Estudo BASIC: cido brico intravaginal no-inferior ao metronidazol na

vaginose bacteriana sintomtica? Estude protocolo para um ensaio clnico

randomizado
Melinda Zeron Mullins * e Konia M. Trouton
Resumo
Antecedentes: A vaginose bacteriana est associada com aumento da
transmisso de doenas sexualmente transmissveis, trabalho de parto
prematuro, infeces ps-cirrgicas, e endometrite. O tratamento atual para
a vaginose bacteriana sintomtica inclui antibiticos, tais como o
metronidazol, que so eficazes em 70-80% aps um ms do tratamento e
em resultado altas taxas de recorrncia e infeces por Candida
secundrias. cido brico intravaginal foi usado por mais de uma centena
anos para o tratamento de infeces vaginais, tais como vaginite
bacteriana. O cido brico barato, acessvel, e tem se mostrado ser um
tratamento eficaz para infeces por outros, tais como candidase vaginal.
At data, no houve nenhum estudo clnico da eficcia do cido brico
para tratar a vaginose bacteriana.
Mtodos / Desenho: A BASIC (cido brico, soluo alternativa para
Intravaginal Colonizao) julgamento um randomizado, duplo-cego,
estudo multicntrico. O estudo dever inscrever um mnimo de 240
mulheres de 16-50 anos de idade que esto sintomtico com vaginose
bacteriana. Os participantes elegveis ter de Amsel e Nugent pontuao
confirmando bacteriana vaginose. As mulheres que esto grvidas ou
menopausa ou tm outras co-infeces ativas sero excludos.
Participantes consentem que atendam aos critrios de incluso e excluso
sero distribudos aleatoriamente a um dos trs grupos de tratamento:
cido brico, metronidazol, ou um placebo inerte. A auto-administrao do
tratamento para intravaginal 10 dias sero seguidos por avaliao clnica
aos 7 e aos 30 dias (dias 17 e 40, respectivamente) aps o trmino do
fase de tratamento. O desfecho primrio um comparador de noinferioridade, protocolo da eficcia do cido brico com a do metronidazol
no dia 17, tal como medido pelo ndice de Nugent em 16-50 anos de idade.
Os desfechos secundrios incluem: a no-inferioridade, a comparao
inteno de tratar da eficcia de cido brico com a de metronidazol em dia
17, a anlise por consideraes tanto por protocolo e de inteno de
tratamento no dia 40, e de segurana, incluindo efeitos adversos paciente
necessitando de interrupo de tratamento.
Discusso: Este estudo ser o primeiro para determinar se o cido brico
intravaginal no-inferior ao metronidazol no tratamento de vaginose
bacteriana em mulheres sintomticas.
Registro de julgamento: ClinicalTrials.gov NCT00799214, registrado online 10 de novembro de 2008.
Palavras-chave: vaginose bacteriana, cido brico, duplo- cego,
intravaginal, metronidazol, multicntricos, de no-inferioridade, placebo,
estudo randomizado controlado

