7.

Excrecin de los frmacos

La excrecin estudia las vas de expulsin de un frmaco y de sus

metabolitos activos e inactivos desde el organismo al exterior, as como los
mecanismos presentes en cada rgano por el que el frmaco es expulsado.
Vas de excrecin: son todas las que contribuyen fisiolgicamente a
expulsar los lquidos y las sustancias orgnicas.
Los frmacos se excretan por las siguientes vas: principalmente por la
renal, despus por la biliar- entrica. Hay otras de menor importancia como
la sudoral, leche, salivar, por descamacin de epitelios.

VIAS DE EXCRECION DE UN FARMACO

Va renal: es la va ms importante de excrecin de frmacos. Su
importancia en farmacologa disminuye cuando un frmaco es metabolizado
en su totalidad, y slo se eliminan por el rin los metabolitos inactivos.
La unidad fisiolgica es la nefrona que tiene dos partes:
- tubular: cpsula de Bowman, tbulo contorneado proximal, asa de Henle,
tbulo contorneado distal, tubo colector y urter.
- vascular: arteriola aferente, arteriola eferente y glomrulo.
El frmaco al llegar por la sangre se filtra hacia la nefrona. Parte de este
frmaco que ha sido filtrado, se eliminar. No todo el frmaco filtrado se
elimina, sino que hay un proceso de reabsorcin tubular. Al mismo tiempo
que se produce la reabsorcin se produce una nueva filtracin, sustancias
que no se haban filtrado pasan a los tbulos (es lo que se denomina
secrecin, sentido vaso-tbulo).
La eliminacin por la orina se realiza a favor de los mecanismos fisiolgicos
de formacin de la orina:
a) filtracin glomerular: los frmacos van por la sangre y al llegar al
glomrulo se filtran junto con el plasma.
b) reabsorcin tubular: reabsorcin de algunas molculas de frmacos junto
con el resto del plasma.
c) secrecin tubular: paso de sustancias desde la circulacin directamente
al sistema tubular.
La filtracin y secrecin contribuyen, como es lgico, a un aumento en la
cantidad de frmaco en la orina; y la reabsorcin a todo lo contrario.
Tanto la secrecin como la reabsorcin se producen por transporte activo o
por difusin pasiva. Cuantifica de la excrecin renal: el resultado neto de
todos estos procesos es la excrecin de una cantidad de frmaco (y sus
metabolitos) que es cuantificada bajo el concepto de aclaramiento renal, el
cual mide el flujo hipottico de plasma que debe circular por el rin para
que , a una determinada concentracin plasmtica de frmaco, pueda
desprenderse de la cantidad de frmaco que se recoge en la orina.

Cuando aumente el aclaramiento renal, el rin funciona bien. Y cuando

disminuye el aclaramiento renal, el rin funciona mal.
Factores que alteran el aclaramiento, la excrecin renal:
a) fisiolgicos: por ejemplo la edad (ancianos con insuficiencia renal). Hay
que tener cuidado con las dosis.
b) patolgicos: la insuficiencia renal da lugar a una acumulacin de
frmacos y por tanto a una toxicidad.
c) yatrgenos: unos frmacos pueden alterar la excrecin renal de otros
frmacos porque se produzca una variacin del pH o porque compita por los
sistemas de transporte activo para la reabsorcin y secrecin.
2. Excrecin biliar-Entrica:
Muchos metabolitos medicamentosos son excretados en el tubo digestivo y
la bilis. Dichas sustancias pueden eliminarse por las heces fecales, pero en
la mayora de los casos se reabsorbe a la sangre para luego ser expulsado
por la orina.

Excrecin biliar:
Se produce mediante un transporte activo solo en molculas con un relativo
alto peso molecular (PM>325), habitualmente conjugado y por tanto que
tengan una carga polar. O sea, los F polares, tanto si lo son por una
caracterstica propia del F o por su conjugacin lo cual hace que adquiera
carga y tambin un aumento del peso molecular, son excretados por la bilis
por un transporte activo. El hecho de que el F tenga grupos hidroflicos y
lipoflicos no deja de ser un caso particular de un F con carga polar.
Importante:
grandes.

