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La fagocitosis mediada por neutrfilos de Staphylococcus aureus

Kok PM van Kessel, Jovanka Bestebroer, y Jos AG van Strijp
Informacin adicional Artculo
Abstracto
Eliminacin inicial de la invasin de Staphylococcus aureus del cuerpo est mediada por
fagocitos profesionales. El neutrfilo es la principal fagocito de la inmunidad innata y
desempea un papel clave en la defensa del husped contra las infecciones por
estafilococos. Opsonizacin de las bacterias con las inmunoglobulinas y factores de
complemento permite un reconocimiento eficaz por los neutrfilos que posteriormente
conduce a la compartimentacin intracelular y el asesinato. A continuacin, ofrecemos
una revisin de los procesos clave se desarroll en la fagocitosis de neutrfilos mediada
por S.aureus y describa brevemente matanza. Como S. aureus no puede hacer nada en
contra de los fagocitos profesionales, tambin vamos a poner de relieve su arsenal
inmunolgico relacionado con la evasin de la fagocitosis.
Palabras clave: neutrfilos, la fagocitosis, Staphylococcus aureus
Introduccin
Staphylococcus aureus es un comensal humano, sino tambin un curso comn de
infecciones graves, que van desde infecciones leves de la piel de la herida ms grave la
vida-amenazantes y infecciones del torrente sanguneo ( 1 ). La inmunidad innata es una
parte importante de la defensa del husped en la eliminacin de infecciones causadas
por S. aureus . En particular, muchos factores de virulencia de S. aureus se dirigen hacia

elementos de la defensa inmune innata incluyendo su principal fagocito, el recuento de

neutrfilos ( 2 - 4).
En la sangre humana, los neutrfilos son el tipo celular predominante de fagocitosis, que
representan el 50-60% de todos los leucocitos. El acuse de recibo de los fagocitos
profesionales comenz con la primera descripcin de clulas mviles capaces de
envolviendo otro asunto por Ilya Ilyich Mechnikov, un bilogo ruso, ms conocido por su
investigacin pionera en el sistema inmunolgico. Mchnikov recibi el Premio Nobel de
Medicina, conjuntamente con Paul Ehrlich, en 1908 por su trabajo en la fagocitosis, que se
define como la absorcin de bacterias, parsitos, clulas husped muertas y residuos
extraos.Adems de los neutrfilos, clulas dendrticas, monocitos y macrfagos son
considerados fagocitos profesionales, y todos los tipos de clulas son crticos en el control
de la infeccin bacteriana, todo sea a travs de diferentes medios.
Los neutrfilos son listos para ir a las clulas, muestran una respuesta rpida, y tienen una
vida media corta, generalmente se cree <7 h. Recientes in vivoestudios de marcaje, sin
embargo, que se estima la vida til de los neutrfilos a ser mucho ms largo, es decir, 5,4
das ( 5 ). Los neutrfilos son movilizados rpidamente de la mdula sea a la circulacin, y
varios subtipos se caracterizan ahora basada en la expresin del antgeno de superficie
diferencial y de la funcin en la inmunidad innata ( 6 - 8 ). En la ltima dcada, el papel de
los neutrfilos en varios otros aspectos de la inmunidad se aprecia como se ha hecho
evidente que los neutrfilos tambin participan en procesos relacionados con la
inmunidad adaptativa e inmunologa tumoral. Muestran la diafona con clulas inmunes
de adaptacin, es decir, clulas dendrticas, linfocitos, y clulas asesinas naturales, a
travs de la secrecin de citoquinas y especies reactivas de oxgeno (ROS), y que
interactan directamente con las clulas de la inmunidad adaptativa a travs de molculas
de superficie celular ( 9 ), funciones que tienen ms probabilidades asociadas con

diferentes subpoblaciones o estados de activacin ( 10 , 11 ). Como los neutrfilos estn

circulando clulas, primero tienen que abandonar el torrente sanguneo a travs de
diapedesis para alcanzar el lugar de la infeccin a travs de la migracin dirigida a lo largo
de un gradiente creciente de quimioatrayentes, que se derivan de bacterias, generados a
travs de la activacin del complemento o secretadas por las clulas activadas, incluyendo
los leucocitos ( 12 ). Para la fagocitosis eficiente, las bacterias deben ser cubiertos con
opsoninas proporcionadas por las inmunoglobulinas (Igs) especficas, el sistema del
complemento, y otros. La adopcin de las bacterias lleva a la activacin completa del
arsenal anti-microbiana de los neutrfilos que conduce a la muerte de las bacterias
ingeridas. El neutrfilo est equipado con dos vas principales para matar, generacin de
ROS y la desgranulacin de grnulos llenos de proteasas y pptidos anti-microbianos
especficos. La fagocitosis activa por los neutrfilos es finalmente seguida por una forma
ms pasiva de eliminacin de los microorganismos como el tiempo de vida de la clula se
consume a travs de la formacin de trampas extracelulares de neutrfilos (TNE) que
constan de la cromatina y el contenido de grnulos ( 13 ).Cabe sealar que los neutrfilos
y su arsenal de agentes antimicrobianos utilizados para combatir la infeccin, a veces se
vuelven contra el propio host que causa la inflamacin ( 14 ).
Opsonizacin y Reconocimiento de S. aureus
Para los neutrfilos, la iniciacin de la fagocitosis requiere decoracin de bacterias con
opsoninas que son reconocidos por receptores de superficie especficos. Igs y
componentes del complemento son el factor predominante en el suero que permite la
opsonizacin eficaz. Que se depositan en la superficie de la bacteria y permiten el
reconocimiento por receptores de Fc (FcR) y receptores del complemento (CRS),
respectivamente, que desencadenan la maquinaria de fagocitosis (Figura (Figura 1).1 ). Por
lo tanto, la interfaz entre las opsoninas especficas y sus receptores dicta la fagocitosis y

est influenciada tanto por el objetivo (bacteria) y las caractersticas efectoras

(neutrfilos). Indirectamente, la disponibilidad y la naturaleza de las opsoninas son
factores determinantes en el proceso, pero dependen de la bacteria diana, y la generacin
de Igs especfica es parte de la respuesta inmune adaptativa y depende de la presentacin
de antgenos, la memoria, y la maduracin de afinidad.
Los candidatos a blancos ms lgicas son de las protenas expuestas en la superficie del
curso y componentes de la pared celular en general, como el cido peptidoglicano y la
pared teichoic (WTA) ( 15 , 16 ). Como la mayora de los seres humanos estn expuestos a
estafilococos ya temprano en la vida sin causar enfermedades graves, estructuras
comunes, y / o protenas presentes en la mayora de los estafilococos generar niveles
adecuados de Ig en las personas sanas normales. Estas estructuras proporcionan
suficiente IgG natural que ocurre que median el reconocimiento a travs FcRs y tambin
iniciar la activacin va clsica del complemento y de este modo aumentar la cantidad de
opsoninas unidas a la superficie, lo que permite la captacin por los neutrfilos. A pesar
de que los niveles de IgG individuales por s mismas no parecen ser tan alto, el poder de la
defensa del husped es la combinacin de mltiples IgG contra varias molculas diana con
la activacin del complemento. Lectina y los resultados de la va de activacin del
complemento mediada por alternativos en la deposicin de C3b / C3bi en la superficie
bacteriana que es reconocido por CR de neutrfilos. Aunque se inicia la fagocitosis, este
sistema no parece ser tan eficaz en la promocin de la absorcin de bacterias. En el otro
lado del espectro, los anticuerpos por s solos, y ms especficamente IgG, no
desencadenan los FcRs en el recuento de neutrfilos para ingerir las bacterias. Para la
opsonizacin, la ubicacin de los anticuerpos unidos en relacin a complementar la
deposicin y la presentacin de los neutrfilos y FcR CR influye en el potencial
opsonophagocytic. Por lo tanto, la eficacia de la fagocitosis depende de la presencia de
IgG especfica que activa el sistema del complemento por la va clsica que resulta en la

