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Ansiolticos/Hipnticos e Sedativos

Os ansiolticos so depressores do SNC, chamados de tesniolticos ou


tranqilizantes menores indicados para o combate da ansiedade.

Os hipnticos e sedativos so depressores gerais e no-seletivos do sistema


nervoso central, sendo usados para reduzir a inquietao e tenso emocional e
para induzir o sono ou sedao.

O efeito dos hipnticos e sedativos em funo da dose aplicada (dose


dependente).

Em doses maiores: causam efeito hipntico.


Em doses menores: produzem sedao.

Em altas doses todos estes frmacos causam perda da conscincia e, finalmente,


morte por depresso respiratria e cardiovascular.

Natureza da Ansiedade

A resposta de medo normal frente a estmulos ameaadores compreende vrios


componentes, entre os quais comportamentos de defesa, reflexos autnomos,
despertar e alerta e emoes negativas.

Nos estados ansiosos, estas reaes ocorrem de uma maneira antecipada,


independente dos eventos externos.

A distino entre um estado ansioso patolgico e um normal no tem


contornos ntidos, mas representa o ponto no qual os sintomas passam a
interferir com as atividades produtivas normais.

Os distrbios da ansiedade clinicamente reconhecidos incluem:


Distrbio da ansiedade generalizada um estado contnuo de excessiva
ansiedade, sem nenhuma razo ou foco claros;
Sndrome do pnico ataques de medo opressivo ocorrendo associados
com sistemas somticos marcantes, como sudorese, taquicardia, dores no
peito, tremores, sensao de asfixia, etc.;
Fobias medos intensos de coisas ou situaes especficas, p. ex.,
cobras, espaos abertos, voar, interaes sociais;

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Distrbio do estresse ps-traumtico ansiedade ativada por lembranas
insistente de experincias estressantes passadas.

Deve ser salientado que o tratamento para tais distrbios, geralmente, envolve
preferencialmente abordagens psicolgicas, ou, simultaneamente, tratamento
com frmacos.

Classificao dos Frmacos Ansiolticos e Hipnticos

Principais grupos de frmacos so:

A) Benzodiazepnicos
B) Buspirona
C) Barbitricos
D) Outras Substncias Variadas
A) Benzodiazepnicos usados como agentes ansiolticos e hipnticos, constituem o
grupo mais importante.
Estrutura Geral
9
8

NH CH

CH
7

CH N
5

Relao Estrutura X Atividade

Para maior atividade ansioltica, os benzodiazepnicos devem ter as seguintes


caractersticas estruturais:

Posio 1 grupo metila ligado ao tomo de nitrognio.


Posio 2 tem-se um grupo CO; se substituir por hidrognio ir aumentar a potncia
ansioltica.
Posio 3 no apresenta radical. A substituio por uma cadeia alqulica de qualquer
tamanho, diminui a potncia ansioltica. Se na posio 3 ao invs do grupo

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alquila tiver um OH, a potncia ansioltica continua a mesma do que se
no tivesse radical.
Posio 4 e 5 entre os carbonos 4 e 5 necessrio uma dupla ligao para que tenha
uma relativa potncia ansioltica. A retirada da dupla diminui a potncia
ansioltica.
Posio 5 para que tenha atividade ansioltica necessrio um grupo fenila (ou grupo
fenila com um substituinte eletronegativo como F, na posio orto).
Posio 7 necessrio um grupo retirador de eltrons, como Cl, NO 2 ou CF3. Se for
NO2 essa potncia ansioltica aumenta.
Posio 6, 8, 9 para ter atividade ansioltica no deve ter nenhuma substituio nestas
posies.

O primeiro Benzodiazepnicos, o clordiazepxido, foi sintetizado p acaso em


1961.

Clordiazepxido [Antalin + (amitripilina)]


NH CH3

Tem durao total de ao de 2448 horas.

N
O

Ansioltico.

Durao total de ao 24-48h

Ansioltico.

Cl

Outros exemplos:
Diazepam (Valium)
CH3

Lorazepam (Ativan, Lorazepam)

H
OH

Durao total de ao curta (12-18h).

Ansioltico, hipntico (mais usado como


hipntico)

Cl

Oxazepam (Serax)
H

N
OH
Cl

Durao total de ao curta (12-18h).

Ansioltico, hipntico.

N
OH

Temazepam (Restoril)
CH3

OH
N

Cl

Durao total de ao curta (12-18h)

Ansioltico, hipntico (mais usado


como hipntico).

Nitrazepam (Mogadon)
H

N
O2N

Flurazepam (Dalmane, Dalmadorm)

Durao total de ao mdia.

Hipntico, ansioltico (mais usado


como hipntico)

N
O

Durao total de ao longa.

Ansioltico

Durao total de ao longa

Ansioltico

Anticonvulsivante

Cl

Clonazepam (Rivotril )
H

O2N

N
Cl

Efeitos Indesejveis

Podem ser divididos em:


Efeitos txicos resultantes de superdosagem aguda causam sono
prolongado, sem depresso grave da respirao ou da funo
cardiovascular, sendo, portanto, seguros em caso de sobredose.
Contudo, na presena

de outros

depressores

do SNC,

particularmente o lcool, os benzodiazepnicos podem causar


depresso respiratrio severa, at com risco de morte.
Efeitos colaterais durante o uso teraputico os principais efeitos so
sonolncia, confuso mental, amnsia e coordenao motora prejudicada.
Tolerncia e Dependncia A tolerncia (isto , um gradual aumento da
dose necessria para produzir o efeito necessrio) ocorre com todos os

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benzodiazepnicos, assim como a dependncia, que a sua principal
desvantagem.
Buspirona
O
N
N

N
O

um potente (embora no-seletivo) agonista dos receptores 5-HT1A.