Excrecin biliar Frmacos con carga (polares) y

En el caso de la excrecin intestinal, puede ser por difusin pasiva o por

transporte activo facilitado por la glucoproteina P.
En ambos casos la eliminacin del medicamento se producir por va
entrica.
Existe un fenmeno en los frmacos de eliminacin entrica, tanto si lo es
por va biliar o intestinal, llamado circulacin entero-heptica del F y
consiste en que:
Un Frmaco es eliminado de forma inalterada por la bilis a travs del
conducto biliar hacia el intestino y luego este reabsorbe el F y lo vuelve a
enviar a la circulacin sistmica y de aqu se excreta por la bilis y as
continua sucesivamente de forma cclica
EXCRECION FECAL PENDIENTE
OTRAS VIAS DE EXCRECION

3. Excrecin a travs de la leche:

La importancia de esta va reside en la repercusin que pueda tener el
Frmaco al pasar de la leche materna al lactante. Si hubiera alguna
alteracin en esta va, no tiene importancia en lo que concierne a la
eliminacin global del medicamento.

El Frmaco se elimina por difusin pasiva y lo hacen con ms facilidad los

Frmaco con pK alcalinos, ya que la leche es de pH cido, Frmaco
liposolubles y con una baja unin a protenas plasmticas.

4. Excrecin salivar:
La excrecin de F se realiza por difusin pasiva igual que en la excrecin
por la leche, y cuantitativamente es poco importante comparado con la
excrecin renal y biliar. La importancia radica a la hora de detectar la
presencia o no de un F en el organismo, y saber adems su concentracin
en sangre ya que la concentracin del F en la saliva es similar a la fraccin
libre del F en el plasma. O sea, se evita la extraccin de sangre y solo con
una muestra de la saliva sabremos cuantificar la presencia o no de un F. Se
utiliza fundamentalmente para controles mdico-legales, tambin puede ser
til a la hora de obtener un gran nmero de muestras, pues es menos
engorroso hacerlo por la saliva que por la extraccin de sangre, tambin
puede ser til para extracciones diarias en pacientes con las venas ya muy
alteradas.

Excrecin pulmonar: algunos frmacos se eliminan por la respiracin,

como por ejemplo el alcohol y los anestsicos generales.

Dosificacin medicamentosa: La forma ms simple de administrar un

frmaco es mediante la dosis nica, que se administra por dos vas:
intravascular y extravascular.
En la va intravascular no hay proceso de absorcin y administramos el
frmaco directamente al torrente circulatorio. Despus hay una eliminacin.
La dosis nica puede tener inters en administrar la dosis de una vez para
que el efecto sea inmediato.
Otras veces se intenta que el frmaco permanezca activo durante un
tiempo largo. Esto se puede conseguir de dos formas segn utilicemos una
va u otra.
MODIFICACION DE LOS PROSESOS DE EXCRECION PENDIENTE
DIALISIS
Qu es la dilisis?
La dilisis es un proceso que consiste en la movilizacin de lquidos y
partculas de un compartimento lquido a otro a travs de una membrana
semipermeable. Clnicamente, la dilisis es el proceso mecnico de eliminar

productos residuales del metabolismo proteico sin alterar el equilibrio

hidroelectroltico y restableciendo el equilibrio acidobsico en pacientes con
compromiso de la funcin renal. Por consiguiente, el aparato de dilisis
constituye un rin artificial
Existen diferentes tipos de dilisis?
Existen diversos mtodos de dilisis. Actualmente los ms utilizados son:
A. Hemodilisis
B. Dilisis peritoneal
C. Hemofiltracin

Hemodilisis
Qu es la hemodilisis?
En trminos sencillos, la hemodilisis es un procedimiento que sirve para
purificar y filtrar la sangre por medio de una mquina. Pretende librar al
organismo temporalmente de desechos nocivos (urea, creatinina etc), de sal
y de agua en exceso. La hemodilisis ayuda a controlar la tensin arterial y
ayuda al organismo a mantener un balance adecuado de electrolitos
(potasio, sodio, calcio) y bicarbonato.

