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Faculdade de Medicina
da
Universidade de So Paulo
Patologia Geral
Mdulo Neoplasias
OBRIGADO
Prof. Pepino (que me livrou de ter que ler uma porrada de livros!!!)
Prof. M. Cludia Zerbini (Por ter ministrado a melhor aula do mdulo de oncologia)
Sandra Serson Rohr, Thas Batelochio, Patrcia Helena Zanoni
Meu Computador (Que no deu nenhum pau durante a elaborao deste)
Aos outros colegas de turma (pelo incentivo e considerao)
By Burnsinc
Invaso local
Metstases
DIFERENCIAO E ANAPLASIA
A diferenciao baseia-se no grau em que as clulas tumorais assemelham-se a
clulas normais comparveis (morfolgica e funcionalmente). Na maioria dos tumores
benignos, as clulas assemelham-se muito s clulas normais correspondentes. Portanto, os
adenomas da tireide so compostos por cidos tiroideanos que se assemelham ao normal, e
as clulas nos lipomas assemelham-se s do tecido adiposo normal. Embora as neoplasias
malignas seja, em geral, menos bem diferenciadas que seus equivalentes benignos, mostram
padres que variam de bem diferenciadas a muito pouco diferenciadas. A ausncia de
diferenciao, tambm denominada anaplasia, uma caracterstica das clulas malignas
(Ocorre por proliferao no seguida de maturao, os casos de desdiferenciao so muito
raros). Os seguintes achados citolgicos caracterizam os tumores anaplsicos, ou pouco
diferenciados:
Pleomorfismo nuclear e celular ampla variao na forma e no tamanho das clulas
e dos ncleos
Hipercromatismo Ncleos intensamente corados que, amide, possuem nuclolos
proeminentes.
Relao ncleo-citoplasmtica aproxima-se de 1:1, ao invs de 1:4 ou 1:6,
refletindo o aumento dos ncleos.
Mitoses abundantes Refletem atividade proliferativa. As figura mitticas so
anormais (fusos tripolares por exemplo) Mas no indica necessariamente que um tumor
maligno ou o tecido neoplsico. Por exemplo a medula ssea tem um grande nmero de
figuras mitticas, mas no apresentam figuras mitticas bizarras.
Clulas gigantes tumorais contendo um nico grande ncleo poliplide ou
mltiplos ncleos hipercromticos e pleomrficos.
Orientao marcadamente alterada, em especial nas neoplasias malignas
Os tumores anaplsicos pouco diferenciados tambm mostram um desarranjo total da
arquitetura tecidual. Por exemplo, em um tumor anaplsico do colo uterino, encontra-se
perda de orientao normal das clulas epiteliais escamosas, umas em relao s outras. Os
tumores bem diferenciados, sejam eles benignos ou malignos, tendem a manter as
caractersticas funcionais de seus equivalentes normais. Existem atributos como a produo
de hormnios nos tumores de origem endcrina ou queratina nos tumores epiteliais
escamosos.
bastante difcil dar o diagnstico de tumores malignos bem diferenciados, um
exemplo o carcinoma maligno da tireide que, apesar de maligno pode manter a estrutura
folicular.
A displasia refere-se ao crescimento desorganizado, porm no-neoplsico.
Caracteriza-se por pleomorfismo, hipercromatismo e perda de orientao normal. H um
grande nmero de mitoses que aparecem normais, porm em locais anormais, por exemplo,
as mitoses epiteliais no localizadas na camada basal. As alterao displsicas costumam
ser encontradas nos epitlios, em especial do colo uterino. Quando as alteraes displsicas
so acentuadas e envolvem toda a espessura do epitlio, a leso considerada como uma
neoplasia pr-invasiva, e referida como carcinoma in situ.. Este um precursor, em
muitos casos, de carcinoma invasivo. Entretanto, graus brandos de displasia comum no colo
uterino, nem sempre levam ao cncer e so, em geral, reversveis quando a causa inicial for
removida. As displasias no necessariamente vo culminar em cncer. Quando se diminui a
diferenciao o metabolismo est bastante alterado em relao ao normal para aquele tipo
celular e por isso aparecem substncias estranhas como protenas fetais (CEA e AFP) e
hormnios ectpicos (ACTH, insulina, glucagon, etc...)
Quanto mais rpido o crescimento e mais anaplsico o tumor, maior a
indiferenciao.
Cabe colocar aqui o conceito de clulas transformadas que so clulas mutadas para a
imortalidade, sem necessariamente ser clula neoplsica como caractersticas temos:
aumento da gliclise
membrana plasmtica diferente do normal
diferenas na expresso de glicoprotenas na membrana (diminuio de
fibronectina) implica em fibroblastos menos esticados
alteraes no citoesqueleto desorganizado
perda de inibio por contato
perda de afinidade ao tipo celular
diminuio do requerimento de soro e secreo de fatores de crescimento
expresso diferencial de alguns genes
VELOCIDADE DE CRESCIMENTO
Em geral a velocidade de evoluo depende de quatro parmetros principais, em
uma populao de clulas explorando as oportunidades para o comportamento canceroso no
corpo: (1) velocidade de mutao, isto , a probabilidade por gene e por unidade de tempo
que qualquer membro da populao ir sofrer mudanas genticas; (2) nmero de
indivduos na populao; (3) velocidade de reproduo, isto , o nmero mdio de geraes
da prognie produzida por unidade de tempo; e (4) vantagem seletiva obtida pelo indivduo
mutante bem-sucedido, isto , a razo entre o nmero de prognie sobrevivente frtil
produzida por este por unidade de tempo, para o nmero de prognie frtil produzida por
indivduos no-mutantes.
A maioria dos tumores malignos tem crescimento mais rpido que os tumores
benignos. Entretanto, alguns cnceres crescem lentamente durante anos e, ento, entram em
uma fase de crescimento rpido; outros expandem-se rapidamente desde o incio. O
crescimento dos cnceres que surgem de tecidos sensveis ao hormnio, como o tero, por
exemplo, afetado pelas variaes nos nveis hormonais associados gravidez e
menopausa.
O ritmo de crescimento no constante ao longo do tempo, depende de vrios
fatores como hormnio e suprimento sangneo. Por exemplo o leiomioma que depende de
estrgeno pode regredir na menopausa ou aumentar com a administrao de
anticoncepcionais orais.
Os tumores malignos de crescimento rpido em geral contm reas centrais de
necrose isqumica, porque o suprimento sangneo do tumor no consegue acompanhar as
necessidades de oxignio da massa de clulas em expanso.
INVASO LOCAL
um risco aumentado
de
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DNA. O produto do gene Rb uma fosfoprotena nuclear que regula o ciclo celular. Em sua
forma ativa, o estado de hipofosforilado, serve para evitar que as clulas entrem na fase S,
ligando-se seqestrando fatores de transcrio. Quando estimulada por fatores de
crescimento, a protena Rb fosforilada (no final de G1) por quinases dependentes de
ciclinas, e a protena Rb hiperfosforilada resultante libera os fatores nucleares essenciais
para a duplicao celular. Com as mutaes no gene Rb, esta regulao metdica do ciclo
celular rompida. Os produtos proticos de certos vrus oncognicos do DNA, por
exemplo, vrus de papiloma humano, podem ligar-se protena Rb, evitando a regulao
normal da clula. O TGF-beta atua mantendo a desfosforilao, e prevenindo a fosforilao
de Rb. Mutaes ocorrem no bolso da pRb que a parte que se liga s protenas
reguladoras do ciclo. O SV40 codifica uma protena que liga pRb desfosforilada e a
mantm inativa.
Vrios outros genes supressores de cncer esto relacionados no QUADRO. As
funes bioqumicas de NF-1 e p53 so assim:
NF-1 Este gene sofre mutao na neurofibromatose do tipo I. Atua em comum
acordo com o oncogene ras, porque o produto do gene NF-1 uma protena ativadora de
GTPase (GAP). Em sua forma normal, o NF-1 favorece a inativao da protena ras, para
evitar a transduo do sinal. Com as mutaes, esta funo desaparece e ocorre ativao ras
no checada.