Fundo
A vaginose bacteriana (BV) pensado para ser mais comum do que
qualquer candidase vulvovaginal ou tricomonase, e representar 40-50% de
todos os casos de vaginite [1].
A vaginose bacteriana est associada com a endometrite ps-parto, risco
aumentado de infeces ps-cirrgicas, doena inflamatria plvica, risco
aumentado de abortos espontneo, ruptura prematura de membranas e
parto, e maior risco de aquisio de infeco sexualmente transmissvel,
incluindo: vrus da imunodeficincia humana, vrus herpes simples,
Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, e Trichomonas vaginalis [16]. Vaginose Bacteriana causada por uma mudana da produo
peroxidase normais lactobacilos dominante flora vaginal a um aumento de
vrias log na contagem total de colnia de bactrias, o que pode incluir um
mix de anaerbios, micoplasmas genitais, e Gardnerella vaginalis [1, 7]. A
vaginose bacteriana classicamente caracterizada por odor anormal e
corrimento vaginal sintomticos em mulheres, enquanto que 50% das
mulheres com BV assintomtica [7, 8]. Ela tambm pode ser dolorosa, e
associado com disria ou dispareunia em mulheres sintomticas [8]. A
vaginose bacteriana diagnosticada na presena de trs dos quatro
critrios de Amsel: pH elevado (> 4,5); leitoso homogneo ou descarga
cremoso; odor de amina; e clulas indicadoras [4, 7, 9]. O padro- ouro
para o diagnstico de BV de colorao de Gram (Nugent pontuao 7),
demonstrando uma diminuio ou ausncia de lactobacilos e a presena de
outros micrbios que causam VB.
Mulheres no tratadas mostram uma taxa de resoluo espontnea de 30%
para BV [11, 12]. Atualmente recomendado tratamento com antibitico
para a BV em no grvidas, sintomtica mulheres incluem metronidazol por
via oral e por via intravaginal ou clindamicina [1, 8, 13]. Metronidazol oral e
intravaginal so considerados equivalentes em eficcia de tratamento para
BV [9, 11, 14-16].
O tratamento padro com metronidazol, de acordo para estes ensaios, tem
taxas de cura imperfeitos (aproximadamente 70-80%) medidos 1 ms aps
o tratamento [9, 11, 12, 15-18] e de recorrncia elevada BV riscos: 33% aos
3 meses [19] e cerca de 49-66% em 1ano [18]. Metronidazol tambm
carrega uma taxa significativa de efeitos colaterais (10-20% das mulheres),
especialmente com a fase oral preparao metronidazol [20], incluindo
infeco vaginal secundria com Cndida [12, 14, 16]. Atualmente,
metronidazol oral ou vaginal o nica opo de tratamento recomendado
para BV recorrente, como o metronidazol vaginal para a longo prazo
supresso [9, 21].
cido brico (H3BO3) foi usado para mais de uma centena anos para o
tratamento de infeces vaginais e comumente usado por mdicos e
pacientes como um barato, fcil de usar o tratamento, acessvel de
candidase e BV [22]. Para alm da sua eficcia comprovada no tratamento
de infeces por Candida, [22-31] incluindo aqueles que no resolve com
tratamento antifngico habitual [24-28], o uso H3BO3 parecia estar
associado com um nmero reduzido de co-infeces com BV [25]. Um

estudo retrospectivo sugere melhora clnica em sete de nove pacientes aps

o tratamento com 600 mg de H3BO3 intravaginal por 14 noites em
mulheres com uma infeco mista de T. glabrata vaginite e BV [25]. Numa
reviso retrospectiva no-randomizado descontrolada grfico,H3BO3
quando foi adicionado ao nitroimidazol houve promissora a longo prazo (>
88% taxa de cura em 12 semanas aps
o estudo e 50% com 36 semanas de follow-up) supresso de BV recorrente
[32]. Com base no estudo acima mencionado, o recurso de referncia
evidncia mdico 'UpToDate'
[21] recomenda que H3BO3 intravaginal (600 mg para 21 dias) ser
adicionado a 7 dias de tratamento de metronidazol ou tinidazol para induzir
a remisso antes da supresso de terapia a longo prazo. Nenhum estudo at
data tm determinado H3BO3 eficcia no tratamento de BV aguda, crnica
ou recorrente.
O objetivo deste estudo foi determinar se H3BO3 intravaginal comparvel
ao tratamento padro, metronidazol, para a cura de BV em mulheres
sintomticas.
Questo de pesquisa
Entre as mulheres 16-50 anos de idade com BVsintomtica , o tratamento
intravaginal com H3BO3 no-inferior ao metronidazol para alcanar uma
pontuao Nugent <7 (cura) por dia 17?
Hiptese nula
H0: proporo de mulheres curadas utilizando H3BO3 metronidazol
proporo de mulheres curadas utilizando metronidazol - 10%.
Mtodos / Desenho
Design de estudo
Avaliao de aprovao do conselho Institucional foi concedido para este
estudo atravs do Conselho de tica em Pesquisa Clnica da University of
British Columbia (H07-02330). Health Canada Ensaio Clnico Aplicao Aviso
de Autorizao foi obtido em 10 de Maio de 2013 (cdigo 31784 empresa,
nmero do arquivo 187.476). Este julgamento est registrado com
ClinicalTrials.gov(NCT00799214). Este estudo est de acordo com CONSORT
2010 diretrizes para estudos controlados.
Com base em dados preliminares, a taxa de sucesso para a grupo de
tratamento de cido brico est previsto para ser aproximadamente 77-88%
[25, 32] no tratamento de BV. Metronidazol seria de esperar que seja de 7080% [11, 12, 15-18]de eficaz no tratamento de BV, quando comparado com
uma taxa de sucesso de 30% de um grupo de placebo [11, 12]. A pontuao
Nugent encontrado como sendo> 95% sensvel [33] para a deteco de
BV. Ns escolhemos um limite de no inferioridade de 10%, pois isso ir
permitir uma diferena clinicamente relevante entre o grupo tratato com
metronidazol e o grupo de cido brico. Alm disso, esta
aproximadamente 25% da diferena esperada entre os resultados obtidos
para o tratamento padro metronidazol e o grupo do placebo.
Contabilizao de um limite de no-inferioridade (delta) de 10%, testando
para umnvel de significncia de 0,05 e poder de 80%, exigimos
aproximadamente 63 indivduos por grupo. Para permitir uma taxa de