Dilisis peritoneal
Qu es la dilisis peritoneal (DP)?
La dilisis peritoneal es otra tcnica de depuracin extrarenal que puede
utilizarse para tratar la insuficiencia renal aguda y crnica. En este tipo de
dilisis, el lquido de dilisis se introduce en la cavidad abdominal por medio
de un cateter y el peritoneo se comporta como una membrana
semipermeable y selectiva a determinadas sustancias, ya que igual que las
membranas utilizadas en hemodilisis no permite el paso de los elementos
formes aunque s de las toxinas. Todo ello lo realiza mediante difusin y
osmosis Gracias al desarrollo de catteres de silstic implantables de forma
quirrgica para acceso permanente a la cavidad peritoneal, equipos de
dilisis peritoneal automticos de ciclo cerrado y bolsas de plstico para el
dializado, este procedimiento se realiza en el hogar para el tratamiento a
largo plazo de pacientes con insuficiencia renal crnica.

Hemofiltracin contnua
Introduccin
Cuando existe fracaso renal agudo (FRA) e indicacin de sustitucin renal,
esta debe iniciarse de forma precoz. La principal indicacin para iniciar una
depuracin extrarrenal es sustituir las funciones primordiales del rin:
Control de la volemia, homeostasis electroltica, control del equilibrio cidobase y eliminacin de sustancias txicas producto del metabolismo,
especialmente urea y creatinina.
La mortalidad del FRA se sita alrededor del 50% y alcanza el 80% en
pacientes de UCI. A pesar de los avances producidos en el tratamiento

mdico y de la introduccin de la dilisis, estas cifras no se han modificado

en los ltimos 25 aos. Debido a la mejora alcanzada en las reas de
cuidados intensivos, numerosos pacientes que antiguamente hubieran
fallecido, actualmente presentan FRA en el contexto del Sndrome de
Disfuncin Multiorgnica (SDMO). En esta situacin la hemodilisis
intermitente convencional (HDI) no es el mtodo de sustitucin renal ideal
ya que se han descrito, como efectos secundarios asociados a ella:
Hipotensin, hipoxemia, aumento del consumo de oxgeno, arritmias
cardacas y desarrollo de edema cerebral. Por otra parte, la dilisis
peritoneal (DP) tiene mltiples limitaciones: Riesgo de peritonitis,
aclaramientos de urea pobres y disminucin de la movilidad diafragmtica.
Ante los efectos secundarios de la HDI y de DP, sobre todo en pacientes
crticos, se han realizado numerosos esfuerzos para intentar reducir la
elevada morbimortalidad, destacando la introduccin de las diferentes
tcnicas de sustitucin renal continua. En 1977, Krame r introduce por
primera vez la sustitucin renal continua mediante la hemofiltracin arteriovenosa continua (HAVC). Posteriormente se han desarrollado variaciones
sobre estas tcnicas. La mayor ventaja de estas nuevas formas de dilisis es
la eliminacin, lenta pero continua, de lquidos y solutos. Generalmente son
mejor toleradas por el paciente crtico que las tcnicas convencionales