deposicin de C3b / C3bi y la unin a los FcRs. La combinacin de estos dos opsoninas
clave, complemento, y la IgG, desencadena la maquinaria fagoctica en un modo de alta
velocidad ( 17 ).
El papel atribuido de opsoninas en la fagocitosis mediada por neutrfilos puede, sin
embargo, depender de la metodologa, en relacin con el sitio de infeccin.Un ejemplo
reciente ( 18 ) mostr que la fagocitosis de S. aureus por los neutrfilos humanos en
suspensin depende de la opsonizacin, mientras que los neutrfilos adherentes
interiorizan ms bacterias independientes de opsonizacin. En consecuencia, la adicin de
IgG especfica no mejor la captacin por los neutrfilos adherentes pero mejor el
proceso en suspensin.Sorprendentemente, causando la muerte de las bacterias slo fue
evidente con los neutrfilos adherentes cuando se excluyeron los fenmenos de
agregacin inducida por el suero. En condiciones de suspensin, la persistencia de las
bacterias extracelulares libres contribuy sustancialmente a la mala muerte.
Inmunoglobulinas y sus receptores en reconocimiento deS. aureus
Inmunoglobulina es la segunda protena ms abundante en el suero / plasma despus de
la albmina y proporciona proteccin de por vida contra los agentes infecciosos. Igs son
importantes para la opsonizacin adecuada de bacterias y el reconocimiento posterior por
especfico FcR en la superficie de los fagocitos.Existen varios subtipos de Ig y presentan
funciones especficas; mientras que IgG (IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4), IgM e IgA secretora de
los tejidos de la mucosa tiene papeles en el control de infecciones, IgE no lo
hace. Diferentes subclases de IgG se unen diferentes FcRs. Normales neutrfilos de
sangre perifrica expresan RII (CD32) y FcRIIIB (CD16), y no expresan el FcR1 (CD64) que
se encuentra en monocitos. Sin embargo, durante las infecciones sistmicas y neutrfilos
sepsis s expresan Fc? RI. Junto con otros antgenos de superficie relacionados con la
activacin, la expresin de CD64 se usa como signo especfico de infecciones bacterianas y

marca el estado de activacin de los neutrfilos ( 19 , 20 ). La mayora de los fagocitos

incluyendo neutrfilos expresan receptor especfico para IgA (FcR o CD89). Cuando los
anticuerpos IgA especficos apropiados estn presentes, el FcR inici las respuestas son
comparables con los de IgG y RII. En contraste con IgG, IgA no activa el sistema del
complemento. Las caractersticas de unin entre las diferentes clases de Ig y los diversos
FcR estn bien documentados; por favor refirase a algunos excelentes crticas ( 21 - 23 ).
Para un correcto opsonizacin Ig, generacin de meta-Ig especfica es crucial.En el caso
de S. aureus , efectiva Ig se dirigen contra sus molculas de la superficie. La superficie
externa de las bacterias Gram-positivos, incluyendo S.aureus , contiene una capa gruesa
de peptidoglicano que est decorado con protenas ancladas covalentemente que pueden
iniciar tanto IgG y complemento deposicin. Las protenas de la pared asociada de clulas
a menudo son factores de virulencia y se han demostrado que influyen en la patognesis
( 24 ). De origen natural los anticuerpos dirigidos contra estas protenas, como factor de
aglutinacin A (ClfA) y la protena-A, circular en el suero humano, y varias de estas
protenas se utilizan como vacunas candidatas para provocar anticuerpos protectores. La
presencia de IgG especfica de origen natural dirigida contra varios componentes y las
protenas de la pared celular expuestos en la superficieS. aureus ha sido descrito por
varios estudios que demuestran que la IgG proporciona el anfitrin con un mango de
reconocer y fagocitar a la bacteria.
Muchas investigaciones se han realizado sobre la eficacia de los anticuerpos dirigidos
contra objetivos de estafilococos especficos. Sin embargo, varios estudios tambin
documentan un enfoque ms grande. El uso de un cribado basado en perlas Luminex
contra 56 antgenos de estafilococos - incluyendo muchos factores conocidos de
virulencia, expuesto en la superficie, y las protenas secretadas, pero tambin
peptidoglicano y WTA - los niveles de IgG e IgA en mltiples muestras de suero de

pacientes con una S. aureus bacteriemia y los controles no infectados se compararon

( 25 ). IgG dirigida contra todos los antgenos se detectaron en los controles sanos, as
como los pacientes en el momento del diagnstico. En la mayora de los pacientes de
bacteriemia, los niveles de IgG mostraron un aumento temporal. Utilizando ELISA clsicas
sobre 19 la superficie celular de estafilococos y protenas secretadas, se observ una
amplia gama de niveles de anticuerpos en los donantes sanos y pacientes (26 ). Aqu, la
mayora de IgG fue inducida por el cido lipoteicoico (LTA) y peptidoglicano. La cantidad
de anticuerpos anti-estafiloccicas represent el 0,1-3% de los anticuerpos en suero total
y era ya evidente en adolescentes sanos de 13-15 aos. Los niveles totales de IgG antiestafilococo correlacionados con un ensayo de funcionalidad opsonofagocitosis usando
bacterias marcadas con fluorescencia y clulas de macrfagos de ratn P388.D1. Un
estudio de deteccin ELISA comparables ( 27 ) se llev a cabo contra 11 antgenos
purificados diferentes de S. aureus , antgenos de superficie incluyendo (tales como cido
teicoico y se peguen los factores A y B) y las protenas secretadas (por ejemplo, la toxina
alfa, lipasa, la enterotoxina A, txico toxina del sndrome de shock, sndrome de la piel
escaldada toxina, protena de unin a fibringeno, y extracelular protena de
adherencia). La mayora de los individuos sanos (15-89 aos) tuvieron anticuerpos IgG
circulantes contra estos antgenos, con lo que los ttulos contra el cido teicoico eran los
ms altos. Una estrategia alternativa para demostrar el repertorio de anticuerpos utiliza
inmunotransferencias 2-D con sueros de pacientes con S. aureus bacteremia en el perfil de
protena extracelular de la infectar S. aureus cepa ( 28 ). Anticuerpos preexistentes
estaban presentes y el patrn de respuesta de anticuerpos fue distinta para los portadores
y no portadores, sino que tambin contenan una firma comn.
Adems de los amplios estudios que pertenecen a los grupos de S. aureuseptopos
superficiales, mucha investigacin se ha hecho en los antgenos de estafilococos
especficos, es decir, peptidogylcan, la clula de la WTA (un glycopolymer unido

covalentemente

peptidoglicano),

polimricos Nacetilglucosamina

(PNAG)