P53 As mutao de p53 (17q13.1) so as alterao genticas mais comuns nos
cnceres humanos. So encontradas em uma ampla variedade de tumores, incluindo
carcinomas de mama, clon e pulmes. Os pacientes que herdam um gene p53 mutante tm
maior risco de desenvolver vrios tumores (sndrome de Li Fraumeni). Uma funo do p53,
que pode ser importante na carcinognese, evitar que as clulas lesadas por agentes
mutagnicos dividam-se. A parada da fase G1 permite que as clulas reparem a leso do
DNA, e se este processo falhar, as clulas sofrem apoptose. P53 mutante no provoca a
parada de G1, as clulas com DNA lesado continuam a dividir-se, e o acmulo de mutaes
leva transformao neoplsica.
A protena p53 se liga ao DNA e exerce seu efeito, em parte, por induo da
transcrio de outro gene regulador, cujo produto, uma proteina de 21 Kd liga-se ao
complexo ciclina G1/cdk2 e bloqueia o ciclo.
O p53 uma protena policiador porque previne a propagao de clulas danificadas
ou com o genoma incompleto ou defeituoso. Normalmente sua meia-vida curta, da ordem
de imnutos, no sendo essencial para a diviso celular normalmente. Porm quando h dano
celular ela recrutada por alterao ps-traducional que estabiliza a molcula aumentando
a sua meia-vida, isso faz com que a p53 se acumule e se ligua ao DNA brecando o ciclo em
G1, no ponto de incio. A inteno do processo ou fornecer tempo para o reparo do dano
ou ento levar a clula para a via apopttica impedindo que ela propague as suas alteraes.
Assim o p53 inibe as novas mutaes e a progresso e formao de novas mutaes. As
mutaes no gene p53 normalmente so missense. O SV40 pode atuar sequestrando o p53 e
produtos de oncogenes nucleares inativam a p53 por ligar a ela. Algumas formas mutantes
no s perdem a funo mas tambm ganham a habilidade de se ligar e inativar a p53
normal. Outros produtos importantes sobre os quais o p53 age a GADD45 famlia de
genes de reparo do DNA e mdm2.
DCC Relacionado ao Cncer colorretal, uma protena transmembrana
semelhante molcula de adeso. Tem papel importante na inibio por contato. Mutaes
levam perda dessa propriedade e a clula no sofre esse tipo de inibio.
WT-1 Associado ao tumor de Wilms
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grande, resultando em crescimento mais rpido que naqueles tumores nos quais a produo
celular excede a perda celular com apenas uma pequena margem.
O conhecimento da cintica da clula tumoral tem as seguintes implicaes clnicas:
A velocidade do crescimento tumoral depende da frao de crescimento e do grau
de desequilbrio entre a produo e a perda celulares. Uma frao de crescimento alta,
como ocorre em certos linfomas, est associada a crescimento rpido.
Suscetibilidade tumoral quimioterapia. Como a maioria dos agentes
antineoplsicos atua dividindo as clulas, os tumores com fraes de crescimento mais altas
so mais suscetveis aos agentes antineoplsicos. Alm disso, apresentam crescimento mais
rpido se no forem tratados.
Perodo de latncia dos tumores. Se todas as descendentes de uma clula
originalmente transformada permanecerem no pool replicativo a maioria dos tumores
tornar-se- clinicamente detectvel alguns meses aps o incio do crescimento da clula
tumoral. Entretanto, como a maioria das clulas tumorais deixa o pool replicativo, o
acmulo de clulas tumorais um processo relativamente lento. Por sua vez, este processo
resulta em um perodo de latncia de vrios meses a anos antes que o tumor torne-se
clinicamente detectvel.
Dubling time: tempo que um tumor leva para duplicar seu nmero de clulas importante
no prognstico.
ANGIOGNESE TUMORAL
Como as clulas tumorais, assim como as clulas normais, precisam de oxignio
para sobreviver, a vascularizao tumoral pelos vasos sanguneos do hospedeiro tem uma
profunda influncia sobre o crescimento do tumor (importante tambm na metstase). Nos
tumores de crescimento rpido, a velocidade de crescimento excede, algumas vezes, a
velocidade de vascularizao, causando reas de necrose isqumica. A vascularizao dos
tumores efetuada pela liberao de fatores angiognicos associados ao tumor, derivados
de clulas tumorais ou de clulas inflamatrias (M) que entram nos tumores. Esses fatores
incluem TGF-alfa, TGF-beta, EGF, PDGF, fator de crescimento vascular endotelial e
fatores de crescimento de fibroblasto ligados heparina (FGF que quimiottico e
mitognico para clulas endoteliais alm de estimular a produo de enzima proteoltica
que facilita penetrao das clulas endoteliais no estroma). Este ltimo mais bem
caracterizado e pode promover todas as etapas da angiognese. Ao evitar a liberao dos
fatores angiognicos ou ao neutralizar os fatores liberados, possvel retardar o
crescimento tumoral.
Outro fator a liberao de TGF-beta pelo tumor que recruta macrfagos que atuam
liberando FGF e TNF-alfa que provoca angiognese.
Outro fator que colabora a perda de fatores de inibio da angiognese,
codificados por genes supressores de tumor.
Lembrar que a difuso se processa no mximo numa distncia de 2 mm.
PROGRESSO E HETEROGENEIDADE TUMORAL
A progresso tumoral refere-se ao fenmeno onde os tumores tornam-se
progressivamente mais agressivos, adquirindo maior potencial maligno. A progresso est
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relacionada ao aparecimento seqencial no tumor de clulas que diferem com relao aos
processos de invaso, velocidade de crescimento, capacidade de formar metstases, evitar
imunovigilncia e vrios outros atributos. Portanto, um tumor clinicamente detectvel,
embora monoclonal, costuma ser constitudo de clulas fentipo e geneticamente
heterogneas. Acredita-se que a heterogeneidade seja resultado da instabilidade gentica
das clulas tumorais que esto sujeitas a uma alta taxa de mutaes aleatrias.
Alternativamente, a emergncia de subclones heterogneos nas clulas tumorais
favorecida pela mutao em certos genes mutadores principais (FCC por exemplo). A
heterogeneidade e a progresso da clula tumoral comea bem antes da deteco clnica dos
tumores (perodo de latncia) e continua depois disso.
A seqncia de etapas envolvidas na invaso e na metstase pode ser dada pela
seguinte seqncia:
Clula epitelial transformada
Expanso clonal, crescimento, diversificao
Subclone metasttico
Aderncia e invaso da membrana basal
Passagem atravs da matriz extracelular
Penetrao nos vasos sanguneos ou linfticos
Interao com as clulas linfides do hospedeiro
mbolo de clulas tumorais
Aderncia membrana basal de vasos sanguneos em locais distantes
Extravasamento para o tecido
Depsito metasttico
Invaso da Matriz Extracelular
As clulas tumorais precisam fixar-se, degradar e penetrar na MEC (constituda
basicamente de colgeno, glicoprotenas e proteoglicanos) em vrias etapas da cascata
metasttica. A invaso da MEC pode ser subdividida em quatro etapas:
Descolamento das clulas tumorais umas das outras As clulas tumorais
permanecem fixadas umas s outras por vrias molculas de adeso, incluindo uma famlia
de glicoprotenas denominada caderinas. Em vrios carcinomas, ocorre reduo da
regulao das caderinas epiteliais (E), provavelmente reduzindo a natureza coesiva das
clulas tumorais.
Fixao a componentes da matriz. As clulas tumorais ligam-se laminina e
fibronectina, tambm colgeno e vitronectina atravs de receptores da superfcie celular. A
ligao mediada pelo receptor uma etapa importante na invaso. Um padro diferencial
que as clulas tumorais apresentam muitos receptores de laminina e distribudos por toda a
superfcie celular diferentemente da clula normal que tem uma menor densidade desses
receptores e que ficam somente na poro basal da clula que tem contato com a MEC.
Degradao da MEC Aps a fixao, as clulas tumorais secretam enzimas
proteolticas que degradam os componentes da matriz, criando passagens para migrao.
Nos sistemas experimentais, a capacidade das variantes da clula tumoral de degradar MEC
pode ser relacionada a sua capacidade metasttica. As enzimas importantes neste processo
so as colagenases tipo IV (clivam o colgeno da MB uma metaloproteinase), catepsina
D (uma cistena proteinase) e ativador de plasminognio do tipo uroquinase (uma serina
proteinase). Essas enzimas atuam em vrios substratos, incluindo laminina, fibronectina e
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centros proticos dos proteoglicanos. Alm de produzir e secretar essas enzimas as clulas
tumorais podem induzir as clulas hospedeiras (fibroblastos e macrfagos) a faz-lo.