8. PRINCIPIOS GENERALES DE FARMACOCINETICA

ORDENES DE LOD PROCESOS CINETICOS
Farmacocintica: Es la parte de la Farmacologa que se encarga del paso del
medicamento por elorganismo, desde el momento en que se pone en
contacto con l hasta que desaparece del mismo, estudiaqu hace el
organismo con la droga. Qu caminos recorre la droga cuando entra al
organismo. El conjunto de pasos que se estudian se denominan
genricamente procesos LADME, es decir:
Liberacin.
Absorcin.
Distribucin.
Metabolismo.
Excrecin.
Para que el frmaco entre al organismo y llegue a la sangre,
intervienen dos procesos:
5. Liberacin: Consiste en la entrega del principio activo al medio por
parte de la forma farmacutica.Es importante, ya que variando la forma
farmacutica, puede hacerse que se entregue ms cantidad yms rpido el
principio activo o no.
6. Absorcin: Es el paso del frmaco del exterior a la sangre. sta finaliza
cuando el frmaco llega a la sangre.
c) Distribucin: El frmaco viaja en la sangre recorriendo todo el
organismo. Puede hacerlo de dos formas:

 LIBRE: viaja solo y ste es el que va a difundir a los tejidos. Se conoce

como Droga Libre,
Fraccin Libre o Droga Activa.
UNIDO A PROTENAS: viaja unido a las protenas de la sangre
(fundamentalmente albmina).
Se conoce como Droga Unida a Protenas, Fraccin Unida a Protenas o
Droga Inactiva.
d) Metabolismo: Actualmente se lo conoce como Biotransformacin (este
trmino es mas adecuado para lo que ocurre en este perodo). En este
perodo, la sustancia es preparada para ser extrada del organismo. El
principal rgano metabolizador es el hgado. Otros rganos importantes son
el intestino, el rin y el pulmn.
e) Excrecin: Es la salida de la droga del organismo. Esta salida se puede
realizar a travs de cualquier emuntorio (rgano, aparato o sistema
capacitado extraer la sustancia del organismo). Son emuntorios, el aparato
digestivo, el renal, la piel, la sudoracin, la saliva, las lgrimas, etc.

Concepto farmacocintica del comportamiento biolgico

ABSORCIN
Es el paso del frmaco desde su lugar de administracin al torrente
sanguneo
La absorcin sistmica de un frmaco depende de :
1. Propiedades fisicoqumicas del frmaco.
2. Anatoma y fisiologa del lugar de absorcin.
3. Forma farmacutica.
Tipos de transporte:
Difusin pasiva: Es el paso del frmaco a travs de una barrera biolgica
por diferencia de
concentraciones, los factores que la facilitan son:
7. Se absorbe la forma no ionizada (AH A- + H+).
8. Liposolubilidad.
Es importante conocer, por ejemplo, cundo se absorbe un cido (como la
aspirina) en el aparato digestivo, para saberlo, se aplica una frmula,
llamada frmula de Henderson-Hasselbach:
pK=pH + Log ANI / AI (si es un cido) ANI=cido No Ionizado AI=cido
Ionizado

pK=pH + Log BI / BNI (si es una base) BNI=Base No Ionizada BI=Base

Ionizada
Es importante tener presente que la fraccin que se absorbe, es la No
Ionizada. Por lo que si la forma no ionizada est en mayor concentracin, se
absorber ms. Los frmacos cidos se absorben preferentemente en medio
cido. Los frmacos cidos se absorben mal en medio alcalino. Con las
drogas alcalinas ocurre lo mismo en medio cido.
En el aparato digestivo ocurre algo muy curioso, ya que si bien se cumple
todo lo antedicho, aun as las drogas cidas se terminan absorbiendo ms
en el intestino (medio alcalino) que en el estmago (medio cido). Esto
ocurre por que la superficie que ofrece el intestino, en comparacin con el
estmago, es infinitamente mayor ya que el mismo cuenta con un sistema
multiplicador (vellosidades y microvellosidades) que hacen que esto ocurra
Principales parmetros farmacocineticos: va media, volumen de
distribucin, aclaracin y biodisponibilidad
ADMINISTRACIN POR VA ORAL
Los frmacos se absorben principalmente en intestino delgado.
Medicamentos de carcter cido: Intestino delgado>estmago>colon
Medicamentos de carcter bsico: Intestino delgado>colon>estmago
Gran superficie de absorcin
Elevado flujo sanguneo
Presencia de bilis (tensioactivo)
Mecanismos de transporte activo

ADMINISTRACIN POR VA INTRAVASCULAR

Mtodos de administracin:
Bolus: para alcanzar la concentracin plasmtica deseada rpidamente.
Perfusin: para mantener los niveles plasmticos en el rango teraputico.
Continua (24h). Ej.: Vancomicina
Corta (30-60 minutos). Ej.: analgsicos.

