13/04/2015

Universit di Bologna
Scuola di Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea in Fisioterapia

C.I. Patologia, Medicina Interna, Farmacologia

Farmacologia

PRINCIPI DI FARMACOCINETICA
Alberto Vaccheri

FARMACOLOGIA
La scienza che studia le interazioni tra sostanze chimiche e
organismi viventi

FARMACO
Qualsiasi sostanza capace di provocare in un organismo vivente
variazioni delle funzioni biologiche

MEDICINALE
Il farmaco diventa medicinale quando assume una forma
farmaceutica adatta per essere somministrato (es. compresse per
uso orale, ecc.)

13/04/2015

Farmaco (o
medicinale)

Sostanza o associazione di sostanze sviluppata

e commercializzata per prevenzione, cura o
diagnosi di malattie

Specialit
medicinale

Nome di fantasia con cui viene commercializzato

un farmaco

Principio attivo

Sostanza con propriet farmacologiche

Eccipiente

Sostanza senza propriet farmacologiche

utilizzata per veicolare il principio attivo

Generico (o
equivalente)

Farmaco equivalente alla specialit medicinale,

che entra in commercio solo 20 anni dopo, con il
nome del principio attivo

FINALIT D USO DEI MEDICINALI

Medicina curativa
Medicina preventiva
Medicina palliativa

13/04/2015

ORIGINE DEI FARMACI

Naturale
Di sintesi o semisintesi
Biotecnologica

FARMACI BIOTECNOLOGICI
Il principio attivo viene prodotto da organismi viventi,
opportunamente modificati con tecniche di ingegneria genetica
I biofarmaci di prima generazione sono principalmente copie di
proteine o anticorpi endogeni (es. insulina)
I biofarmaci di
seconda generazione sono biofarmaci
modificati per migliorare alcuni aspetti delle sostanze
endogene (insulina a rapida azione e lunga durata)

13/04/2015

Sviluppo di un nuovo farmaco

DENOMINAZIONE DEI FARMACI

Nome chimico: definisce la struttura chimica del
farmaco
7-chloro-1-methyl-phenyl-1,3-dihydro-2H1,4-benzodiazepin-2-one
Nome generico: viene attribuito prima che il farmaco
venga messo in commercio. E pi semplice del
nome chimico.
diazepam
Nome commerciale: il nome con cui il farmaco
commercializzato
Ansiolin, Valium, Noan

13/04/2015

EFFETTI, AZIONI E MECCANISMI DAZIONE DEI

FARMACI
Leffetto farmacologico
Levento osservato che stato prodotto dal farmaco
Lazione farmacologica
La modificazione funzionale che porta alleffetto
Il meccanismo dazione
La modificazione molecolare che causa lazione

AREE DELLA FARMACOLOGIA

FARMACOCINETICA: cosa accade al farmaco nellorganismo?
(assorbimento, distribuzione, biotrasformazione, escrezione).
determina la dose, lintervallo tra somministrazioni e la
durata dellazione.
FARMACODINAMICA: cosa fa il farmaco allorganismo?
studio degli effetti biochimici e fisiologici dei farmaci e del
meccanismo dazione; permette di delineare le interazioni tra
farmaci e cellule bersaglio e di determinare le possibili azioni
di un farmaco.
TOSSICOLOGIA: che danni pu provocare il farmaco?
studio degli effetti indesiderati o pericolosi dei farmaci, dei
meccanismi di tali effetti e delle condizioni in cui questi si
verificano.