evaso de 25%, definimos uma taxa alvo de 80 indivduos por brao de

tratamento. Se houver uma diferena verdadeira em favor do tratamento
experimental de 8%, em seguida, 126 pacientes (Total para os dois grupos
de 63) so necessrios, para ser de 80% de certeza do limite superior do
intervalo de confiana unilateral de 95%, usando um desfecho binrio,
potncia julgamento de no-inferioridade calculadora [34].
Sentimos que importante para incluir um tratamento com placebo brao
neste estudo por diferentes razes: (1), este o primeiro ensaio
randomizado controlado para usar H3BO3 intravaginal;assim, comparando-a
com placebo para a segurana e eficcia seria de interesse clnico (isto ,
talvez no seja comparvel ao metronidazol na eficcia, mas que ainda
significativamente melhor do que o placebo), (2) tendo um grupo placebo
em um ensaio de no-inferioridade atua como um ensaio sensibilidade e
validao interna para este tipo de julgamento [35], (3) comparando a
eficcia e segurana com metronidazol resultados obtidos por um grupo
placebo em crianas de 16-19 anos no tenha sido previamente feito e
tambm seria de interesse clnico.
Cenrio do estudo
Recrutamento comeou em fevereiro de 2014 para um mnimo de 240
voluntrios que participam atravs das clnicas da famlia em British
Columbia, Canad. Voluntrios que participam clnicas representam um
espectro de diferentes tipos de prtica
atravs British Columbia: rural, remoto, urbano, Primeira Naes e
comunidades no-Primeiras Naes, solteiro e prticas multi-clnico,
escritrios Medicina Geral e Familiar,clnicas de sade das mulheres, e
clnicas de jovens. Clnicas foram recrutados para o estudo atravs de
mdicos em toda a provncia revista anncios, departamental famlia prtica
universitria anncios e-mail, e-mails pessoais, faxes, telefone chama e em
pessoa. Clnicas elegveis concordaram em recrutar cinco ou mais
participantes que preencheram os critrios de incluso e excluso e utilizar
os tratamentos do estudo e embalagens preparadas forneceu.
Participantes e elegibilidade
Mulheres que se apresentam sua clnico em participar clnicas de medicina
familiar com sintomas de BV so oferecidos uma oportunidade para
participar do estudo. A participante dado o formulrio de consentimento
explicando os trs possveis braos de tratamento, e que a participao ir
incluir trs visitas (a visita inicial, dia 0; dias 17-19 [7-9 dias aps o
tratamento de extremidade para medir o primrio endpoint]; e 40-42 dias
[30-32 dias aps o tratamento acabar como um objetivo secundrio])
envolvendo trs exames, incluindo um teste de gravidez. No h visitas pra
a clnica, enquanto os participantes esto administrando o tratamento de 10
dias a menos que existam quaisquer preocupaes. Mulheres esto
includas no estudo se elas so sintomticas para BV, satisfazer trs dos
quatro critrios de Amsel do dia inicial do estudar e, posteriormente, ter um
cotonete com classificao Nugent pontuao 7. Critrios de elegibilidade
detalhadas so listadas na Tabela 1. Em geral, os participantes no pode
estar grvida, menopausa,ter outra infeco vaginal, ou ter um dispositivo