ADMINISTRACIN POR VA RECTAL

La absorcin es ms lenta que la gastrointestinal (normalmente)
Factores que influyen en la absorcin
1. Superficie disponible de absorcin: pequea, de ah su bajo rendimiento
(Los enemas se absorben ms rpidamente).
2. Lipofilia del principio activo: los fcos lipfilos se absorben ms
rpidamente.

 3. Vehculo: utilizar bases de supositorios de polaridad contraria a la del

fco.

ADMINISTRACIN POR VA NASAL

Es una va de administracin alternativa a la parenteral en aquellos fcos
cuya admon oral no es posible (pptidos). Ej:
Calcitonina, desmopresina, oxitocina, agonistas de la GnRH.
Accin local: vasoconstrictores (descongestin nasal, antialrgicos,
antiinfecciosos.
Volumen de distribucin
La mayora de los frmacos se transportan unidos a protenas plasmticas,
cuya unin se caracteriza por: (teniendo en cuenta la reaccin)
F + P FP siendo F el frmaco, P la protena y FP el complejo
farmacoprotico.
Se trata de una reaccin en equilibrio.
Se cuantifica por el porcentaje de la fraccin ligada (FP) y la fraccin libre
(F). Por ejemplo:
El Litio no se fija a protenas FP=0%.
La cafena se fija poco a protenas FP=35% F=65%
El Diacepam (benzodiacepina utilizada como tratamiento de la ansiedad,
como ansioltico) de fija mucho, as FP=98% y F=2%.
La unin es reversible.
Caractersticas de FP:
No es activo farmacolgicamente.
No se distribuye.
No se metaboliza (no se destruye).
No se elimina.
Se considera una sustancia de reserva con accin detoxicante (que no
permite la intoxicacin).
Caractersticas del Frmaco:
Es activo farmacolgicamente.
Se distribuye.
Se metaboliza.
Se elimina.
Este equilibrio puede producir alteraciones clnicas cuando asociamos otro
medicamento (F2),cuando compite con F por la ocupacin de la protena, el
resultado es una interaccin farmacocintica por desplazamiento.

Podemos encontrar dos tipos de protenas plasmticas; las que fijan gran
cantidad de frmaco, no son selectivas, como por ejemplo la seroalbmina.
El otro tipo son las globulinas (todas menos las gammaglobulinas)
caracterizadas por fijar muy pocos frmacos y porque son muy selectivas.
Volumen Aparente de Distribucin
El proceso de paso desde el compartimento sanguneo hasta los tejidos es la
distribucin la cual se cuantifica mediante un parmetro farmacocintico
llamado Volumen Aparente de Distribucin. El Volumen Aparente de
Distribucin es el volumen en que debiera estar disuelta la droga para tener
la misma concentracin que la que se encuentra en la sangre. Sirve para
saber si una droga se queda mucho en la sangre o si se distribuye mucho en
los tejidos. Si el volumen es pequeo, indica que la droga qued atrapada
en sangre, por el contrario, si el volumen es grande es por que difundi
mucho a los tejidos.
Biodisponibilidad
Conjunto de reacciones bioqumicas mediante las cuales los frmacos cidos
o bases dbiles y ligeramente liposolubles se transforman en metabolitos
ms hidrosolubles y menos difusibles, posiblemente inactivos y ms
fcilmente eliminables. Existen varias alternativas:
Que el frmaco se elimine directamente en su forma activa, por lo que no
sufre ninguna transformacin metablica, por ejemplo el Litio.
Que el frmaco se transforme en metabolitos no activos por lo que se
inactiva, por ejemplo la acetilcolina por accin de la acetilcolinesterasa
(ACE) se transforma en cido actico y colina.
Que el frmaco se transforme en metabolitos activos, existen varias
posibilidades:
Que el frmaco tenga el mismo efecto que los metabolitos, por lo que el
efecto se prolonga.
Que el frmaco y el metabolito no tengan el mismo efecto por lo que
aparece un nuevo efecto farmacutico, por ejemplo:
Antipsictico Antidepresivo
Cloxapina Amoxapina.
Que el frmaco produzca metabolitos txicos, por lo que aparece un efecto
txico, por ejemplo la Talidomida acta como hipntico y evita los vmitos
en las embarazadas, pero lo que no se observ en animales era el efecto
teratognico (produca malformaciones en el feto) que tenian algunos de
sus metabolitos. Tambin uno de los metabolitos del paracetamol produce
toxicidad heptica.
Existen los llamados profrmacos (los cuales son inactivos) que cuando se
metabolizan dan lugar a metabolitos activos, el principio inmediato no es el
frmaco sino el metabolito, por ejemplo: Lofepramina (frmaco inactivo)
Desipramina (metabolito activo).

