toda RAM debe considerarse un EAM. Por tal razn se afirma, que en principio
una RAM es tambin un EAM; sin embargo no todos los EAM pueden
considerarse RAM hasta que sea demostrada la imputabilidad (7).

20

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

G. Importancia de la farmacovigilancia
Una vez comercializado, el frmaco deja atrs el seguro y resguardado
cientfico en el que discurren los ensayos clnicos para convertirse
legalmente en un producto de consumo pblico. Por tal razn es
fundamental controlar la eficacia y seguridad que presentan en
condiciones reales, una vez puestos a la venta, los tratamientos nuevos
y todava poco contrastados desde el punto de vista mdico.
Una de las razones donde se le otorg mayor relevancia a la ejecucin
del sistema de farmacovigilancia fue cuando en 1957 se empez a usar
la Talidomida y a prescribirse con mucha frecuencia por sus presuntas
virtudes como remedio inocuo contra la nusea del embarazo y las
nuseas en general. Pero no pas mucho tiempo sin que se relacionara
ese
medicamento
con
una anomala
que
causaba
graves
malformaciones congnitas en los hijos de mujeres tratadas con l
durante el embarazo. Antes de 1965 la mayora de los pases haban
retirado la talidomida del mercado. No obstante, sigui utilizndose para
tratar la lepra, y en fechas ms recientes se agregaron muchas ms
dolencias a la lista de indicaciones, aunque su empleo en tales casos
est autorizado nicamente bajo estricta supervisin y por
recomendacin de un especialista (5).

21

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Un sistema de monitoreo de medicamentos es un medio esencial y
costo-eficiente de deteccin y minimizacin de dao a pacientes e
impide daos potenciales. El costo de un sistema de farmacovigilancia,
comparado con el costo de las RAMs a un pas y el gasto total en
medicamentos, es pequeo. A dems de que el aprendizaje sobre el
monitoreo de la seguridad estimula a los profesionales de la salud a
tomar tota responsabilidad de los medicamentos que utilizan porque
reconocer los efectos adversos menos obvios requiere vigilancia clnica,
diagnstico preciso y conocimiento de los principios de valoracin de
causalidad. Se estima que slo 5% d los mdicos participan en algn
sistema de farmacovigilancia, lo cual no es suficiente para asegurar que
la preocupacin del paciente por su medicacin est siendo registrada
(8).
H. Etapas de desarrollo de un medicamento
Cuando un frmaco nuevo posee la autorizacin gubernamental para su
investigacin en humanos, se inicia el estudio clnico a travs de las
fases de investigacin que mencionamos a continuacin:

1. Etapa I.Los estudios son realizados principalmente en un pequeo grupo

de voluntarios sanos (20-80), por investigadores capaces de
evaluar datos farmacolgicos y toxicolgicos.
En la fase I las pruebas no son ciegas, es decir tanto los sujetos en
estudio como los investigadores conocen el medicamento que se
est administrando (9).
22

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Tiene como finalidad evaluar su perfil de seguridad con ensayos
de dosis-respuesta; se evala adems su farmacocintica, sus vas
de administracin, as como interacciones con alimentos u otros
frmacos (10).
La solicitud para acceder a ensayos fase I debe incluir datos
qumicos y de manufactura, resultados de pruebas en animales, el
propsito de probar una nueva droga, estrategias para la
proteccin de voluntarios y un plan para el desarrollo clnico; esta
solicitud es conocida como IND (nuevo frmaco en investigacin,
por sus siglas en ingls) por la FDA (10).
2. Etapa II
Cuando en la fase I son obtenidos resultados confiables, por
primera vez el frmaco es estudiado en pacientes con una
enfermedad determinada a tratar. Los estudios de fase II en su
mayora, son estudios experimentales aleatorizados y tienen como
propsito valorar la eficacia del frmaco nuevo en la enfermedad
para la cual es diseado.
Se disea con frecuencia un estudio ciego en donde los pacientes
desconocen el tratamiento. Adems del grupo que recibe el
frmaco nuevo, se incluye otro grupo que recibe el frmaco de
referencia (control positivo). Probablemente esta fase es la prueba
ms crucial en el desarrollo y evaluacin de un frmaco nuevo. La
carencia de eficacia clnica es una razn comn para continuar el
estudio (9).
3. Etapa III
Los estudios de la fase I y II proveen informacin razonable para
descontinuar o continuar con el desarrollo del nuevo frmaco. En
esta fase, los ensayos clnicos controlados son conducidos por
investigadores calificados que controlan una gran poblacin de
pacientes, con el propsito de obtener datos que sustenten o no la
eficacia y la seguridad del nuevo frmaco con respecto a un
frmaco de referencia. Ms de 150 clnicos pueden participar y
supervisarn a ms de 1,000 a 3,000 pacientes. En consecuencia
se disean estudios doble ciego y cruzado. Estos estudios son
difciles de organizar y extremadamente costosos, y a menudo
duran de 2 a 10 aos con un promedio de cinco, particularmente
si el tratamiento es diseado para retardar la progresin de una
enfermedad crnica (9).
Cuando el patrocinador est convencido de que los datos
obtenidos en la fase III justifican aprobar el frmaco como eficaz y
seguro para el uso propuesto, solicita una aplicacin de un nuevo
23

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
frmaco en Estados Unidos; es la FDA quien aprueba y otorga la
aplicacin NDA (por sus siglas en ingls New Drug Application) (9).
4. Etapa IV
La responsabilidad del patrocinador y de las agencias regulatorias
sobre el medicamento aprobado, no termina con la
comercializacin y venta del producto, sino que contina durante
todo el periodo de su uso clnico. Aunque no hay una definicin
aceptada sobre la fase IV, este trmino comnmente se aplica a
todos los aspectos de investigacin que son posteriores al
otorgamiento de la aplicacin NDA, y a la disponibilidad del nuevo
frmaco para su extenso uso clnico en poblacin abierta.
Es de gran importancia que el patrocinador informe a las agencias
regulatorias cada 3 meses, durante el primer ao, cada 6 meses
durante el segundo y posteriormente cada ao, sobre los estudios
clnicos realizados con el nuevo medicamento, sobre la cantidad
de medicamento distribuido y anuncios de los mismos, sobre los
efectos colaterales, daos, reacciones alrgicas o txicas y
fracasos que ha tenido el nuevo medicamento para ejercer su
accin farmacolgica esperada.
Tambin es importante sealar, que las publicaciones peridicas
indizadas en el Med Line son la principal fuente de informacin
clnica acerca de los nuevos medicamentos.
El anlisis de la presentacin informada sobre la identificacin de
importantes efectos adversos (farmacovigilancia), puede limitar el
uso del nuevo medicamento a un grupo de pacientes particulares,
o definitivamente retirarlo del mercado (9).
Del mismo modo se exploran nuevas indicaciones teraputicas,
formulaciones e interacciones. Apoyan la definicin de eficacia
teraputica real, el seguimiento de eventos adversos a largo plazo
y el impacto en la calidad de vida (10).

24

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

I.

Farmacovigilancia en pediatra
El impacto de las RAM sobre los costos en salud es evidente, ya que
cerca del 5% de las hospitalizaciones son resultado de RAM. Por escasez
de estudios clnicos de farmacovigilancia y falta de informacin
especfica a partir de estudios en nios, en la prctica clnica se utilizan
los datos de RAM a partir de estudios en adultos. Esta extrapolacin es a
menudo inadecuada debido a que, en los nios, las enfermedades y el
metabolismo de los frmacos son diferentes, y la respuesta al
tratamiento es impredecible y distinta a la de los adultos (8).

25

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Una vez que el medicamento se encuentra disponible en el mercado
para adultos, es posible que sea utilizado en nios en forma inadecuada.
No sorprende que los nios tengan un riesgo tres veces mayor que los
adultos, por uso de medicamentos potencialmente peligrosos (8).
En Este mismo artculo, se muestra la realidad mexicana que se coloca
en el presente trabajo como referencia a la tendencia que se tiene en
cuanto a descriptiva de farmacovigilancia. As tendremos, que en su
mayora los informes por RAMs son dados por la industria qumicofarmacutica y en un pequeo porcentaje por los propios pacientes.