Migrao das clulas tumorais Os fatores que favorecem a migrao da clula
tumoral nas passagens criadas pela degradao da MEC so pouco compreendidos. Neste
processo esto envolvidos os fatores de motilidade autcrina (por ligao a receptor
especfico) e a clivagem de produtos da MEC e fatores de crescimento como IGF I e II.
Disseminao Vascular e Agrupamento das Clulas Tumorais
Na circulao, as clulas tumorais formam mbolos atravs de agregao e adeso
aos leuccitos circulantes, particularmente s plaquetas. As clulas tumorais agregadas
recebem alguma proteo das clulas efetoras antitumorais do hospedeiro. Aumenta a
sobrevivncia e a implantabilidade.
O local onde os mbolos da clula tumoral se alojam produzindo crescimentos secundrios
influenciado por vrios fatores:
Drenagem vascular e linftica a partir do local do tumor primrio.
Interao das clulas tumorais com os receptores rgos-especficos Por exemplo, certas
clulas tumorais tm altos nveis de uma molcula de adeso, CD44-like, que se liga s
vnulas de endotlios altos nos linfonodos, facilitando assim as metstases ganglionares.
O microambiente do rgo ou local; por exemplo, um tecido rico em inibidores de
protease poderia ser resistente penetrao das clulas tumorais.
Outros fatores importantes na determinao do rgo-alvo reside em alguns fatos
como a expresso de molculas de adeso especficas por esses tecidos e a produo de
substncias quimioatrativas como IGF I e II.
Supe-se a existncia de um gene supressor de tumor anti-metasttico, o nm23.
AGENTES CARCINOGNICOS
A irradiao e muitas substncias qumicas so carcinognicas nos animais e no
homem, e a suspeita sobre a implicao dos vrus est crescendo a cada dia.
CARCINOGNESE QUMICA
A transformao neoplsica ocasionada por substncias qumicas um processo
dinmico, com mltiplas etapas. Pode ser amplamente dividido em dois estgios: iniciao
e promoo.
Iniciao Refere-se induo de certas alteraes irreversveis (mutaes) no
genoma das clulas. As clulas iniciadas no so clulas transformadas; no tm autonomia
de crescimento nem caractersticas fenotpicas nicas. Entretanto, ao contrrio das clulas
normais, do origem a tumores quando adequadamente estimuladas por agentes
promotores. As alteraes causadas por um inicador so irreversveis.
Promoo O processo de induo tumoral em clulas previamente iniciadas por
substncias qumicas conhecido como promoo. O efeito dos promotores relativamente
curto e reversvel, no afetam o DNA nem so per se tumorignicos. A ao dos promotores
dose dependente.
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Muitos desses vrus causam tumores em animais. Trs deles possuem associaes
com tumores humanos: HPV, EBV e HBV
Vrus do Papiloma Humano Foram identificados cerca de 65 tipos geneticamente
distintos. Alguns tipos definitivamente causam papilomas escamosos benignos nos seres
humanos (verrugas). As evidncias que apoiam o papel do HPV no cncer humano
incluem:
Em mais de 90% dos casos, os cnceres de clula escamosa do colo uterino contm
os tipos 16 ou 18 do HPV. Esses vrus tambm so encontrados em supostos precursores de
cncer invasivo (i.e., CA in situ)
As verrugas genitais com baixo potencial malignos so causadas por tipos distintos
de HPV, como o 6 e o 11 baixo risco
A anlise molecular dos carcinomas cervicais associados a HPV revela integrao
clonal dos genomas virais do DNA da clula do hospedeiro. Durante a integrao, o DNA
viral interrompido de uma forma que leva expresso excessiva de protenas virais E6 e
E7. Essas protenas tm potencial para transformar clulas, ligando-se e inibindo as funes
dos produtos do gene supressor tumoral Rb e p53 respectivamente.
Vrus Epstein-Barr Este membro da famlia herpes est associado a dois tipos de cncer
humano: linfoma de Burkitt e cncer nasofaringeo:
O linfoma de Burkitt um tumor de linfcitos B associado a uma translocao
t(8;14). Em alguns locais endmico, e virtualmente todas as clulas tumorais do paciente
apresentam o genoma EBV. Entretanto, improvvel que apenas o EBV cause linfoma de
Burkitt. Nos indivduos normais, a proliferao de clulas B induzidas por EBV
autolimitada e controlada. Nos pacientes com desregulao sutil ou fraca, o EBV provoca
proliferao contnua de clulas B. Essas clulas B sofrem mutaes adicionais e, algumas
vezes, a translocao t(8;14) e, finalmente, tornam-se autnomas.
O Cncer nasofarngeo endmico no sul da China e algumas outras partes do
globo. O EBV encontrado em todos esses tumores. Como no linfoma de Burkitt,
provvel que o EBV atue em combinao com outros fatores.
Vrus da Hepatite B Em muitas partes do mundo existe uma estreita relao entre
infeco por HBV e o cncer heptico. Risco cerca de 200 vezes aumentado, dependendo
da regio. Acredita-se que vrios co-fatores, alm do HBV, tambm desempenhem algum
papel na gnese do cncer heptico.
provvel que o mecanismo atravs do qual o HBV provoque cncer seja
multifatorial:
Causando leso hepatocelular e resultando em hiperplasia regenerativa, o pool de
clulas mitoticamente ativas sujeitas a leso mutacional atravs de agentes ambientais,
como aflatoxinas, est aumentado.
HBV codifica um elemento regulador, denominado HBx, que parece provocar
ativao da transcrio de vrios proto-oncogenes.
A protena HBx tambm ativa protena quinase C e, portanto, simula a ao do
promotor tumoral TPA.
Vrus Oncognico de RNA
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mama. De forma menos uniforme, os nveis esto elevados nas condies no-neoplsicas
(cirrose alcolica, hepatite e colite ulcerativa). Este antgeno importante para avaliar a
carga tumoral do cncer colorretal e na deteco de recidivas aps cirurgia.
A alfa-fetoprotena (AFP) normalmente produzida pelo saco vitelino e fgado do
feto. Nveis acentuadamente elevados so observados nos cnceres de fgado e de clulas
germinativas dos testculos. Condies no-neoplsicas, como cirrose e hepatite, tambm
esto associadas a elevaes menos acentuadas de AFP. As medidas dos nveis de AFP so
teis para indicar a existncia de cncer heptico ou testicular, e na avaliao da recorrncia
e da resposta terapia.
Outros marcadores podem incluir:
Enzimas
Componentes da Superfcie celular
Hormnios especficos
Imunoglobulinas
Mtodos para anlise do ciclo celular
MORFOLOGIA avaliao da proliferao atravs da morfologia mitoses: quantidade,
aspecto
Quantificao de mitose:
ndice Mittico nmero de figuras mitticas / nmero de clulas
Contagem Mittica avaliao de mitoses por campo
AgNO Rs
Para avaliar proliferao celular e regio de DNA que codifica RNA.
Nor um pedao de DNA fica grudado em certas regies proticas
A ligao em regies especficas nos cromossomos acrocntricos 5
Assim, so 10 cromossomos e 20 pontos onde o AgNO ficar grudado. Durante os
perodos de interfase ficam aglutinados, quando ocorre diviso dos cromossomos na
mitose, eles se organizam e possvel observar a condio
Um tumor pode ou no manter sua ploidia varia com as caractersticas do tumor
Se pegarmos todas as clulas de tumor e quantificar o DNA nessas clulas vamos
Ter idia da distribuio das clulas no ciclo celular fazemos isso por citometria de fluxo.
Usa-se corante especfico para DNA de modo que a intensidade da colorao do ncleo
refleta a massa de DNA corada. A colorao feita com a clula em suspenso no lquido.
Se observrmos um pico podemos concluir que o tumor tem ploidia normal se forem vistos
dois picos isso indica a presena de clulas tumorais poliploides.
Imunohistoqumica usada para estimar a proliferao celular com anticorpos
monoclonais observa-se a existncia de reao antgeno-anticorpo para saber se as
protenas do tumor esto sendo expressas e em que quantidades. Antgenos mais usados so
Ki-67 e PCNA-cyclin usadas porque no esto presentes em G0 e assim pode-se Ter uma
estimativa do nmero de clulas ciclando. A vantagem do mtodo que pega clulas em
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qualquer fase do ciclo de diviso diferentemente dos outros mtodos que pegam s parte do
ciclo.
