Biologa Celular BIO-130

Medicina 2015
Organizacin del Genoma en Clulas Eucariontes:
Contribucin a la Regulacin de la Expresin Gnica
Prof. Martn Montecino L.
Centro de Investigaciones Biomdicas
Facultad de Ciencias Biolgicas y Facultad de Medicina
Universidad Andrs Bello

Stein et al. Trends Cell. Biol. 13, 584-592, 2003

Cmo se producen los cambios en la estructura de la cromatina que facilitan

la expresin de la informacin gentica?

Cmo se estructura la cromatina que mantiene reprimida la expresin

de genes en clulas eucariontes superiores?

A travs de la accin de protenas y complejos proteicos que promueven la

REMODELACIN DE LA CROMATINA

Lewin, B., Genes, 2000

Lewin, B., Genes, 2000

Lewin, B., Genes, 2000

Figure 11-1: Lodish

Figure 11-1: Lodish

1.-Protenas o complejos proteicos con actividad

remodeladora de cromatina dependiente de energa
2.-Modificaciones covalentes del DNA o de protenas que
constituyen y organizan la cromatina

1.-Protenas o complejos proteicos con actividad

remodeladora de cromatina dependiente de energa
Complejos tipo SWI/SNF
-Presentes en todos los tipos celulares eucariontes
-Utilizan la hidrlisis de ATP como fuente de energa

Montecino et al. Biochem. Cell Biol., 2007

1.-Protenas o complejos proteicos con actividad

remodeladora de cromatina dependiente de energa
2.-Modificaciones covalentes del DNA o de protenas que
constituyen y organizan la cromatina
Mecanismos Epigenticos

Mecanismos Epigenticos:
Modificaciones estables (heredables) en el potencial de expresin de la informacin
gentica en una clula eucarionte, que no pueden ser explicadas por cambios en la
secuencia del DNA

-Metilacin del DNA

-Modificaciones post-traduccionales de protenas que estructuran la cromatina

Mecanismos Epigenticos:
Modificaciones estables (heredables) en el potencial de expresin de la informacin
gentica en una clula eucarionte, que no pueden ser explicadas por cambios en la
secuencia del DNA

-Metilacin del DNA

-Modificaciones post-traduccionales de protenas que estructuran la cromatina

Por qu no se expresa el gen de insulina en el cerebro?

Segmentos ricos en CpG (islotes CpG) en promotores y regiones reguladoras de la transcripcin

CpG metilados abundan en regiones cromosomales

transcripcionalmente inactivas (centrmeros y
telmeros)

Por lo tanto en clulas eucariontes superiores:

A mayor metilacin del DNA (genoma), menor transcripcin de genes

Por lo tanto en clulas eucariontes superiores:

A mayor metilacin del DNA (genoma), menor transcripcin de genes

y.

Para que se active la transcripcin de un gen, se debe eliminar la metilacin

en el segmento de DNA que codifica informacin para ese gen

Mecanismos Epigenticos:
Modificaciones estables (heredables) en el potencial de expresin de la informacin
gentica en una clula eucarionte, que no pueden ser explicadas por cambios en la
secuencia del DNA

-Metilacin del DNA

-Modificaciones post-traduccionales de protenas que estructuran la cromatina

Lewin, B., Genes, 2000

Complejos:
-Deacetilan histonas
-Metilan/demetilan histonas

Complejos:
-Acetilan histonas
-Metilan/demetilan histonas

Marmorstein, R. Nature Rev., 2, 422-432, 2001

Enzimas que remueven grupos acetilo desde las histonas

Deacetilasas de histonas (HDAC)
HDACs:
-Clase I:

HDAC 1, 2, 3 y 8

-Clase II:

HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10

-Clase III:

Sirt 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7

-Clase IV:

HDAC11

Enzimas que metilan las histonas

Metilasas de histonas (HMT)

Kouzarides, T. (2007) Cell 128, 693-705

Enzimas que remueven grupos metilo desde las histonas

Demetilasas de histonas (KDMs)

Kouzarides, T. (2007) Cell 128, 693-705

Mecanismo de accin?

Lewin, B., Genes, 2000

Kouzarides, T. (2007) Cell 128, 693-705

Schones y Zhao, Nature Rev., 9: 179-190, 2008

Estmulos (Factores de crecimiento y hormonas)

+
Clula Troncal o Madre

+
CLULA DIFERENCIADA
Clula de tejido u rgano

Estmulos (Factores de crecimiento y hormonas)

+
Clula Troncal o Madre

+
CELULA DIFERENCIADA
Clula de tejido u rgano

Estmulos (Factores de crecimiento y hormonas)

+
Clula Troncal o Madre

+
CELULA DIFERENCIADA
Clula de tejido u rgano

Re-programacin

Estmulos (Factores de crecimiento y hormonas)

+
Clula Troncal o Madre

+
CELULA DIFERENCIADA
Clula de tejido u rgano

Venciendo el control epigentico

S. Yamanaka, 2006

Mtodo Yamanaka
(Mtodo de Reprogramacin Celular Inducida)

Estmulos (Factores de crecimiento y hormonas)

+
Clula Troncal o Madre

+
Fibroblastos de epidermis

iPS Cells
Induced
Pluripotent Stem Cells

Se introducen 3 o 4 genes (c-Myc, Sox2, Klf4, Oct4) y se hace que se expresen

en exceso en los fibroblastos humanos

Reprogramacin de clulas somticas

Hochedlinger y Plath, Development, 2009, 136: 509523

Estmulos (Factores de crecimiento y hormonas)

+
Clula Troncal o Madre

+
CELULA DIFERENCIADA
Clula de tejido u rgano

Estmulos (Factores de crecimiento y hormonas)

+
CELULA DIFERENCIADA
Clula de tejido u rgano

Clula Troncal o Madre

Importante para:
-Transdiferenciacin celular
-Reprogramacin parcial
-Distintas fuentes de clulas somticas

The End