( 29 , 30 ), N acetilglucosamina (GlcNAc) ( 31 ), regulada por hierro protena de la

superficie B (ISDB) ( 32 , 33 ), y ClfA ( 34 ,35 ). A modo de ejemplo, estudios interesantes
han sido publicados en la capacidad de opsonizacin de peptidoglicano. No se observaron
elevados niveles de IgG a peptidoglicano en pacientes con infeccin del tejido profundo
con S. aureus pero difcilmente en pacientes con infeccin por estafilococos superficial
( 36 ). El peptidoglicano pareca ser el componente clave de la pared celular que participan
en la opsonizacin de estafilococos, tanto por IgG y la activacin del complemento
( 37 ). Por s mismo, partes de peptidoglicano y su solubles son tambin potentes
activadores de la defensa del husped que conduce a la liberacin de citoquinas proinflamatorias a partir de monocitos (38 ) y la explosin oxidativa de los neutrfilos ( 39 ),
vlidas slo para la forma polimrica de peptidoglicano. Adems, las pequeas dipptidos
o tripptidos derivados de peptidoglicano polimricos activan receptores citoplasmticos
dominio de oligomerizacin de nucletidos (NOD) que conduce a la activacin de NF-kB
( 40 ). Para Bacillus anthracis -derivado peptidoglicano se ha demostrado que la IgG
especfica media la unin bacteriana a los monocitos y neutrfilos. Todos los donantes
sanos analizados contenan IgG que reconocen peptidoglicano. Los autores sugieren que la
IgG facilita la absorcin de peptidoglicano complejos, donde despus de pequeos
derivados

desencadenan

nominaciones

por

la

liberacin

de

citoquinas

( 41 ). Alternativamente, la pentraxina suero amiloide P se une a peptidoglicano en la

superficie de S. aureus(en ausencia de WTA en una cepa dTagO) y posteriormente a FcyR,
que induce complemento e IgG-independiente la fagocitosis ( 42 ). En particular, otro
pentraxina, protena C-reactiva, fue ineficaz en condiciones idnticas, y la presencia de
WTA parece impedir este proceso. Pentraxinas son conocidos por unirse y activar FcRs de
una manera similar estructural como IgG hacer ( 43 ).Adems de Igs y pentraxinas, lectina
de unin a manosa (MBL) tambin reconoce peptidoglicano que resulta en la liberacin de

citoquinas de macrfagos ( 44 ). WTA tambin es reconocido por MBL y funciona como un

opsoninas pero slo cuando anti-IgG WTA an no estn presentes como en los lactantes
( 45 ). Por otro lado, purificado por afinidad anti-IgG WGA induce clsica opsonofagocitosis
mediada por el complemento de S. aureus ( 46 ). Uso de glicosiltransferasa KO / cepas
mutantes, se muestran los residuos de beta-GlcNAc de WTA que se requiere para la
induccin de la clsica del complemento opsonofagocitosis dependiente de la va
de S. aureus . MBL reconoce tanto los residuos alfa- y -GlcNAc de la WTA. En forma suero
humano normal, los principales anticuerpos para WTA son especficos de -ModifiedGlcNAc ( 47 ).
Al lado de IgG, IgM naturales que ocurren activar el complemento y por lo tanto tambin
tienen la capacidad opsonophagocytic. IgM contra S. aureus est presente en el suero
humano como se demostr en un estudio usando un ensayo multiplex Luminex 34. El nivel
de S. aureus especfico de IgM fue relativamente baja, y IgM fue dirigida principalmente a
los componentes de la superficie microbiana que reconocen molculas de la matriz de
adhesivo (MSCRAMM).Cuando los donantes sanos y pacientes con infecciones fueron
examinados por ELISA, no se detectaron anticuerpos IgM a peptidoglicano ( 36 ). IgA
dimrica ligada a travs de la cadena J y IgA monomrica encuentra en el suero son
buenos opsoninas para las bacterias y promover la explosin oxidativa de neutrfilos y la
fagocitosis tan eficiente como IgG ( 48 ).
Debido a que la IgG es de la mayor importancia para S. aureus opsonizacin, muchos
estudios se centran en la identificacin de antgenos probables para la posible
terapia. Algunos estudios han utilizado inmunoglobulina intravenosa (IVIgG) como fuente
para identificar nuevos objetivos de IgG. IVIgG es un grupo de IgG aislada de cientos de
donantes de sangre sanos que se utilizan comnmente como terapia de reemplazo en
pacientes inmunocomprometidos. El espectro amplio anticuerpo presente en una piscina

de este tipo proporciona proteccin contra las infecciones de otro modo que amenazan la
vida y las enfermedades autoinmunes ( 49 ). El anlisis del proteoma de sustraccin
de S.aureus protenas de la pared de clulas sin anclas se realiz mediante el cribado de
las protenas que reaccionan con IVIgG pero no con IVIgG agotan de S.aureus especfico de
anticuerpos opsonizantes. Tres de las 40 protenas candidatas, es decir, la enolasa, la
reductasa oxoacyl, e hipottico hp2160 protena, se utilizaron como candidatos a vacuna
en ratones y proporcionan proteccin. Aislamiento por afinidad de las IgG de IVIgG result
en la opsonizacin, fagocitosis, y la muerte de S. aureus por neutrfilos humanos
( 50). Adems, en los estudios que utilizan IVIgG, otros han aplicado bioinformtica para la
prediccin de antgeno para la seleccin de las lipoprotenas y protenas de la pared de la
anclado de clulas de Streptococcus sanguinis . Ocho candidatos de protena se
seleccionaron al azar, se agruparon, y se utilizaron para inmunizar conejos. Desde la
piscina anticuerpo producido, cromatografa de afinidad demostr una actividad de
opsonizacin de las IgG individuales con los neutrfilos humanos y complemento de
conejo ( 51 ). El uso de barras de ADN codificante y profunda secuenciacin de los genes
de IgG de S. aureusinfectados humanos identificaron anticuerpos protectores que
promovieron opsonofagocitosis ( 52 ).
La activacin del complemento y reconocimiento duranteS. aureus Infeccin
El sistema del complemento es parte de la defensa inmune innata y es un sistema
regulado complejo de proteasas que conducen a factores solubles y unidas a la superficie
que contribuyen a la fagocitosis eficiente ( 53 ). Complementar los procesos de activacin
a travs de tres vas, todo lo cual lleva a la escisin de C3 a C3b depositado en superficie
(que tambin se fragmenta a iC3b) y se libera mediadores solubles C3a. La activacin
"clsico" de complemento est mediada por anticuerpos especficos unidos a la superficie
bacteriana que activar C1.Hidratos de carbono por bacterias expuestas son reconocidas

