1

II Consenso de la Sociedad Chilena de Endocrinologa y Diabetes

sobre Resistencia a la Insulina

Coordinadores : Vernica Araya, Alejandra Lanas, Felipe Pollak y Jorge

Sapunar.

Panel de expertos : Marco Arrese, Carmen Gloria Aylwin, Carmen Gloria

Bezanilla, Elena Carrasco, Fernando Carrasco, Ethel Codner, Erik Daz, Pilar
Durruty, Jos Galgani, Hernn Garca, Rodolfo Lahsen, Claudio Liberman,
Gloria Lpez, Alberto Maz, Vernica Mujica, Jaime Poniachik, Teresa Sir,
Nstor Soto, Juan Valderas, Paulina Villaseca y Carlos Zavala.

Introduccin

En el ao 2008 la Sociedad Chilena de Endocrinologa y Diabetes

(SOCHED) public un primer Consenso sobre Resistencia a la Insulina (RI) y
Sindrome Metablico (SM), con el objetivo de definir conceptos diagnsticos y
teraputicos de este problema 1. A esa fecha exista confusin entre ambos
trminos e importantes controversias sobre mltiples aspectos de esta
condicin. Esto se traduce habitualmente en abuso de los mtodos de
laboratorio para medir la RI, sobrediagnstico y uso inadecuado de frmacos
insulinosensibilizantes.
En opinin de SOCHED, a 6 aos de este consenso, muchos de los
aspectos que motivaron su publicacin an estn vigentes, a lo que debe
agregarse que cada vez son ms las especialidades mdicas involucradas en
su manejo : Endocrinologa y Diabetologa, Ginecologa y Obstetricia,
Cardiologa, Gastroenterologa, Geriatra y Dermatologa, a lo que se suma
gran cantidad de mdicos internistas y generalistas.
Por estos motivos, se ha elaborado un nuevo consenso al respecto, el que
se ha diseado especialmente para responder las preguntas ms frecuentes
sobre el tema, de tal manera que sea una gua para diagnosticar, fijar objetivos
de tratamiento, y tomar decisiones teraputicas.
Este nuevo documento debe ser entendido como una actualizacin y
complemento del anterior consenso.

Metodologa

El directorio de SOCHED design un comit de 4 miembros para coordinar

el consenso y aprob previamente la metodologa. El comit dise un
cuestionario, que inclua los aspectos ms importantes para la condicin en la
prctica clnica y las principales controversias sobre diagnstico y tratamiento.

Posteriormente fue enviado a una lista de expertos, segn su rea de

experticia. Se consider como experto a : acadmicos universitarios,
investigadores activos con publicaciones en el tema y miembros destacados de
sociedades cientficas relacionadas.
Los coordinadores revisaron sus respuestas. Para aquellas en que no se
encontr evidencia categrica y/o no hubo consenso, se dise un cuestionario
especfico con 5 diferentes grados de acuerdo (1. total desacuerdo, 2.
parcialmente en desacuerdo, 3. incierto, 4. parcialmente en acuerdo y 5. total
acuerdo), segn metodologa Delphi 2. Este cuestionario se envi al panel de
expertos. Se analizaron las respuestas, considerando acuerdo si al menos
60% de las respuestas del panel se situaban en la categora 4 o 5. Finalmente
el consenso fue redactado y enviado al directorio de SOCHED para su
aprobacin.

Definicin y aspectos generales

1. Cmo se define la RI ?
Es una condicin caracterizada por una menor actividad de la insulina a
nivel celular. Se expresa en diferentes vas metablicas, especialmente a nivel
del metabolismo glucdico, lipdico y proteico. Los rganos ms afectados son
hgado, msculo y tejido adiposo, aunque sus repercusiones pueden involucrar
a otros sistemas. Como compensacin el pncreas aumenta la secrecin de la
hormona, generando un estado de hiperinsulinismo, el que puede detectarse
habitualmente por diversos tests de laboratorio. Este hiperinsulinismo
compensatorio es limitado en aquellos individuos con reserva pancretica
disminuida, y que desarrollarn hiperglicemia o diabetes mellitus tipo 2 (DM 2).
En ellos el nivel de insulinemia puede encontrarse en un rango normal o bajo,
pese a la presencia de RI.
La RI puede ser causada por mltiples factores : genticos (incluyendo
severos sndromes monognicos como leprechaunismo, diabetes lipoatrfica y

otros), tnicos, ambientales y secundarios a patologas o frmacos; pero

tambin aparece en forma fisiolgica en determinadas situaciones de la vida
como la adolescencia y desarrollo (por efecto de los esteroides sexuales y de
la hormona del crecimiento), embarazo (secundario al lactgeno placentario) y
envejecimiento (por sarcopenia y redistribucin de la adiposidad).
Discutiremos especficamente sobre la RI poblacional, en la cual confluyen
factores genticos

y relacionados con nuestro estilo de vida, tales como

obesidad, sedentarismo y dieta desequilibrada (alto consumo de grasas

saturadas y glcidos refinados). En este caso existen alteraciones en la seal
insulnica postreceptor y en la secrecin de adipoquinas (aumento de TNF-,
IL-6, resistina, angiotensingeno y PAI-1 y disminucin de adiponectina), lo
que genera un estado proinflamatorio.3,4
No debe ser confundida con el SM, el cual corresponde a la confluencia en
un individuo de factores de riesgo cardiovascular asociados a la RI, en una
frecuencia mayor que la atribuida al azar, y para el cual existen diversas
definiciones

5,6,7

. El SM presenta una alta correlacin con la presencia de la

condicin, pero su ausencia no excluye el diagnstico de RI.

2. Debe ser considerada como una enfermedad ?

La definicin de enfermedad dada por la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS) implica la presencia de sntomas y signos caractersticos, y una
evolucin previsible.
Si bien la RI genera riesgos para la salud, no presenta sntomas, algunos
afectados no desarrollan patologas asociadas y como fue mencionado puede
aparecer como una respuesta fisiolgica.
Por estos motivos la RI no debe ser considerada una enfermedad, sino una
condicin fisiopatolgica.
Tampoco debe ser catalogada como prediabetes, ya que solo un
porcentaje de los insulinorresistentes desarrolla DM 2. En un seguimiento de 8
aos a indios Pima, poblacin caracterizada por su alta prevalencia de DM 2,

solo el 20% de los individuos con RI que tenan respuesta secretoria

pancretica conservada evolucionaron a la enfermedad.8

3. Cul es su prevalencia ?
Aproximadamente un 25 a 35% de la poblacin occidental presenta la
condicin.
En un estudio nacional realizado en Limache,

con

850 individuos de

ambos sexos, entre 20 y 28 aos de edad, un 36% present HOMA-IR alterado

y un 7% SM.9
En poblacin peditrica chilena (6 a 16 aos de edad) un 46.2% de nios
con exceso de peso presenta RI y 30% de los obesos SM.10
Finalmente, en la Encuesta Nacional de Salud del ao 2010, el SM estuvo
presente en un 35% de los individuos mayores de 15 aos, lo que confirma la
alta prevalencia de este problema.11

4. Es la RI un factor de riesgo independiente para desarrollar

eventos mrbidos cardiometablicos y endocrinos ?
La RI es un factor de riesgo para el desarrollo de DM 2, diabetes
gestacional (DMG), dislipidemia aterognica (triglicridos elevados, colesterol
HDL disminuido y presencia de partculas de LDL pequeas y densas),
hipertensin

arterial

esencial

(HTA)

esteatohepatitis

no

alcohlica

(EHNA).3,12,13,14,15.
En el sndrome de ovarios poliqusticos (SOP) tiene un rol controversial, ya
que ste se presenta con gran heterogeneidad.