13/04/2015

DEFINIZIONI IN FARMACOCINETICA

13/04/2015

FARMACOCINETICA
TAPPE DI UN FARMACO NELLORGANISMO
ASSORBIMENTO DAI SITI DI SOMMINISTRAZIONE

DISTRIBUZIONE

BIOTRASFORMAZIONE

ELIMINAZIONE

Assorbimento dei farmaci

Per assorbimento si intende il passaggio di un farmaco da una

qualsiasi via di somministrazione al torrente circolatorio.
Con leccezione della via EV, lassorbimento di un farmaco
comporta lattraversamento di una o pi membrane biologiche.
Tale fenomeno pu avvenire (1) per diffusione passiva (per
gradiente di concentrazione ai due lati di una membrana). Tale
meccanismo non dipendente da energia, non saturabile. I
farmaci lipofili attraversano rapidamente le membrane, quelli
idrofili entrano attraverso canali idrofili; (2) per trasporto
attivo (mediante specifiche proteine trasportatrici disposte
attraverso la membrana). Avviene contro gradiente di
concentrazione e con consumo di energia (idrolisi
delladenosina trifosfato ATP). Tale meccanismo di trasporto
saturabile.

13/04/2015

SOLUBILITA' DEI FARMACI

Il coefficiente di ripartizione olio-acqua (il rapporto tra la
concentrazione del farmaco nella fase oleosa e quella nella fase
acquosa) un indice della solubilit relativa del farmaco nei lipidi e
nell'acqua.
Il coefficiente di ripartizione olio-acqua di una sostanza nonionizzabile dipende dalle caratteristiche fisico-chimiche della
molecola.
Il coefficiente di ripartizione olio-acqua di una sostanza ionizzabile
dipende dal grado di ionizzazione della molecola. In genere, le
molecole ionizzate di un farmaco si legano facilmente alle molecole
dell'acqua (idrofile), mentre le molecole non ionizzate sono solubili
nei lipidi (lipofile)

13/04/2015

TRASPORTATORI DI MEMBRANA
I trasportatori sono proteine di membrana

che controllano

lafflusso di nutrienti e di ioni essenziali e lefflusso delle

sostanze cellulari di rifiuto, delle tossine ambientali e di altri
xenobiotici
Il trasporto di farmaci mediato da trasportatori rilevante in
particolare a livello di:
SNC (barriera ematoencefalica)
tratto gastrointestinale
tubulo renale
epatociti
placenta

13/04/2015

Fattori che influiscono sullassorbimento dei

farmaci:
il pH e la pKa
La maggior parte dei farmaci sono acidi deboli o basi
deboli. I farmaci acidi (HA) liberano un H+ provocando la
formazione di un anione carico (A-) Le basi deboli (BH+)
possono liberare H+.
Un farmaco
passa
attraverso le
membrane pi
rapidamente se
privo di
carica.

Altri fattori che influiscono sullassorbimento dei

farmaci

Flusso sanguigno nel sito di

assorbimento
Superficie totale disponibile per
l'assorbimento
Tempo di contatto con la superficie di
assorbimento

10

13/04/2015

Vie di somministrazione

Vie di somministrazione
Enterali
Orale
Sublinguale
Rettale

Parenterali
Topica (sulla cute, sulle mucose)
Inalatoria
Sottocutanea
Intramuscolare
Endovenosa
Endoarteriosa
Intracavitaria (intraarticolare, intratecale,
intracardiaca)

11

13/04/2015

SOMMINISTRAZIONE PER VIA ENDOVENOSA

Scopi : ottenere effetti sistemici
Il farmaco viene iniettato direttamente nella vena mediante una
siringa (bolo endovenoso) o somministrato per fleboclisi (infusione
endovenosa)
Lassorbimento completo ed immediato, per definizione la
biodisponibilit pari al 100%
Vantaggi della somministrazione endovenosa:
Controllo preciso della dose somministrata
Possibilit di somministrare sostanze irritanti
Possibilit di somministrare volumi notevoli
Inconvenienti della somministrazione endovenosa:
effetti disastrosi sul circolo per iniezioni troppo rapide
reazioni allergiche pi gravi e frequenti rispetto ad altre vie
embolie, tromboflebiti
impossibilit di limitare lassorbimento in caso di errori
di dosaggio.

SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE

Scopi : ottenere effetti sistemici o (pi raramente) locali
Lassorbimento :
Avviene, per tutti i farmaci, principalmente nellintestino tenue.
Pu essere (ed spesso) irregolare, essendo influenzato da molti fattori
come :
lo stato di riempimento viscerale
il tipo di cibo ingerito
motilit, perfusione ematica e secrezioni intestinali
il tipo di preparazione farmaceutica
luso contemporaneo di altri farmaci
E in genere lento ( alcune ore)
Pu essere accelerato (es. farmaco in soluzione) o rallentato (es.preparazioni
a cessione controllata).
La via orale non pu essere utilizzata

per farmaci con biodisponibilit orale < 10%

in pazienti che non sono in grado di deglutire, non cooperanti, che vomitano

in situazioni di emergenza

quando importante un accurato controllo della posologia

12

13/04/2015

Forme farmaceutiche per somministrazione orale

13

13/04/2015

SOMMINISTRAZIONE PER VIA RETTALE

Scopi : ottenere effetti sistemici o (pi raramente) locali
Lassorbimento :
, nella maggioranza dei casi, inferiore a quello per via orale
(solo pochi armaci sono ben assorbiti)
molto influenzato dallo stato di riempimento dellampolla
rettale.
, in genere, lento e variabile.
La via rettale non pu essere usata :
per farmaci che causano irritazione delle mucose.
in situazioni di emergenza
quando importante un accurato controllo della posologia

SOMMINISTRAZIONE SUBLINGUALE E BUCCALE

Scopi : ottenere effetti sistemici o (pi raramente) locali
Lassorbimento :
, in genere, rapido ma di entit variabile
Avviene saltando il filtro epatico e, quindi, leffetto di primo
passaggio
La via sublinguale e buccale :
Evita la possibile distruzione del farmaco da parte dei succhi
digestivi.
Consente di eliminare il farmaco residuo una volta raggiunto
leffetto.
E utilizzata per pochi farmaci (nitrati, steroidi, oppiacei ecc.) e non
pu essere usata per farmaci che hanno sapore sgradevole o sono
irritanti per le mucose

14

13/04/2015

SOMMINISTRAZIONE PER VIA INTRAMUSCOLARE O

SOTTOCUTANEA
Scopi : ottenere effetti sistemici.
Lassorbimento :
Dipende da molti fattori (flusso ematico nei capillari, solubilit del farmaco ,
tipo di preparazione farmaceutica).
E, in genere, rapido (10-30 min) per via i.m. (specie se il paziente non a
riposo), un po meno per via s.c. (ma sempre pi rapido che per via orale,
tranne rare eccezioni)
Pu essere accelerato (massaggio o riscaldamento della parte) o ritardato
(raffreddamento della parte, uso di un laccio emostatico, uso di
vasocostrittori, di preparazioni a rilascio controllato).
Avviene attraverso lendotelio dei vasi capillari (o , pi raramente, dei vasi
linfatici).
Inconvenienti della somministrazione :
Dolore nel punto di iniezione, ematomi, necrosi della cute o del tessuto
sottocutaneo o muscolare, ascessi sterili, lesione di un nervo (es. lischiatico),
pigmentazioni, iniezione accidentale nel lume di un vaso o nel tessuto
adiposo.

SOMMINISTRAZIONE
PER ALTRE VIE INIETTIVE
Via endoarteriosa
I farmaci possono essere iniettati in una arteria allo scopo di
raggiungere elevate concentrazioni in particolari distretti dell'organismo.
Via intratecale
I farmaci possono essere iniettati direttamente nel liquor quando la
presenza della barriera ematoencefalica ne impedisce l'entrata nel
sistema nervoso centrale.
Via intracardiaca
La somministrazione diretta di farmaci nelle cavit del cuore viene
talvolta utilizzata nelle emergenze cardiache.
Via intrarticolare, intrapleurica
Sono utilizzate allo scopo di ottenere elevate concentrazioni locali di
farmaco.