por las lectinas de acogida, principalmente MBL, iniciando la "va de la lectina." Activacin
especfica de antgeno espontnea y / o la superficie de C3 es posible, as como una
ampliacin de la C3b depositado ya a travs de la "va alternativa." los convertases C3b
unidas a la superficie activan nuevas molculas C3 que conducen a ms deposicin de C3b
sobre la superficie bacteriana. La unin de C5 a las convertasas C3b unidas a la superficie,
posteriormente, inicia la liberacin del mediador soluble C5a y la formacin del complejo
de ataque a la membrana compuesta de C5b, C6, C7, C8, C9 y mltiples molculas. Los
poros formados por el complejo de ataque a la membrana pueden inducir directamente la
lisis de las bacterias susceptibles de principalmente Gram-negativos. Los productos de
escisin solubles C3a y C5a, tambin conocidos como anafilatoxinas ( 54 ), son
quimioatrayentes y activadores de los fagocitos que expresan la C3aR y C5aR. Con
respecto a la fagocitosis, la bacteriana C3b unida a la superficie es una opsonina clave y es
reconocido por los CR en neutrfilos.Tanto los factores del complemento como sus
receptores desempean varios papeles en la fagocitosis. A medida que la va clsica
depende de IgG, que se discuti en la seccin anterior, ms nfasis se colocar en otro
complemento opsoninas estrategias en esta seccin. Grupo importante de CR en
neutrfilos son lectinas, los de C3b unida a la superficie bacteriana o iC3b que pertenecen
a la familia de receptores de adhesin y los de las anafilotoxinas C3a y C5a solubles que
son receptores acoplados a protenas G (GPCRs).
Los receptores que reconocen factores del complemento depositado en superficie son
CR1 (CD35), CR2 (CD21), CR3 (CD11b / CD18 o MAC-1), CR4 (CD11c / CD18, integrina
X2), y CR de la superfamilia de Ig, crig ( 55 ).Todos ellos reconocen C3b y / o iC3b, a
travs de sitios de unin distintos. Los neutrfilos expresan CR1 y CR3, mientras que los
macrfagos expresan CR3 y CR4. Crig se encuentra en los macrfagos derivados de
monocitos y clulas hepticas Kupfer ( 56 ). CR1 es una membrana de glicoprotena con
especificidad para los productos del complemento C3b, C4b y, con menor afinidad,

iC3b. Se comparte similitudes estructurales con varios reguladores de la activacin del

complemento, y el dominio extracelular de CR1 consiste en una serie de 30 o ms
unidades de homlogos ( 57 , 58 ). CR3 y CR4 son glicoprotenas heterodimricas con una
cadena compartida (CD18). Ambos receptores muestran especificidad para el fragmento
iC3b ( 59 , 60 ). Por ltimo, se muestra crig para mediar la fagocitosis eficaz de partculas
del complemento opsonizado y participa en la fase inicial de formacin fagosoma ( 56 ).
Tres protenas asociadas a clulas han sido descritos que muestran afinidad por el factor
del complemento C1q, que se deposita sobre el reconocimiento de IgM unido a la
superficie. cC1qR, que se asemeja estrechamente calreticulin, se une a la cola de tipo
colgeno de C1q. C1qRp es un receptor de la fagocitosis de promocin que tiene
especificidad de ligando similar y gC1qR reconoce las regiones de la cabeza globulares de
C1q. Se cree que los receptores de C1q a jugar un papel tanto en la activacin y regulacin
de la activacin del complemento, y los neutrfilos expresan los tres tipos de receptores
( 55 , 61 ).
Perteneciente a complementar y reconocimiento especfico de S. aureus , aunque los tres
vas del complemento juegan un papel, lectinas han minuciosamente sido investigados. La
unin directa de MBL a varios microorganismos, incluyendo S. aureus , se demostr por
citometra de flujo, y con destino MBL promueve la deposicin de C4 ( 62 ). La
contribucin de la va MBL-MASP en relacin con otras vas de activacin de complemento
en S. aureus y la consecuencia para la deposicin de C3b y la fagocitosis se demostr
usando suero MBL-deficiente ( 63 ). MBL-MASP aadi a suero deficiente mejorado la
generacin de C3b y iC3b en la superficie de estafilococos y posteriormente aument la
fagocitosis por los neutrfilos humanos. Debe tenerse en cuenta que otros han observado
que mientras que las especies de levadura son preferentemente opsonizadas y
posteriormente fagocitados travs de la activacin de la va de la lectina del

complemento, la absorcin de cepas bacterianas, incluyendo S. aureus , fue en gran parte

independiente de MBL ( 64). El uso de sueros MBL deficientes, se demostr que haba
menos deposicin de C3 en zymosan y Candida, mientras que la deposicin C3 no fue
diferente en S.aureus usando suero MBL-suficiente y MBL-deficiente. Los mismos autores
han demostrado que la inhibicin de la va clsica de activacin del complemento durante
la opsonizacin, ya sea con MBL-MBL suficiente o deficientes en los sueros inducidos por
una de dos a tres veces en la reduccin de la fagocitosis posterior de S. aureus . Un papel
alternativa MBL en S. aureusinfeccin se sugiere independiente de la opsonizacin o la
activacin del complemento. La unin de MBL a LTA travs de su dominio de
reconocimiento de carbohidratos y la posterior complejacin con TLR2 para aumentar la
entrega ligando se describe para mejorar las respuestas de TLR2, como se midi por la
liberacin de citoquinas por los macrfagos murinos. Este respuestas TLR2 mediada eran
slo es eficaz cuando S. aureus fue entregado en el fagosoma ( 65).
Adems de MBL, otras molculas de reconocimiento de patrones de azcar como ficolins
y colectinas juegan un papel en la va de la lectina del complemento y la ayuda
en S. aureus reconocimiento. Ambos contienen actividades de lectina dentro de la Cterminal. Ficolins consta de tramos similares al colgeno largas delgadas y dominios
globulares similar a fibringeno con actividad de lectina, generalmente especficos
para Nacetilglucosamina (GlcNAc) ( 66 ). L-ficolina se une especficamente a LTA, y se
inmoviliza LTA de S. aureus se une complejos de L-ficolina a partir de sueros. Se describen
estos complejos para iniciar rotacin C4 dependiente de la va de la lectina
( 67 ). Colectinas son una familia de protenas que contienen ambas regiones similares al
colgeno y los dominios de lectina y juegan un papel en la opsonizacin y la activacin de
los neutrfilos. Adems de MBL, conglutinina y las protenas de surfactante SP-A y SP-D,
que participan en la inmunidad innata del pulmn, son otros miembros de este grupo. Las
colectinas comparten similitudes estructurales con el componente del complemento