An as la RI parece

influenciar su desarrollo, estn fuertemente asociados (33 a 50% de las

mujeres con SOP tiene SM) y en los casos donde ambas condiciones coexisten
el sndrome se presenta con caractersticas particulares.12,16,17.

Con respecto a su rol como

factor de riesgo cardiovascular es difcil

determinar si su influencia es independiente o ejerce su efecto a travs de otras

alteraciones asociadas al desarrollo de enfermedad vascular, tales como
hiperglicemia, HTA y dislipidemia, y que componen el SM. Sin embargo existe
evidencia en que la presencia de RI es ms frecuente en individuos coronarios
que en la poblacin general, y ella se asocia con inflamacin subclnica, lo que
favorece la aparicin de eventos vasculares.18,19.
Finalmente, existen estudios que vinculan a la RI con un aumento del riesgo
para algunos cnceres y demencia, sin embargo es necesaria mayor
investigacin para definir su rol en estas patologas.20,21,22,23.

5. En qu casos debemos buscar

la presencia de RI ?
Si bien son mltiples las condiciones clnicas en las que est presente, debe
pesquisarse en aquellos individuos con factores de riesgo para el desarrollo de
DM 2, en sospecha de EHNA y en mujeres con SOP en edad frtil. Se
recomienda su deteccin en estos casos ya que su tratamiento especfico
puede disminuir el riesgo de diabetes, producir mejora de la histologa heptica
y aumentar la fertilidad en SOP.

Mtodos diagnsticos

6. Cules son los criterios diagnsticos para RI ?

Depende del mbito de trabajo.
En investigacin epidemiolgica el diagnstico se establece de manera
relativa. Es decir, a partir de un valor de insulinemia (u otro test existente), se
establece la RI una vez comparado con un valor (o rango) que arbitrariamente
se considera normal. Usualmente se elige el percentil 75 (cuartil superior) de

la distribucin del test en una poblacin dada como punto de corte para definir
la presencia de RI.
En el mbito clnico, el diagnstico debe estar basado en la presencia de
manifestaciones caractersticas, ya que los resultados de los test de laboratorio
son de difcil interpretacin individual.
El panel considera manifestaciones clnicas de esta condicin :
a. Obesidad abdominal
b. Hiperglicemia (glicemia alterada en ayuno, intolerancia a la
glucosa, DM 2, DMG previa)
c. Acantosis nigricans
d. Hipertrigliceridemia (triglicridos plasmticos > 150 mg/dl)
e. Colesterol HDL bajo (< 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en
mujeres)
f. Esteatosis heptica no alcohlica
g. SOP
h. HTA esencial
En relacin a ellas :
- La definicin de obesidad abdominal est basada en la medicin de la
circunferencia abdominal y no en el ndice de masa corporal (IMC). Esta debe
realizarse con el paciente en posicin de pie, al final de una espiracin normal y
a nivel la lnea media axilar, en el punto medio entre el reborde costal y la
cresta iliaca, con una huincha plstica no deformable. Es recomendable realizar
al menos 2 mediciones y promediarlas.24
- En relacin a los puntos de corte para esta medicin en nuestra poblacin
existe controversia. La International Diabetes Federation (IDF) los fija en 90
cm. para hombres y 80 cm. para mujeres, el National Cholesterol Education
Program Treatment Panel III (ATP III) en 102 cm. en hombres y 88 cm. en
mujeres, y la Asociacin Latinoamericana de Diabetes (ALAD) en su consenso
para prediabetes en

94 cm. en hombres y 88 cm. en mujeres

25

. En

concordancia con el Ministerio de Salud (MINSAL), recomendamos por ahora

los propuestos por el ATP III, sin embargo el panel recalca la necesidad de
obtener puntos de corte a nivel nacional.26
- La Asociacin Americana de Diabetes (ADA) considera a la glicemia alterada
en ayuno (100 a 125 mg/dl) y a la intolerancia a la glucosa (glicemia de 140 a
199 mg/dl 2 hrs. post carga de glucosa) como prediabetes. Este consenso
coincide con esta definicin.27
- La presencia de hiperglicemia (prediabetes, DM 2 o DMG previa) no debe
ser considerada como manifestacin de RI si en su etiologa existe evidencia o
sospecha de causas secundarias (ej. enfermedad pancretica), monognicas
(ej. mutaciones asociadas a MODY) o autoinmunes.
- Similar criterio debe aplicarse a los casos de hipertrigliceridemia de causa
gentica

(hiperquilomicronemia,

hipertrigliceridemia

familiar,

disbetaliproteinemia y dislipidemia familiar combinada) y de hipertensin arterial

secundaria (enfermedad renovascular u otra).

La investigacin clnica ha buscado cul asociacin de manifestaciones

correlaciona de mejor forma con la presencia de RI medida por diferentes test
de laboratorio, describindose una alta correlacin de estos para circunferencia
abdominal con glicemia alterada en ayuno, circunferencia abdominal con
hipertrigliceridemia,

glicemia alterada en ayuno con hipertrigliceridemia e

hipertrigliceridemia con colesterol HDL bajo.28,29,30,31.

7. Es necesario realizar un test de laboratorio

para su diagnstico ?
Como se mencion, el diagnstico individual debe estar basado en la
presencia de las manifestaciones de RI.
La utilizacin de mediciones de laboratorio se reserva para la investigacin
clnica y epidemiolgica, no siendo necesario su uso en la prctica clnica.

8. Si decido solicitar un test de laboratorio,

cul es el de mayor utilidad en la clnica ?
Existen mtodos directos (clamp euglicmico hiperinsulinmico y test de
tolerancia a la insulina) e indirectos (modelo mnimo de Bergman, homeostatic
model assessment of insulin resistance, medicin de insulinemia en ayuna y
tests derivados de la prueba de tolerancia a la glucosa oral). Se considera
patrn de oro al clamp, sin embargo su implementacin es compleja y su costo
alto, por lo que se reserva para investigacin.32,33,34.
En nuestro medio los ms utilizados son la medicin de insulinemia en
ayunas y postsobrecarga oral a la glucosa (75 g.) y el homeostatic model
assessment of insulin resistance (HOMA-IR).
En el caso de utilizar un test de laboratorio, el panel recomienda la
medicin de insulinemia basal o el clculo de HOMA-IR : 35,36,37
(glicemia mg/dl x insulinemia uUI/ml) 405
Para insulinemia basal consideramos alterado un valor 15 uUI/ml y
para HOMA-IR sobre 2,6.38
Ya que la secrecin fisiolgica de insulina es pulstil, en ambos test para
la medicin de insulina basal debiesen tomarse 2 muestras seriadas en un
lapso de 10 a 15 minutos.
A excepcin de un valor claramente alterado (HOMA-IR > 5,9 o
insulinemia en ayuno > 22,3 uUI/ml), para cualquiera de estos test cuyo
resultado sea considerado en rango de RI, debe existir a lo menos una de las
manifestaciones clnicas mencionadas para plantear el diagnstico. 39,40
Con respecto a la medicin de insulinemia postsobrecarga oral a la
glucosa, no lo recomendamos ya que el punto de corte usualmente utilizado
( 60 uUI/ml a las 2 horas, en presencia de glicemia < 140 mg/dl), proviene de
un estudio prospectivo realizado solo en hombres cuyo objetivo era evaluar
riesgo cardiovascular y no ha sido validado en nuestro medio

41

. En un estudio

nacional de reciente publicacin, en que se analizaron 1.800 pruebas de

tolerancia oral a la glucosa, realizadas en individuos mayores de 18 aos de

10

ambos sexos, este valor se encontraba en el percentil 55-60 42. Adems, como
test presenta baja correlacin con el clamp y una alta variabilidad, lo que puede
generar falsos positivos frecuentes.1
Finalmente debe recalcarse que existen limitantes en la determinacin
de

la

insulina.