La siguiente distribucin que se muestra es acerca de los rganos que

ms comnmente son afectados por las reacciones adversas y en ella se
encuentra en un empate por el ms afectado a los sistemas nervioso
central y gastrointestinal.

26

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

J.

SIESTEMA PERUANO DE FARMACOVIGILANCIA

A lo largo del desarrollo de leyes en el mbito de salud se han ido
dictando nuevos artculos que establecen el adecuado manejo que debe
tener el personal de salud cuando se encuentre frente a una posible
reaccin adversa medicamentosa.
Es as, que en 1997 en la Ley General de Salud 26842, artculo N34 se
establece: Los profesionales de la salud que detecten reacciones
adversas a medicamentos que revistan gravedad, estn obligados a
comunicarlos a la Autoridad de Salud de nivel nacional, o a quien sta
delegue, bajo responsabilidad (11).
Del mismo modo en el 2009 se establece una norma regulatoria para los
fabricantes de los medicamentos en la Ley 29459, artculo N36: De la
obligacin de reportar reacciones adversas: Es obligacin del fabricante
o importador, titular del registro sanitario de productos farmacuticos,
dispositivos mdicos y productos sanitarios, reportar a la Autoridad
Nacional de Productos Farmacuticos, Dispositivos Mdicos y Productos
Sanitarios (ANM) sobre sospechas de reacciones y eventos adversos de
los productos que fabrican o comercializan que puedan presentarse
durante su uso, segn lo establece el Reglamento respectivo(12),
reemplazando as al artculo N50 de la Ley 26842 de 1997 donde solo
27

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
se estableca que la inscripcin en el Registro Sanitario (RS) de
medicamentos era automtica, esta se otorgaba con la simple
presentacin de una declaracin jurada sobre la calidad, seguridad y
eficacia del producto adjuntando, entre otros documentos, un certificado
de libre venta emitido por la autoridad sanitaria de cualquier lugar del
mundo, cuando el producto es importado, es decir, era un registro por
referencia, pudiendo ya ser registrado en el pas sin la posibilidad de una
evaluacin de la eficacia y seguridad de los productos ni de las
condiciones necesarias para evaluar su calidad (13).

Por otro lado, la aparicin del sistema peruano de farmacovigilancia se

dio en 1999 con la resolucin directoral N 354-99-DG-DIGEMID
(Direccin general de medicamentos y drogas) en donde se establecen
mecanismos de regulacin experimentales y no experimentales
complementarios entre ellos que sern descritos a continuacin:
1. Sistema y estudios no experimentales
a. Sistema de notificacin espontnea: Es la notificacin
voluntaria de RAMs realizada a travs de una hoja o
formulario. La reunin de series de pacientes con una
patologa o exposicin farmacolgica previa en comn es el
medio ms rpido para generar una hiptesis.
b. Sistema de vigilancia hospitalaria: Son programas basados
en la recoleccin detallada y sistemtica de datos en
grupos bien definidos en el mbito hospitalario tales como
la
I.
II.

Supervisin intensiva de pacientes hospitalizados:

Meidantes entrevistas y protocolos estructurados.
Farmacovigilancia en servicios de urgencias: Se
consideran observatorios ideales de los problemas
clnicos lo que permite imaginar que las RAMs ms
graves pueden estar en este grupo.

c. Estudios epidemiolgicos: Permiten establecer la asociacin

entre la administracin de un medicamento y la aparicin
de una enfermedad o efecto grave, trabajando en grupos
amplios de poblacin. Mediante:
i.

ii.

Estudios de cohortes: Parten de la exposicin y a

partir de ella se estudia la aparicin subsiguiente de
enfermedades u otros acontecimientos.
Estudios de casos y controles: Porque parten de la
enfermedad y a partir de ella se estudia la exposicin
previa a diversos factores.
28

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
2. Sistema y estudios experimentales
a. Ensayos clnicos: Son los realizados despus de aprobar un
medicamento. Estn diseados especialmente para
determinar la eficacia y los nuevos conocimientos sobre la
inocuidad de un medicamento en poblaciones especiales
(nios, ancianos, mujeres embarazadas) (14).
Para hacer el reporte de posibles RAMs posterior al consumo de un
frmaco, en el Per se ha diseado la Hoja amarilla que facilita y unifica
la recoleccin de datos.
1. Hoja amarilla
Es el formulario de recogida de sospechas de reacciones adversas,
editada en color amarillo y distribuida por el centro nacional de
farmacovigilancia. Recoge informacin relativa al paciente
(identificacin, edad, sexo, peso), al medicamento sospechoso
(nombre, dosis, frecuencia, fecha de inicio y final, indicacin
teraputica), a la
reaccin adversa (descripcin, fecha de
comienzo, final, desenlac) y al profesional notificador (profesin,
nombre, correo electrnico) (15).

29

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

Aqu tambin se establece el concepto de gravedad de las RAMs.

i.

No serio: Manifestaciones clnicas poco significativas

o de baja intensidad, que no requieren ninguna
medida teraputica importante y/o que no ameritan
suspensin de tratamiento.

ii.

Serio: Manifestaciones clnicas importantes, sin

amenaza inmediata a la vida del paciente pero que
30

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
requieren medidas teraputicas y/o suspensin de
tratamiento.
iii.

Grave: Las que producen la muerte, amenazan la

vida del paciente, producen incapacidad permanente
o sustancial, requieren hospitalizacin o prolongan el
tiempo de hospitalizacin, producen anomalas
congnitas o procesos malignos (15).

2. Algoritmo de decisin para la evaluacin de la relacin de

causalidad de una RAM
Los criterios de evaluacin son los siguientes:
a. Secuencia temporal: Valora el tiempo transcurrido entre el
inicio del tratamiento y la aparicin de las primeras
manifestaciones de la reaccin. Se codifica asignando la
siguiente puntuacin segn los casos:
(+2) COMPATIBLE: Administracin del medicamento
antes de la RAM y coherencia en el mecanismo
accin.
(+1)
COMPATIBLE
PERO
NO
COHERENTE:
Administracin del medicamento antes de la RAM
pero sin total coherencia en el mecanismo accin.
(0) NO HAY INFORMACIN: Sin datos suficientes en la
hoja amarilla.
(-1) INCOMPATIBLE: No hay secuencia temporal ni
relacin en el mecanismo de accin.
(+2)
RAM
APARECIDA
POR
RETIRADA
DEL
MEDICAMENTO: La reaccin aparece despus de
suspender el medicamento.
b. Conocimiento previo
(+2) RAM BIEN CONOCIDA: Relacin causal conocida
a partir de la literatura de referencia, estudios
epidemiolgicos y/o a partir del perfil farmacolgico
del medicamento sospechoso, siempre que el
mecanismo de produccin de la reaccin adversa
est bien establecida y sea compatible con el
mecanismo de accin del medicamento.
(+1)
RAM
CONOCIDA
EN
REFERENCIAS
OCASIONALES: Relacin causal conocida a partir de
observaciones ocasionales o espordicas y sin
conexin aparente o compatible con el mecanismo
de accin del medicamento.
31

