PlanejamentoeSnteseMolecular

Profa MarinaGRPitta
2011

PlanejamentoeSnteseMolecular

O ciclo de inovao em Sade

OciclodeinovaoemSade
Aspecto Econmico da Inovao: orientada
para os pases desenvolvidos
Principais mercados farmacuticos mundiais por zonas geogrficas, em 2006, em percentagem do mercado
mundial,
di l por preo d
do produtor
d
.
frica, sia e
Oceania
8,6%

Amrica Latina
4,5%

Japo
9,3%

Faturamento 2006
$
649 Bi US$
Amrica do Norte
47,7%

Europa
29,9%

Fonte: IMS Health

PpgiT

P&D:inovaocomocondioparacrescimento

Fonte: UNCTAD, in Anpei - Associao Nacional de Pesquisa, Desenvolvimento e Engenharia

das Empresas Inovadoras.
Autores: Mauro Arruda, Roberto Vermulm, Sandra Hollanda. Copyright 2006.

PpgiT

PlanejamentoeSnteseMolecular
PlanejamentoeSntesedeFrmacos

OUniversoqumico:anecessidade
O
Universo qumico: a necessidade
p
j
deplanejar

Existem1040 10120 compostoscomC,H,

O,N,P,S,F,Cl,Br,I,eMW<500??

Suely
Galdino

30~06~2010
10h22

01~07~2010
01h12

PlanejamentoeSnteseMolecular

Processoracionaldedescobertaedesenvolvimento
Processo
racional de descoberta e desenvolvimento
deF&M(estgios)
ValidaodoConceitoTeraputico
IdentificaodoProttipo
NovaIdentidadeQuimica

Patologia
hit

Alvo
Biolgico

lead
descobertade
novasmolculas

drug

desenvolvimentode
novosfrmacos

pesquisaclnica
FaseI,II,IIIeIV

ensaiosprclnicosensaiosprclnicos

Suely
Galdino

ModelagemMolecular
Sntese Planejada
SntesePlanejada
Produtosnaturais
Qumicacombinatria
Ensaios biolgicos
Ensaiosbiolgicos
Ensaiosqumicos
Otimizaodoprottipo

2
ADMET
g
Toxicologia
Toxicologiaaguda
Genotoxicidade
Teratogenicidade
Mutagenicidade
Carcinogenicidade
Prformulaoeestablilidade

3
FI Segurana
FII Efeito
FII
Ef it
FIII Eficcia
FIV Comercializao

PlanejamentoeSnteseMolecular

Etapas na
pesquisa de um
medicamento

Documentao
Deciso

Preparaode
substncias
ativas

Deciso

Estudosbiolgicos
aprofundados

Controle
analtico

Estudofarmacotcnico
edecontrole
Farmacologiaclnica
D i
Deciso
Ministriosade
pblica
MarinaPitta
2011

Estudo clnico
Estudoclnico

Deciso

Ensaios
biolgicos

PlanejamentoeSnteseMolecular

Processosdeobtenodefrmacos:
planejamento,desenvolvimentoecontrole
Acaminhadarandmicadofrmacoatoreceptor

Frmaco

Receptor
Fasesaquosase
barreiraslipoflicas

(stio de ligao)
(stiodeligao)

Melhorinteraoentreofrmacoeseureceptor
MarinaPitta
2011

PlanejamentoeSnteseMolecular

Planejamento de frmacos
Planejamentodefrmacos
Baseadonaestrutura
doligante
Baseadonaestruturado
B
d
d
receptor(protena/enzima)
edoligante
d li t

Receptorno
conhecido QSAR

Interaofrmaco
receptor

Otimizaodoprottipo
ModificaoEstrutural
MarinaPitta
2011

PlanejamentoeSnteseMolecular

Fasesimportantesdaaodos
Fases
importantes da ao dos
frmacos
DOSE

Frmacodisponvel
paraabsoro

Disponibilidade
farmacutica

Frmacodisponvel
Frmaco
disponvel
paraao

Disponibilidade
Disponibilidade
biolgica

EFEITO
MarinaPitta
2011

PlanejamentoeSnteseMolecular

Processos de obteno de frmacos

Processosdeobtenodefrmacos

Gnese

1.
1
2.
3.
4
4.