15

13/04/2015

SOMMINISTRAZIONE PER VIA INALATORIA

Scopi : ottenere effetti locali o sistemici.
Lassorbimento :.
Per farmaci allo stato gassoso :
proporzionale alla pressione parziale del farmaco nellaria
alveolare.
, in genere, rapidissimo (meno di un minuto)
Per farmaci allo stato di aereosol:
proporzionale alla quantit di farmaco che raggiunge lalveolo
(che dipende, tra laltro, dalle dimensioni delle particelle ; se
queste sono > 8 micron, difficilmente raggiungono lalveolo).
, in genere, rapido (pochi minuti) ma di entit molto variabile

SOMMINISTRAZIONE TOPICA
Cute
Mucose:
laringe, bronchi
naso
bocca
occhi
apparato genito-urinario

16

13/04/2015

SOMMINISTRAZIONE SULLA CUTE E ASSORBIMENTO

TRANSCUTANEO
Scopi : ottenere effetti locali o sistemici
(somministrazione transcutanea)
Lassorbimento per farmaci applicati sulla cute :
lento e molto limitato per la massima parte dei farmaci, per la
presenza dello strato corneo ; molto facilitato se la cute lesa
(ustioni, abrasioni, dermatiti ecc.)
maggiore, ma sempre scarso, attraverso le ghiandole sudoripare e
sebacee.
pu essere aumentato da eccipienti oleosi, bendaggio occlusivo,
ionoforesi ecc.
le forme di somministrazione transdermica in cui il farmaco
incorporato in un cerotto determinano la liberazione costante del
principio attivo e offrono parecchi vantaggi, tra cui la facile rimozione
nel caso della comparsa di effetti indesiderati.

Forme farmaceutiche per la somministrazione di

farmaci a livello cutaneo
Creme: emulsioni semisolide
Lozioni: preparazioni acquose che contengono
materiale in sospensione
Unguenti : preparazioni semisolide di principi attivi
in una base oleosa
Polveri: particelle di farmaco finemente macinate
contenute in un base di talco
Cerotto transdermico: per rilascio controllato di un
farmaco

17

13/04/2015

LA BIODISPONIBILIT
lentit dellassorbimento di un farmaco per una via diversa
da quella endovenosa.
Viene espressa come frazione (%) del farmaco
somministrato che raggiunge la circolazione sistemica.
Si determina confrontando la concentrazione plasmatica
ottenuta con una data via (es. orale) con la concentrazione
ottenuta per via endovenosa.
influenzata da:
o metabolismo epatico di primo passaggio;
o solubilit del farmaco; il farmaco ideale molto
idrofobo, ma anche un po solubile in acqua;
o instabilit chimica (es. penicillina G nel succo gastrico);
o preparazione farmaceutica.

M. Babbini. Elementi di farmacocinetica medica. Edizioni Fondazione Marino Golinelli

18

13/04/2015

AUC 1 = AUC 2 = AUC 3

Confronto curve os e i.v.

19

13/04/2015

Biodisponibilit

(per farmaci ad azione sistemica)

la frazione di dose di farmaco che raggiunge la

circolazione sistemica

BIODISPONIBILIT
Si definisce come biodisponibilit la frazione di farmaco non
modificato che raggiunge la circolazione sistemica a seguito di
somministrazione attraverso una qualsiasi via. Nel caso di
somministrazione per via endovenosa si assume che la
biodisponibilit sia pari a 1

Per farmaci ad azione sistemica, lAUC (area sotto la curva delle

concentrazioni plasmatiche nel tempo) un indice della
biodisponibilit ed utile per prevedere la sua efficacia

condizione necessaria e sufficiente perch due preparazioni

abbiano la stessa biodisponibilit che abbiano la stessa AUC

20

13/04/2015

La biodisponibilit
massima (= 1) per la
somministrazione
endovenosa e inferiore
per le altre vie.
La biodisponibilit di un
farmaco somministrato
per via orale il
rapporto tra l'area
calcolata per la
somministrazione orale e
l'area calcolata per la
somministrazione EV.

ESEMPIO:
Medicinale A:
1 compressa contiene 100 mg di farmaco X
Medicinale B:
1 compressa contiene 100 mg del farmaco X
Se le AUC calcolate per ciascuno dei due
medicinali in seguito alla somministrazione di
una compressa sono uguali, posso
concludere che essi hanno la stessa
biodisponibilit.