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
(0) RAM DESCONOCIDA: Relacin medicamentoreaccin no conocida.
(-1) EXISTE INFORMACIN EN CONTRA DE LA
RELACIN:
Existe
suficiente
informacin
farmacolgica en contra de la relacin medicamentoreaccin
c. Efecto del retiro del frmaco:
(+2) LA RAM MEJORA: El acontecimiento mejora con
el retiro del medicamento.
(+2) LA RAM NO MEJORA: La reaccin no mejora con
el retiro del medicamento.
(+1) NO SE RETIRA EL MEDICAMENTO Y LA RAM NO
MEJORA: El medicamento sospechoso no ha sido
retirado y la reaccin tampoco mejora.
(-2) NO SE RETIRA EL MEDICAMENTO Y LA RAM
MEJORA: No se ha retirado la medicacin y sin
embargo la reaccin mejora.
(0) NO HAY INFORMACIN: En la ficha no hay datos al
respecto.
(0) RAM MORTAL O IRREVERSIBLE: El desenlace de la
reaccin es mortal. Aqu estn incluidas las
malformaciones congnitas.
(+1) EL MEDICAMENTO NO SE RETIRA, RAM MEJORA
POR TOLERANCIA: A pesar de no retirar la
medicacin, la reaccin adversa mejora debido a la
aparicin de tolerancia.
(+1) EL MEDICAMTNO NO SE RETIRA, RAM MEJORA
POR TRATAMIENTO: A pesar de no retirar la
medicacin, la reaccin adversa mejora debido al
tratamiento de la misma.
d. Efecto de reexposicin del medicamento
(+3) POSITIVA: APARECE LA RAM: la reaccin o
acontecimiento
aparecen
de
nuevo
tras
la
administracin del medicamento sospechoso.
(-1) NEGATIVA: NO APARECE LA RAM: cuando no
reaparece el efecto indeseable.
(0) NO HAY REEXPOSICIN O INFORMACIN
INSUFICIENTE: No ha habido reexposicin o la
notificacin no contiene informacin al respecto.
(0) RAM MORTAL O IRREVERSIBLE: El efecto
indeseable presenta caractersticas irreversibles.

32

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Incluira los casos de muerte, malformaciones
congnitas y secuelas permanentes.
(+1) REACCIN PREVIA SIMILAR: Existi una reaccin
previa similar con especialidades distintas pero que
contienen el mismo principio activo que el
medicamento considerado.
e. Existencia de causas alternativas
(+3) EXPLICACIN ALTERNATIVA MS VEROSMIL: La
explicacin alternativa (sea una patologa de base u
otra medicacin tomada simultneamente) es ms
verosmil que la relacin causal con el medicamento
evaluado.
(-1) EXPLICACIN ALTERNATIVA MS O MENOS
VEROSMIL: La posible relacin causal de la reaccin
con la patologa presenta una verosimilitud parecida
o menor a la relacin causal entre reaccin y
medicamento.
(0) NO HAY INFORMACIN PARA EXTABLECER UNA
EXPLICACIN ALTERNATIVA: No hay informacin
suficiente en la tarjeta de notificacin.
(+1)
HAY
INFORMACIN
SUFICIENTE
PARA
DESCARTAR UNA EXPLICACIN ALTERNATIVA: Se
dispone de los datos necesarios para descartar una
explicacin alternativa
f.

Factores contribuyentes que favorecen la relacin de

causalidad
(+1) S hay factores contribuyentes
(0) No hay o se desconocen

g. Exploraciones complementarias
(+1) Si hay exploraciones complementarias
(0) No hay o se desconocen (16).

33

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

34

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

Al final, el algoritmo se reducir a la siguiente tabla (16):

NO CLASIFICADA
IMPROBABLE
CONDICIONAL
POSIBLE
PROBABLE
DEFINIDA

FALTA DATOS
<=0
1-3
3-5
6-7
>=8

3. BOLETINES DE FARMACOVIGILINACIA Y TECNOVIGILANCIA PER

a. Ao 2014
i.

Boletn N 07
Farmacovigilancia en antimalricos:
En el uso de antimalricos, debemos recordar que
para P. vivax y P. malariae el esquema teraputico
es cloroquina y primaquina.
Mientras que para P. falciparum no complicado
depende del rea geogrfica as se tiene
sulfadoxina/primetamina + artesunato para la
costa norte; mefloquina + artesunato en la
amazona y cuando hay resistencia a mefloquina
se emplea quinina + clindamicina + primaquina.
35

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Ahora bien, desde el ao 2006 al 2013, el Centro
Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia
ha recepcionado un total de 110 notificaciones de
sospecha de reacciones adversas a medicamentos
antimalricos, en las que se describieron un total
de 206 RAM.
De acuerdo a la gravedad, todas las notificaciones
fueron no serios (leve y moderado). La
distribucin de acuerdo al grupo etreo fueron
adolescente 2%, adulto 32% y desconocido con
66% y segn sexo: femenino 49%, masculino 46%
y desconocido 5%. Los antimalricos mayormente
notificados
fueron
la
Cloroquina
y
Cloroquina/Primaquina (17).

TABLA 01: Frmacos

produjeron RAMs

antimalricos

que

TABLA 02: Sistemas y rganos afectados por

antimalricos

36

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

TABLA 03: RAMs ms notificadas

ii.

Boletn N 08
RAMs con uso de Ketoconazol:
Entre los efectos adversos graves producidos por
el uso de ketoconazol por va oral, se han
considerado los producidos a nivel cardiovascular
(Arritmia cardaca, intervalo QT prolongado,
torsades de pointes, arritmia ventricular),
heptico
(hepatotoxicidad)
e
inmunolgico
(anafilaxia).
El efecto adverso a nivel heptico por el uso de
ketoconazol por va oral era una situacin
conocida, sin embargo a mediados del 2013
algunas Agencias Reguladoras de Pases de Alta
Vigilancia
Sanitaria
(ARPAVS)
emitieron
comunicados de seguridad referidos a la aparicin
de reacciones adversas graves a nivel heptico.
37

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

La nueva informacin de seguridad difundida en

los comunicados de las ARPAVS promovi acciones
reguladoras a nivel internacional como:
Restriccin de indicaciones: Decisin adoptada
por la Food and Drug Administration-FDA de EE.UU.
y Health Canada de Canad.
Suspensin de la comercializacin: Decisin
adoptada por European Medicines Agency-EMA de
la
Unin
Europea,
Therapeutic
Goods
Administration-TGA de Australia y la Agencia
Espaola de Medicamentos y Productos SanitariosAEMPS.
Cabe sealar que la AEMPS mantiene el uso de
ketoconazol para el tratamiento del sndrome de
Cushing, mediante requisitos y condiciones
establecidas para el uso de medicamentos en
situaciones especiales.
En nuestro pas, se han reportado al Sistema
Peruano de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia
casos de pacientes con dao hepatocelular e
ictericia (2006-2013), estos casos estuvieron
relacionados con el uso de ketoconazol por va oral.

38

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Es por ello que con Resolucin Directoral N 0012014/DIGEMID/DAS/ERPF, la DIGEMID determin
restringir las indicaciones para el uso de
ketoconazol por va oral, al tratamiento de las
siguientes
infecciones
fngicas
sistmicas:
blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis,
cromomicosis y paracoccidioidomicosis (18).
b. Ao 2015
i.

Boletn N 09
Toxicidad heptica del paracetamol
La sobredosis de paracetamol sigue siendo una
importante causa relacionada con la insuficiencia
heptica y muerte en los Estados Unidos y
muchos otros pases.
El Sistema Peruano de Farmacovigilancia y
Tecnovigilancia ha recibido 171 Reportes de
Sospecha de Reaccin Adversa, asociados al uso
de paracetamol, que corresponden a 248
reacciones adversas con el siguiente detalle:
Tres (03) reportes con las siguientes reacciones
adversas:
Transaminasas
hepticas
aumentadas,
bilirrubina
aumentada,
hepatoesplenomegalia,
ictericia,
lesin
hepatocelular.
Diecinueve (19) reacciones adversas asociadas
con desordenes gastrointestinales (nuseas y
vmitos).
Diecinueve
(19)
reacciones
adversas
reportaron prurito.
Asimismo, en uno de los reportes se pudo
observar el caso de una usuaria (30 aos) que se
automedic
adquiriendo
3
productos
farmacuticos distintos (2 de ellos contenan
500mg de paracetamol) para aliviar un cuadro de
cefalea, en un establecimiento farmacutico
privado (botica particular). La paciente ingiri los
3 productos en un periodo muy corto de tiempo
(menos de 24 horas), debido a lo cual present un
cuadro de dermatitis alrgica en brazos, trax y
rostro.
39

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Por
lo
que
se
recomendaciones:

dieron

las

siguientes

No tomar ms de un producto que contenga

paracetamol al mismo tiempo, y verificar el
contenido de los medicamentos que consume.
No tomar ms de la dosis prescrita de un
medicamento que contenga paracetamol en un
perodo de 24 horas.
No usar un medicamento que contenga
paracetamol por ms de 3 das para el
tratamiento de fiebre sin consultar con un
mdico (19).
Macrlidos y RAMs
Los efectos adversos mayormente presentados
con el uso de los macrlidos son los trastomos
gastrointestinales,
dermatolgicos,
hepticos,
neurolgicos, oftlmicos, musculo esqueltico.