Farmacocintica no lineal
La farmacocintica no lineal describe el comportamiento de una droga, en
especial su distribucin en el organismo en funcin del tiempo y que dichos
parmetrosabsorcin, distribucin, metabolismo y excrecinvaran a
diferentes concentraciones o dosis administradas.
rea bajo la curva
En el estudio del comportamiento y el efecto de las drogas, la
farmacocintica describe la forma como el organismo acta sobre las
drogas. En los casos ms simples, las fases por las que pasa la droga varan
directamente con la dosis administrada hasta el momento del aclaramiento
o eliminacin aparente del medicamento. Se espera que estos parmetros
sean constantes con la administracin de diferentes dosis o si el frmaco se
administra por diferentes vas, etc.
Al graficar el cambio de la dosis de la droga en funcin del tiempo se
produce el rea bajo la curva, que representa la concentracin de la droga
en el plasma sanguneo, la cual, en cinticas lineales, vara
proporcionalmente con la dosis. En los momentos iniciales de la
administracin de la droga, su concentracin aumentar con el tiempo
hasta llegar a un punto en que su concentracin sangunea dismiuye por
razn de su metabolismo y excrecin o, su aclaramiento, y finalmente su
concentracin plasmtica retornar a cero. En estos casos,
independientemente de la dosis administrada, su depuracin es constante.
Tal es el caso de medicamentos como la sertralina, mirtazapina y
reboxetina.
La farmacocintica no lineal es ms compleja, pues sigue una cintica
depuracin y volumen de distribucinsaturable, conocida como
farmacocintica de Michaelis-Mentel, en la que la velocidad de depuracin
disminuye conforme se incrementa la dosis.
Factores de no-linealidad
En medicamentos en la que su eliminacin es dependiente de su
biotransformacin, al aumentar la dosis, las enzimas responsables de su
metabolismo se saturan y la concentracin plasmtica de la droga aumenta
desproporcionalmente y su depuracin deja de ser constante.
Otro factor que impide que la depuracin de un frmaco sea constante es la
capacidad de la misma droga de inhibir su propio metabolismo, en una
reaccin de retroalimentacin. Tal es el caso de medicamentos como la
fluvoxamina, fluoxetina y fenitona. Al administrar mayores dosis de estos
medicamentos, las concentraciones plasmticas de droga sin metabolizar
aumenta y el tiempo medio de eliminacin aumenta con el tiempo. Por esa
razn, para medicamentos con farmacocintica no lineal, es necesario
ajustar la posologa o rgimen en casos de incrementar la dosis. El proceso
de absorcin de la droga puede afectar su cintica, hacindola no lineal, de
modo que la farmacocintica no lineal puede apreciarse en todos los
aspectos de la farmacocintica de una droga: absorcin, distribucin y/o
eliminacin.