21

13/04/2015

AUC, BIODISPONIBILITA e BIOEQUIVALENZA

CONFRONTO TRA FORME FARMACEUTICHE DIVERSE

Forma farmaceutica A

Forma farmaceutica B

Tempo

Tempo

AUC (A)= AUC (B)

stessa biodisponibilit

LAUC rappresenta un indice della biodisponibilit.

Tuttavia lidentit dei valori di AUC non consente, da
sola, di assumere che forme farmaceutiche diverse siano
bioequivalenti
Alla determinazione della bioequivalenza, oltre allAUC
(biodisponibilit), concorrono anche Cmax e Tmax

Cmax
Cmax

Cmax A
Cmax B

Tempo

Tempo
AUC (A) = AUC (B); Cmax (A) > Cmax(B)

Cmax= concentrazione plasmatica massima raggiunta

dal farmaco durante la fase di assorbimento
(concentrazione di picco)
Due forme farmaceutiche caratterizzate dalla stessa
AUC, ma da Cmax diverse, hanno la stessa
biodisponibilit, ma non sono bioequivalenti

22

13/04/2015

BIOEQUIVALENZA

Bioequivalenza: avere la stessa AUC condizione

necessaria, ma NON sufficiente perch due medicinali siano
definiti bioequivalenti. necessario che anche Cmax
(concentrazione al picco) e Tmax (tempo in cui si ha il picco
delle concentrazioni plasmatiche) siano sovrapponibili.
ammessa unoscillazione tra 80% e 125% del prodotto di
riferimento
dipende dalla tossicita del farmaco

CASI PARTICOLARI CHE NON SI PRESTANO

ALLA VALUTAZIONE DELLA BIOEQUIVALENZA

Soluzioni da somministrare per via endovenosa

Gas inalatori
Altri medicinali per somministrazione inalatoria
Medicinali per uso topico
o troppo rapidi o troppo lenti

23

13/04/2015

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

NELLORGANISMO
Processo attraverso cui un farmaco lascia il torrente
circolatorio ed entra nellinterstizio o nelle cellule dei tessuti.

Dipende da:

flusso ematico;
permeabilit capillare e caratteristiche del farmaco;
legame con le proteine plasmatiche;
legame nei tessuti.

Volume di distribuzione
Il volume di distribuzione un
volume ipotetico di liquido in cui il
farmaco disperso.

Compartimenti acquosi
dellorganismo

24

13/04/2015

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

INFLUENZA DEL FLUSSO EMATICO
Prima fase: subito dopo lassorbimento, i farmaci si
distribuiscono rapidamente agli organi con flusso ematico
elevato: cervello, fegato, cuore, rene.
Seconda fase: successivamente, i farmaci si distribuiscono
ai tessuti meno vascolarizzati, come il tessuto muscolare, i
visceri, la cute.
Terza fase: per i farmaci molto liposolubili, captazione
lenta, limitata dal flusso ematico, nel tessuto adiposo.

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

INFLUENZA DELLA PERMEABILIT CAPILLARE

La struttura dei capillari pu essere molto diversa nei vari

organi e tessuti, per la presenza di discontinuit pi o meno
grandi tra le cellule endoteliali.
Se i pori sono molto grandi (rene, fegato, milza) i farmaci
escono dai capillari insieme con lacqua (flusso di massa); in
questo caso anche farmaci di grossa taglia possono passare nei
tessuti.
In alcuni tessuti, specialmente nel Sistema Nervoso Centrale, i
capillari sono praticamente impermeabili per lassenza di
discontinuit tra cellule endoteliali: barriera ematoencefalica.