Los macrlidos mayormente notificados fueron:

Eritromicina con 137 reportes seguido por
azitromicina con 82 reportes y claritromicina con
64 reportes. En los 278 reportes se han notificado
452 sospechas de reacciones adversas.
La DIGEMID ha emitido la alerta de seguridad
donde se ha dispuesto la modificacin del inserto
en los apartados de advertencias y precauciones
de
los
medicamentos
que
contienen
AZITROMICINA. Esta decisin se basa en
informacin de seguridad proveniente de la
Agencia Estadounidense de Alimentos y Drogas
(FDA) la que ha comunicado a los profesionales de
salud y pacientes que la Azitromicina puede
causar cambios anormales en la actividad
40

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
elctrica del corazn, que puede dar lugar a un
ritmo cardiaco irregular y potencialmente fatal.
Al inicio se encontr libre de cardiotoxicidad, a
diferencia de otros macrlidos, sin embargo,
recientemente se han descrito casos que sugieren
que la azitromicina puede tener efectos
proarrtmicos, como alargamiento del intervalo QT
y taquicardia polimorfa ventricular asociada a
mayor riesgo de muerte cardiovascular.
Los pacientes que corren mayor peligro de tener
este trastorno incluyen aquellos con factores de
riesgo como la existente prolongacin del
intervalo QT, un nivel bajo de potasio o magnesio
en la sangre, un ritmo cardiaco ms lento de lo
normal o el uso de ciertos medicamentos
utilizados para el tratamiento del ritmo cardiaco
anormal o arritmia. (ALERTA DIGEMID N 08
2013) (19).
ii.

Boletn N 10

AINES y RAMs gastrointestinales

Son considerados como uno de los grupos de
frmacos ms consumidos como automedicacin
en el pas.
Su uso es limitado por la posible aparicin de
efectos adversos potencialmente letales como la
enfermedad ulcerosa pptica, la hemorragia
digestiva o la insuficiencia renal.
Todos los AINEs inhiben la COX, una enzima que
convierte
el
cido
araquidnico
en
prostaglandinas, mediando as el dolor, la
inflamacin y la fiebre.
Las RAM asociadas a los AINEs se manifiestan
principalmente a nivel renal, debido a que pueden
alterar esta funcin mediante la inhibicin de la
COX-1 (que regula la hemodinmica renal y
filtracin glomerular) y/o de la COX-2 (excrecin
de agua y sales). A nivel cardiovascular; todos los
AINEs excluyendo al AAS (cido acetil saliclico)
pueden estar asociados a un aumento potencial
del
riesgo
trombtico
cardiovascular.
Las
complicaciones gastrointestinales son los riesgos
bien conocidos y varan segn el AINE utilizado,

41

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
as como la dosis (es decir, a mayor dosis mayor
riesgo gastrointestinal).
Los AINEs mayormente notificados fueron:
Naproxeno
(37.28%),
Ibuprofeno
(28.23%),
Diclofenaco (13.42%) y otros en un 21.07%
(Grafico 2). De acuerdo a la gravedad se tiene que
el 9.30% (83) fueron notificadas como graves y el
90.70% (809) entre leves y moderadas (20).

42

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

K. Food and drugs administration (FDA)

Es la agencia del gobierno de los Estados Unidos responsable de la
regulacin de alimentos (tanto para personas como para animales),
medicamentos (humanos y veterinarios), cosmticos, aparatos mdicos
(humanos y animales), productos biolgicos y derivados sanguneos.
1. Notificacin reciente por la FDA
a) Ao 2014
26 de junio.Docetaxel: Pueden causar sntomas de intoxicacin
por alcohol
El docetaxel es un frmaco de quimioterapia con receta
utilizado para tratar diferentes tipos de cncer, incluyendo
el cncer de los cnceres de mama, de prstata, de
43

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
estmago, de cabeza y cuello y cncer de pulmn de
clulas no pequeas.
La FDA advierte que el medicamento de quimioterapia
docetaxel intravenosa contiene etanol, tambin conocido
como alcohol, lo que puede hacer que los pacientes
experimentan intoxicacin o sienten bebido durante y
despus del tratamiento (21).
b) Ao 2015
7 de enero
Uso de codena para la tos y el resfriado en nios:
La codena es un tipo especfico de narctico llamado un
opioide que se utiliza para el tratamiento de dolor leve a
moderado y tambin para reducir la tos. Por lo general se
combina con otros medicamentos en la prescripcin y de
venta libre (OTC) para la tos y el resfriado.
En 2013, la FDA advirti contra el uso de codena en nios
que recientemente tuvieron una ciruga para extirpar las
amgdalas y / o adenoides. En abril de 2015, la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA) anunci que la codena no
debe usarse para tratar la tos y el resfro en nios menores
de 12 aos, y que la codena no se recomienda en nios y
adolescentes entre 12 y 18 aos que tienen problemas
respiratorios, incluyendo aquellos con asma y otros
problemas respiratorios crnicos (22).
11 de junio
Plavix (clopidogrel): Tratamiento a largo plazo no
cambia el riesgo de muerte
El clopidogrel es un medicamento antiplaquetario utilizado
para prevenir los cogulos sanguneos en pacientes que
han
tenido
un
ataque
al
corazn,
accidente
cerebrovascular, o problemas con la circulacin en los
brazos y las piernas.
Una revisin de la FDA ha determinado que el uso a largo
plazo del frmaco anticoagulante Plavix (clopidogrel) no
aumenta o disminuye el riesgo general de muerte en
pacientes con o en riesgo de enfermedades del corazn. La
evaluacin de la FDA de las pruebas de terapia
antiplaquetaria dual (DAPT) y varios otros ensayos clnicos

44

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
tampoco sugiere que el clopidogrel aumenta el riesgo de
cncer o de muerte por cncer.
Los pacientes no deben dejar de tomar clopidogrel u otros
medicamentos antiplaquetarios, ya que hacerlo puede
resultar en un mayor riesgo de ataques cardacos y
cogulos de sangre (23).
21 de setiembre
Tramadol: Evaluacin de Riesgos de usar en nios de
17 aos y menores
En el cuerpo, el tramadol se convierte en el hgado a la
forma activa del opioide, llamada O-desmetiltramadol.
Algunas personas tienen variaciones genticas que causan
tramadol que se convierte en la forma activa del opioide
ms rpido y ms completamente de lo habitual.
Estas personas, llamados metabolizadores ultrarrpidos,
son ms propensos a tener mayores cantidades de lo
normal de la forma activa del opioide en la sangre despus
de tomar tramadol, lo que puede provocar dificultad
respiratoria que puede llevar a la muerte.
La FDA est investigando el uso de la medicina del dolor
tramadol en nios de 17 aos o menos, debido al riesgo
poco frecuente pero grave de la respiracin lenta o difcil.
El tramadol no est aprobado por la FDA para uso en nios;
Sin embargo, los datos muestran que se est utilizando
"fuera de etiqueta" en la poblacin peditrica (24).
L. EMA
Es un organismo descentralizado de la Unin Europea que tiene su sede
en Londres. Su principal responsabilidad es la proteccin y promocin de
la salud pblica y animal, mediante la evaluacin y supervisin de los
medicamentos de uso humano y veterinario.
La EMA funciona como una red que aglutina los recursos cientficos de
los Estados miembros de la Unin Europea, y de ms de 40 autoridades
nacionales competentes; y coordina la evaluacin y supervisin de los
medicamentos en toda la Unin Europea (25)