intra-uterino. Consentimento por escrito obtido antes da interveno do

tratamento. Mulheres que optam por participar recebem a medicao
gratuitamente. H um sorteio para as mulheres recrutadas a ganhar um
pequeno certificado de presente.
Randomizao
A randomizao em blocos de 80 foi realizada pelo farmacutico do estudo
(que foi cegado inscrio e medida de resultado), usando o 'primeiro
gerador' no site: www.randomization.com em setembro 2013. Esses
nmeros tornam-se ento a nova identificao nmeros nos pacotes de
tratamento. Todos os pacotes de tratamento so ento distribudos aos
participantes por clnicas pelo farmacutico do estudo que envia cinco
pacotes de tratamento numerados sequencialmente para cada participante
como stios so recrutados para o estudo. O farmacutico do estudo a
nica pessoa com acesso ao cdigo-mestre para os tratamentos ao acaso.
Os participantes, recrutando clnicos e investigadores ser cego para o
tratamento controlado randomizado e 10 dias embalar que dado ao
participante do estudo. Cegado clnicos recrutando dar o fisicamente
indistinguveis pacote de tratamento, a fim de randomizao alocado para
os participantes sequenciais no dia de inscrio (dia 0). Posteriormente, o
nmero de pacote de tratamento torna-se o nmero de identificao dos
participantes.
Grupos interveno e controle
No dia 0, os participantes inscritos sero cegados e distribuidos
aleatoriamente a um dos trs tratamentos de 10 dias (Mnimo de 80
mulheres por grupo de tratamento):(1) placebo (creme emoliente); (2) de
H3BO3 (600 mg H3BO3 composto em creme emoliente); (3) metronidazol
(10%, para um total de 37,5 mg de metronidazol) creme intravaginal
(Sanofi-Aventis Canada Inc. Produto DIN 01926861) embalados pelo
farmacuticodo estudo. Nenhuma diferena detectvel entre os tratamentos
na aparncia ou cheiro.
Procedimento de estudo e coleta de dados
No dia 0, um teste de gravidez ser conduzido e a histrias vo ser
recolhidas pelo mdico. Durante um exame plvico,o clnico ir garantir
membranas mucosas e anatomia intactas, observe se h leitoso homogneo
ou descarga cremoso (um dos quatro critrios de Amsel),
tomar cotonetes para clamdia e gonorria, BV (para o Nugent pontuao),
candidase e tricomonase, e executar um teste do cheiro utilizando uma
soluo padronizado 10% de hidrxido de potssio (um dos quatro Amsel
critrios). Corrimento vaginal tambm sero testados para pH (Um dos
quatro critrios de Amsel). Onde as instalaes o permitirem;
clue cells ser examinada, como o quarto critrio Amsel. Neste dia, o clnico
recrutamento ir confirmar a participao, de elegibilidade, de excluso e
critrios usando fornecida formas de protocolo e ir recolher o formulrio de
consentimento assinado e os questionrios fornecido de histria
demogrficos e mdicos.
O pacote de tratamento cego (contendo H3BO3 agravado em creme
emoliente, creme metronidazol,ou creme emoliente) atribuda pelo mdico

de recrutamento na ordem de randomizao aos participantes seqenciais

no dia 0. O pacote de participante tambm contm: (1) aplicador vaginal;
(2) almofadas; (3) preservativos no- ltex o-lubrificado; (4) um dirio para
registar a utilizao diria de tratamento (5) folha de informao delineando
instrues de acompanhamento e nmeros de contato de emergncia para
membros do estudo. Os participantes iro auto-administrar a cegos creme
de tratamento intravaginal todas as noites imediatamente antes de dormir,
durante 10 dias. Os participantes sero instrudos a usar uma almofada
fornecida durante o dia e a noite. Cada participante ir gravar o
cumprimento dirio, efeitos colaterais,e sintomas no dirio fornecido.
Em ambas as visitas de acompanhamento: 17-19 dias (uma semana depois
o final do tratamento) e 40-42 (um ms aps o tratamento final), o
participante vai voltar clnica que matriculou para reavaliao, um teste
de gravidez, e um exame de seguimento, incluindo um exame plvico e
repita a anlise do cotonete. Deve notar se sintomas de BV ainda esto
presentes, e se ela teve quaisquer efeitos secundrios ou problemas
durante o tratamento. O participante tambm retornam seu dirio
tratamento dirio sobre a visita dia 17.
As avaliaes de segurana
Contato de telefone de emergncia com os investigadores vo estar
disponveis para quaisquer dvidas ou problemas relacionados com o
tratamento. No dia 5 do tratamento, o participante vai receber uma
chamada, texto ou e-mail de um dos investigadores para determinar o
cumprimento e registro, os efeitos colaterais, sintomas BV e satisfao com
o tratamento. O estudo farmacuticodo estudo ser informado pelo mdico
de recrutamento de nome completo do participante, data de nascimento, e
nmero de sade pessoal, bem como o nmero de ensino designada, de
modo que o farmacutico do estudo pode entrar com nome da medicao
no banco de dados British Columbia PharmaNet de dados provincial
farmcia). Esta medida de segurana assegura o tratamento subsequente
que os mdicos ao longo a provncia ter acesso a detalhes do tratamento
recebido, no caso de um problema de segurana e uma necessidade de
medicao do participante dever o participante apresentar-se com uma
situao de emergncia. O acesso no-emergncia para o banco de dados
de farmcia provncia no permitido, para proteger identificao do
participante do tratamento cego.
Se a qualquer momento o participante relata efeitos intolervies
secundrios (desconforto vaginal, corrimento vaginal intolervel, urticria,
ou infeco secundria de levedura) durante o tratamento, ou exacerbao
dos sintomas em qualquer ponto, ela pode voluntariamente parar o
tratamento e deixar o estudo sem prejuzo, e seu mdico ou outro mdico
pode fornecer o tratamento de acordo com o padro usual de cuidados.
Como nem o tratamento com metronidazol nem o tratamento
comH3BO3 prestados para os pacientes so em quantidades considerado
txico quando tomado por via intravaginal ou se ingerido acidentalmente,
no deve haver qualquer ocorrncia de efeitos adversos graves
(Neurolgico, cardaco, respiratrio, gastrointestinal, ou reaces