Cintica de Michaelis-Menten
La forma funcional del aclaramiento sistmico de una droga, es decir, su
velocidad de eliminacin, que obedece a una cintica no lineal sigue la
ecuacin de Michaelis-Menten:
{v} = \frac{V_{max} [C]}{K_{m} + [C]}
Donde:
v = velocidad de eliminacin.
Vmax = La mxima velocidad de cambio que puede alcanzarse.
C = La concentracin del medicamento.
Km = La concentracin que existe al momento de la mitad de Vmax
Dosificacin
Mrgenes teraputicos
El mdico realiza la prescripcin de un rgimen posolgico en relacin al
paciente y las dosis habituales. Estas dosis de referencia son las que se
contemplan, de manera terica para cada principio activo, segn las
consideraciones que se observan en los ensayos farmacocinticas y
farmacodinmicos de cada molcula experimentada. En stos se establece
la correlacin entre la eficacia y la toxicidad de las diferentes
concentraciones en plasma y se determinan las dosis, teniendo en cuenta
factores como la absorcin, distribucin y eliminacin de los frmacos.
Los parmetros que se deben considerar son los siguientes:
Biodisponibilidad.
Excrecin por la orina.
Unin a protenas plasmticas.
Depuracin.
Volumen de distribucin.
Vida media.
Concentraciones eficaces.
Concentraciones txicas.
Con estos datos farmacocinticos se establecen las dosis tericas
recomendadas para cada principio activo (tabla 2), aunque es importante
tener en cuenta las variaciones entre individuos en relacin a la
biotransformacin de cada medicamento. Los mrgenes teraputicos
establecen los lmites de efectividad en la dosis mnima y los de seguridad
con la dosis mxima permitida. Si sta se excede se llega a valores de
toxicidad que pueden perjudicar seriamente al paciente

Dosis inicial y de mantenimiento. Monitorizacin de los

niveles plasmticos

Dosis de carga/dosis de ataque

Dosis inicial del medicamento mayor que las dosis posteriores que se
administra para obtener con una o pocas administraciones las
concentraciones orgnicas deseadas. No debe utilizarse como sinnimo de
dosis inicial, ya que no siempre las dosis iniciales tienen la magnitud de las
dosis de carga.

Dosis de mantenimiento
Cantidad del medicamento que se administra para mantener el efecto
farmacolgico toda vez obtenida una concentracin plasmtica o una
determina respuesta clnica. Tambin se le define como la dosis
administrada durante el estado estacionario por unidad de tiempo o por
intervalo de dosificacin. Dicha dosis permite mantener las concentraciones
del principio activo dentro de determinados lmites, o sea, en el intervalo de
concentraciones teraputicas del medicamento.
Existen mltiples frmacos de uso frecuente en la prctica clnica, que
requieren de monitorizaciones de niveles plasmticos en forma peridica.
De esta manera se puede ajustar la dosificacin con el propsito de obtener
el efecto deseado con el menor riesgo de toxicidad. Esto es especialmente
vlido para medicamentos como los anticonvulsivantes, digital, teofilina,
metotrexato y algunos antimicrobianos. Respecto a estos ltimos
comentaremos a continuacin algunos conceptos generales y
recomendaciones prcticas basados en la informacin disponible y la
experiencia de nuestro grupo.
Por qu es necesario determinar niveles plasmticos de algunos
antimicrobianos?
Para que un antimicrobiano inhiba el crecimiento bacteriano se requiere que
el frmaco alcance niveles sobre la CIM en el sitio de la infeccin. Ello a
menudo es difcil de medir, por lo que se utiliza la determinacin de
"niveles" (concentracin) de antimicrobianos en el plasma y se extrapola
estos resultados a lo que ocurre en los tejidos.
Luego de la administracin de cualquier antimicrobiano se produce una
curva de distribucin caracterstica que relaciona la concentracin
alcanzada en funcin del tiempo con la CIM (Figura 1). Existen 2 tipos de
antimicrobianos: aquellos que inducen muerte bacteriana que depende de
la concentracin alcanzada del frmaco sobre la CIM (aminoglucsidos y
fluoroquinolonas) (Figura 2) y los que producen muerte de las bacterias
dependiendo del tiempo que se mantenga el frmaco sobre la CIM (lactmicos y glicopptidos) (Figura 3).
Es por ello que la determinacin de las concentraciones alcanzadas en un
paciente determinado se relacionan directamente con la eficacia, lo que
justifica la medicin de dichos niveles. Adems al conocer los niveles
plasmticos alcanzados y ajustar las dosis, se puede disminuir el riesgo de
toxicidad y tambin reducir los costos de una terapia en dosis
innecesarias1,2.
Cul es el momento ms apropiado para medir niveles de antimicrobianos?