En primer lugar, a diferencia de la medicin de otras

hormonas, no existe un mtodo recomendado internacionalmente. Por otro

lado,

las

tcnicas y kits disponibles (de mltiples compaas) reaccionan

con insulina y con otras molculas, tales como proinsulina y

pptido C, las

que varan entre diferentes individuos. De tal manera, la especificidad difiere

significativamente entre las

tcnicas y kits

comerciales. Estas razones

impiden definir un punto de corte para insulinemia que sea consistente entre
laboratorios de investigacin, y probablemente menos entre laboratorios
clnicos. Esta

limitante queda

escasa comparabilidad de
comerciales, lo que

es

la

de manifiesto en

estudios que destacan la

insulinemia entre diferentes tcnicas y kits

corroborado

por

la ADA

43,44

. Recomendamos

entonces considerar este aspecto y mantener una tcnica de medicin de

insulina y laboratorio especfico cuando se realice su seguimiento como
objetivo intermedio de tratamiento.

Tratamiento

9. Cundo debe ser tratada la RI ?

A excepcin de que se presente en situaciones fisiolgicas, siempre
deben instaurarse medidas para corregir la RI.
Las medidas no farmacolgicas (estilo de vida saludable) son el pilar
del tratamiento.
El uso de frmacos insulinosensibilizantes debe reservarse a aquellas
situaciones en que exista alto riesgo de eventos clnicos y su utilidad haya sido
demostrada.

11

Las medidas teraputicas se resumen en la Figura 1.

10. Cul es el objetivo del tratamiento ?

Pueden considerarse objetivos intermedios como : reduccin de la
circunferencia abdominal, reduccin de la glicemia plasmtica, mejora del perfil
lipdico, reduccin de las cifras de presin arterial, mejora de las pruebas
hepticas (en EHNA) o de la frecuencia de ovulacin (en SOP). Sin embargo,
existe suficiente evidencia para recomendar tratamientos dirigidos a la mejora
en desenlaces clnicos, es decir : prevencin de DM 2, mejora de la histologa
heptica (en EHNA), mayor nmero de embarazos (en SOP) y reduccin del
riesgo cardiovascular en SM.
En este ltimo punto, el tratamiento de la RI solo ha demostrado
reduccin de eventos en pacientes con DM 2, debindose privilegiar para este
objetivo el manejo estricto de todos los factores de riesgo presentes,
incluyendo el tabaquismo.45
Finalmente, cada patologa debe recibir su tratamiento especfico segn
las guas vigentes.

Medidas no farmacolgicas
11. Cules son las medidas no farmacolgicas ms importantes ?
El ejercicio fsico y la reduccin del sobrepeso son las medidas ms
importantes (recomendacin tipo A).
Idealmente deben implementarse en el contexto de un equipo de salud
multidisciplinario (mdico, nutricionista, kinesilogo o profesor de educacin
fsica).
En los estudios

Finish Diabetes Prevention Program (DPS) y US

Diabetes Prevention Program (DPP), la intervencin con baja de peso de 7%,

actividad fsica de intensidad moderada en forma regular y una alimentacin

12

saludable, disminuy el riesgo de desarrollo de DM 2 en individuos

prediabticos con RI en aproximadamente 58%, durante un seguimiento
promedio de 3 aos.46,47.
Esta alta eficacia en estudios controlados, puede ser menor

en la

prctica clnica dada la baja adherencia a mediano y largo plazo.

Por ltimo, dado el impacto del ejercicio fsico en los parmetros
metablicos,

proporcionalmente mayor que la prdida de peso,

es la

indicacin ms importante en individuos normopeso con RI.

Dieta
12. Cul es la dieta de mayor beneficio ?
Las recomendaciones nutricionales en pacientes con RI estn dirigidas a
la correccin del sobrepeso. Se recomienda una prdida mnima de 5-7% del
peso corporal.48
Debe indicarse una dieta balanceada normo o hipocalrica (restriccin
de 500 a 1.000 Kcal/da de los requerimientos energticos), dependiendo del
estado nutricional del sujeto, con reduccin del aporte de grasas saturadas,
sacarosa y productos endulzados con fructosa, y un aumento de grasas
monoinsaturadas y de fibra diettica.49,50
Las dietas basadas en un bajo ndice glicmico son tiles en objetivos
intermedios, pero debe considerarse la complejidad de su aplicacin. 51,52,53
Finalmente, la dieta mediterrnea, caracterizada por un alto aporte de
frutas, vegetales, cereales, legumbres, frutos secos, pescados y aceites
monoinsaturados, junto a un consumo moderado de vino acompaando las
comidas, ha demostrado prevenir la aparicin de SM y DM 2 en pacientes con
alto riesgo metablico, independiente de cambios en el peso corporal. Por otro
lado, en el estudio PREDIMED, demostr ser efectiva en la prevencin primaria
de eventos cardiovasculares en individuos de alto riesgo (diabticos tipo 2
entre ellos), efecto que se extiende al subgrupo de obesidad abdominal.54,55,56

13

Consideramos que la gua de alimentacin del programa de salud

cardiovascular

del

MINSAL

cumple

con

la

mayor

parte

de

las

recomendaciones mencionadas, por lo que puede ser utilizada en este tem. 57

Ejercicio
13. Cul es el efecto del ejercicio ?
El ejercicio cumple un rol fundamental mejorando la RI

por 2

mecanismos.
En la va dependiente de insulina, restablece la cascada de la seal
insulnica al disminuir el efecto deletreo de los lpidos intramusculares
mejorando la oxidacin de grasas intramusculares. El segundo mecanismo es
mediado por la contraccin muscular con activacin de AMPK (5' AMPactivated protein kinase). Esta protena es un sensor de reservas energticas
intracelulares que se activa al reducirse los niveles de ATP por efecto de la
actividad fsica de moderada a elevada intensidad. Ambos mecanismos
conducen a la traslocacin del transportador especfico de glucosa GLUT-4.
Tambin se ha encontrado que el msculo y el pncreas mantienen
comunicacin mediante mioquinas, lo que permitira suponer un rol muscular
en la secrecin de insulina.58
Esta mejora en la sensibilidad a la insulina y utilizacin de la glucosa
tiene alto impacto en la prctica clnica. En el estudio Da Qing, el ejercicio fue
el factor ms importante en el retardo a la progresin a DM 2, al comparar los
grupos de intervencin de alimentacin (reduccin de riesgo de 31%) versus
actividad fsica (reduccin de riesgo de 46%) versus alimentacin y ejercicio
combinado (reduccin de riesgo de 42%).59
En

conclusin,

el

ejercicio

tiene

una

potente

accin

insulinosensibilizante, con significativos beneficios clnicos, especialmente en

prevencin de diabetes.