anafilticas) durante qualquer um dos tratamentos, o estudo ser colocado

em espera at que uma investigao pode ser mantido. No caso de efeitos
adversos graves, verificou-se ser causado pelo tratamento, o estudo ser
interrompido, e decodificada pelo farmacutico do estudo.
Os investigadores, os participantes e os clnicos envolvidos no estudo
poderia ser informado para a razo de interromper o estudo.

Resultados e avaliao
Nos dias 17-19 e 40-42 dias, se o esfregao vaginal positivo para a BV
encontrada por ambos encontro de trs dos quatro Critrios de Amsel e ter
uma pontuao 7 Nugent e o
participante sintomtico para BV, o mdico prescreve uma medicao
padro de sua escolha. Este considerado uma falha do tratamento
abordando a nossos desfechos primrios e secundrios de eficcia: aos 7
dias e 30 dias aps o final do tratamento.
Se o participante interromper o tratamento durante os 10 dias por
causa de efeitos colaterais ou queixou-se de efeitos secundrios
intolerveis (efeitos adversos princiapais) do
tratamento, isso considerado uma falha no tratamento se referindo para o
nosso resultado secundrio: a segurana.
Consideraes estatsticas
O desfecho primrio uma no-inferioridade per protocolo da comparao
da eficcia de H3BO3 com metronidazol no dia 17, como medido pela
pontuao de Nugent, em Jovens de 16-50 anos com um intervalo de
confiana baseada em z para a diferena de duas propores. Isto foi
escolhido como a medida primria do resultado porque o efeito imediato de
H3BO3 aps um tratamento de 10 dias em comparao com metronidazol
foi a nossa pergunta mais importante sobre o tratamento BV. A mudana de
uma linha de base pontuao Nugent 7 a um Nugent pontuao <7
considerado uma cura de BV. Tratamento falha ser relatado como uma
pontuao 7 Nugent positivo em dia 17.
Desfechos secundrios incluem um no-inferioridade de comparao de
inteno de tratar da eficcia de H3BO3 com metronidazol no dia 17, como
medido por Nugent marcar em 16-50-anos de idade, com uma confiana
baseada em z intervalo para a diferena de duas propores. Vamos usar
esta comparao para confirmar a robustez da nossa comparao por
protocolo, mas a anlise por protocolo ser o principal determinante da noinferioridade teste. Alm disso, iremos realizar uma comparao de no
inferioridade de eficcia do H3BO3 e metronidazol no dia 40, conforme
medido por Nugent pontuao em crianas de 16-50 anos
Analisamos tanto por protocolo e de inteno de tratar princpios, com um
intervalo de confiana baseada em z para a diferena de duas propores, e
considerao de segurana, incluindo efeitos adversos intolerveis que
exige do paciente descontinuao do tratamento de 10 dias. Para controlar
testes mltiplos, vamos usar uma correo de Bonferroni-tipo.
Para dar conta de tanto inteno de tratar e analise perprotocol, e analisa
dois pontos de tempo, o limite de significncia estatstica ser fixado em
0,01

(Aproximadamente 0,05 dividido por 4).