45

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

IV.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Llamamos interacciones medicamentosas a las modificaciones que sobre el

mecanismo de accin, la farmacocintica o el efecto de un frmaco pueden
producir: otro frmaco, otras sustancias o los alimentos cuando se administran
concomitantemente. (26)
Recurdese que los trminos frmaco y medicamento no son sinnimos.
Desde una ptica toxicolgica, debemos considerar las interacciones que
pueden producirse entre: medicamentos-medicamentos, medicamentoshierbas
medicinales,
medicamentos-alimentos,
medicamentos-alcohol,
medicamentos-contaminantes,
alimentos-alimentos,
alimentos-alcohol,
alimentos-contaminantes, alimentos-aditivos alimentarios, etc., y tambin
entre medicamentos absorbidos por pacientes que sufren determinadas
patologas. Ejemplo: Hipnticos son incompatibles con los sedantes en
Bronquitis crnica, Enfisema, Glaucoma e Hipertrofia prosttica.
En definitiva, resumiremos que las interacciones pueden dar lugar a:
a. aumento de los efectos txicos
b. aumento de la actividad teraputica
c. disminucin de la actividad teraputica o alimentaria

Un
interesante
procedimiento
para el estudio de la interaccin
de los medicamentos es el
mtodo isobologrfico ideado por
Loewe.
En
unos
ejes
de
coordenadas se marcan las dosis
administradas de cada uno de los
productos, y se sealan las
mezclas que dieron lugar a una
determinada respuesta txica o la
muerte (DL50, p. ej.); uniendo los
puntos se obtendr una lnea
representativa de las proporciones ms perjudiciales (Fig.). (27)

Una interesante web de consulta sobre las interacciones potenciales de un

medicamento con otro es la denominada Comprobador de la interaccin de
drogas, que puede verse en: http://www.drugs.com/drug_interactions.php en la
cual explica el mecanismo de cada interaccin de medicamentos, el nivel de
importancia de la interaccin (mayor, menor o moderada), y, en ciertos casos,

46

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
puede proporcionar el curso de accin recomendado para gestionar la
interaccin.

a. RELEVANCIA
CLNICA
MEDICAMENTOSAS

DE

LAS

INTERACCIONES

Segn la FDA, un evento adverso grave es aquel que genera muerte,

discapacidad significativa o persistente, hospitalizacin, anomalas congnitas,
neoplasias, sobredosis significativa y otros eventos clnicos que requieren una
intervencin mdica urgente.

En algunos casos se considera que las interacciones farmacolgicas relevantes

son aquellas que provocan eventos adversos graves. Una postura alternativa
sera considerar que cualquier interaccin farmacolgica que genera un evento
desfavorable es clnicamente importante. Mientras que en el primer caso se
observar un nivel elevado de falsos negativos, en el segundo el nivel de falsos
positivos ser considerable.

Una postura intermedia podra incluir la consideracin de la relevancia clnica

de las interacciones farmacolgicas ante la necesidad de modificar el
tratamiento o ante la disminucin del efecto teraputico en comparacin con lo
esperado.

En la prctica, la interaccin entre los frmacos puede producir eventos

adversos graves, disminuir la tolerancia, empeorar el cuadro clnico, generar
nuevos sntomas, anular la eficacia del tratamiento o provocar sntomas de
abstinencia. Por este motivo, la identificacin de las interacciones
farmacolgicas resulta difcil y puede dar lugar a una subestimacin de su
importancia.

Hasta un 7% de los ingresos hospitalarios son debidos a efectos adversos de

los medicamentos.
Hasta un 22% de los efectos adversos se deben a

interacciones. (28)

Los tres mecanismos fundamentales que originan la interaccin de los

frmacos son:
47

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Interaccin fisicoqumica, en la que dos o varios frmacos reaccionan
entre s produciendo su neutralizacin, o inactivacin, insolubilizacin o
precipitacin, con anulacin de su efecto, normalmente porque impiden
la absorcin, o bien porque dan lugar a nuevas sustancias con efecto
diferente.
Interaccin farmacocintica, en la que un frmaco modifica la
concentracin tisular que normalmente debera alcanzar otro al interferir
en cualquiera de las fases cinticas.
Interaccin farmacodinmica, cuando un frmaco disputa a otro el
receptor, modifica la sensibilidad de ste, o actuando sobre distinto
receptor, aumenta o disminuye el efecto del primero.

b. MECANISMOS DE INTERACCIN

1. INTERACCIN FISICOQUMICA
Tambin llamada galnica, porque ocurre cuando en una jeringa o preparado se
mezclan sustancias capaces de reaccionar entre s. A veces se produce en el
ambiente cuando un soluto, por ejemplo un cido tiobarbitrico, es
insolubilizado por el carbnico del aire, o cuando los gases se neutralizan
mutuamente, o cuando materia finamente pulverizada (polvo) se carga
superficialmente de otra sustancia y la transporta profundamente a los
alveolos en mayor cantidad a la que dicha sustancia llegara inhalada
aisladamente.

2. INTERACCIN FARMACOCINTICA
Es muy compleja y aparece en todos los pasos cinticos, como veremos a
continuacin:

Influencias sobre la absorcin

Desde el estmago no se realiza absorcin ms que de productos de carcter
cido. Las drogas bsicas y las sustancias que requieren transporte activo no
se absorben a travs de la mucosa gstrica, sino en el intestino delgado.

Por ello, la velocidad de vaciamiento gstrico puede ser un factor limitante en

la absorcin de los frmacos. El efecto de muchos frmacos puede estar
disminuido, e incluso abolido, cuando se ingieren con alimentos, porque stos
retrasan el vaciamiento gstrico. Por el contrario, el efecto y la toxicidad son

48

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
incrementados cuando se administra una disolucin del producto con el
estmago vaco. (Tabla 9.2)

As, los iones calcio, aluminio, hierro y magnesio forman derivados insolubles
con las tetraciclinas, e inhiben el paso a la sangre (interferencia por la leche o
los anticidos).

La presencia de los citados iones en los medicamentos anticidos interfiere la

absorcin de otras muchas drogas; veamos unos ejemplos:

El pentobarbital forma un complejo con l Al y el Mg, con disminucin del

tiempo de sueo; el complejo es reversible y la excrecion es independiente,
pero evita mayores niveles en sangre.

La sulfadiazina, en forma de sal sdica, tambin es retrasada por los

alcalinizantes en su paso a la sangre, pero en forma de cido libre no es
afectada por el hidrxido de aluminio. Esto sugiere que el fenmeno se debe
aqu a la solubilidad de la sulfadiazina, que se incrementa en medio cido y
disminuye cuando ste es neutralizado por el hidrxido.

La quinina y otros alcaloides son muy poco solubles a pH altos; los alcalinos los
precipitan.

La isoniazida, a pesar de que su absorcin se realiza en el intestino delgado, y

nada en el estmago, tambin es retrasada por los anticidos.
49

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

La ampicilina, al ser un antibitico de corta vida media, debido al retraso de su

absorcin por los anticidos, especialmente por los alumnicos, disminuye
considerablemente su efectividad.