C1q.SP-A puede actuar directamente como un opsonina para los microorganismos

mediante la unin a travs de sus dominios de lectina y aumentar la fagocitosis por los
macrfagos alveolares. Adems, SP-A se une directamente a C1q y por lo tanto facilita la
absorcin de los objetivos recubiertos con C1q ( 68 ). SP-A y SP-D mejoran bacteriana
( Escherichia coli , S. pneumoniae y S. aureus ) la absorcin por los neutrfilos humanos a
travs de un mecanismo que implica tanto la agregacin bacteriana y acciones directas
sobre los neutrfilos. La multimerizacin de SP-D es un parmetro importante en su
capacidad de aumentar la absorcin y se diferencia as de las opsoninas clsicos IgG y
complemento ( 69 ). Sp-A mejora la captacin de perlas de poliestireno recubiertas con
IgG por los neutrfilos inflamatorios a travs de la interaccin directa con las dos las
perlas opsonizadas y los neutrfilos. En este caso, los neutrfilos de rata se obtuvieron de
un lavado de LPS desafiado pulmones, y aqu SP-A no tuvo un efecto de activacin
generalizada en los neutrfilos ( 70 ).
Por ltimo, un importante grupo de CR sobre los neutrfilos son las de las toxinas
anafilcticas solubles C3a y C5a. El receptor de C3a (C3aR) y C5aR pertenecen a la familia
de GPCRs. Los neutrfilos expresan un gran nmero de GPCR que participan en la defensa
del husped. Se pueden detectar pptidos bacterianos y toxinas, por ejemplo, los
receptores de formil-pptido (FPR1 y fpr2), mediadores lipdicos, por ejemplo, receptor de
leucotrieno B4 y activador de plaquetas receptor del factor, y los receptores de
quimioquinas ( 71 , 72 ).Aunque es conocido por su papel en la migracin de los
neutrfilos, la mayora de estos ligandos, incluyendo C3a y C5a, tambin provocan la
activacin de clulas directo, como la produccin de ROS, o clulas "principales" para la
posterior activacin por otros agonistas. Un papel fundamental para la interaccin C5aC5aR se demostr para E. coli inducida por fagocitosis en lepirudina sangre entera
anticoagulada. La generacin de la anafilotoxina C5a era esencial y precedi a la
regulacin de CR3, que se requiere para la posterior explosin oxidativa y la fagocitosis

( 73 ). Tambin para S. aureus en lepirudina trat sangre completa, complemento fue

responsable de la fagocitosis as como la activacin de leucocitos ( 74 ).
El cebado de neutrfilos
Cebado de neutrfilos es un proceso que provoca un aumento dramtico en la respuesta
de las clulas y permite una respuesta ms rpida y eficiente, incluyendo la fagocitosis de
patgenos invasores ( 12 , 75 ). Agentes de activacin tienen efectos directos en la
expresin del receptor de la superficie celular, pero tambin intracelular en la generacin
de anin superxido, desgranulacin, y la liberacin de mediadores ( 70 ). En el estado
cebado, no hay aumento en la actividad oxidasa, sin embargo, la posterior estimulacin
provoca una respuesta que es mayor que en las clulas no imprimado,
activados.Neutrfilos de cebado para una mayor ruptura oxidativa, la fagocitosis, y la
muerte se inicia por varios agentes, tales como activadores del complemento soluble C3a
y C5a ( 74 ), interfern- (IFN) ( 76 , 77 ), la interleucina-8 (IL-8) (78 ), factor de necrosis
tumoral- (TNF-) ( 79 ), y de granulocitos / macrfagos factor estimulante de colonias (GCSF y GM-CSF) ( 80 ). Receptores estimulantes para G-CSF, GM-CSF, IFN y tambin
retrasan la apoptosis que ello afecte a la supervivencia de los neutrfilos ( 81 ).
Como se ha mencionado, la deteccin de C5a es importante en los neutrfilos cebado
mediante la induccin de la regulacin de CR3, que es crucial para la posterior fagocitosis
en sangre entera. En cuanto a TNF-, los neutrfilos expresan varios miembros de la
familia de receptores de TNF con diversas funciones biolgicas, incluyendo TNFR1 y
TNFR2. TNF- es una citocina pro-inflamatoria importante que tanto activa directamente
los neutrfilos y ceba la clulas para la posterior estimulacin incluyendo la fagocitosis
( 82 ). La interleucina-1 juega tambin un papel importante en la respuesta inflamatoria
yS. aureus infecciones y desencadena una modesta activacin de neutrfilos ( 83 ,84 ). Lo
hacen expresar la IL-1R1, un miembro de la superfamilia de IL-1 / TLR con dominios

intracelulares comparables. El receptor predominante en los neutrfilos es el receptor

seuelo IL-1RII carecen de dominios de sealizacin intracelular. Diferentes clases de
agentes quimiotcticos, incluyendo C5a e IL-8, causan una rpida reduccin de la
capacidad de unin de IL-1 por los neutrfilos humanos ( 85 ).
Los neutrfilos expresan varios receptores inmunes innatas que estn implicados en el
reconocimiento de los patgenos y las seales de peligro y que permiten el cebado de las
clulas. Aquellos se encuentran en la superficie celular, as como en endoctica
compartimentos intracelulares y conducen a la activacin de clulas, el cebado, y los
cambios transcripcionales. Los neutrfilos expresan la mayora de los TLRs conocidos que
reconocen

estructuras

bacterianas,

lo

ms

importante

TLR4,

que

reconoce

lipopolisacrido de las bacterias Gram-negativas, y TLR2, que reconoce lipoprotenas como

LTA de bacterias Gram-positivas. La estimulacin de los neutrfilos con varios ligandos de
TLR estimula la fagocitosis de perlas de ltex ( 86 ) y mejorar la explosin oxidativa
(87 ). Los neutrfilos tambin miembros expresas de las lectinas de tipo C, como Dectin-1,
el receptor de hongos -glucanos y los componentes de la inflamasoma NLRP3 que
incluyen los receptores citoplasmticos NOD-como la deteccin bacteriana productos de
degradacin y las seales de peligro de proteoglicanos ( 88 ) . TLRs no son receptores
fagocticas per se , sino que tambin son internalizados en el proceso y por lo tanto
participar a la relacin entre la fagocitosis y las respuestas inflamatorias mediante la
activacin de la produccin de citoquinas.
La fagocitosis
La fagocitosis se define como la envolvente de otras clulas, fragmentos de clulas, y
microorganismos. De esta manera se conduce al secuestro y la eliminacin de, por
ejemplo, las clulas muertas despus de la apoptosis, patgenos como bacterias y la
absorcin o entrega de sustancias por micro o nanopartculas teraputica. Parmetros

fsicos, es decir, tamao de partcula, forma, deformabilidad, as como los parmetros

biolgicos Determinar la efectividad de la fagocitosis.
El proceso de fagocitosis real se puede distinguir en varias fases: (1) partculas de unin de
la partcula opsonizado en el reconocimiento por receptores especficos, (2) las
extensiones pseudopod alrededor unidos por la que todava est expuesta al medio
ambiente ( "de cremallera"), y (3 ) la terminacin de la inmersin resulta en la formacin
de un fagosoma, que es un compartimiento de afuera hacia adentro dentro de la clula
(Figura (Figura 2).2 ). Los prximos pasos implican la movilizacin y la fusin de la
fagosoma con diferentes tipos de grnulos resultantes en la liberacin del contenido de
los grnulos que se requiere para matar del microorganismo ( 89 , 90 ). Al mismo tiempo,
una fuerte estallido oxidativo se inicia en el fagosoma por oxidasas NADPH-dependiente
de la activacin de receptores de superficie celular especficos, que conduce a la
generacin de ROS altamente txico. Junto con el contenido granular, ROS juega un papel
importante en la destruccin bacteriana ( 91 ). Los neutrfilos son capaces de que
envuelve tanto como 50 bacterias por el cual se internaliza una cantidad sustancial de
rea de la superficie, manteniendo el tamao y la forma celular. Para los macrfagos se
muestra que la membrana de superficie internalizado durante inmersin se sustituye a
partir de reservorios intracelulares. Se cree que durante este reemplazo de la membrana
de plasma procedente de vesculas endoplasmtico, exocitosis focal es lder eficaz para la
liberacin de citoquinas. Para formar un compartimento interno autnomo, el fagosoma
debe someterse a la fisin de la membrana plasmtica. Las protenas reales involucrados
en este proceso permanecen no se entiende completamente, pero implican dynamin y
myosins. Una nocin importante para cualquier proceso de fagocitosis es que no todos
son creados iguales fagosomas ( 89 ).