14

14. Cunto tiempo y qu tipo de ejercicio debemos practicar ?

En caso de RI la recomendacin mnima es practicar ejercicio aerbico
(caminata vigorosa, trote liviano u equivalente), 30 minutos 3 veces por
semana. No deben transcurrir ms de 2 das sin realizarla. Idealmente debe
llegarse a una mayor frecuencia (150 minutos semanales) y complementarse
con ejercicio anaerbico (de fuerza). Esta indicacin es aproximada a la
utilizada en los estudios DPP y DPS.
Otra opcin teraputica es la indicacin de ejercicios de moderada y alta
intensidad, la que es factible independiente de la edad, gnero y condicin de
salud, en la medida que no produzca estrs cardiovascular, respiratorio u
osteoarticular, pudiendo disearse para este fin ciclos de ejercicio de muy corta
duracin 60. En esta modalidad de ejercicio han mostrado beneficios :
a. Mtodo de alta intensidad en bicicleta esttica (1*2*10) : 1 min de
pedaleo en bicicleta estacionaria con la carga necesaria para inducir la
fatiga muscular de las piernas al cabo de ese tiempo, seguido de 2
minutos de recuperacin inactiva (sentado en la bicicleta) y repitiendo tal
actividad 10 veces. Este esquema de tratamiento se realiza 3 das a la
semana (da por medio).
b. Mtodo de pesas o sobrecarga (1*2*3) : empleo de pesas ejercitando
grupos musculares aislados (bceps derecho, luego el izquierdo, etc.).
Cada grupo muscular debe llegar a la fatiga muscular realizando
flexiones y extensiones en 1 min de trabajo continuo, luego se descansa
por 2 min y se repite la accin 3 veces (o series). Se realiza 2 veces por
semana. Esta modalidad es recomendada en el programa Vida Sana del
MINSAL
Estas metodologas, con pequeas variaciones, fueron evaluadas en un
estudio nacional con mujeres sedentarias, prediabticas con sobrepeso u
obesidad, durante un periodo de 12 semanas, obtenindose mejora
significativa de la glicemia y el HOMA-IR tanto a las 24 como a las 72 horas
luego de finalizado cada programa de ejercicio, demostrando as la mantencin
de los cambios una vez finalizada la intervencin.61

15

Por ltimo, la evaluacin de la capacidad funcional y la condicin fsica son

primordiales para que las cargas de trabajo sean adecuadas a las necesidades
teraputicas de cada paciente.62

Terapia Farmacolgica
15. Con qu frmacos contamos para tratar la RI ?
Los frmacos primariamente insulinosensibilizantes son :
a.Metformina : sus mecanismos de accin son conocidos parcialmente.
Aumenta los niveles de AMPK, disminuye la produccin heptica de
glucosa (principal efecto) y aumenta la captacin muscular de la misma.
Otros efectos incluyen disminucin de niveles y recambio de cidos
grasos libres, reduccin de la obesidad visceral, disminucin de la
infiltracin grasa heptica, disminucin en los niveles de triglicridos
plasmticos,

mejora

en

niveles

de

factores

proinflamatorios y

protrombticos y un aumento del efecto incretina. Sus efectos adversos

ms frecuentes son gastrointestinales, los que varan en frecuencia
dependiendo de la formulacin y dosis empleada. Se ha descrito una
disminucin de los niveles de vitamina B12, aunque excepcionalmente en
rango de deficiencia. Est contraindicada en la insuficiencia renal
(clearence de creatinina < 30 ml/min) y en situaciones con riesgo de
acidosis lctica.63
b.Tiazolidinedionas ( TZDs ) : rosiglitazona y pioglitazona, son agonistas
de los receptores PPAR-gamma, producen diferenciacin del adipocito y
redistribucin del tejido adiposo, disminuyendo los depsitos viscerales y
aumentando los depsitos subcutneos, lo que resulta en un incremento
del peso corporal. Promueven la transcripcin de genes involucrados en
el metabolismo de carbohidratos, aumentando la sntesis de GLUT- 4 en
el msculo y de adiponectina en el adipocito. Los efectos colaterales
ms importantes son el aumento del peso, la retencin hdrica, anemia
leve, fracturas seas (especialmente en mujeres postmenopusicas) y
una aparente mayor incidencia de cncer de vejiga observada con

16

pioglitazona. El aumento del riesgo cardiovascular en diabticos tipo 2

con rosiglitazona es controversial. Estn contraindicadas en insuficiencia
cardiaca y no son recomendadas en osteoporosis.63
Tambin existen otros frmacos con accin insulinosensibilizante
indirecta. En este grupo podemos mencionar antidiabticos (acarbosa,
inhibidores de DPP- 4 y agonistas del receptor de GLP-1), frmacos para la
obesidad (orlistat) y algunos antihipertensivos (IECA, ARA II y doxazosina).
Consideramos que estos frmacos deben reservarse para sus patologas
primarias y no ser utilizados especficamente para reducir la RI. Solo debemos
mencionar que en prediabticos el uso de acarbosa redujo la incidencia de DM
2 en un estudio a 3 aos (STOP DMNID) en un 25%. Sin embargo, su costo y
baja tolerancia gastrointestinal lo hacen poco recomendable para este
objetivo.64

16. Cul es el frmaco de eleccin y cundo debemos indicarlo ?

Considerando su costo/efectividad y el perfil de reacciones adversas, el
frmaco de eleccin es la metformina.
Su indicacin en RI es aceptada como complemento a los cambios en el
estilo de vida en presencia de prediabetes (recomendacin tipo A),
especialmente bajo los 60 aos, IMC 35 kg/mt2, historia de diabetes en
familiares de primer grado, triglicridos elevados, colesterol HDL disminuido,
HTA y hemoglobina glicosilada ( HbA1c ) 6,0 % (recomendacin ADA)

65

. En

el estudio DPP, en menores de 45 aos y en obesos severos fue tan eficaz

como los cambios intensivos de estilo de vida en la reduccin de riesgo para el
desarrollo de DM 2. No debe ser indicada para la prevencin de otros tipos de
diabetes.
Tambin se acepta su uso en SOP (ver casos especiales).
De ser indicada debe utilizarse la dosis empleada en los estudios
clnicos (1,5 a 2 g. al da), pudiendo ser menores solo en casos de intolerancia
digestiva.

17

Si bien su uso resulta razonable para objetivos intermedios en otras

situaciones de RI, especialmente cuando el tratamiento no farmacolgico no
logra controlarlos despus de un periodo de tiempo razonable, sus beneficios
clnicos a largo plazo para individuos normoglicmicos no han sido evaluados.
En el caso que las manifestaciones de la RI se hayan controlado y los
factores causales hayan sido corregidos (obesidad, sedentarismo), es posible
disminuir gradualmente y eventualmente suspender la metformina. Cuando no
es as, al igual que las medidas no farmacolgicas, el tratamiento debe
mantenerse por tiempo indefinido.
Finalmente, el panel es contrario a su uso para promover prdida de
peso.
Con respecto a TZDs, si bien la reduccin del riesgo de DM 2 en
prediabticos es similar al estilo de vida saludable, su indicacin con este
objetivo es discutible debido a su costo y amplio espectro de reacciones
adversas.66,67,65

Casos especiales

a. Adulto mayor (mayores de 65 aos)

20. Cundo debemos considerar patolgica la
RI a esta edad ?
La RI es una condicin fisiolgica asociada a los cambios corporales
relacionados con la edad, tales como el aumento el de adiposidad central y la
presencia de sarcopenia. Se debe considerar patolgica en el adulto mayor
cuando existan condiciones clnicas que otorguen un mayor riesgo de
enfermedades especficas, tales como prediabetes, HTA, EHNA y enfermedad
cardiovascular.68,69,70