Otro tipo de interacciones en la absorcin consiste en la afectacin de enzimas

que intervienen en el transporte de las sustancias a travs de la pared
intestinal. As, la difenilhidantona inhibe la enzima flicorreductasa que
hidroliza el cido flico, paso necesario para que ste pueda ser absorbido.
Algunos antihistamnicos son biotransformados en la mucosa intestinal
mediante oxidacin por el CYP450, que puede ser inhibido por la eritromicina;
por ello, en algunos individuos la administracin de este antibitico supone la
absorcin de mayor dosis del antihistamnico y riesgo de una arritmia cardiaca
fatal.
La movilidad del intestino y, consecuentemente, el vaciamiento del estmago y
el trnsito de los alimentos por el tubo gastrointestinal es enlentecido por
numerosas sustancias (Tabla 9.2) opiceos, sedantes, anticolinrgicos,
antihistamnicos, el etanol y los alimentos grasos (sobre estos dos ltimos,
vanse sendos apartados ms adelante).
Algunas sustancias intervienen mediante un mecanismo de intercambio inico;
as, la colestiramina y el colestipol, resinas de intercambio aninico utilizadas
para disminuir el colesterol sanguneo, se fijan a molculas cidas y neutras,
como los digitlicos, anticoagulantes orales, fenilbutazona, tiroxina, clortiazida,
etc., formando macromolculas no absorbibles, interrumpiendo, incluso, el ciclo
enteroheptico. Tambin afectan a este ciclo el fenobarbital y la
carbamazepina.
En resumen, entre las interacciones que afectan la absorcin, podemos
distinguir las que producen:
a) Variaciones de pH que, al modificar la proporcin de frmaco no-ionizado,
repercuten en su paso a travs de la mucosa.
b) Modificaciones en la membrana, de tipo histolgico (erosin, engrosamiento,
desecacin, etc.) o de tipo metablico (enzimtico), que alteren la difusin a su
travs. Esto es vlido tanto para el tracto gastrointestinal como para el pulmn
y la piel.
c) Alteraciones de la velocidad de vaciamiento gstrico y de la motilidad
intestinal, que afectan el tiempo de contacto del frmaco con la mucosa
absorbente duodenal.
d) Formacin intraluminal de derivados insolubles, quelatos o complejos no
absorbibles.

50

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
En definitiva, las interacciones en la absorcin afectan tanto la velocidad de
entrada a la sangre como la cantidad total de frmaco en sta
(biodisponibilidad), y las repercusiones de ambos parmetros sern diferentes
segn que el frmaco sea de corta o de larga vida media.

As, cuando se aumenta la velocidad de absorcin de un medicamento de vida

media corta, se consiguen mayores niveles hemticos y mayor efecto;
igualmente, cuando se aumenta la biodisponibilidad de un frmaco de vida
media larga, se eleva el riesgo ms que con los frmacos de vida corta.
Interferencias en la distribucin
La mayora de los frmacos son transportados por la sangre en forma de
complejo con la albmina, las glucoprotenas y las lipoprotenas, pero hay
sustancias con gran afinidad por stas que desplazan a aqullas de sus
uniones. El cido acetilsaliclico, por ejemplo, no solamente realiza este efecto,
sino que adems acetila la protena, y esta albmina acetilada presenta an
menor afinidad por otros frmacos.
En los ltimos aos han alcanzado gran inters algunos transportadores de
frmacos como las llamadas P-glucoprotenas (P-gp), y entre ellas las conocidas
como MDR1, MDR2, y MDR3, as como las transportadoras de aniones
orgnicos (OAT), de cationes orgnicos (OCT), de polipptidos (OATP), las
denominadas protenas asociadas a resistencias multidrogas (MRP), protenas
resistentes de cncer pulmonar (BCRP), etc., cuya sntesis puede ser inducida o
inhibida por la presencia de otros frmacos. Actualmente se sabe que frmacos
como: ciclosporina, ketoconazol, quinidina, reserpina, rifampina, ritonavir,
verapamilo, etc. son inhibidores competitivos del transporte hemtico de
colchicina, digoxina, fexofanadina, vincristina, etc.

Muchos frmacos tambin se unen a macromolculas que no tienen actividad

como receptores, de forma que el xenobitico queda como no biodisponible.
Sin embargo, la posterior llegada de un segundo frmaco con mayor afinidad
por la macromolcula puede dar lugar a la liberacin del primero, que pasa a
su estado libre, de forma que la macromolcula ha actuado como un reservorio
transitorio. As, la fenilbutazona puede desplazar a salicilatos, penicilina,
sulfonamidas, warfarina, etc.; aunque la mayora de las veces la efectividad del
frmaco desplazado no es muy importante, los que se unen en gran proporcin
a las protenas pueden poner en riesgo al individuo, como ocurre con la
warfarina que se retiene en el 99% de su dosis y su brusca liberacin puede
provocar hemorragias; por esta razn, la fenilbutazona se utiliza cada vez
menos como antiinflamatorio.

51

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
Como consecuencia de todo esto, algunos xenobiticos pueden ser
desplazados y no ser transportados, mientras que otros, al ser liberados
violentamente en las proximidades de los receptores, se comportarn como si
sus dosis hubieran sido mayores, y pueden provocar intoxicaciones (Tabla 9.3).

Destaquemos por su importancia los choques hipoglucmicos, observados tras

la administracin de distintos productos a enfermos tratados con
hipoglucemiantes orales, y los trastornos txicos producidos por la misma
razn a los epilpticos sometidos a tratamiento con difenilhidantona, cuando
absorben otro frmaco, por ejemplo, cido acetilsaliclico o pirazolona.

Ahora bien, parece que las interacciones por desplazamiento que tienen ms
trascendencia clnica son las que afectan a frmacos que estn
fundamentalmente circulantes porque tienen un volumen de distribucin
pequeo; efectivamente, los que poseen un gran volumen de distribucin se
hallan repartidos por todo el organismo, con slo una pequea fraccin en la
sangre, por lo que las interacciones no liberan gran proporcin del frmaco.
Por esta razn, tambin afectan la distribucin los frmacos que modifican la
proporcin de agua corporal, porque alteran el volumen de distribucin. As los
diurticos aumentan la accin de muchos medicamentos (como el efecto
hipotensor de los vasodilatadores), o, por el contrario, la disminuyen los que
retienen agua (como fenilbutazona, indometacina, etc.).

Afortunadamente, el fenmeno de la interaccin por desplazamiento es

temporal, porque el xenobitico en forma libre es ms fcilmente metabolizado
y excretado.

En cuanto a los desequilibrios electrolticos, puede sealarse, como ejemplo,

que la prdida de ion sodio producida por los diurticos se acompaa de
retencin de litio, incrementndose el riesgo en el tratamiento por ste. (27)

Interacciones en la biotransformacin

Las interacciones de metabolizacin tienen lugar fundamentalmente en los

sistemas enzimticos localizados en el hgado que como ya se ha sealado es
el rgano ms importante en la transformacin qumica de los frmacos
aunque esta pueda tener lugar tambin en otros rganos.

52

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
El conjunto de las isoformas del citocromo P-450 (CYP) es el que desempea un
papel preponderante en la metabolizacin de los frmacos y por ello la mayor
parte de las interacciones se producen por interferencias en su funcionamiento.

Una de las interacciones de metabolizacin se produce cuando dos o ms

frmacos utilizan la misma va de metabolizacin. Cuando esta va es saturable
puede producirse un aumento de la concentracin plasmtica de uno de los
dos frmacos por que no puede ser metabolizado en el tiempo que es habitual.
El aumento de las concentraciones plasmticas puede acompaarse de un
incremento del efecto o de manifestaciones txicas si su concentracin supera
el lmite teraputico.

Sin embargo, los dos tipos ms frecuentes de interaccin metablica son los de
induccin e inhibicin enzimtica.