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Patologia ~ Oncologia
Aspectos Importantes das Aulas
Tumores Hormnio Dependentes
Proliferao inadequada pode ser causada por vrios fatores:
- mutaes em genes proto-oncogenes e genes supressores de tumor
- mutaes nos genes que regulam o ciclo celular o genes que so fornecedores de
molculas que alimantam o ciclo
Para metastatizar o tumor precisa sofrer mutaes em genes que codificam por exemplo
proteases, molculas de adeso, etc... As principais causas de mutao so radiao,
carcingenos qumicos e vrus.
Tumores hormnio-dependentes so tumores cujo crescimento depende de um
homnio, portanto, em tese, para resolver clinicamente esse tipo de tumor a sada seria dar
antagonista do hormnio que estimula o seu crescimento.
Assim, os tecidos alvo desses tumores so os tecidos que requerem uma certa carga
hormonal para o seu crescimento, desenvolvimento ou diferenciao. Como exemplos
podemos citar:
Mama estrogenio dependente
Prstata androgenio dependente
Ovrio, Endomtrio
Osso dependente de GH
Tireide dependente de T3
O processo carcinognico tambm inclui um processo de iniciao, mutagnese e
promoo. Como exemplo usamos o CA de mama:
Mama normal cresce por ao de estrgeno e GH. Se aparece o tumor:
- Estrgeno no a causa do cncer de mama mas fundamental no seu
desenvolvimento e crescimente, uma vez que as clulas daquele tecido normalmente
dependem do hormnio, as clulas tumorais desse tecido tambm dependero. No nosso
caso, a principal causa de CA de mam so carcingenos qumicos sendo que s 5-10% dos
casos tem carter familial.
A progesterona impede a proliferao normal das clulas!!! portanto inibitria
Fatores endcrinos que relacionam o estrgeno a cncer de mama:
menarca precoce
menopausa tardia
idade na primeira gravidez quanto menor a idade menor a chance
gravidez interrompida
terapia de substituio de estrgeno lembrar da osteoporose
contraceptivos orais
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Fibroblastos expressam pouco desse tipo de caderina, as clulas epiteliais por outro lado
exrpressam grandes quantidades
Se pegar clula epitelias e knock out gene para caderina vo diminuir a expresso de
caderina (perde a inibio por contato) e aumenta a capacidade de invadir colgeno
aumentando a capacidade de invadir o estroma
Membrana basal: colgeno IV, laminina, heparan-sulfato
Clulas que adquirem capacidade de invadir quebram o colgeno 4 da membrana basal
Linfcitos migram por onde passam remodelam o estroma medida que se difundem no
estroma livremente.
Clulas s podem migrar pelo estroma intersticial se destruirem o estroma para
isso a clula precisa estar produzindo alguma protena, enzima especial
Primeiro fator de migrao pelo estroma intersticial outra molcula de adeso chamada
integrina
Integrina molcula que integra o meito extracelular e intracelular. Molculas do
intracelular que acabam organizando molculas do citoesqueleto na mesma direo. O
reconhecimento dessas molculas permite que tais clulas consigam imigrar pela MEC.
Integrina se liga ao extracelular e faz com que a clula/citoesqueleto se organize
na mesma direo do extracelular.
O principal ligante da integrina a fibronectina. A perda de um peptdeo pelo
substrato faz com que mude a forma e a neste momento a clula comea a produzir
colagenase o CONTROLE DA INTEGRINA perda de adeso migrao
degradao da MEC. Quando a clula perde adeso, ao mesmo tempo essa clula vai
comear a produzir colagenase.
Cascata de degradao da MEC
Pro UPA e pro TPA (inativas)
UPA e TPA a converso por mecanismo desconhecido
Converso de plasminognio a plasmina = protease
Catalisa as transformaes:
Proestromielisina estromilisina
Procolagenase colagenase
Disparo de glicosidades e GAGases
Forma produtos de degradao, fragmentos com atividade biolgica e fatores peptdicos
livres.
O estroma armazena diversar substncias que se tornam ativas quando da degradao do
estroma.
No s a clula tumoral que produz enzimas proteolticas e induzem a migrao esse
papel tambm desempenhado por clulas normais do hospedeiro adjacentes ao tumor.
De alguma forma existe algo que vem do tumor que difundo pelo estroma e que
sinalizam s celulas do estroma para produzir substncia que vo ajudar o tumor portanto
o tumor no precisa fazer tudo sozinho O tumor no um conjunto de clulas apenas,
um verdadeiro micro-ambiente.
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Estroma intersticial liquefeito d acesso aos linfcitos estes sim vo poder fazer parte
do processo de vigilncia contra o tumor que vai ser mediada por clulas T citotxicas e
clulas NK
O receptor de clula T vai reconhecer molculas que vo ser expressas no MHC
envolvido portanto molculas da superfam das IG. depois de destruir uma ou duas clulas
os linfcitos tambm morrem e assim, se quebrar essa tolerncia do estroma ao tumor,
ser possvel obter resposta imune mais ativas.
Clulas tumorais tem diversos mecanismos de evaso. Se conseguirem chamar
vasos, produzir setromilisina, elas proliferam e portanto vo comear a invadir o estroma
intersticial a clula vai ento precisar cair no vaso para conseguir se espalhar.
Muitas clulas que isoladamente migram pelos vasos tornam-se invireis por stress
hemodinmico portanto, para migrar com maior capacidade de metastatizao as clulas
precisam formar agregados de clulas tumorais e clulas normais, assim, a chance de
metastatizao aumenta. Uma boa forma de embolizao a formao de grandes
agregados porque as clulas de fora do agregado morrem mas as internas conseguem
sobreviver.
Intero linfcitos-moncitos com clulas endoteliais
Para atrair linf/moncitos interao entre molculas que interferem no processo de
rolamento pelo endotlio essas molculas so da famlia das selectinas (E e P)
P-selectina expressa em plaquetas e clulas endoteliais
As clulas tumorais usam os mesmos mecanismos dos leuccitos para deixar os
vasos. Se clulas tumorais expressam ligante/receptor de P-selectina, vai ser possvel que o
tumor interaja com plaqueta, que o que acontece na formao dos agregados.
As selectinas so responsveis pela parada das clulas circulantes e portanto
responsveis pela interao molecular durante a movimentao.
Quando o leuccito ou clula tumoral pra ocorre uma interao mais forte mediada por
integrinas e a as clulas acabam se retraindo e abrindo espas para a clula tumoral que
passa pela camada celular e pela membrana basal dando continuidade ao processo de
metastatizao.
Caderinas inibio por contato; capacidade de crescimento independente de ancoragem
Integrinas Anikis e efetor de migrao celular
SF das Ig
Selectinas processo de rolamento
A clula chega subendotelial e depois atinge o estroma do rgo
Populao tumoral:
Clulas tumorais
Linfcitos infiltrantes
Fibroblastos normais
Todas essas clulas precisam ser atacadas no tratamento do tumor.
38
Carcinognese qumica
A carcinognese qumica tambm possui trs passos:
Iniciao carcingeno que causa mutao mutaes em genes supressores, oncogenes
ou genes responsveis pela apoptose. A iniciao um processo genotxico monoclona. A
clula, e s ela, se divide e propaga a mutao para suas filhas.
Promoo Expanso clonal da clula iniciada. Vrios elementos so promotores isto ,
auxiliam a proliferao das clulas mutadas. Normalmente no so genotxicos.
Progresso Evento policlonal responsvel pela diferenciao entre maligno e benigno em
razo do estabelecimento da capacidade metasttica
Dieta e fumo assument posio importante na incidncia de cncer.
Entre os fatores que contribuem para o desenvolvimento do cncer existem muitos que,
pelos menos primeira vista, podem ser controlados dieta e fumo
Agentes alquilantes, acetilantes, molculas grandes (HC policclicos), nitrosaminas,
tetracloreto de carbono, etc.
No existe uma forma especfica para definir o que um carcingeno qumico.
39
MUTAO: Mudana na seqncia de bases. Por exemplo G passa para T numa mudana
de pareamento.
Ex. Nitrosaminas causa desaminao tira o NH2 e coloca um =O na citosina e esta vira
uracila. Na duplicao como o DNA no tem uracila ela ser eliminada entrando no
segundo passo da mutao normalmente esse dano corrigido por enzimas celulares. Se o
indivduo no tiver o sistema enzimtico de reparo do DNA, o estrago ser ainda maior.