Serendipidade
Triagememprica
Extraodeprincpiosativosdefontesnaturais
Modificao molecular de medicamentos
Modificaomoleculardemedicamentos
conhecidos
5. Planejamentoracional
Cnfora Rubefaciante

MarinaPitta
2011

Penicilina Bactericida

PlanejamentoeSnteseMolecular

Processosdeobtenodefrmacos:
Processos
de obteno de frmacos
desenvolvimento
M difi
Modificaomolecular
l l
9
9
9
9

Simplificaoehibridizaomolecular
Exploraodeefeitoscolaterais
Anlogosemetoos
Prfrmacos
Pr
frmacos
O

Aintroduodeumgrupohidroxilana
A
introduo de um grupo hidroxila na
lucantonaaumentaaatividade
schistosomicidaem10vezes

HN

CH3
CH3

CH3
O

HN

S
HO

Hicantona

MarinaPitta
2011

Lucantona

CH3

PlanejamentoeSnteseMolecular

Processosdeobtenodefrmacos:
Processos
de obteno de frmacos
desenvolvimento
9
9
9
9
9

Alteraodafarmacocintica

Modificao Molecular
ModificaoMolecular
Melhoriadabiodisponibilidade
+
Aumentodaestabilidade
Prfrmacos
Auxlioformulaofarmacutica
Diminuiodatoxicidadeedosefeitoscolaterais
Prfrmaco
Prottipo

epinefrina

Anlogo

isoprenalina

dipivefrina
dipivefrina

Objetivo:

melhorarafinidademelhorarpropriedades
peloreceptorbiofarmacuticas

PlanejamentoeSnteseMolecular

Processosdeobtenodefrmacos:
Processos
de obteno de frmacos
desenvolvimento
Avaliao

Mtodosdeproduo
M
d d
d
Pureza
ADME
Estabilidade
Segurana
Potncia
Biodisponibilidade
Formulaodoproduto
Empacotamento
Mtodosdemarketing
MarinaPitta
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Desenvolvimentode
protocolosanalticose
p
confiveisparaofrmaco

Monitoramento

Impacto
Controle de qualidade
Controledequalidade
Segurana
MERCADO

PlanejamentoeSnteseMolecular

Processosdeobtenodefrmacos:
Processos
de obteno de frmacos
estereoqumica
Ocasoda
Talidomida
Anomaliasdeformaocausadas
peloenantimeroSdatalidomida

MarinaPitta
2011

PlanejamentoeSnteseMolecular

Processosdeobtenodefrmacos:
Processos
de obteno de frmacos
controle de qualidade
controledequalidade

9 Controlesanitriodaproduoedacomercializaodeprodutose
l
ii d
d d
i li d
d
serviossubmetidosvigilnciasanitria,inclusivedosambientes,dos
processos, dos insumos e das tecnologias a eles relacionados
processos,dosinsumosedastecnologiasaelesrelacionados
9 Registrodemedicamentos
9 Autorizaodefuncionamentodoslaboratriosfarmacuticosedemais
i d f i
d l b
i f
i
d
i
empresasdacadeiafarmacutica
9 Regulaodeensaiosclnicosedepreos,pormeiodaCmarade
l d
l
d
d
d
RegulaodoMercadodeMedicamentos(CMED)

MarinaPitta
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PlanejamentoeSnteseMolecular

Noes de Sntese Orgnica

NoesdeSnteseOrgnica
Vantagens

9 Preparaoemgrandeescala
9 Flexibilidadeeadaptaodo
Fl ibilid d
d t d
processoprodutivo
9 Preparaodeumasrie
d
i
congnere,ondeaestruturado
" tti d
"prottipopodeseralteradade
lt d d
formaplanejada