Induccin enzimtica
La interaccin de induccin enzimtica se produce cuando uno de los frmacos
incrementa la actividad enzimtica, generalmente, porque se produce in
incremento de la sntesis de la enzima responsable del metabolismo del otro
frmaco. Esta estimulacin incrementa el aclaramiento del frmaco cuya
metabolizacin ha sido inducida y por consiguiente reduce sus concentraciones
plasmticas y su vida media de eliminacin. Por lo general la duracin del
proceso de induccin est relacionada con la vida media de eliminacin del
frmaco inductor. Por ejemplo, la induccin se prolonga durante ms tiempo
con inductores como el fenobarbital que tiene una vida media de eliminacin
larga y es mas corta con rifampicina que tiene una eliminacin mucho ms
rpida.
Inhibicin enzimtica
Las interacciones de inhibicin enzimtica tienen un signo completamente
contrario a las de induccin. Cuando se produce una interaccin por inhibicin
disminuye el aclaramiento del frmaco cuya metabolizacin se inhibe y se
prolonga su vida media de eliminacin lo que tambin obliga muchas veces a
replantearse el esquema posolgico. En estos casos las consecuencias clnicas
son de aumento del efecto del frmaco inhibido, prolongacin de la duracin
del efecto y muchas veces incremento de su toxicidad. Si se mantiene el
esquema posolgico habitual se puede ir incrementando la concentracin
plasmtica paulatinamente hasta sobrepasar la concentracin mnima txica
con lo que las manifestaciones clnicas pueden tener diversos tipos de
consecuencias pero casi nunca buenas. (1)

53

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

Sustratos, inductores e inhibidores de varias isoenzimas del citocromo P 450 1

ALIMENTOS

EFECTO

FARMACOS AFECTADOS

AGUACATE
BROCOLI
COLIFLOR
TORONJA
JUGO DE TORONJA

INDUCCION
ENZIMATICA

WARFARINA

INHIBICION
ENZIMATICA

ALPRAZOLAN
CARBAZEPINA NIFEDIPINO
CICLOSPORINA
AINES
CAFEINA
CLOZAPINA
FENITOINA HALOPERIDOL
WARFARINA

SOYA
INHIBICION
ENZIMATICA

Alimentos que intervienes en el metabolismo de los frmacos

1 Interacciones de frmacos y sus implicaciones clnicas- M. A. de Cos

54

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

Interacciones en la excrecin
Los laxantes y aceleradores del trnsito intestinal reducen la absorcin,
mientras que los sedantes, al producir estreimiento, aumentan la posibilidad
de absorcin.
El primer efecto es aplicado en el tratamiento de las intoxicaciones agudas en
que se provoca el vaciado e incluso el lavado gastrointestinal.
Los mecanismos de excrecin (tanto por va biliar como renal) que se pueden
afectar por la interaccin son el transporte activo y la difusin pasiva.
Mediante el transporte activo los frmacos se excretan a los canales biliares y a
los tbulos renales, gracias a un sistema de transporte que puede ser comn
para varios frmacos en general de carcter cido. As un frmaco puede
bloquear la excrecin renal del otro, mediante competencia con el mismo
sistema de transporte para la secrecin tubular. Esto provocar el incremento
de la vida media del otro frmaco con posibilidad de presentacin de
fenmenos txicos (Tabla 9.7).
As, el medicamento antigotoso (uricosrico) probenecid compite con otros
medicamentos en el proceso de secrecin tubular, lo que puede incrementar
los efectos txicos de otros frmacos al retrasar la eliminacin de los mismos,
pero esa competencia puede ser aprovechada en teraputica; por ejemplo, en
55

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
el tratamiento de infecciones resistentes, el probenecid puede disminuir la
eliminacin de penicilina administrada conjuntamente y favorecer el
mantenimiento de altos niveles hemticos del antibitico. Por el contrario,
diurticos que son secretados por el tbulo renal pueden interferir en la
eliminacin de cido rico, y contribuir a la aparicin de gota.

Similarmente, el bloqueo del mecanismo de resorcin tubular aumentar la

excrecin urinaria, disminuyendo la efectividad. Este efecto ser producido por
todas las sustancias diurticas (por ejemplo, el alcohol), cualquiera que sea su
lugar de accin.

Algunas veces, las modificaciones de la excrecin son debidas a trastornos

mucho ms simples, como puede ser el cambio de pH. A un pH cido los
productos cidos no estarn ionizados y sern retenidos por el tbulo,
mediante un proceso de retrodifusin pasiva, mientras que al alcalinizar se
forzar la eliminacin (caso de los barbitricos).

El fenmeno inverso ocurrir con las sustancias de carcter bsico. As, los
productos alcalinizantes disminuyen la excrecin de aminofilina, aminopirina,
penicilina, prometazina, xantinas, etc., y se potencia la accin de stas.

Estos procesos de aumento de excrecin (aclaramiento) de una sustancia cida

(como saliclico o fenobarbital), al alcalinizar la orina mediante bicarbonato,
anticidos o tampones, o de una sustancia bsica (como anfetaminas, efedrina,
quinidina, nicotina, etc.), al acidificar con cloruro amnico o cido ascrbico,
son aprovechables en el tratamiento de los intoxicados, pero slo son tiles en
el caso de cidos y bases orgnicas de carcter dbil (cidos de pKa
comprendido entre 3 y 7,5, y bases de pKa entre 7,5-10), ya que el
aclaramiento de cidos y bases fuertes no se afecta, porque para llevarlos a la
forma no-ionizada hara falta poner la orina a pH incompatibles con la
fisiologa.

Algunos frmacos, como el fenobarbital, elevan la excrecin biliar, en parte

porque aumentan la sntesis de protenas que intervienen en el mecanismo de
conjugacin-excrecin. Todo esto incrementar la excrecin de otras
sustancias.

56

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

3.

INTERACCI
N FARMACODINMICA

Aparece cuando ms de un frmaco acta sobre un mismo receptor o sobre un

mismo sistema fisiolgico, o funcional, y tambin cuando ambos frmacos
actan sobre distintos receptores para dar lugar a efectos sinrgicos o
antagnicos inespecficos (Tabla 9.8).

Interferencias sobre los receptores

Cuando dos o ms sustancias actan sobre los mismos receptores (sean

enzimas o membranas especializadas) pueden producirse reacciones de
antagonismo o de potenciacin que parece se deben a fenmenos de tipo
alostrico.

No es necesario que una sustancia antagonista bloquee totalmente el receptor;

basta con que, al unirse a l, se modifique su conformacin espacial o los
57

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
potenciales de membrana, de tal manera que se impida la posterior unin de la
segunda sustancia, y se producir el antagonismo. Estas mismas
modificaciones pueden mejorar la capacidad del receptor para el segundo
agente, con lo cual ocurrir un fenmeno de sensibilizacin o de potenciacin
(los IMAO sensibilizan los receptores a los simpatomimticos).

Ambos fenmenos se presentan con txicos de naturaleza, incluso, muy

similar, como son los compuestos organofosforados; al actuar conjuntamente
diferentes miembros de esta familia qumica, se produce unas veces aumento
y otra disminucin de toxicidad.

En clnica se aprovecha la competencia por los receptores para interferir la

accin nociva de sustancias endgenas o exgenas. As, en el primer caso
podemos
utilizar
anticolinrgicos,
antihistamnicos,
antiestrognicos,
betabloqueantes, etc., o, en el segundo, usar atropina para controlar el
sndrome muscarnico por txicos anticolinestersicos (organofosfatos,
prostigmina), o prostigmina en la parlisis por curare, o naloxano en la
intoxicacin por opiceos (Tabla 9.9). Algunos metales (hierro, litio, talio)
enlentecen la entrada de frmacos a los rganos diana.

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TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

Interacciones funcionales

Aqu los frmacos no compiten por un mismo receptor, ni actan sobre

receptores antagnicos, sino que lo hacen sobre el mismo sistema fisiolgico
en forma de una interferencia de carcter funcional. Consiste en la
modificacin de mecanismos distintos que desarrollan efectos clnicos en la
misma direccin, como los anticoagulantes orales y el cido acetilsaliclico, que
suman sus efectos contra la hemostasia, al revs que los anticonceptivos, que
los restan. Igualmente, hay potenciaciones del efecto de ansiolticos, sedantes,
antihistamnicos, betabloqueantes y reserpnicos por el alcohol; en sentido
contrario, la suma de efectos estimulantes de las anfetaminas, cafena,
anticolinrgicos, etc.