A seguir, so medidas de resultados tercirias e nenhuma clculos formais
do tamanho da amostra foram feitas. Menores efeitos adversos (efeitos
secundrios no fazendo com que o paciente interromper o tratamento)
ser relatado e comparados entre os grupos de tratamento, mas no ser
considerado como falha do tratamento. Vamos examinar a populao de
adolescente, a 16-19 anos de idade subgrupo, para no inferioridade para a
eficcia de H3BO3, em comparao com metronidazol, no final do estudo.
Finalmente, vamos testar a superioridade da eficcia e segurana do
H3BO3 em comparao com placebo em ambos subgrupos 16-50-anos de
idade e no 16-19 anos de idade. Alm, nosso estudo o primeiro a ser
capaz de examinar a eficcia e segurana de metronidazol no subgrupo de
16-19 anos de idade em comparao com o placebo.
Ser estabelecido intervalos de confiana de 95%. Ausncia de dados
(participantes que no conseguem completar o seguimento por qualquer
motivo) so contabilizados por um taxa de seguimento antecipada 25%. Os
dados sero recolhidos cegamente pelos avaliadores de resultados da
participao clnicas e entra em um banco de dados eletrnico.O
farmacutico do estudo ir fornecer o cdigo da randomizao para os
dados para um estatstico dos trs grupos e os dados sero analisados.
Satisfao dos participantes auto-referida critrios includo no final do dirio
de tratamento dirio usar uma escala de classificao de cinco pontos para
gravar: eficcia na cura de sintomas BV, efeitos colaterais, facilidade de uso,
a probabilidade eles iriam us-lo novamente para tratamento BV, a
probabilidade eles recomendaria a outra pessoa para o tratamento BV.

Discusso
O BASIC (cido brico, soluo alternativa para Intravaginal Colonizao)
ser o primeiro estudo randomizado prospectivo para determinar a eficcia
de H3BO3 intravaginal em comparao com metronidazol para o tratamento
de BV em mulheres sintomticas. O H3BO3 intravaginal se mostrou ser no
inferior ao metronidazol no tratamento de BV, isso pode fornecer as
mulheres uma opo menos onerosa para o tratamento desta infeco
vaginal comum.
Estado Ensaio
O julgamento est atualmente aberto para o recrutamento.
Abreviaes
BASIC: cido brico, soluo alternativa para Intravaginal Colonizao;
BV: vaginose bacteriana.
Interesses competitivos
Os autores declaram que no tm interesses conflitantes.
Contribuies dos autores
MZM o investigador principal. MZM concebido e desenhado o estudo,
preparou o projecto inicial de propostas de concesso, e escreveu este
manuscrito, e
ir coordenar a implementao e aquisio de dados. KT contribuiu para o
concepo e desenho e vai ajudar com a inscrio, aquisio de dados, e

reviso do manuscrito. Ambos os autores aprovaram o manuscrito final.

Informaes dos autores
MZM um instrutor de clnica com o Departamento de Medicina de Famlia,
Universidade
de British Columbia, trabalhando em Bella Coola, BC, Canad, e tem um
especial
interesse em mulheres e sade do adolescente. KT diretor mdico do
Ilha de Vancouver Mulheres Clinic, Victoria, BC, Canad e uma Clnica
Professor, com o Departamento de Medicina de Famlia, Universidade de
British
Columbia.
Agradecimentos
Dr. Teresa Madeira estava envolvido no estudo e concepo inicial do
projeto e
desenvolvimento de protocolo. Dr. Geoff Mullins ajudou a coordenar o
estudo e
revisaram o manuscrito. Jeff Giles, o farmacutico estudo, assistido com o
Aplicao Health Canada, e vai ajudar com a coordenao do estudo. Dr.
Wendy V Norman revisaram o manuscrito. Dr. Jonathan Burkowitz, o
estatstico estudo, analisou o projeto inicial eo manuscrito.
MZM apoiado durante este estudo pelo Programa Acadmico de Clnicas
da
University of British Columbia. Este estudo apoiado por uma generosa
bolsa de pesquisa do British Columbia College of Physicians Famlia
Research Award 2013. Sem drogas, materiais ou financiamento ou apoio
monetrio
so obtidos a partir do promotor indstria ou fundadores.
Recebido: 21 de janeiro de 2015 Aceito: 07 de julho de 2015
Referncias