Adems de las opsoninas apropiados y sus ligandos, los neutrfilos frente a los monocitos
/ macrfagos son de influencia en este proceso, tambin parmetros fsicos tienen su
influencia, como tamao de partcula objetivo (> 5 micras) e incluso su forma tal como se
muestra por S. pneumoniae . El aumento de la longitud de la cadena bacteriana, por los
cambios naturales en la morfologa celular o por medio de la aglutinacin mediada por
anticuerpos, promovido matanza dependiente del complemento ( 92 ). La densidad de
tanto el ligando, por ejemplo, IgG unida a la superficie de la partcula de destino, y el
receptor, por ejemplo, FcyR, tambin influyen en la fagocitosis. Utilizando 264,7 lnea
celular de macrfagos murinos RAW, la densidad de IgG tena diferentes efectos sobre la
absorcin en funcin del tamao de las partculas ( 93 ). Fagocitosis y activacin mediada
por IgG son a veces engaosas si se utilizan complejos inmunes para estimular las
clulas. Aunque estos complejos pueden ser considerados como partculas muy pequeas,
la naturaleza de estos complejos se diferencia de la de, por ejemplo, bacterias. Otros
llaman partculas opsonizadas complejos inmunes. Mediante la carga de glbulos rojos de
oveja (ShRBC) con cantidades crecientes de IgG, el aumento de la densidad IgG
corresponde con el aumento de la fagocitosis por los macrfagos de ratn, tanto en
nmero de clulas positivas y ShRBC por clula ( 94 ). Para ensayos de alto rendimiento,
mtodos de imagen automticos o citometra de flujo son cada vez ms populares y se
basan en perlas fluorescentes y lneas celulares en formatos de microplacas ( 95 , 96 ).
Los neutrfilos son fagocitos extremadamente eficientes y pueden internalizar perlas de
ltex opsonized-IgG en <20 s ( 97 ). La secrecin de grnulo localizado es importante para
la fagocitosis y la generacin de un fagosoma anti-microbiana. La fagocitosis de partculas
de zimosn opsonizado-IgG fue muy rpido y la mayora de los fagosomas fueron sellados
dentro de 1-3 minutos ( 98). La fusin de grnulos azurfilos y grnulos especficos con el
sellado de la fagosoma precedido membrana plasmtica, y los marcadores de membrana
de grnulo (CD63 y CD66b) se observaron en el sitio de la fagocitosis.Considerando que,

grnulos azurfilos se secretan principalmente hacia la formacin de fagosoma / formado,

grnulos especficos pueden fusionarse con la membrana plasmtica en cualquier
ubicacin. Un consumo de protones aumenta el pH, y los primeros estudios incluso
indicaron niveles alcalinos en los primeros fagosomas antes de que el pH disminuy
gradualmente ( 90 , 99 ). Debe tenerse en cuenta que durante la fagocitosis varias vas de
sealizacin se inician las actividades celulares que directos, pero estn ms all del
alcance de esta revisin ( 81 , 100 - 103 ).
Proceso de matar
La tarea principal de los neutrfilos en la defensa del husped es la eliminacin de
patgenos mediante la absorcin eficiente y posterior muerte. Por lo tanto, los neutrfilos
estn equipados con un arsenal de productos antibacterianos almacenados en grnulos y
una generacin masiva eficiente de ROS por la membrana asociada a la NADPH oxidasa
que puede matar a los microorganismos sobre la fagocitosis. Adems, los neutrfilos
pueden matar bacterias extracelularmente por la liberacin de la cromatina cubierto con
contenido de grnulos citoplsmicos y constituyentes seleccionados proporcionar redes.
Los neutrfilos contienen varios subtipos de grnulos que se subdividen en grnulos
peroxidasa positiva [que contiene la mieloperoxidasa (MPO)], que tambin son llamados
grnulos primarios o azurfilos, y grnulos peroxidasa negativa denomina grnulos
especficos o secundarios. Sin embargo, los grnulos son mucho ms heterognea con
subconjuntos definidos por una seleccin de protenas marcadoras ( 104 ). MPO es una de
las protenas ms abundantes en el neutrfilo azurfilos grnulos y cataliza la oxidacin de
iones haluro en presencia de perxido de hidrgeno y genera cido hipocloroso que ayuda
en la destruccin bacteriana ( 105 ). Los grnulos contienen un amplio espectro de
protenas bactericidas y degradantes, sino tambin factores que privan crecimiento. La
lactoferrina se une la lipocalina asociada a gelatinasa de hierro y de neutrfilos (NGAL)

interfiere con la adquisicin de hierro de siderforos mediada por el secuestro de este

modo un factor de crecimiento microbiano esencial ( 106 ). La lisozima hidroliza (1-4)
enlaces glicosdicos en la capa de peptidoglicano, comprometiendo la integridad
bacteriana. Pptidos catinicos antimicrobianos (CAP) como defensinas y pptidos de tipo
catelicidina (LL37) se unen con alta afinidad a la membrana causando la interrupcin
bacteriana ( 107 - 109 ). Grnulos azurfilos tambin contienen una familia de proteasas
de serina relacionadas estructuralmente, la catepsina G, la elastasa, y proteinasa 3, con
una actividad anti-microbiana y regulador ( 110 ,111 ).
El neutrfilo NADPH-oxidasa es un complejo enzimtico multicomponente que transfiere
electrones

desde

NADPH

en

oxgeno

molecular,

lo

que

genera

el

anin

superxido. Dismutacin espontnea junto con las reacciones de hierro catalizada

granulares derivados de MPO y conduce a la formacin de varios ROS reactivos que
incluyen perxido de hidrgeno, radicales hidroxilo, cido hipocloroso, y el oxgeno
singlete. El transporte de electrones est mediada por el centro redox que contiene
citocromo b558, una flavo-Hemoprotena compuesto de dos subunidades, gp91 phox y
p22 phox . Asamblea de la NADPH-oxidasa implica la translocacin de tres componentes
solubles, p47 phox , p67phox , p40 phox , y una protena de unin a GTP sobre la membrana de
plasma para formar la oxidasa completa. Este complejo sistema tambin est regulado
cuidadosamente en su lugar y la hora, y se reuni simultneamente con la formacin de
fagosoma ( 91 ). Ratones KO especficos se utilizan para estudiar la contribucin del
complejo NADPH-oxidasa en la patognesis bacteriana y la supervivencia del husped. La
respuesta oxidasa de estos neutrfilos KO se redujo severamente a la estimulacin con
partculas (perlas de IgG de ltex o S. aureus ), mediadores solubles como fMLF, o
depende de la adherencia. La fagocitosis de las bacterias por los neutrfilos KO es normal,
pero un defecto claro se observa en homicidio de S. aureus in vitro as como in
vivo ( 112 ).Ambos metabolitos reactivos de oxgeno y proteasas de neutrfilos serina