18

21. Los test que se utilizan en clnica,

estn validados para este grupo etreo ?
Los test diagnsticos HOMA-IR, insulinemia basal y los derivados de la
postsobrecarga oral a la glucosa no estn suficientemente validados en este
grupo 71. En Chile, un estudio en individuos mayores de 60 aos, no diabticos,
describe un valor de HOMA-IR mayor a 2,6 como punto de corte. Si bien es
factible de ser utilizado, debe analizarse en conjunto con las manifestaciones
clnicas presentes.72

22. Cundo y cmo debemos tratarla ?

Previo a la decisin, debe considerarse el estado general del paciente y
en casos de edad avanzada sus perspectivas de vida, teniendo una actitud
conservadora en aquellos individuos ms frgiles.
Dado los cambios propios de la edad se debe fomentar el ejercicio fsico
en los adultos mayores, cuyo efecto sobre la insulinosensibilidad es
especialmente significativo e independiente de la baja de peso en este grupo.
Se recomienda un programa que alterne ejercicios de fuerza con ejercicios
aerbicos.73,74
El rgimen es un pilar importante y se debe indicar un aporte calrico
adecuado para la mantencin o recuperacin del estado nutricional. El uso de
dietas estrictas y fomentar una prdida de peso excesiva no se recomienda.
Debe recordarse que el IMC normal a esta edad es hasta 27 kg/mt2.
El tratamiento farmacolgico no es recomendado en este grupo. Incluso
en prediabetes su utilizacin es discutible, ya que en el estudio DPP a
diferencia de los cambios en el estilo de vida, el uso de metformina fue ineficaz
en prevenir la progresin a la enfermedad en mayores de 60 aos.47

19

b. Nios y adolescentes (menores de 18 aos)

17. Cundo debemos considerar patolgica
la RI a esta edad ?
No hay consenso en cuando se debe considerar la RI como patolgica
en este grupo etreo. Se debe tomar en cuenta que en la adolescencia la
condicin se presenta en forma fisiolgica.
Podemos considerarla patolgica cuando se asocia a manifestaciones
clnicas caractersticas y adems si hay antecedentes de familiares en primer
grado con DM 2,

bajo peso de nacimiento (PEG)

con catch-up growth

(crecimiento compensatorio) acelerado y pubarquia precoz.

En relacin a los puntos de corte para algunas de las manifestaciones de
RI, deben ser los recomendados para la edad : para circunferencia abdominal
se recomienda utilizar el valor sobre el percentil 90, para triglicridos sobre el
percentil 95 (> 130 mg/dl para adolescentes), para colesterol HDL bajo el
percentil 10 (< 40 mg/dl para adolescentes) y para presin arterial sistlica y
diastlica sobre el percentil 90.75,76

18. Los test que se utilizan en clnica,

estn validados para este grupo etreo ?
Los test diagnsticos como HOMA-IR, insulinemia basal y derivados de
la postsobrecarga oral a la glucosa no estn validados en este grupo. A esta
edad el HOMA-IR tiene una modesta correlacin con el clamp y se debe
considerar que durante la adolescencia los valores normales de insulina son
mayores a lo descrito en adultos, por lo que su utilizacin puede resultar
confundente.77

20

19. Cmo debemos tratarla ?

Se recomienda cambio de estilo de vida mediante alimentacin
saludable y ejercicio. Se debe insistir en estas medidas a pesar de la dificultad
en la adherencia. No se recomienda el tratamiento farmacolgico a excepcin
del uso de metformina en pacientes con DM 2 a partir de los 10 aos. Otros
frmacos insulinosensibilizantes no han sido aprobados para su uso en
pediatra.78

c. Embarazo
23. Cundo debemos considerar patolgica
la RI en una embarazada ?
La RI es una caracterstica

fisiolgica del 2 y 3er trimestre del

embarazo, como mecanismo anablico para el crecimiento y desarrollo fetal y

que desaparece despus del parto.
Es patolgica durante el embarazo cuando se asocia a algunas
condiciones como SOP, prediabetes o DM 2 pregestacional, EHNA, SM o
algunos antecedentes obsttricos como macrosoma o recin nacido PEG,
abortos frecuentes, mortinatos, DMG e HTA inducida por el embarazo.79

24. Los test que se utilizan en clnica,

estn validados para el embarazo ?
Existe un estudio de validacin para HOMA en embarazadas obesas,
normoglicmicas y solo para 2 y 3er trimestre, sin determinacin de punto de
corte

80

. El clamp, prueba de oro para el diagnstico, se ha utilizado durante el

embarazo pero, por su complejidad solo est indicado con fines de

investigacin. En general, para cualquier test no se ha resuelto cules son los
niveles normales a partir de los cuales se podra definir lo patolgico.
Considerando estos aspectos no recomendamos

la utilizacin de mtodos

21

para estimar RI en el embarazo, a menos de que se trate de protocolos de

investigacin.
La presencia de manifestaciones clnicas previas es suficiente para el
diagnstico.
25. Cundo y cmo debemos tratarla?
En lo posible, la RI debiese ser diagnosticada y tratada

antes del

embarazo. Su tratamiento es predominantemente no farmacolgico, el que

adems permite controlar que la ganancia de peso durante el embarazo no
supere lo recomendable (12,5 kg. para la paciente de bajo peso, 11,5 kg. para
la de peso normal y de 7 kg. para sobrepeso u obesa).
La metformina est indicada cuando :
a. La paciente se embaraza tomando el frmaco por SOP, prediabetes o
DM 2 (diabetes pregestacional)
b. En DMG, cuando no responde a las medidas no farmacolgicas. Es
considerada un frmaco de clase B, que no causa dao, pero cuya seguridad a
largo plazo no ha sido demostrada. Es una opcin como primera indicacin o,
utilizada en combinacin con insulina, dado los datos favorables sobre su
eficacia y seguridad en el embarazo, menor ganancia de peso para la madre, y
menor hipoglicemia neonatal. La metformina cruza la barrera placentaria y
alcanza en el feto una concentracin del 50% de la de la madre. La dosis
utilizada en los ensayos tanto en DMG, como en SOP fluctan entre 1.000 y
2.500 mg/da, comenzando con dosis menores para no provocar intolerancia
digestiva. La tasa de efectos adversos digestivos en los estudios es baja (en
menos del 5% de los casos debe suspenderse y entre 10 y 15% no alcanza la
dosis total indicada por molestias digestivas).81,82
Las TZDs son clase C y no estn aprobados durante el embarazo.

22

d. Sindrome ovarios poliquisticos

26. La RI, qu efectos produce en SOP ?
debemos considerarla parte del sndrome ?
La RI est presente en un alto porcentaje de las pacientes con SOP,
porcentaje que vara dependiendo del mtodo diagnstico utilizado. Puede
estar presente en pacientes sin sobrepeso u obesidad, pero tiene una fuerte
asociacin con la obesidad abdominal. Sin embargo, no es un criterio
indispensable para el diagnstico del sndrome.
La RI se relaciona con el aumento de los andrgenos de origen ovrico y
suprarrenal, aumento de andrgenos libres por descenso de la SHBG
(globulina trasportadora de hormonas sexuales) y trastornos ovulatorios y
metablicos, que pueden determinar aumento del riesgo cardiovascular, de DM
2 y de EHNA.16,17

27. Qu beneficios especficos produce su tratamiento ?

Basado en los conceptos fisiopatolgicos, el tratamiento de la RI en el
SOP es fundamental para el manejo de los aspectos reproductivos
(normalizacin de la ciclicidad ovrica, ovulacin, implantacin y prevencin de
DMG) y metablicos. Por ser el SOP una disfuncin endocrino-metablica
crnica, con un fuerte componente gentico, la intervencin teraputica debe
iniciarse precozmente y ser de carcter prolongado.
Los cambios de estilo de vida son la primera indicacin en todas las
etapas de la vida de la paciente

83

. Los insulinosensibilizantes estn indicados

en aquellos casos de SOP en mujeres con evidencias clnicas de RI,

especialmente en casos de prediabetes o deseo de fertilidad.