Efeitos ansiolticos levam dias ou semanas para se desenvolver.

Efeitos

colaterais

parecem

menos

problemticos

do

que

com

os

benzodiazepnicos; eles incluem tontura, nusea, cefalia, mas no sedao ou


perda de coordenao.

Barbitricos

As propriedades indutoras do sono dos barbitricos foram descobertas no incio


do sc. XX e centenas de compostos foram produzidos e testados.

At o incio dos anos 60 eles formaram o maior grupo de hipnticos e sedativos


em uso clnico.

So depressores no-seletivos do SNC que produzem efeitos que vo da sedao


e reduo da ansiedade inconscincia e morte por falncia respiratria e
cardiovascular. So, portanto, perigosos em dose excessiva.

Atualmente esto obsoletos, tendo sido suplantados pelos benzodiazepnicos.

Atualmente seu uso se restringe anestesia e ao tratamento da epilepsia; no


mais recomendado o uso como agentes sedativos/hipnticos.

Frmula Geral de um Barbitrico

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O
H

N3 4 5

R
R

R= H, alquila, arila.

X = O, S, Se.

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R = H, alquila, arila.

C) Relao Estrutura X Atividade dos Barbitricos

No estudo das relaes estrutura-atividade dos barbitricos encontra-se alguns


parmetros gerais.

A durao do efeito depende principalmente dos substituintes na posio 5 (Re


R).
- Cadeias longas (8 C) ir aumentar a intensidade do efeito (lipossolubilidade)
- O aumento ulterior da cadeia lateral resultar em produtos convulsivante ou
inativos.

Substituintes na posio 2 (S e O)
- S = aumenta lipossolubilidade (diminui o tempo de ao)
- O = aumenta o tempo de ao.
Metilao do nitrognio (R)
- aumenta a lipossolubilidade e diminui a durao do efeito.
Grupo fenila na posio 5: propriedades anticonvulsivantes.

O tomo de S na posio 2 encurta o tempo de latncia em razo de sua


passagem muito rpida para o sistema nervoso central e diminui a durao de
ao devido rpida redistribuio no tecido adiposo.

Assim teremos;
Barbitricos de ao ultra-curta
- Re R: cadeia longa
-X=S
Barbitricos de ao curta

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- Re R: cadeia longa
- X= O
Barbitricos de ao intermediria
- Re R: cadeia mais curta e menos ramificada
-X=O
Barbitricos de ao prolongada
- Re R: cadeia curta e saturada
-X=O
Utilidade teraputica

Ao prolongada: anticonvulsivante e sedativo diurno.

Ao intermediria: hipnticos.

Ao intermediria e curta: sedao pr-anestsica.

Ao ultra-curta: agentes anestsicos intra-venosos para anestesia basal.

Exemplos
Pentobarbital (Nembutal)
O
H

Ao curta: at 3 horas.

So ocasionalmente usados como hipnticos


e frmacos ansiolticos.

com freqncia usado como anestsico em


animais de laboratrio.

Fenobarbital (Gardenal)

O
H
O

Permanece em amplo uso por sua atividade


anticonvulsivante.

N
N

Tiopental (Pentotal)

Ao prolongada: 4 a 12 horas.

O
H

Permanece em amplo uso como agente


anestsico intravenoso (anestesia basal um

graus
S

de

inconscincia

antes

da

administrao do anestsico).

Amobarbital (Sonex )
O
H N
O

Ao intermediria: 2 a 8 horas.

Hipntico

D) Outras Substncias Variadas

O hidrato de cloral, meprobamato e metaqualona no so mais recomendados,


porm os hbitos teraputicos morrem lentamente, de modo que estes frmacos
ainda so ocasionalmente usados.

Cl OH
Cl

CH OH

Cl

Hidrato de Cloral

meprobamato

Desvantagens dos Barbitricos

Induzem um alto grau de tolerncia e dependncia.

Influenciam fortemente a sntese do citocromo P-450 heptico e das enzimas de


conjugao aumentando assim a velocidade de degradao metablica de muitos
outros frmacos, de modo que podem causar interaes de frmacos.

Devido induo enzimtica, os barbitricos so perigosos em pacientes que


sofram de porfiria.

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Mecanismo de Ao

Os benzodiazepnicos atuam seletivamente sobre o subtipo A de receptores para


o cido gama-aminobenzico (receptores GABAA), que mediam a transmisso
sinptica inibitria rpida no sistema nervoso central (SNC).

Os benzodiazepnicos potencializam a resposta ao GABA, por facilitarem a


abertura dos canais de cloretos ativados pelo GABA.

O aumento da permeabilidade ao cloreto hiperpolariza a clula, reduzindo,


assim, a sua excitabilidade

Ligam-se com alta afinidade a um stio acessrio (o receptor de


benzodiazepnicos) no receptor GABAA, de modo que a ligao do GABA
facilitada e seu efeito agonista, potencializado.

Os benzodiazepnicos no afetam os receptores de outros aminocidos, como a


glicina ou o glutamato.

Os barbitricos compartilham, com os benzodiazepnicos, a capacidade de


aumentar a ao do GABA, mas se ligam a um stio diferente no receptor
GABAA/canal de cloreto e sua ao menos especfica.