contribuyen a la defensa del husped en funcin del patgeno estudiado, como se

demostr en el caso de Aspergillus ( 111 ). La importancia de un oxidativo intacto estallar
en los neutrfilos se demostr por la enfermedad granulomatosa crnica (CGD, un
trastorno de inmunodeficiencia primaria de los fagocitos) pacientes con un defecto
gentico en una de las subunidades de NADPH-oxidasa. Estos pacientes sufren de
infecciones

bacterianas

recurrentes,

ms

comnmente S. aureus , Aspergillus spp

y Salmonella spp ( 113 ). El papel de las ROS en matar las bacterias por los neutrfilos in
vitro es evidente cuando las clulas se tratan con diphenyleneiodonium (DPI), que se une
fuertemente a flavoprotenas y es de ese modo un potente inhibidor de varias enzimas
importantes, como el NADPH-oxidasa. Otro defecto es encontrado por la deficiencia de
MPO; pacientes son bastante asintomticos y los defectos se encuentran principalmente
en la formacin de redes ( 9 , 114 ). El estallido oxidativo bombas de electrones en el
fagosoma que se compensa por un flujo de K + iones a travs de la membrana en cuestin
dependiente del pH. Este es un disparador importante para la liberacin de protenas de
grnulos catinicos (115 , 116 ).
Desaminacin oxidativa de L-arginina por la sintetasa del xido ntrico (NO) genera NO
que, junto con las formas anin superxido intermedios de nitrgeno reactivos con
actividad anti-microbiana. La produccin de NO dentro de los fagocitos es un componente
importante de la respuesta inmune innata a la infeccin, y requiere la NOS inducible
(iNOS). En ratones macrfagos son la fuente de NO, pero en los leucocitos humanos
niveles de iNOS son mucho ms regulada ( 105 , 117 , 118 ). El papel de iNOS en los
neutrfilos humanos es limitada y requiere la activacin de citoquinas ( 119 ).
Para la destruccin bacteriana efectivo, es necesaria una concentracin crtica de los
neutrfilos en suspensin. Los modelos matemticos se han aplicado a examinar esta
relacin, que fue apoyada por datos experimentales. Mediante la variacin tanto de

neutrfilos y las concentraciones de bacterias ( S. epidermidis), se document que la tasa

de muerte requiere una concentracin de neutrfilos crtico de 3 a 4 10 5 por ml, es
independiente de los neutrfilos relacin a las bacterias, y montar una funcin
exponencial. El modelo matemtico se adapta a la eliminacin de las bacterias Grampositivas y Gram-negativas, opsonizado por IgG y C3, por los neutrfilos en suspensin
( 120 ). Adems los modelos matemticos y in vitro matanza experimental de suero
opsonized S. aureusdemostr que una concentracin crtica de neutrfilos dicta el
resultado. Aqu, la concentracin bacteriana soportable mxima individual dependa de la
concentracin de neutrfilos, la actividad fagoctica, y la integridad de barrera paciente y
variar en rdenes de magnitud entre los pacientes ( 121 ).
Los neutrfilos pueden matar las bacterias extracelulares mediante la liberacin de redes
que atrapan las bacterias cubiertos con antimicrobianos. Esta liberacin y la formacin de
los TNE es el ltimo paso en una muerte de neutrfilos activo denominado NETosis y
requiere la formacin de ROS. Varios agonistas diferentes provocan la formacin de NET,
incluyendo citoquinas, componentes microbianos, y bacteria misma. Las trampas
extracelulares se describen a formarse in vivo y para contribuir a la limpieza de las
infecciones ( 13 , 122 ). En respuesta a S. aureus , neutrfilos emplean una muy rpida (560 min) proceso alternativo de formacin de NET, independiente de ROS, el empleo de
brotacin de vescicles. Esta respuesta requiere bacterias vivas y fue imitado por el
mediador soluble Panton-Valentine leucocidina ( 123 ). Otro miembro de esta leukotoxins
formadores de poros, LukGH (tambin conocido como LukAB), tambin promueve la
liberacin de redes ( 124 ). IgA-opsonized S. aureustambin inicia rpidamente la
formacin de los TNE probablemente debido a la fuerte produccin de ROS. En estas
circunstancias, las bacterias o perlas recubiertas con IgA muertos tambin son eficaces y la
participacin de la FcR es un requisito previo ( 125 ).
Matanza de S. aureus por neutrfilos no slo es eficaz en la suspensin, pero se observa
tambin cuando las bacterias se encuentran en una biopelcula. En contraste con los
macrfagos de ratn, los neutrfilos son capaces de phagocytizing biofilm
asociada S. aureus in vitro ( 126 ). Los neutrfilos migran a la biopelcula y permiten
aclaramiento de bacterias por fagocitosis, por lo que el grado de despacho de es
dependiente del estado de maduracin de la biopelcula. El desarrollo de biopelculas
jvenes son ms sensibles hacia el ataque de los neutrfilos en comparacin con las
biopelculas ms maduros (127 ).
Opsonizacin con suero humano normal no cambi la fagocitosis de las bacterias en las
biopelculas,
mientras
opsonizacin
de
dispersada S. aureus se
ha

mejorado. Recubrimiento de IgG de la biopelcula inducida por la produccin de radicales