23

28. Cundo debemos indicar metformina ?

por cunto tiempo ?
En opinin del panel, no existe evidencia

que apoye la prctica de

indicar metformina en todas las mujeres portadoras de SOP desde el

diagnstico. Tal como se seal previamente, su indicacin debiese reservarse
a la presencia de prediabetes o en aquellas mujeres con manifestaciones de RI
y que deseen fertilidad. Esto porque existe evidencia de un

aumento del

nmero de embarazos (recomendacin tipo B). Puede mantenerse durante

todo el embarazo y suspenderse despus del parto.84,85
Su efecto sobre un aumento de los nacidos vivos es controversial. 86
Finalmente, la metformina no ha demostrado beneficios en el tratamiento
de las manifestaciones cutneas del hiperandrogenismo ni en restaurar la
ciclicidad ovrica.87

e. Esteatohepatitis no alcohlica
29. Cul es el rol de la RI en EHNA ?
Tiene un papel preponderante en la patogenia de la esteatosis no
alcohlica y de EHNA. Est presente en sobre el 90% de los casos y su
severidad se asocia a una mayor severidad del compromiso histolgico.
La RI se asocia a liplisis, aumento de la entrada de cidos grasos
libres y de la sntesis de triglicridos en los hepatocitos, lo cual promueve el
fenmeno de esteatosis. Paralelamente los mayores niveles de citoquinas
proinflamatorias favorecen el dao celular.

30. Su tratamiento especfico,

ofrece beneficios en la evolucin de la enfermedad ?
En las etapas iniciales de la enfermedad el tratamiento de la RI tiene un
papel primordial para evitar la progresin de la enfermedad.50

24

Tanto los tratamientos no farmacolgicos como farmacolgicos, con

insulinosensibilizantes del grupo de las TZDs, han mostrado mejora
significativa en la histologa de la esteatosis no alcohlica y EHNA.

31. Los frmacos insulinosensibilizantes,

disminuyen el dao heptico crnico ?
La metformina solo ha demostrado tener un efecto benfico temporal en
el nivel de transaminasas sricas. La evidencia cientfica actual, si bien no es
muy robusta, seala que las TZDs, especficamente la pioglitazona, han
mostrado resultados positivos en el tratamiento de EHNA, tanto en pruebas
hepticas como en la histologa, principalmente en esteatosis e inflamacin
lobular, aproximadamente en el 40% de los casos. No se ha demostrado
claramente una mejora en la fibrosis heptica. Por los efectos secundarios de
este frmaco, especialmente el mayor riesgo de osteoporosis y fracturas, solo
se recomienda en pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad heptica
terminal.88,89,90

25

Conclusiones del consenso

1. La RI es una condicin fisiopatolgica que aumenta los riesgos de

eventos cardiometablicos.
2. Es una situacin prevalente y se asocia principalmente al exceso de
peso y estilo de vida.
3. No debe ser considerada una enfermedad.
4. Debe diferenciarse del SM y de la prediabetes. Esta ltima
corresponde a glicemia de ayuno alterada o intolerancia a la glucosa.
5. El diagnstico de RI debe basarse en sus manifestaciones clnicas y
no en test de laboratorio.
6. En caso de utilizar un test de laboratorio en la prctica clnica,
HOMA-IR e insulinemia de ayuno son los recomendados.
7. En la interpretacin de sus resultados debe considerarse la gran
variabilidad entre las diferentes tcnicas para la medicin de la
insulina.
8. Los valores absolutos de insulinemia postcarga oral a la glucosa no
han sido validados en nuestro medio y no recomendamos su uso
como test para la medicin de RI.
9. Las

decisiones

teraputicas

deben

estar

basadas

en

las

manifestaciones clnicas y riesgos asociados y no en los valores de

los test para RI.
10. La reduccin del sobrepeso, la actividad fsica regular y la
alimentacin saludable son el pilar del tratamiento.
11. La metformina es el insulinosensibilizante de eleccin.
12. Adems de su indicacin en DM 2, recomendamos el uso de
metformina como complemento a las medidas no farmacolgicas en
prediabetes y SOP. En estos casos la dosis es 1,5 a 2 g.

26

Figura 1

Diagnstico de resistencia a la insulina

Normoglicemia

Sindrome ovarios poliquisticos

Todas las
afectadas

Medidas no farmacolgicas

* 1,5 a 2 g/da

DM tipo 2 o
prediabetes

Deseo de
fertilidad

Medidas no farmacolgicas
y metformina *

27

Bibliografa

1. Lpez G. Consenso elaborado por la SOCHED sobre Resistencia a la

Insulina y Sndrome Metablico. Aspectos clnicos y teraputicos. Rev
Soc Chil Endocrinol y Diabetes 2008; 4: 272 281.
2. Hasson F, Keeney S, McKenna H. Research guidelines for the Delphi
survey technique. J Adv Nurs 2000; 32:1008-101
3. Gallager E, Le Roith D, Karnieli E. The metabolic syndrome - from
insulin resistance to obesity and diabetes. Endocrinol Metab Clin North
Am 2008; 37:559-579
4. Mattu H, Randeva H. Role of adipokines in cardiovascular disease.
J Endocrinology. 2013; 216:17-36
5. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults ( Adult Treatment Panel III ) final report. Circulation.
2002; 106:3143-3421
6. World Health Organization. Report of a WHO Consultation Part I.
Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its
complications. http//whqlibdoc.int/hq/1999/who_ncd_ncs_99.2.pdf.
7. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome-a new worldwide
definition. Lancet. 2005; 366:1059-1062
8. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, Ferraro R, Foley JE, et al. Insulin

Resistance and Insulin Secretory Dysfunction as Precursors of NonInsulin-Dependent Diabetes Mellitus: Prospective Studies of Pima
Indians. N Engl J Med. 1993 ; 329:1988-1992
9. Bustos P, Amigo H, Arteaga A, Acosta AM, Rona RJ. Factores de riesgo
de enfermedad cardiovascular en adultos jvenes. Rev Med Chi. 2003;
131: 973-980
10. Burrows R, Leiva L, Weistaub G, Ceballos X, Gattas V, et al. Sndrome
metablico en nios y adolescentes: asociacin con sensibilidad
insulnica y con magnitud y distribucin de la obesidad . Rev Md Chile
2007; 135: 174-181

28

11. http://epi.minsal.cl/estudios-y-encuestas-poblacionales/encuestaspoblacionales/encuesta-nacional-de-salud/resultados-ens/
12. Bloomgarden

ZT.

and cardiovascular

World congress on insulin

disease:

Part

1.

resistance, diabetes,

Diabetes Care. 2011

Jul;

34(7):e115-120.
13. Bloomgarden

ZT.

and cardiovascular

World congress on insulin

disease:

Part

2.

resistance, diabetes,

Diabetes

Care. 2011

Aug;

34(8):e126-31.
14. Bloomgarden

ZT.

and cardiovascular

World congress on insulin

disease:

Part

3.

resistance, diabetes,

Diabetes

Care. 2011

Sep;

34(9):e140-5.
15. Bloomgarden

ZT.

and cardiovascular

World congress on insulin

disease:

Part

4.Diabetes

resistance, diabetes,
Care. 2011

Oct;

34(10):e152-7.
16. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome:
mechanism

and

implications

for

pathogenesis.