25

13/04/2015

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

LEGAME CON LE PROTEINE PLASMATICHE
Le principali proteine sono lalbumina che lega i farmaci
acidi e l1-glicoproteina acida che lega i farmaci basici.

acido-albumina

Il legame non selettivo, per cui farmaci diversi possono

legarsi alla stessa proteina.
Il legame generalmente reversibile.
Il legame alle proteine limita la disponibilit di farmaco nei
tessuti e nei siti dazione.
Il legame alle proteine limita la filtrazione glomerulare (i
farmaci legati non passano nellultrafiltrato).

LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE:

COMPETIZIONE TRA FARMACI
La tolbutamide (classe I) legata per il 95% allalbumina. La maggior
parte del farmaco non disponibile per leffetto farmacologico.
Un sulfamidico (classe II) somministrato contemporaneamente spiazza
completamente la tolbutamide dallalbumina.
La concentrazione di tolbutamide ora molte volte superiore a quella
normale.
Tuttavia la concentrazione torna rapidamente alla norma perch la
tolbutamide esce rapidamente dal plasma al liquido interstiziale
Le conseguenze cliniche dello spiazzamento dipendono anche dal
volume di distribuzione: se Vd grande il farmaco spiazzato si sposta
nei tessuti periferici e non disponibile per leliminazione (aumenta
t1/2), ma la concentrazione plasmatica non aumenta; se Vd piccolo la
concentrazione plasmatica aumenta e possono insorgere effetti da
sovradosaggio.

26

13/04/2015

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

SITI DI DEPOSITO CELLULARI
Alcuni farmaci si accumulano nelle cellule di determinati tessuti
(muscolare, osseo, adiposo) in concentrazioni molte pi elevate
rispetto ai liquidi extracellulari.
Tale deposito pu essere di notevole entit se il tessuto coinvolto
rappresenta una percentuale elevata della massa corporea.
Laccumulo pu dipendere da un meccanismo di trasporto attivo o
dal legame con strutture intracellulari specifiche.

IL METABOLISMO DEI FARMACI

Lo scopo del metabolismo trasformare i farmaci e le altre

sostanze estranee allorganismo per porre termine alla loro
azione e renderli pi facilmente eliminabili.
Talvolta il metabolismo causa la formazioni di prodotti
intermedi pi attivi o tossici.
Le reazioni metaboliche in genere provocano la formazione
di composti pi polari che sono eliminati pi facilmente
attraverso i reni.

27

13/04/2015

Reazioni di Fase I
Le reazioni di Fase I hanno lo scopo di trasformare le
molecole lipofile in molecole pi polari, per mezzo
dell'introduzione o dello smascheramento di un gruppo
funzionale polare, come un OH o un NH2.
Le reazioni di Fase I pi frequentemente coinvolte nel
metabolismo dei farmaci sono catalizzate dal sistema del
citocromo P-450 (chiamato anche ossidasi microsomiale
a funzione mista).

IL METABOLISMO DEI FARMACI

REAZIONI DI FASE I
Hanno lo scopo di trasformare le molecole lipofile in composti pi polari.
Sono reazioni di ossidoriduzione che portano allintroduzione di un gruppo
polare come OH o NH2.
Sono mediate nella maggior parte dei casi dagli enzimi del sistema
citocromo P-450 (ossidasi microsomiali a funzione mista) che si trova in
particolare nei microsomi epatici
Il sistema P-450 una
famiglia di enzimi ciascuno
con specificit molto ampia

Il citocromo P-450
inducibile

Reazioni di fase I che non coinvolgono il citocromo P-450 sono, per

esempio, lossidazione delle amine (catecolamine, istamina) e la
deidrogenazione degli alcoli.

28

13/04/2015

Reazioni di Fase II
Questa fase consiste nelle reazioni di coniugazione.
Se il metabolita derivante dal metabolismo di Fase I
sufficientemente polare, pu essere escreto dal rene.
Molti metaboliti sono troppo lipofili cos da essere riassorbiti
dai tubuli renali. Una successiva reazione di coniugazione
con un substrato endogeno, come l'acido glucuronico,
l'acido solforico, l'acido acetico o un aminoacido d luogo
a composti polari, di solito pi idrosolubili.