de oxgeno que la mejora de la liquidacin de las biopelculas debido a la destruccin
bacteriana ( 128 ).
Anti-opsnica / fagoctica Estrategias
La fagocitosis por los neutrfilos es un mecanismo muy eficaz para S. aureusdespacho. Sin
embargo, los estafilococos no son slo meros espectadores, y la bacteria puede emplear
varios medios anti-opsonizacin y anti-fagocticas para sobrevivir. Estrategias de escape se
pueden encontrar para cada paso de la fagocitosis, de la unin y la escisin de anticuerpos
para escapar de los fagosomas.
La mejor manera de prevenir la fagocitosis es evitar que la opsonizacin adecuada inicial,
ya sea directamente mediante la adopcin de una capa de azcar (cpsula) que cubre la
mayor parte de los ms antignicos protenas expuestas en la superficie / inmunognicas,
o indirectamente mediante el empleo de molculas seuelo y la eliminacin activa de
opsoninas. Una cpsula de polisacridos ms bien gruesa es mejor conocido por los
numerosos serotipos de neumococos, estafilococos, sino tambin para un polisacrido
capsular impide eficazmente la fagocitosis por los neutrfilos. Hasta 50% de
clnica S. aureusaislados tienen una cpsula o microcpsula dividida en hasta 11 serotipos,
por lo que la mayora de ellos reaccionan con anticuerpos dirigidos al tipo de cpsula 5 u
8. Estas bacterias resisten opsonofagocitosis y por lo tanto matando cuando las bacterias
se hicieron crecer en condiciones para la produccin ptima de la cpsula. Estos
polisacridos de la cpsula y sus componentes tambin se utilizan como candidatos para
el desarrollo de vacunas contra los estafilococos. Los anticuerpos especficos dirigidos
contra la cpsula proporcionan opsonizacin eficaz y de ese modo la absorcin por los
neutrfilos ( 129 , 130 ).Recientemente un recubrimiento indirecto de S. aureus con un
escudo de fibringeno se muestra por la protena estafiloccica extracelular de unin a
fibringeno (EFB) que une la superficie de C3b deposicin con el fibringeno.De este
modo Efb impide la unin de los receptores a los fagocticas opsoninas C3b e IgG y
posterior fagocitosis ( 131 ).
Otra estrategia contra la opsonizacin es la secrecin de las protenas de unin a IgG. La
protena de unin a IgG ms conocido es estafiloccica protena A (spa). Esta protena
expresada de manera ubicua es una protena de pared celular anclado prominente, pero
tambin se encuentra en el sobrenadante. Tpicamente, su parte C-terminal est unido a
la pared celular, mientras que el N-terminal contiene cinco dominios de tipo Ig de unin
extracelular altamente homlogas en tndem. Cada dominio Ig se une a travs del Fc y
Fab restringida de dominio de la cadena pesada de la familia VH3 humana. Los residuos
implicados en la unin a Fab son distintos de los residuos que median la unin a Fc parte
como fragmentos Fab a travs de residuos distintos ( 132 ). Fc vinculante para SpA se
piensa para proteger los estafilococos de la matanza opsonophagocytic ( 133 -135 ). Sin
embargo, el mecanismo exacto todava no est claro. La unin de Ig es esencial, aunque
para S. aureus escapar de la vigilancia inmune del husped en ratones como una cepa de
protena-A-deficiente induce una artritis menos grave y la muerte sptico, lo que indica

que la protena-A es un factor de virulencia ( 136 ). S. aureus tambin contiene otra

protena de unin a IgG, S.aureus ligante de IgG (SBI) que presenta dos dominios de tipo Ig
de unin similares a las de la protena-A con especificidad comparable ( 137 , 138 ). Sbi es
una protena bacteriana de mltiples funciones, que tambin acta como un inhibidor del
complemento e interfiere con el reconocimiento inmune innato (139 ). En un ensayo de
sangre entera, Sbi impide opsonofagocitosis mediada por neutrfilos promoviendo as la
supervivencia bacteriana. Las bacterias Sbi-KO muestran un aumento de la supervivencia
en la sangre entera y una mejor absorcin por los neutrfilos ( 140 ). Sin embargo, Sbi no
contribuye a S. aureusvirulencia en contraste con las actividades de unin a Fc gamma y
de tipo VH3 Fab de SpA ( 141 ). Se muestra el impacto de la "inversa" de unin a IgG de la
interaccin con la defensa del husped y la infeccin invasiva por estreptococos protenas
M1 y H. Los anticuerpos unidos a travs de Fab facilitar la opsonizacin y matando por los
neutrfilos, mientras que Fc de unin a la protena H y H protegido contra la fagocitosis
( 142 ).
Otra estrategia para escapar de la matanza, es a travs de la escisin de IgG y C3,
stretegies descritas predominantemente para los estreptococos. La estafiloquinasa (SAK)
es una protena secretada que puede formar un complejo con el plasmingeno humano
que resulta en la formacin de plasmina activa, una enzima proteoltica de amplio
espectro. Esto facilita la penetracin de bacterias en los tejidos circundantes y se muestra
para escindir molculas de IgG y C3b unido a la superficie bacteriana. La escisin de estos
opsoninas importantes resultados en la disminucin de la absorcin de las bacterias por
los neutrfilos ( 143 ). Ambas protenas estafiloccicas OSE y EFB unirse simultneamente
C3 / C3b y plasmingeno en la superficie de la bacteria y por lo tanto permiten la plasmina
reclutados o SAK para escindir C3 atado y C3b, as como C3a soluble ( 144 ).
Adems de las estrategias dirigidas a la IgG con fines anti-fagocticas, estafilococos
secretan muchos inhibidores del complemento para detener la fagocitosis eficaz. Estos
incluyen, entre otros, inhibidor del complemento por estafilococos SCIN, extracelular de
unin a protenas del complemento Ecb, y estafilococos superantgeno como la protena
SSL7. Por lo general, afectan a la conversin del complemento a travs de importantes
componants complemento convertasa de unin y detener la cascada del complemento en
varias etapas.Como estafilococos tiene un gran arsenal de inhibidores del complemento,
por favor refirase a las excelentes vistas generales ( 3 , 145 - 147 ).
Adems de las estrategias anti-opsnicos, bacterias, incluyendo S. aureu s, se han
desarrollado estrategias para evadir la muerte despus de la internalizacin.Los
estafilococos pueden sobrevivir dentro del fagosoma y han desarrollado varias maneras
de escapar de la matanza de los neutrfilos. De escape se lleva a cabo por las toxinas que
emplean, como modulinas fenoles solubles y leucocidina AB, que Lise los neutrfilos
desde dentro despus de la fagocitosis (148 , 149 ). La produccin de toxinas en esta
bacteria se rige principalmente por la activacin de la agr opern ( 150 ), y la
supervivencia de la bacteria en el interior del de neutrfilos podra incluso contribuir a la
propagacin de las bacterias en el husped ( 151 ). S. aureus tambin evade el mecanismo
de ROS mediada matanza usando carroeros como catalasa, superxido dismutasa

( 152, 153 ), y el pigmento carotenoide de oro ( 154 ). Con respecto a las redes, algunas
bacterias pueden escapar de la trampa a travs de la secrecin de endonucleasas que
pueden liberarlos de las trampas. Un mecanismo de escape NET alternativa S. aureus es
mediante la conversin de redes para desoxiadenosina, que induce la citotoxicidad de los
macrfagos. Dos protenas secretadas, se requieren nucleasa y sintetasa de adenosina de
esta muerte de la clula husped ( 155 ).
Observaciones finales
Para invadir estafilococos, fagocitosis y la destruccin por los neutrfilos humanos es la
mayor amenaza. Los neutrfilos son las nicas clulas que pueden matar con eficacia los
estafilococos por inmersin y posterior bombardeo con proteasas, amilasas, pptidos
antimicrobianos, protenas y en concierto con ROS que se generan durante el estallido
metablico. Ambos se complementan y anticuerpos son cruciales para la absorcin
efectiva y la activacin de neutrfilos. S. aureus no es un espectador inocente en este
proceso. Segrega activamente varias protenas a deteriorar cada paso en este proceso de
modulacin del receptor, para complementar la inhibicin de la lisis de los neutrfilos a la
proteasa, la inhibicin de pptido anti-microbiana y resistencia a los ROS. Para el diseo
de futuras estrategias novedosas antimicrobianos: anticuerpos teraputicos, vacunas y
antibiticos nuevos, todo esto debe ser tomado en cuenta. Siendo la mejor manera de
tratar las enfermedades es ayudar para mejorar los mecanismos de defensa naturales que
ya estn en su lugar.