Endocr

Rev.

1997;18:774-800
17. Setji TL, Brown AJ. Polycystic ovary syndrome: update on diagnosis and
treatment. Am J Med. 2014 May 21.
18. Liu J, Grundy SM, Wang W, Smith SC Jr, Vega GL, et al. Ten-year risk
of cardiovascular incidence related to diabetes, prediabetes, and the
metabolic syndrome. Am Heart J. 2007. Apr;153(4):552-8.
19. Deveci E, Yesil M, Akinci B, Yesil S, Postaci N, et al. Evaluation of
insulin resistance in normoglycemic patients with coronary artery
disease. Clin Cardiol. 2009 Jan;32(1):32-6.
20. Luo Z, Saha AK, Xiang X, Ruderman NB. AMPK, the metabolic
syndrome and cancer. Trends Pharmacol Sci. 2005. Feb;26(2):69-76.
21. Gallagher EJ, LeRoith D. Epidemiology and molecular mechanisms
tying obesity, diabetes, and the metabolic syndrome with cancer.
Diabetes Care. 2013 Aug;36 Suppl 2:S233-9.
22. Raffaitin C, Gin H, Empana JP, Helmer C, Berr C, et al. Metabolic
syndrome and risk for incident Alzheimer's disease or vascular
dementia: the Three-City Study. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):169-74

29

23. De la Monte SM. Contributions of brain insulin resistance and deficiency

in amyloid-related neurodegeneration in Alzheimer's disease. Drugs.
2012 Jan 1;72(1):49-66.
24. Moreno M. Circunferencia de cintura: una medicin importante y til del
riesgo cardiometablico. Rev Chil Cardiol 2010; 29: 85-87.
25. www.alad-latinoamerica.org/DOCConsenso/PREDIABETES.pdf
26. web.minsal.cl/portal/.../787e4765248bc9e0e04001011f0172b5.pdf
27. American Diabetes Association. Diagnosis and Classication of
Diabetes Mellitus. Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January
2014.S81-90
28. Gennarelli G, Holte J, Berglund L, Berne C, Massobrio M, et al.
Prediction models for insulin resistance in the polycystic ovary
syndrome. Hum Reprod. 2000 Oct;15(10):2098-102.
29. George L, Bacha F, Lee S, Tfayli H, Andreatta E, et al.

Surrogate

estimates of insulin sensitivity in obese youth along the spectrum of

glucose tolerance from normal to prediabetes to diabetes. J Clin
Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):2136-45
30. Guerrero-Romero F, Simental-Menda LE, Gonzlez-Ortiz M, MartnezAbundis E, Ramos-Zavala MG, et al. The product of triglycerides and
glucose, a simple measure of insulin sensitivity. Comparison with the
euglycemic-hyperinsulinemic clamp. J Clin Endocrinol Metab. 2010
Jul;95(7):3347-51
31. Giannini C, Santoro N, Caprio S, Kim G, Lartaud D, et al. The
triglyceride-to-HDL cholesterol ratio: association with insulin resistance
in obese youths of different ethnic backgrounds. Diabetes Care. 2011
Aug;34(8):1869-74
32. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method
for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;
237(3): 214-23.
33. Matsuda M, DeFronzo RA. Insulin sensitivity indices obtained from oral
glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp.
Diabetes Care 1999; 22(9): 1462-70.

30

34. Otten J, Ahrn B, Olsson T. Surrogate measures of insulin sensitivity vs

the

hyperinsulinaemic-euglycaemic

clamp:

meta-analysis.

Diabetologia. 2014 Sep;57(9):1781-8

35. Zavaroni I, Bonini L, Gasparini P, Barilli AL, Zuccarelli A, et al.
Hyperinsulinemia in a normal population as a predictor of non-insulindependent diabetes mellitus, hypertension, and coronary heart disease:
the Barilla factory revisited. Metabolism 1999; 48(8): 989-94
36. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, et al.
Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell
function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.
Diabetologia 1985; 28(7): 412-9.
37. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Use and abuse of HOMA
modeling. Diabetes Care 2004; 27(6): 1487-95.
38. Acosta A, Maz A, Leighton F, Pollak F, Castilo O. Determinacin del
ndice de resistencia insulnica mediante HOMA en una poblacin de la
RM de Chile. Rev Md Chil 2002; 130:1227-1231
39. Tam CS, Xie W, Johnson WD, Cefalu WT, Redman LM, et al. Defining
insulin resistance from hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Diabetes
Care. 2012 Jul;35(7):1605-10
40. Venkataraman K, Khoo CM, Leow MKS, Khoo EYH, Isaac AV, et al.
(2013) New Measure of Insulin Sensitivity Predicts Cardiovascular
Disease Better than HOMA Estimated Insulin Resistance. PLoS ONE
8(9): e74410
41. Eschwege E, Richard JL, Thibult N, Ducimetire P, Warnet JM, et al.
Coronary

heart disease mortality in relation with diabetes, blood

glucose and plasma insulin levels. The Paris Prospective Study, ten
years later. Horm Metab Res 1985; 15: 41-6
42. Arancibia C, Galgani J, Morales M, Santos J, Valderas P, et al.
Evaluacin de la insulinemia post carga oral de glucosa como mtodo
diagnstico de Resistencia a la Insulina.( aceptado Rev Md Chil )
43. Manley SE, Stratton IM, Clark PM, Luzio SD. Comparison of 11 human
insulin assays: implications for clinical investigation and research. Clin
Chem. 2007; 53(5): 922-32.

31

44. Staten MA, Stern MP, Miller WG, Steffes MW, Campbell SE, et al.
Insulin assay standardization: leading to measures of insulin sensitivity
and secretion for practical clinical care. Diabetes Care 2010;33(1):205-6.
45. Uusitupa M, Peltonen M, Lindstrm J, Aunola S, Ilanne-Parikka P, et al.
(2009) Ten-Year Mortality and Cardiovascular Morbidity in the Finnish
Diabetes Prevention StudySecondary Analysis of the Randomized
Trial. PLoS ONE 4(5): e5656
46. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of Type 2
Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle among Subjects with Impaired
Glucose Tolerance. N Engl J Med 2001; 344:1343-1350
47. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the
Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin.
N Engl J Med 2002; 346:393-403
48. Dietary Guidelines Advisory Commitee (DGAC) on the Dietary
Guidelines or Americans 2010.
http://www.cnpp.usda.gov/dgas2010-dgacreport.htm
49. Galgani JE, Uauy RD, Aguirre CA, Daz EO. Effect of the dietary fat
quality on insulin sensitivity. Br J Nutr 2008;100:471-9.
50. Conlon BA, Beasley JM, Aebersold K, Jhangiani SS, Wylie-Roset J.
Nutritional Management of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver
Disease (NAFLD). Nutrients 2013, 5, 4093-4114
51. Arteaga A. El ndice glicmico, una controversia actual. Nutr. Hosp.
(2006) 21 (Supl. 2) 55-60
52. Krebs JD, Bell D, Hall R, Parry-Strong A, Docherty PD, et al.
Improvements in glucose metabolism and insulin sensitivity with a lowcarbohydrate diet in obese patients with type 2 diabetes. J Am Coll Nutr.
2013;32(1):11-7
53. Ko BJ, Park KH, Mantzoros CS. Diet patterns, adipokines, and
metabolism: where are we and what is next? Metabolism. 2014
Feb;63(2):168-77
54. Giuliano D, Exposito K. Mediterranean diet and metabolic disease. Curr
Opin Lipidol 2008;19:63-68
55. Salas-Salvad J, Bull M, Babio N, Martnez-Gonzlez M, IbarrolaJurado N, et al ; PREDIMED Study Investigators. Reduction in the