Na depurinao da guanina ela sai e fica um buraco no lugar. Como no h um
modelo da fita, qualquer base entra no lugar e a probabilidade de entrar a base errada cai
nos 75% e isso leva a mutao
5 metil citosina desaminao tiamina neste caso no h reparo pq no uma base
estranha e a um par GC vai se torma AT uma mutao comum no p53
Nitrosaminas tambm causam esse tipo de mutao
Desaminao da adenina forma hepoxantina (anloga de timina) e que vai dar pareamento
com adenina, invertendo o par de bases.
Molculas planas podem se inserir entre as cadeias de DNA o que leva a mudana de fase
de leitura
S carcingenos eletroflicos ligam-se ao DNA
Carcingenos incompletos precisam ser ativados pela via do citocromo p450
Carcingenos completos so eletroflicos por natureza, no requerem ativao.
Gordura cido biliar diacilglicerol PKC fosforilao sistema de aumento da
proliferao No tem mutao, a gordura exemplo de carcingeno que no so
promotores, o aumento da carcinognese deve-se diretamente fosforilao e no a
mutao.
PROMOTORES
Hormnios (testosterona prstata)
Agentes infecciosos (EBV linfoma, hepatite B)
Agentes qumico (bile intestino; sal estmago)
Trauma mecnico
Aflatoxina transforma purina em pirimidina por transverso
Transforma pirimidina em purina por transio
Procarcingeno (composto no eletroflico)
Carcingeno funcional (composto eletroflico mutagnico)
Adio de tomos nucleoflicos
Ligao colavente com DNA, RNA e protenas
Alterao gentica
Expresso
O estabelecimento do cncer depende tanto do carcinogeno qumico quanto da
susceptibilidade do hospedeiro
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Preveno:
Identificao e afastamento dos fatores causais
Quimiopreveno por agentes bloqueadores (interveno qumica p.ex. tamoxifen) ou
supressores (vitaminas C, E, retinides,etc)
Seleo da dieta
Quimiopreveno
Pele: b-caroteno e retinides
Oral: b-caroteno (impedem absoro dos carcingenos) e retinides
Cabea e pescoo: cido-retinico
Esfago: vitamina C e minerais
Isotiocianato reparo do DNA
Melanoma
Metstases cutneas e subcutneas, nos msculos intercostais e diafragma, nas
serosas e viscerais como pulmo, corao, rins, supra-renais, ovrio, estmago, lngua e
crebro, alm de linfonodo
O melanoma maligno a mais maligna das neoplasias cutneas
Fatores etiolgicos: genticos, luz ultra-violeta, trauma
Melanoma est relacionado a exposies agudas ao sol
Deve-se examinar as leses do ponto de vista:
Microscpico: dimenso e profundidade, extenso, subcutneo, contorno, forma e cor
No melanoma maligno os melancitos apresentam-se entre as clulas basais e h
crescimento radial O crescimento vertical leva a invaso da derme muda a morfologia e
adquire capacidade metasttica.
O prognstico dado pela espessura do tumor apresentando grande correlao com a
massa tumoral medida a partir da camada granulosa.
Fase de crescimento radial sem potencial para metstase exciso total margem de 1
cm
Fase de crescimento vertical com potencial metasttico blocos celulares expansivos
para a derme clulas diferentes da fase radial exciso total margem de 2,5 cm.
Indicadores prognsticos
Espessura Breslow
Nvel de Clark quto o tumor cresceu em profundidade
Ulcerao
Leso satlite
ndice mittico
Cncer Colo-Retal
Cascata de eventos
Brao do cromossomo 5 APC
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O CACR no se deve a uma mutao mas sim a uma srie de alteraes no tecido normal.
85% dos casos so espordicos e 10-15% so hereditrios
O tipo hereditrio caracterizado por mutao em clulas germinativas que se transmite
para todas as clulas somticas uma doena autossmica dominante
Polipose adenomatosa familiar FAP
CACR no relacionado a FAP HNPCC 14% - nasce direto, no passa pela fase
de plipo
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Hormonioterapia
Imunoterapia
Reabilitao fsica e psquica
Cncer Familiar
Predisposio: O indivduo j tem em todas as clulas do corpo uma mutao
iniciada depende tambm da penetrncia do gene. Ter cncer no depende s dessa
mutao, mas ela j ajuda bastante.
A maioria das sndromes de cncer familiar tem transmisso autossmica dominante
basta ter a mutao para expressar o fentipo, alm disso, 50% da prognie vai herdar
essa mutao/gene mutado.
Tumores espordicos so em geral unilaterais. Indivduos que j tem mutao
acabam cesenvolvendo cncer antes da populao normal
A penetrncia de uma mutao por exemplo no gene APC (CACR) tem implicao
direta com o local da mutao.
Polimorfismos gnicos podem ser observados na forma de microsatlites e
macrosatlites tamanhos diferentes de determinados genes. Os alelos podem Ter
tamanhos diferentes mas esto codificando para a mesma protena com igual ao.
Esse polimorfismo pode ser stio especfico havendo um stio de restrio a mais
no existente no outro.
Macro-satlite seqncias repetidas de 28 pares de bases (+/- 10 repeties) na
extremidade cromossmica podem atuar como enhancers e os 2 alelos so diferentes na
quantidade de produto produzido por Ter diferentes nmeros dessas repeties
Micro-satlites Repeties menores de 1 a 5 pares de bases 2 alelos podem possuir
diferentes quantidades destas seqncias. A extenso do micro-satlite pode ser usado para
avaliar o risco de cncer
Sndrome da neoplasia endcrina nica sndrome familiar associada a oncogene RET
protena transmembrana que funciona como receptor sendo que a poro intracelular tem
atividade tirosina quinase. Trs tipos 1, 2A e 2B.
Mutao na poro extracelular fica permanentemente ativado fosforilando
independentemente da ligao do ligantes. Mutao no intracelular inibe o stio tirosinaquinase e acaba fosforilando o substrato errado.
S mutao no RET pode dar hiperplasia mas no desenvolver o tumor que precisa
de outras alteraes como por exemplo p53.
Cncer de mama complementao
Fatores de risco:
Mulher hormnios sexuais estrgeno
40-60 anos
Histria menstrual prolongada
Me ou filha com CA bilateral ou pr-neoplsico
CA mama em outros
Mastopatia pr-cancerosa
Imunodeficincia / stress
Exposio irradiao
Ingesto alta de gordura
Outros agentes vrus p.ex.
Etiologia
Modificaes em nvel cromossmico
Alteraes nas passagens bioqumicas intracelulares
Perturbao nos padres de replicao e transcrio gnica
Interferncia no comportamento evolutivo celular
Clulas cancerosas saem por:
Veia axilar
Veia mamria interna torcica interna
Vasos linfticos que drenam para trs nveis
Diagnstico:
Clnico retraes, palpao, histria, secrees, inflamao, etc.
Radiolgico limitao protese,CA in situ sem calcificao, leso no tumoral
Ultra-som limitaes mamas gordurosas, no detecta tumor menor que 0,5 cm
Citologia define o quadro
Tratamento:
Patologia
*Radioterapia bomba de cobalto
Oncologia clnica
Psicologia
Fisioterapia
*Quimioterapia Adjuvante
*Hormonioterapia para tumor hormonio dependente
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G1
importante lembrar que nem todas as clulas apresentam esse padro de ciclo. Por
exemplo, as clulas embrionrias possuem G1 e G2 pequenas ou ausentes, enquanto outras
clulas apresentam uma fase extra-ciclo G0 de quiescncia especializada onde no se
dividem mas desempenham grande atividade metablica especializada dentro da sua funo
especfica. Essas clulas apresentam o seu sistema-controle do ciclo celular totalmente
desmantelado requerendo assim um bom tempo para entrar em G1 quando so requisitadas,
por exemplo, por fatores de crescimento.
2 Quais os principais fatores que controlam o ciclo celular?
Naquelas clulas que no se dividem continuamente, um estmulo inicial requerido
para o incio do ciclo celular, estmulo esse normalmente mediado por fatores proticos ou
esterodicos, os fatores de crescimento. Mas, o ciclo em si tem um sistema intrnseco de
controle.
Os fatores de crescimento anulam os controles negativos de proliferao e podem se
divididos em duas classes fundamentais, os fatores de competncia que capacitam as
clulas em G0 e G1 a sintetizar DNA mas no disparam a sntese e os fatores de progresso
que estimulam diretamente a sntese de DNA nessas clulas. Os fatores de crescimento
tambm podem tem uma abrangncia ampla, agindo em diversos tipos celulares como o
caso do PDGF ou ser bastante restritos a um tipo celular, como o NGF.