Los antidepresivos tricclicos se potencian con la reserpina, porque sta libera

serotonina y catecolaminas, con lo cual se alcanza considerable excitacin.

59

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01
En el sistema endocrino, el efecto de la insulina es aumentado por los
salicilatos a grandes dosis y por los betabloqueantes, mientras que es
antagonizado por los glucocorticoides, los anticonceptivos orales, las tiazidas y
el diaxxido.
El diurtico furosemida aumenta la nefrotoxicidad de algunas cefalosporinas,
mientras que la furosemida o el cido etacrnico aumentan la ototoxicidad de
los antibiticos aminoglucsidos.

Interacciones de medicamentos con alimentos

Las interacciones de medicamentos con los constituyentes de los alimentos

son numerosas, y aunque algunas pueden ser beneficiosas, por aumentar la
biodisponibilidad o disminuir los efectos secundarios (por ejemplo, afectacin
de la mucosa gstrica por los AINES, o las nuseas por los estrgenos), la
mayora son perjudcales; recordaremos las ms interesantes y dedicaremos
por separado un apartado especial a las interacciones con el alcohol etlico
(Tablas 9.10 y 9.11).

Diversos medicamentos estimulan el apetito, como los sedantes o

tranquilizantes y antipsicticos, antihistamnicos y antiserotoninrgicos,
anticonceptivos orales, corticosteroides etc., mientras que son numerosos los
frmacos que lo inhiben, bien porque produzcan excitacin o porque provoquen
nuseas o vmitos, como son las anfetaminas y sus derivados, los inhibidores
de la MAO, los estrgenos, antineoplsicos, digitlicos, L-dopa, etc.

Las dietas ricas en grasas disminuyen la absorcin y eficacia de los antivirales

VIH, y antibiticos como penicilina y azitromicina, y al retrasar la evacuacin
gstrica permiten la accin destructora de su acidez sobre la eritromicina (lo
que no afecta al estolato de eritromicina ni a la claritromicina); por el contrario,
favorecen la absorcin de medicamentos liposolubles, como griseofulvina,
espirolactona, nitrofurantona, teofilina, atovaquona, etc.

Las protenas disminuyen la accin del antiulceroso sucralfato, y pueden formar

complejos o quelatos con tetraciclina o fluoroquinolonas; es bien conocido que
estos medicamentos tambin forman quelatos con el calcio de la leche y de los
productos lcteos, al igual que con los anticidos con magnesio, aluminio o
calcio, cuyas absorciones deben guardar una separacin de dos horas con la
ingestin de alimentos.
60

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

Las protenas envejecidas presentes en alimentos madurados o fermentados,

como quesos curados, embutidos, arenques, cerveza, vino tinto, etc.,
contienen altas proporciones de tiramina, histamina y otras aminas que
pueden provocar crisis hipertensivas y hemorragias en enfermos tratados con
inhibidores de la MAO, quienes no debieran ingerir tales alimentos hasta tres
semanas despus de interrumpida la medicacin.

61

TOXICOLOGA
SEMINARIO 01

Los alimentos vegetales con alto contenido en vitamina K (col, remolacha,

lechuga, guisantes, aguacate o te y el hgado) disminuyen la actividad de los
anticoagulantes orales, como warfarina o acenocumarol. Los ajos disminuyen la
accin de los inhibidores de las proteasas (antiVIH) y otros antivirales, en tanto
que aumentan el efecto de los antidiabticos orales, con riesgo de hemorragias
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en los que toman cpsulas de extracto de ajos. La soja anula la accin
antiestrognica del tamoxifeno, empleado en el control del cncer de mama,
pero incrementa la toxicidad de haloperidol, warfarina, etc. El zumo de naranja,
con su vitamina C, incrementa la absorcin de hierro, en tanto que el pomelo
(toronja), como se expone ms adelante, aumenta la toxicidad, y no debe
consumirse simultneamente, de antagonistas del calcio (hipotensores),
antihistamnicos y antirrechazo de trasplantes.

El regaliz, por su contenido en cido glicrrico, de actividad similar a la

aldosterona, produce retencin de lquidos y de sodio, con prdida de potasio;
anula a los hipotensores diurticos tiazdicos y betabloqueadores.

Como efectos inversos, puede consignarse que los medicamentos anticidos

disminuyen la absorcin de hierro, vitaminas B1, D y K, y de cido flico. Y los
laxantes grasos impiden la absorcin de las vitaminas liposolubles, A,D, E y K y
otros medicamentos lipfilos, mientras que los que contienen aluminio impiden
la absorcin de fosfatos y de vitamina A.

V.

SINERGISMO, ADICIN Y POTENCIACIN

Son conceptos que a menudo se emplean errneamente estimndolos como

sinnimos.

Sinergia es palabra griega que significa la cooperacin de dos agentes a un

mismo fin; de esta cooperacin podr resultar un efecto equivalente a la suma
del propio de cada agente (sinergia aditiva) o un efecto an mayor (sinergia de
potenciacin). Estas variaciones de la resultante pueden aparecer incluso al
incrementar la dosis de una misma sustancia.

La curva de dosis-efecto de una sustancia

nos hace ver que cuando se duplica una
dosis no se multiplica por dos el efecto;
unas veces el efecto es mayor y otras es
menor al doble.
Veamos el ejemplo representado en la
grfica de la Figura 9.2.

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SEMINARIO 01

Al administrar una dosis simple (1) se obtiene el 10 % de efecto mximo, pero

con una dosis doble (2) se logra un efecto del 40 %; con una dosis sxtuple,
triple que esta ltima, slo se consigue el 90 por 100. Se ve por tanto que:

El aumento de los efectos no se corresponde linealmente con los de las dosis.

Por debajo del 50 % del efecto mximo, los efectos conseguidos son superiores
a lo que corresponderan, mientras que por encima del 50 % la relacin efectodosis disminuye.

En la primera fase de la curva se habla de un efecto aditivo o de

potenciacin, que tambin aparece cuando se administran simultneamente,
o con poca diferencia de tiempo, dos frmacos distintos. Entonces, el efecto
aparecido puede ser muy superior a la suma de los efectos propios de las dos
dosis tomadas independientemente.

La modificacin del efecto es ms evidente, y muy importante en farmacologa

y en toxicologa, cuando dos o ms sustancias combinan sus acciones tras ser
absorbidas simultnea o prximamente (absorcin concomitante). En la Figura
9.3 podemos observar cmo vara el efecto en funcin de la dosis de una
sustancia A, cuando est sola o cuando est presente una dosis fija de una
sustancia B; podran obtenerse distintas curvas dosis-efecto de A con dosis
variables de B. Tambin podemos comparar las curvas de la evolucin, en el
tiempo, del efecto de una dosis nica de A, de B, y de A + B (Fig. 9.4).

En resumen, para expresar grficamente las posibilidades de interaccin de

dos frmacos, antagonismo o sinergia (con efecto aditivo o de potenciacin),
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SEMINARIO 01
podemos considerar que, si una dosis determinada de un frmaco A produce,
aisladamente, un efecto 7, mientras que otra dosis de un producto B produce,
tambin por separado, un efecto 8, cuando se administran ambas dosis
simultneamente, pueden obtenerse tres resultados: que el efecto conjunto
sea menor (antagonismo), que sea suma o que sea mayor (Figura 9.5).

Finney (1971) propuso un modelo para calcular la toxicidad aguda terica de

varias sustancias que se absorben simultneamente. Las sustancias deben
actuar sobre los mismos receptores y producir similar tipo de efecto txico
agudo, y deben tener paralelas sus lneas de regresin de probits frente a
logaritmos de dosis. Si fA, fB, fC son las fracciones absorbidas de cada
producto, la dosis letal media de la mezcla vendr dada por:

Cuando los resultados prcticos proporcionan DL-50m superiores o inferiores al

calculado puede hablarse de antagonismo o de potenciacin. (27)

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