Tradicionalmente se recomienda determinar niveles post-dosis (peak),

basales o pre-dosis, tambin llamados valle (trough), e idealmente, en
estado de equilibrio (steady-state). La situacin de equilibrio se alcanza
alrededor del tiempo correspondiente a 5 vidas medias del antimicrobiano
en estudio. Precisamente uno de los errores frecuentes en la prctica clnica
es efectuar determinaciones de niveles plasmticos antes de alcanzar este
estado de equilibrio, lo que puede llevar a ajustes innecesarios o incluso
peligrosos en las dosis de los antimicrobianos. En concreto habitualmente
estas determinaciones deberan efectuarse despus de la tercera dosis del
antimicrobiano, lo que normalmente corresponde al steady-state. Slo
deberan repetirse niveles plasmticos si se efectan cambios en las dosis
y/o ocurren cambios en la funcin renal1,2.

Qu antimicrobianos debemos monitorizar con niveles plasmticos?

Se recomienda la determinacin de niveles plasmticos para
aminoglucsidos y vancomicina. En el caso de los aminoglucsidos, niveles
peak superiores a 5 g/ml de gentamicina o superiores a 20 g/ml de
amikacina se relacionan con mejores resultados en bacteremia por bacilos
Gram negativos. Por otro lado, concentraciones basales elevadas, aumentan
los riesgos de nefro y ototoxicidad.
Respecto a vancomicina, hay clara relacin entre niveles plasmticos sobre
CIM y efectividad. Asimismo niveles peak superiores a 40-50 g/ml se
correlacionan con aumento del riesgo de ototoxicidad.
No se justifica la medicin de niveles plasmticos en aquellos
antimicrobianos con amplio margen de seguridad como los agentes lactmicos1,2.
En especial debera siempre medirse niveles plasmticos en pacientes con
infecciones graves y/o alto riesgo de toxicidad. Ello ocurre en pacientes con
bacteremia, shock sptico, ancianos, portadores de insuficiencia renal preexistente, portadores de diabetes mellitus, etc.
Niveles plasmticos de aminoglucsidos
Los aminoglucsidos son antimicrobianos bactericidas, con actividad
dependiente de concentracin y efecto post-antibitico. Son sinergsticos en
combinacin con -lactmicos y glicopptidos sobre Enterococcus y
Staphylococccus. Tienen baja liposolubilidad y unin a protenas (10%) una
vida media corta y se excretan por va renal inalterados. Existe transporte
por medio de endocitosis en clulas tubulares renales proximales y clulas
del odo interno (coclea y vestbulo).
Las toxicidades ms frecuente son nefro-toxicidad (5 a 25%) y ototoxicidad
coclear (3 a 14%) y vestibular (4 a 6%). Los factores de riesgo para
nefrotoxicidad son aquellos dependientes del paciente como edad
avanzada, insuficiencia renal pre-existente, deplecin de volumen,
hipotensin, disfuncin heptica, y los dependientes del aminoglucsido
como tratamiento reciente con aminoglucsidos, dosis altas, duracin

mayores a 3 das y administracin a intervalos frecuentes. A mayor el rea

bajo la curva tiempo-concentracin, mayor el riesgo de toxicidad