IL METABOLISMO DEI FARMACI

REAZIONI DI FASE II
Talvolta possono subire queste reazioni farmaci
che non hanno subito reazioni di fase I.
I prodotti della coniugazione di alcuni farmaci
possono essere escreti nella bile dove i batteri
intestinali provocano la scissione del coniugato e
liberazione del farmaco progenitore.
Alcuni coniugati mantengono lattivit
farmacologica.

29

13/04/2015

FATTORI CHE INFLUENZANO

IL METABOLISMO DEI FARMACI
INDUZIONE ENZIMATICA
Diversi farmaci e inquinanti ambientali provocano un aumento della sintesi
di una determinata famiglia di isoenzimi P-450.
Linduzione pu causare laumento dellinattivazione di un secondo farmaco
somministrato contemporaneamente.
Linduzione pu causare aumento della produzione di metaboliti tossici con
aggravamento della tossicit.

INIBIZIONE ENZIMATICA
Provoca un aumento della quantit di farmaco disponibile, prolungamento
degli effetti e aumento degli effetti tossici.
Pu essere competitiva o non competitiva.

FATTORI CHE INFLUENZANO

IL METABOLISMO DEI FARMACI
(segue)
POLIMORFISMO GENETICO
alla base delle differenze tra individui nella capacit di metabolizzare
determinate sostanze
In seguito ad esso, per alcuni farmaci si possono distinguere
metabolizzatori lenti e metabolizzatori rapidi.
Si pu avere polimorfismo di svariati enzimi del metabolismo, sia fase I che
fase II.
La riduzione del metabolismo attraverso una via polimorfica pu essere
associata ad aumento della tossicit.

PATOLOGIE
Malattie epatiche e conseguente diminuzione della funzionalit epatica
(epatite, alcoolismo cronico, cirrosi, carcinoma epatico)
Diminuzione del flusso ematico al fegato (per farmaci con elevato
coefficiente di estrazione epatica).

30

13/04/2015

Cinetica del metabolismo dei farmaci

Eliminazione dei farmaci

La rimozione di un
farmaco dallorganismo
pu avvenire attraverso
varie vie, la pi
importante delle
quali attraverso il
rene nelle urine.
Altre vie comprendono
la bile, lintestino, il
polmone o il latte nelle
madri che allattano.

31

13/04/2015

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI

ESCREZIONE RENALE
ESCREZIONE CON LA BILE E LE FECI
ALTRE VIE

sudore
saliva
lacrime
latte
capelli
cute

PROCESSI IMPLICATI NELLA

ESCREZIONE RENALE
FILTRAZIONE GLOMERULARE
avviene allinterno della capsula di Bowman
vengono filtrati i farmaci non legati allalbumina plasmatica (farmaco
libero)
liposolubilit e pH non influenzano la filtrazione (pori molto grandi)
la velocit di filtrazione glomerulare dipende dal flusso plasmatico renale
(circa il 20%)

SECREZIONE
avviene nel tubulo contorto prossimale dai vasi verso il lume
un processo di trasporto attivo (dipendente da energia)
due sistemi di trasporto, uno per gli anioni, uno per i cationi
i due sistemi di trasporto sono aspecifici
sono possibili competizioni tra composti con le stesse caratteristiche

32

13/04/2015

PROCESSI IMPLICATI NELLA

ESCREZIONE RENALE
(segue)
RIASSORBIMENTO
avviene nel tubulo distale
un processo di diffusione passiva
influenzato dal pH

RUOLO DEL METABOLISMO

i farmaci sono quasi sempre liposolubili e vengono riassorbiti
il metabolismo li rende pi idrosolubili
i composti pi idrosolubili sono scarsamente riassorbiti
di conseguenza vengono eliminati nelle urine

ESCREZIONE BILIARE

Molti prodotti del metabolismo epatico vengono

escreti attraverso la bile nel tubo intestinale.
Sono presenti meccanismi di trasporto attivo analoghi
a quelli renali.
I coniugati glucuronici possono essere idrolizzati
liberando nuovamente il farmaco progenitore che
torna ad essere assorbito (circolo enteroepatico).
Parte dei metaboliti escreti nella bile viene eliminata
attraverso le feci.