32

incidence of type 2 diabetes with the Mediterranean diet: results of the

PREDIMED-Reus nutrition intervention randomized trial. Diabetes Care.
2011 Jan;34(1):14-9
56. PREDIMED Study Investigators. Primary Prevention of Cardiovascular
Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med 2013; 368:1279-1290
57. MINSAL.Manejo alimentario del adulto con sobrepeso u obesidad.
web.minsal.cl/portal/.../75fcbd5dc365e5efe04001011f012019.pdf
58. Egan B, Zierath J. Exercise Metabolism and the Molecular Regulation
of Skeletal Muscle Adaptation. Cell Metabolism 2013; 5: 162-184.
59. Li G, Zhang P, Wang J, Gregg EW, Yang W, et al. The long-term effect
of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing
Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet 2008;
371(9626): 1783-1789.
60. Gillen JB, Gibala MJ. High intensity interval training: a time-efficient
exercise strategy to improve health and fitness. Appl Physiol Nutr Metab
2014; 39(3): 409-12
61. Alvarez C, Ramrez R, Flores M, Ziga C, Celis-Morales CA. Efectos
del ejercicio fsico de alta intensidad y sobrecarga en parmetros de
salud metablica en mujeres sedentarias, pre-diabticas con sobrepeso
u obesidad. Rev Med Chile 2012; 140: 1289-1296
62. MINSAL. Programa de actividad fsica para la prevencin y control de
los

factores

de

riesgo

cardiovasculares.

web.minsal.cl/portal/.../75fe622727752266e04001011f0169d2.pdf
63. Mizuno CS, Chittiboyina AG, Kurtz TW, Pershadsingh HA, Avery MA.
Type 2 Diabetes and Oral Antihyperglycemic Drugs. Current Medicinal
Chemistry, 2008, 15, 61-74
64. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, et al; STOPNIDDM Trail Research Group. Acarbose for prevention of type 2
diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet. 2002 Jun
15;359(9323):2072-7
65. Nathan DM, Davidson MB, DeFronzo RA, Heine RJ, Henry RR, et al;
American Diabetes Association. Impaired fasting glucose and impaired
glucose

tolerance:

Mar;30(3):753-9

implications for

care.

Diabetes

Care.

2007

33

66. DREAM

(Diabetes

REduction

Assessment

with

ramipril

and

rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on

the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or
impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet. 2006
Sep 23;368(9541):1096-105.
67. ACT NOW Study. Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired

Glucose Tolerance. N Engl J Med 2011; 364:1104-1115

68. Dwimartutie N, Setiati S, Oemardi M. The correlation between body fat
distribution and insulin resistance in elderly . Acta Med Indones. 2010
Apr;42(2):66-73.
69. Krentz A.J, Viljoen A , Sinclair A. Insulin resistance: a risk marker for
disease and disability in the older person. Diabet. Med. 2013; 30: 535
548
70. Kohrt WM, Kirwan JP, Staten MA, Bourey RE, King DS, et al. Insulin
Resistance in Aging Is Related to Abdominal Obesity. Diabetes 1993;
42: 273-281
71. Chang AM, Smith MJ, Bloem CJ, Galecki AT, Halter JB, et al. Limitation
of the Homeostasis Model Assessment to Predict Insulin Resistance and
B-Cell Dysfunction in Older People. J Clin Endocrinol Metab 91: 629
634, 2006
72. Garmendia ML, Lera L, Snchez H, Uauy R , Albala A.. Valores
normativos de resistencia a la insulina mediante HOMA-IR en adultos
mayores de Santiago de Chile. Rev Md Chil 2009; 137: 1409-1416.
73. Kodama S, Shu M, Saito K, Murakami H, Tanaka K, et al. Even lowintensity and low-volume exercise training may improve insulin
resistance in the elderly. Intern Med. 2007;46(14):1071-7.
74. Coker RH, Hays NP, Williams RH, Brown AD, Freeling SA, et al.
Exercise-Induced Changes in Insulin Action and Glycogen Metabolism
in Elderly Adults. Med Sci Sports Exerc. 2006 Mar; 38(3):433-8.
75. Fernndez

JR,

Reeden

DT,

Petrobielli

A,

Allison

DB.

Waist

circunference percentiles in nationally representative sample of africanamerican, european-american and mexican american children and
adolescent. J Pediatr 2004; 145: 439-44

34

76. Barja S, Cordero M, Baeza C, Hodgson M. Diagnstico y tratamiento de

las dislipidemias en nios y adolescentes. Recomendaciones de la
Rama de Nutricin de la Sociedad Chilena de Pediatra. Rev.chil.
pediatr. vol.85 no.3 Santiago jun. 2014
77. Schwartz B, Jacobs DR Jr, Moran A, Steinberger J, Hong CP, et al.
Measurement of insulin sensitivity in children: comparison between the
euglycemic-hyperinsulinemic clamp and surrogate measures. Diabetes
Care. 2008 Apr;31(4):783-8
78. Levy-Marchal C1, Arslanian S, Cutfield W, Sinaiko A, Druet C, et al.
Insulin resistance in children: consensus, perspective, and future
directions. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5189-98.
79. Catalano PM. Obesity, insulin resistance, and pregnancy outcome.
Reproduction 2010; 140: 365371
80. Cohen O1, Epstein GS, Weisz B, Homko CJ, Sivan E. Longitudinal
assessment of insulin sensitivity in pregnancy. Validation of the
homeostasis model assessment. Clinical Endocrinology (2006) 64, 640
644.
81. Rowan JA1, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial
Investigators. Metformin versus Insulin for the Treatment of Gestational
Diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2003-2015
82. Holt RI, Lamber KD. The use of oral hypoglycaemic agents in pregnancy
Diabet Med. 2014;31: 282291
83. Domecq JP, Prutsky G, Mullan RJ, Hazem A, Sundaresh V, et al.
Lifestyle modification programs in polycystic ovary syndrome: systematic
review and meta-analysis. JCEM 2013;98:4655-4663
84. Moll E, van der Veen F, van Wely M. The role of metformin in polycystic
ovary

syndrome:

systematic

review.

Hum

Reprod

Update

2007;13:527-537
85. Vanky E, Stridsklev S, Heimstad R, Romundstad P, Skogy K, et al.
Metformin versus placebo from first trimester to delivery in polycystic
ovary syndrome: a randomized, controlled multicenter study. JCEM
2010;95:E448-455
86. Palomba S, Falbo A, Orio F Jr, Zullo F. Effect of preconceptional
metformin on abortion risk in polycystic ovary syndrome: a systematic

35

review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril

2009;92:1646-1658
87. Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitising
drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women
with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility.
Cochrane Database Syst Rev 2010;1:CD003053
88. Ozturk ZA, Kadayifci A. Insulin sensitizers for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. World J Hepatol 2014 April 27; 6(4): 199206
89. Boettcher E, Csako G, Pucino F, Wesley R, Loomba R. Meta-analysis:
pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2012 35:66-75
90. Arab JP, Candia R, Zapata R, Muoz C, Arancibia JP, et
al. Management of nonalcoholic fatty liver disease: an evidence-based
clinical practice review. World J Gastroenterol 2014.20(33)