O processo se desenvolve da seguinte maneira:
O fator de crescimento liga-se a receptores especficos na superfcie celular. A
grande maioria desses receptores apresentam na poro intracelular um domnio tirosina
quinase que ativado pela ligao do GF. A ligao induz alterao conformacional do
domnio extracelular que por sua vez induz dimerizao dos receptores que ficam muito
prximos levando a maior ativao do domnio TK e autofosforilao cruzada que leva a
maior ativao e a esses domnio comeam a fosforilar resduos de tirosina em protenas
alvo da proliferao celular. A sinalizao feita por protenas que incluem: fosfolipase C,
protenas G e protenas ras (ambas ligadoras de GTP a forma ligada a GDP inativa). A
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protena ras tem um papel crucial nisso. A ativao de ras e da protena GAP (aumenta a
atividade GTPsica de ras controladora). A ras ativa as MAPKs que por sua vez ativa
fatores de transcrio que induzem a mitognese.
Outra protena importante a Raf-1 que ativada tanto por GF como por ras e que
tambm age via MAPK.
Da partem os sinais para a mitose que podem ser dados por genes da resposta
inicial em cerca de 15 minutos e envolvem a ativao de fos, jun e myc (cujos produtos
agem formando homo ou heterodmeros e age por estimular a expresso de receptores de
IGF-1, fundamentais para o disparo da fase M. Pode tambm haver aumento da expresso
do prprio IGF-1 que atua, nesse caso, autocrinamente). Ocorre antes da metade de G1 e
sua induo no requer sntese protica. Esses genes podem ser ativados no s por fatores
de crescimento mas tambm por dano celular como hipxia por exemplo.
Os produtos de genes da resposta tardia aparecem mais de uma hora depois, a partir
da metade de G1 at a transio G1-S e cuja ativao requer sntese protica. Esses so
ativados unicamente por fatores de crescimento.
Intrinsecamente o ciclo celular controlado de forma que um evento no se inicie
antes da completa terminao do evento precedente. Outra importncia desse controle
permitir que a clula responda a variaes do meio ambiente. Em um ciclo padro, o
sistema-controle regulado por interrupes que podem parar o ciclo em pontos de
controle estratgicos especficos que respondem a sinais de retroalimentao. Nesse ponto
podemos colocar da seguinte maneira:
Ponto de checagem G1 INCIO Checa: (1) crescimento celular, (2) integridade do
DNA, (3) favorabilidade do ambiente e (4) fixao celular o ponto de controle mais
importante, constituindo-se, nos mamferos, o ponto de no retorno. Ele fundamental
por agir na sntese da maquinaria de diviso (preparao para a fase S) ou pela
fosforilao da maquinaria j presente.
Ponto de checagem G2 G2/M Checa: (1) maquinaria de replicao do DNA, i.e., se
o DNA est todo replicado, (2) favorabilidade do ambiente e (3) crescimento celular
Ponto de Checagem da Metfase Sada de M Checa o alinhamento dos
cromossomos ao fuso para impedir erros de disjuno cromossmica
O processo dado por uma protena tirosina-quinase, a cdc2 (mas outras cdk
tambm podem estar envolvidas como weel, cdc25 e cdc13).
Acmulo de ciclina
Durante a interfase, a ciclina liga-se ao cdc2 (p34 no ponto G2-M), mas isso s
no suficiente.
Da, uma quinase Wee1 fosforila uma tirosina perto do stio cataltico de cdc2
bloqueando a atividade quinstica
Uma Segunda quinase, a MO15 fosforila uma treonina em outra regio da cdc2.
O processo continua inibido devido tirosina fosforilada.
A, uma outra protena (cdc25) desfosforila a tirosina e ativa o complexo.
Esse complexo (MPF) por sua vez ativa mais cdc25 ou inibe Wee1 ou ambos, o
que gera um feed positivo. O processo autocataltico pode se dar por um
mecanismo especial na fase G1 onde 3 ciclinas (codificadas pelos genes CLN1,
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V
V
V
F
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Localizao celular
Secretado (s)
Citoplasma (c)
Membrana plasmtica (pm)
Ncleo (n)
Na lista abaixo indique o tipo de produto protico e a localizao dos seguintes oncogenes:
An
Ec / Bs
C pm
F c/n
C c/pm
Bs
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11 Qual a funo da protena p53 em nvel molecular? Por que o gene p53 tem sido
designado de guardio do genoma?
P53 As mutaes de p53 (17q13.1) so as alterao genticas mais comuns nos
cnceres humanos. So encontradas em uma ampla variedade de tumores, incluindo
carcinomas de mama, clon e pulmes. Os pacientes que herdam um gene p53 mutante tm
maior risco de desenvolver vrios tumores (sndrome de Li Fraumeni). Uma funo do p53,
que pode ser importante na carcinognese, evitar que as clulas lesadas por agentes
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A sinalizao parcrina ocorre quando uma clula produz fatores que atuam sobre as
suas vizinhas mais prximas (naquele tecido ou rgo por exemplo). Um exemplo so os
fatores de crescimento liberados no processo regenerativo, por exemplo, heptico. Nesse
caso esses fatores so liberados e estimulam a proliferao dos hepatcitos da vizinhana
danificada na inteno de corrigir o dano.
A sinalizao endcrina consiste na liberao de fatores que chegam a todas as
clulas do corpo, normalmente por via sangunea, o que acontece com os hormnios.
interessante notar que, a despeito de todas essas classificaes a grande parte
dessas substncias precisa interagir com receptores e, o fato de a substncia chegar (como
leva em conta esta classificao) no significa que ela v agir, por exemplo, em todas as
clulas do corpo (no caso endcrino). Umas at podem, outras no, como por exemplo o
ACTH s age na adrenal porque s ela tem receptores, mas tem acesso a todas as clulas do
corpo.
15 Exemplifique receptores que pertencem famlia das tirosina quinases.
Receptores de fator de crescimento atuando via tirosino-quinase
Receptor de PDGF
Receptor de EGF (erbB)
Receptor de M-CSF (fms) - estmulo de crescimento e maturao de precursores
mielides
Proteinoquinases tirosino-especficas associadas membrana/citoesqueleto
Proteinoquinase Src (src) alteraes por mutaes na Tyr 527 ou 416
Proteinoquinases tirosnicas citoplasmticas
Fes
Raf
Yes
Fgr
Fps/fes
Abl
Ros
16 O produto do ras:
a) est localizado no ncleo
b) liga nucleotdeos de guanina
c) transforma fibroblastos
d) tem atividade de tirosina quinase
e) age sinergisticamente com myc para produzir transformao
F
V
V
F
V
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A famlia ras composta por trs genes ativos dispersos no genoma, N, H e K que
codificam protenas coletivamente denominada p21ras. So afetadas por mutaes pontuais
nos aminocidos 12 ou 61 em uma das protenas ras.
Protenas ras so protenas monomricas pequenas que ligam GTP. Elas tem uma
atividade GTPsica importante para sua funo. A ras ligada a GDP inativa e ligada a
GTP ativa e age sobre molculas alvo.
O GNRF (fator de liberao de guanina) estimula a troca do GDP pelo GTP e ativa a
ras. GAP estumula a hidrlise do GTP e inativa Ras. As mutaes fazem com que a forma
ligada a GDP seja ativa ou ento impede a hidrlise do GTP ligado mantendo a protena em
atividade.
A ras est associada com a face citoplasmtica da membrana e isso fundamental
para sua funo.
Sua principal funo transmitir o sinal dos receptores tirosina-quinase
A protena codificada por neu codifica para receptor de fator de crescimento EGF
que atua pela via das tirosina-quinases o esquema de ao como o dos outros receptores
de fator de crescimento, o que acontece, que quando ele expresso em grandes
quantidades ou mutado, acaba mantendo o sinal estimulatrio.
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degradao da MEC. Quando a clula perde adeso, ao mesmo tempo essa clula vai
comear a produzir colagenase.
Cascata de degradao da MEC
Pro UPA e pro TPA (inativas)
UPA e TPA a converso por mecanismo desconhecido
Converso de plasminognio a plasmina = protease
Catalisa as transformaes:
Proestromielisina estromilisina
Procolagenase colagenase
Disparo de glicosidades e GAGases
Forma produtos de degradao, fragmentos com atividade biolgica e fatores peptdicos
livres.