33

13/04/2015

La clearance plasmatica espressa come il volume di

plasma dal quale tutto il farmaco appare venire rimosso
in un tempo determinato, per esempio, come mL/min.

Clearance di un farmaco

il volume di plasma che viene depurato (cleared) da quel

farmaco nellunit di tempo
I processi che portano alla scomparsa di un farmaco dallorganismo
avvengono nel rene, nel fegato ed in misura minore in altri organi
La clearance totale sar pertanto

Cltot= Clr+Cle+Cla

34

13/04/2015

FATTORI CHE INFLUENZANO LA CLEARANCE

RENALE
1. Concentrazione plasmatica e legame alle proteine
plasmatiche
2. Liposolubilit e grado di ionizzazione
3. pH urinario
4. Flusso urinario (attenzione ai pazienti con insufficienza
renale)
5. Et

Tempo di emivita
Tempo necessario al dimezzamento della
concentrazione plasmatica del farmaco

t1 / 2 0,693

Vd
Cl

Il tempo di emivita condiziona:

1. Il periodo necessario alla completa rimozione del farmaco
dallorganismo;
2. Il periodo necessario al raggiungimento dello stato
stazionario (steady state: vedi oltre).

35

13/04/2015

M. Babbini. Elementi di farmacocinetica medica. Edizioni Fondazione Marino Golinelli

Alcune condizioni che possono

modificare il tempo di emivita
Insufficienza renale
Insufficienza cardiaca (riduce il volume di
distribuzione)
Fenomeni di induzione/inibizione enzimatica
Situazioni che portano ad un aumento del volume
di distribuzione

36

13/04/2015

Iniezioni endovenose multiple

Quando si somministra un
farmaco ripetutamente ad
intervalli di tempo regolari, la
concentrazione plasmatica
aumenta fino al raggiungimento
dello stato stazionario.
Il farmaco si accumula finch,
entro lintervallo delle dosi, la
velocit di perdita del farmaco
controbilancia la velocit di
somministrazione del farmaco,
cio fino al raggiungimento
dello stato stazionario.

Cinetica dello stato stazionario (via orale)

Plasma Drug concentration

Doses

Percentuale di un farmaco
accumulato nel (eliminato
dal) lorganismo dopo n T
1/2
0

Time (number of half-times)

n
T 1/2

%
D1

D2

D3

D4

50

25

+ 50

12.5

+ 25

+ 50

6.25

+ 12.5

+ 25

+ 50

3.125

+ 6.25

+ 12.5

+ 25

Totale
D5
50.0
75.0
87.5
93.8
+ 50

96.9

37

13/04/2015

Infusione EV
Con linfusione endovenosa continua, la velocit di
ingresso di un farmaco nellorganismo costante.
Nella maggior parte dei casi, leliminazione di un
farmaco segue la cinetica di primo ordine, cio
smaltita una frazione costante della sostanza per
unit di tempo.
Dopo linizio dellinfusione
endovenosa, la
concentrazione plasmatica di
un farmaco aumenta fino a
che la velocit di
eliminazione del farmaco
dallorganismo non
compensa esattamente la
velocit di ingresso. In tal
modo, si raggiunge lo stato
stazionario.

Effetto della ridotta clearance del farmaco sul tempo impiegato per
raggiungere lo stato stazionario e sulla concentrazione finale allo stato
stazionario
(esempio: insufficienza renale)

t = 8 h
(clearan
ce
ridotta)

Time

=4
h
(norma
le)

La riduzione della(h)
clearance provoca:
(1) Prolungamento dellemivita: il tempo impiegato per raggiungere lo
stato stazionario si prolunga in proporzione.
(2) Accumulo del farmaco; aumenta la concentrazione del farmaco nel
plasma alle stato stazionario
(3) Necessit di ridurre la dose in pazienti con ridotta clearance

38