51,6%
51,6%
10,1%
7,2%
,
8%
7,9%
7,2%
7,9%

Sntese
Fontesvegetais
Semisntese
Fontesminerais
Fontesanimais
Microbiana
Vacinasesoros

277frmacosconstantes
narelaodosfrmacos
essenciais da OMS
essenciaisdaOMS
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PlanejamentoeSnteseMolecular

Produo de frmacos em larga escala

Produodefrmacosemlargaescala
Viasintticamaisconveniente
(laboratrio)
Aumentodaescaladeproduo
Aumento
da escala de produo
(novaabordagemsinttica?)
Construodeumainstalaoindustrialadequada
Baixocusto
Produodofrmaco

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PlanejamentoeSnteseMolecular

Noes de Sntese Orgnica

NoesdeSnteseOrgnica
catalisador,tempo

A+B
reagentes

Reagentes

Cat,t

produto

temperatura

9 Baratos
De fcil aquisio
9 Defcilaquisio
9 Escolhidosdeacordocomoprodutodesejado

MarinaPitta
2011

PlanejamentoeSnteseMolecular

Noes de Sntese Orgnica

NoesdeSnteseOrgnica
catalisador,tempo

A+B
reagentes

Produto
9
9
9
9
9
MarinaPitta
2011

Cat,t

produto

temperatura

Rendimentosatisfatrio
Fcildeisolar,purificareidentificar
Poucasetapas
Reaes estereoespecficas
Reaesestereoespecficas
Mtodosdesnteseadaptveisproduoemlargaescala

PlanejamentoeSnteseMolecular

Noes de Sntese Orgnica

NoesdeSnteseOrgnica
catalisador,tempo

A+B
reagentes

Produto
9
9
9
9
9
MarinaPitta
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Cat,t

produto

temperatura

Altorendimento
Fcil de isolar, purificar e identificar
Fcildeisolar,purificareidentificar
Poucasetapas
Reaes estereoespecficas
Reaesestereoespecficas
Mtodosdesnteseadaptveisproduoemlargaescala

PlanejamentoeSnteseMolecular

Noes de Sntese Orgnica

NoesdeSnteseOrgnica
Snteselinear

etc.atamolculaalvo

Snteseconvergente

A
C

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B
D

Desconexomolecular

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Estratgiasalternativasde
planejamento
l
j
t
9 Encontrarcompostoscomestruturassemelhantesquelas
d
damolculaalvoemodificarsuasviassintticas,se
l l l
difi
i i tti
conhecidas,paraproduzirocompostoalvo
9 Modificarprodutosnaturaiscujasestruturascontenhama
M difi
d
i
j
h
principalpartedaestruturaalvo
9 Ferramentascomputacionais

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2011

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Referncias
LIVROS
PATRICK,G.L.,Naintroduction
PATRICK G L Na introduction toMedicinalChemistry.Ed.Oxford,3aed.,2005.
to Medicinal Chemistry Ed Oxford 3a ed 2005
WERMUTH,C.G.,The Practice of MedicinalChemistry.Ed.Elsevier Academic Press,
2 d 2003
2ed.,2003
THOMAS,G.,QumicaMedicinal:umaIntroduo.Ed.Guanabara,2003.
ANDREI,C.C.,FERREIRA,D.T.,FRACCIONEM.,FARIA,T.J. DaQumicaMedicinal
QumicaCombinatria Umcursoprtico.Ed.Manole,2005.ISBN:8520414230.
Q
p
,
BARREIRO,E.J.,FRAGA,C.A.M. QumicaMedicinal:AsBasesMolecularesdaAo
dos Frmacos Ed Artmed Porto Alegre 2001 243p
dosFrmacos.Ed.Artmed,PortoAlegre,2001,243p.

MarinaPitta
2011