O estroma armazena diversar substncias que se tornam ativas quando da degradao do
estroma.
No s a clula tumoral que produz enzimas proteolticas e induzem a migrao esse
papel tambm desempenhado por clulas normais do hospedeiro adjacentes ao tumor.
De alguma forma existe algo que vem do tumor que difundo pelo estroma e que
sinalizam s celulas do estroma para produzir substncia que vo ajudar o tumor portanto
o tumor no precisa fazer tudo sozinho O tumor no um conjunto de clulas apenas,
um verdadeiro micro-ambiente.
Estroma intersticial liquefeito d acesso aos linfcitos estes sim vo poder fazer parte
do processo de vigilncia contra o tumor que vai ser mediada por clulas T citotxicas e
clulas NK
O receptor de clula T vai reconhecer molculas que vo ser expressas no MHC
envolvido portanto molculas da superfam das IG. depois de destruir uma ou duas clulas
os linfcitos tambm morrem e assim, se quebrar essa tolerncia do estroma ao tumor,
ser possvel obter resposta imune mais ativas.
Clulas tumorais tem diversos mecanismos de evaso. Se conseguirem chamar
vasos, produzir setromilisina, elas proliferam e portanto vo comear a invadir o estroma
intersticial a clula vai ento precisar cair no vaso para conseguir se espalhar.
Muitas clulas que isoladamente migram pelos vasos tornam-se invireis por stress
hemodinmico portanto, para migrar com maior capacidade de metastatizao as clulas
precisam formar agregados de clulas tumorais e clulas normais, assim, a chance de
metastatizao aumenta. Uma boa forma de embolizao a formao de grandes
agregados porque as clulas de fora do agregado morrem mas as internas conseguem
sobreviver.
Intero linfcitos-moncitos com clulas endoteliais
Para atrair linf/moncitos interao entre molculas que interferem no processo de
rolamento pelo endotlio essas molculas so da famlia das selectinas (E e P)
P-selectina expressa em plaquetas e clulas endoteliais
As clulas tumorais usam os mesmos mecanismos dos leuccitos para deixar os
vasos. Se clulas tumorais expressam ligante/receptor de P-selectina, vai ser possvel que o
tumor interaja com plaqueta, que o que acontece na formao dos agregados.
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Fibroblastos expressam pouco desse tipo de caderina, as clulas epiteliais por outro lado
exrpressam grandes quantidades
Se pegar clula epitelias e knock out gene para caderina vo diminuir a expresso de
caderina (perde a inibio por contato) e aumenta a capacidade de invadir colgeno
aumentando a capacidade de invadir o estroma
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ras normais movem-se para frente e para trs entre uma forma transmissora de sinal ativado
(ligada a GTP) (e dispara cascatas de fosforilao via MAPK e PKC) e uma forma
quiescente inativada (ligada a GDP). A converso de ras ativa para ras inativa mediada
por sua atividade GTP-ase intrnseca, que aumentada pela famlia das protenas ativadoras
de GTP-ase (GAP). As protenas ras mutantes ligam-se GAP (breque do sinal de ras), mas
sua atividade GTP-ase no est aumentada e, portanto, so aprisionadas em sua forma
transmissora de sinal ligada a GTP. Protenas G associadas aos tumores s se sabe da
subunidade GaS que controla a atividade da adenil ciclase.
Tirosinas quinases no associadas a receptor esto envolvidas com
retrovrus e esto envolvidas nos processos de mutao abl (t9;22) formando a quimera
abl/bcr cujo produto quimrico ativa uma tirosina quinase.
2 Protenas nucleares reguladoras Os produtos dos oncogenes myc, jun,
fos e myb so as protenas nucleares (regulam genes de proliferao). Expressam-se de uma
forma altamente regulada durante a proliferao das clulas normais (myc presente nas
respostas iniciais, independentes de sntese protica e so importantes para as clulas
quiescentes entrarem em diviso) e, acredita-se que regulem a traduo dos genes
relacionados ao crescimento. Suas verses oncognicas esto associadas expresso
persistente. A no regulao da expresso myc ocorre no linfoma de Burkitt, nos
neuroblastomas e no cncer de pequenas clulas do pulmo. O complexo myc/max um
heterodmero que liga no DNA e quando mutado leva a expresso persistente ou
superexpresso
Colaborao oncognica Ao sinrgica de dois ou mais oncogenes especficos
para tornarem clulas cancerosas.
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outras partes do corpo, sendo comum na disseminao inicial dos carcinomas. (Depende da
rea de drenagem.) Assim, os carcinomas da mama disseminam-se para os linfonodos
axilares ou mamrios internos, dependendo da localizao do tumor. Os linfonodos que
constituem os locais de metstase esto, em geral, aumentados e constituem uma barreira
temporal para a disseminao onde o sistema imune tenta dar conta do recado. Amide, esta
aumento resultado do crescimento das clulas tumorais nos linfonodos, mas, em alguns
casos, resultam basicamente de hiperplasia reativa dos linfonodos em resposta aos
antgenos tumorais.
Disseminao hematognica: Tpica de todos os sarcomas, mas tambm constitui a
via preferida de certos carcinomas, como aqueles com origem nos rins. Devido a suas
paredes mais delgadas, as veias costumam ser mais afetadas que as artrias, mas estas
podem ser afetadas por duas vias principais, o leito capilar pulmonar e os shunts
arteriovenosos no pulmo. Os pulmes e o fgado so locais comuns de metstase
hematognica, porque recebem o efluxo sistmico e venoso respectivamente. Outros locais
importantes de disseminao hematognica incluem o crebro e os ossos. Cnceres
prximos coluna vertebral (prstata e tireide) podem dar metstases para o plexo venoso
paravertebral
Transmisso direta: Por transplante de clulas epiteliais ao acaso durante processos
cirrgicos, em geral, para a retirada do tumor.
Ver quadro ao final deste!!!
4 Porque o tumor leva mais tempo para atingir um tamanho detectvel clinicamente
do que para crescer rapidamente e matar o paciente? Porque invasibilidade uma
caracterstica de malignidade? Que caractersticas biolgicas a clula deve ter para
metastatizar?
Quando um cncer detectvel clinicamente, boa parte do seu ciclo, ou melhor, a
maior parte do seu ciclo j foi executada. Assim, j ocorreram os processos e iniciao e
promoo e, normalmente esses tumores encontram-se na fase de progresso. Isso ocorre
porque os eventos envolvidos nos dois primeiros passos desenvolvem-se
microscopicamente e assintomaticamente o que no d indicao de que o processo esteja
ocorrendo.
INVASO LOCAL
A maioria dos tumores benignos cresce sob a forma de massas expansivas e
compactas (formao esta favorecida pelo padro lento de crescimento), que desenvolvem
uma borda de tecido conjuntivos condensado e clulas parenquimatosas atrofiadas, ou
cpsula, na periferia.
No penetram na cpsula, nem nos tecidos circundantes normais. So mveis e
discretamente palpveis
O plano de clivagem entra a cpsula e os tecidos circundantes facilita a enucleao
cirrgica. Mas nem todos so assim, por exemplo os hemangiomas que normalmente
penetram na derme e pele
As neoplasias malignas so invasivas, infiltrando e destruindo os tecidos normais ao
seu redor.
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8 Como agem os vrus oncognicos para produzir tumores? Cite 3 vrus de DNA com
propriedades oncogncias e os tipos de tumores relacionados a eles. Como os vrus de
RNA alteram o genoma da clula?
Vrios vrus de DNA e RNA causam cncer em animais, e alguns esto implicados
no cncer humano.
Vrus de DNA
Muitos desses vrus causam tumores em animais. Trs deles possuem associaes
com tumores humanos: HPV, EBV e HBV
Vrus do Papiloma Humano Foram identificados cerca de 65 tipos geneticamente
distintos. Alguns tipos definitivamente causam papilomas escamosos benignos nos seres
humanos (verrugas). As evidncias que apoiam o papel do HPV no cncer humano
incluem:
Em mais de 90% dos casos, os cnceres de clula escamosa do colo uterino contm
os tipos 16 ou 18 do HPV. Esses vrus tambm so encontrados em supostos precursores de
cncer invasivo (i.e., CA in situ)
As verrugas genitais com baixo potencial malignos so causadas por tipos distintos
de HPV, como o 6 e o 11 baixo risco
A anlise molecular dos carcinomas cervicais associados a HPV revela integrao
clonal dos genomas virais do DNA da clula do hospedeiro. Durante a integrao, o DNA
viral interrompido de uma forma que leva expresso excessiva de protenas virais E6 e
E7. Essas protenas tm potencial para transformar clulas, ligando-se e inibindo as funes
dos produtos do gene supressor tumoral Rb e p53 respectivamente.
Vrus Epstein-Barr Este membro da famlia herpes est associado a dois tipos de cncer
humano: linfoma de Burkitt e cncer nasofaringeo:
O linfoma de Burkitt um tumor de linfcitos B associado a uma translocao
t(8;14). Em alguns locais endmico, e virtualmente todas as clulas tumorais do paciente
apresentam o genoma EBV. Entretanto, improvvel que apenas o EBV cause linfoma de
Burkitt. Nos indivduos normais, a proliferao de clulas B induzidas por EBV
autolimitada e controlada. Nos pacientes com desregulao sutil ou fraca, o EBV provoca
proliferao contnua de clulas B. Essas clulas B sofrem mutaes adicionais e, algumas
vezes, a translocao t(8;14) e, finalmente, tornam-se autnomas.
O Cncer nasofarngeo endmico no sul da China e algumas outras partes do
globo. O EBV encontrado em todos esses tumores. Como no linfoma de Burkitt,
provvel que o EBV atue em combinao com outros fatores.
Vrus da Hepatite B Em muitas partes do mundo existe uma estreita relao entre
infeco por HBV e o cncer heptico. Risco cerca de 200 vezes aumentado, dependendo
da regio. Acredita-se que vrios co-fatores, alm do HBV, tambm desempenhem algum
papel na gnese do cncer heptico.
provvel que o mecanismo atravs do qual o HBV provoque cncer seja
multifatorial:
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Cite uma sndrome em que a trissomia est associada a uma maior susceptibilidade ao
cncer.
Oncogene: gene que atua no processo de proliferao de modo dominante no sentido de
estimular a proliferao celular. So produtos dos proto-oncogenes em quantidade elevada
e/ou produto expresso em circunstncias erradas que atuam no sentido de estimular a
proliferao celular atuam no fentipo de tumorignese de forma dominante
v-onc: gene que veio de um vrus, oncogene viral inserido no genoma viral s contm
xons
c-onc: gene que est na clula normal, contm introns e xons, a alterao pode levar sua
superexpresso
Proto-oncogene: Genes celulares normais, presentas na clula, expressos em quantidade
normal cada um codifica uma protena importante que estmulo para a proliferao
celular. Quando alterado transforma-se em concogenes
Genes Supressores de Tumor: So genes normais que fazem parte do genoma, participam
de regulao de crescimento, apoptose, proliferao, atuam inibindo ou bloqueando a
proliferao celular. No fentipo de tumorignese esto inativados, ou ento tem seu
produto inativado.. Esto relacionados desde a chegada da informao na clula at a
passagem dessa informao dentro da clula para fatores de transcrio.
Cabe aqui um conceito importante com respeito metilao desses genes.
Supressor normalmente est pouco metilado. Se por acaso um dos alelo hipermetilar e o
outro alelo mutar, isso acaba levando perda da atividade.
Por outro lado o proto-oncogene que normalmente pouco expresso apresenta-se
hipermetilado, uma hipometilao acaba por ativ-lo a oncogene
Metilao acaba formando resduos de metil citosinas que sofrem deaminao e o produto
da deaminao no reparado no DNA levando a mutao.
Translocaes balanceadas Os acometimentos hematopoiticos muito importantes
nessa classe. Existem dois exemplos importantes nesta categoria. Primeiro, o cromossomo
filadlfia (Ph), abrangendo uma translocao balanceada recproca entre os cromossomos
22 e 9 (t(9;22), observado em mais de 90% dos casos de leucemia mielide crnica. Nos
casos remanescentes existem evidncias moleculares de rearranjo de c-abl/bcr. Em segundo
lugar, em mais de 90% dos casos de linfoma de Burkitt verifica-se uma translocao t(8:14)
envolvendo o gene c-myc.
Amplificao gnica Existem duas manifestaes citogenticas na amplificao
dos genes: regies de colorao homognea (HSR) sobre cromossomos nicos, e
fragmentos pareados de cromatina no-aderidos a qualquer cromossomo (duplos minutos
pequenos fragmentos pareados de cromatina). A amplificao gnica associada a essas
alteraes citogenticas mais bem exemplificada pelos neuroblastomas (N-myc) e cncer
de mama (c-erb B2).
A trissomia do cromossomo sexual no caso da sndrome de Kleinfelter est
associado a uma maior incidncia de CA de mama em homens devido maior produo de
estrgeno.
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10 Defina vigilncia imunolgica. Porque pacientes com doenas que cursam com
deficincia imunolgica so mais suscetveis ao cncer?
Foi aventada a hiptese de uma suposta imunovigilncia contra os tumores. As
evidncias para sua existncia consistem em:
Freqncia aumentada de cncer nos pacientes com imunodeficincia congnita ou
adquirida; pacientes com AIDS e transplantados (submetidos imunossupresso)
Suscetibilidade aumentada a infeces por EBV e linfoma associado a EBV em
meninos com imunodeficincia ligada ao X
Os tumores podem escapar imunovigilncia por
Disfarce dos antgenos tumorais pelo aumento do glicoclice
Ritmo lento de crescimento que induz tolerncia
Crescimento excessivo e seletivo de variantes antgeno-negativas, por seleo do
Sistema Imune que deleta as clulas antgeno positivas
Perda ou menor expresso dos antgenos de histocompatibilidade, tornando-os
menos suscetveis lise por clulas T citotxicas.
Imunossupresso induzida pelo tumor TGF-beta
Diminuio da expresso de ICAM-1
Os mecanismos efetores so:
CTL principalmente contra cnceres associados a infeco viral
NK destri a clula tumoral sem necessidade de sensibilizao (apresentao) e
por isso a primeira linha de defesa
M por citotoxicidade seletiva mediada e estimulada por IFN-gama e TNF-alfa
Complemento por opsonizao e tambm por MAC
ADCC mediada por anticorpo e NK
Os argumento contra a hiptese da imunovigilncia so os seguintes:
Os tumores que se desenvolvem em pacientes imunodeficientes so
principalmente os linfomas, que poderiam ser a conseqncia de um sistema imune
anormal, ao invs de uma falha na imunovigilncia.
Terapia:
Estmulo da resposta endgena ou substituio de componentes suprimidos do SI
LAK ativao in vitro de linfcito por IL-2
TIL linfcito do tumor ativado por IL-2 associado a transfeco de gene para
TNF-alfa
Citocinas antitumorais: IL2, TNF alfa, IFN-gama e CSFs
Anticorpos anti-TAA
11 Como se faz o estadiamento e a graduao de uma leso neoplsica?
O grau e o estdio das neoplasias malignas fornecem uma estimativa
semiquantitativa da gravidade clnica de um tumor:
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Tabelas e Quadros
ANORMALIDADES NAS CLULAS TUMORAIS
Membrana Plamtica
Aumento do transporte de metablitos
Excesso de vesculas na membrana transporte
Aumento da mobilidade das protenas
Aderncia
Crescimento e diviso
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Localizao
Citoplasma
Membrana
Funo do Proto-oncogene
Proteno-quinase de tirosina
Proteno-quinase de tirosina; receptor de
fator de crescimento epidrmico
Citoplasma
Receptor de fator de crescimento esteride
Ncleo
Produtos associados para formar a protena
de regulao de AP-1 TF
Ncleo
Protena regulatira da famlia HLH
Membr. Interna
Protena ligadora de GTP
Secretado
PDGF, cadeia beta
Citopl. Ancor. Memb Proteno-quinase de tirosina
Invaso local
Metstases
Benigno
Bem diferenciado / estrutura
tpica do tecido de origem
Progressivo e lento pode
regredir figuras mitticas
raras e normais
Coesiva e expansiva bem
demarcada no invadem ou
infiltram o tecido normal
adjacente
Nunca
Maligno
Perda de diferenciao com
anaplasia estrutura atpica
Lento ou rpido figuras
mitticas
numerosas
e
bizarras
Localmente invasiva, infiltra
os tecidos normais adjacentes
s vezes pode ser coesiva e
expansiva
Frequentemente presentes
os tumores maiores e mais
indiferenciados so mais
propensos a metastatizar.