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TEMA:
INMUNOFARMACOLOGIA Y VACUNAS
DOCENTE:
ORE
CICLO:
V AO
ICA- PERU
2016
Ao 2016
INTRODUCCION
EL SISTEMA inmune constituye la principal barrera que poseen los animales superiores para
protegerse de las infecciones en general. La inmunidad inespecfica es aqulla que acta contra
cualquier material extrao que invade al organismo; este tipo de inmunidad es innata y en ella
participan barreras fsicas como la piel y las membranas mucosas; barreras qumicas como el cido
clorhdrico del jugo gstrico o el cido lctico presente en el sudor; protenas que inactivan a los
agentes infecciosos o destruyen a las clulas infectadas, como la lisozima presente en las lgrimas y
secreciones mucosas, las enzimas del sistema de complemento y los interferones
Existen dos tipos de inmunidad especfica: humoral y celular. La inmunidad humoral es mediada por
los anticuerpos o inmunoglobulinas, que son protenas especficas sintetizadas por las clulas
plasmticas. Los progenitores inmediatos de estas clulas son los linfocitos B que son capaces de
reaccionar con molculas extraas al organismo, llamadas antgenos. Los linfocitos B se originan en
la mdula sea a partir de clulas precursoras. La unin del antgeno con el linfocito B estimula a este
ltimo para que se divida y se diferencie dando origen a una gran cantidad de clulas plasmticas y
clulas poseedoras de la llamada memoria antignica. Las clulas plasmticas sintetizan y secretan
molculas de anticuerpos, las cuales reaccionan en forma especfica con el antgeno que
originalmente estimul la produccin de dichos anticuerpos. Las clulas con memoria antignica no
sintetizan anticuerpos pero conservan la capacidad potencial de sintetizar dichos anticuerpos contra
un antgeno especfico, pues las clulas con memoria antignica pueden transformarse, en
condiciones adecuadas, en clulas plasmticas productoras de anticuerpos especficos.
Por esta razn, el sistema inmune de un organismo responde en forma ms potente y rpida cuando se
encuentra por segunda vez ante la presencia del mismo antgeno.
LOS INTEGRANTES.
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HISTRICA
La disciplina de la inmunologa surgi cuando se observ que los individuos recuperados de ciertos
trastornos infecciosos quedaban protegidos despus contra la enfermedad. Se cree que la
primera referencia que describe a los fenmenos inmunitarios fue escrita por Tucdides, el historiador
de las guerras del Peloponeso, en el ao 430 a.n.e. Este texto describe que durante una plaga
en Atenas, solo los que se haban recuperado de ella podan cuidar a los enfermos porque no
contraan el padecimiento por segunda vez.2
Los primeros intentos registrados de inducir inmunidad de manera artificial los llevaron a cabo
los chinos y los turcos en el siglo XV al intentar prevenir la viruela. Los informes describen el proceso
de valorizacin en el que las costras secas dejadas por las pstulas de la viruela se inhalaban por
las narinas o se insertaban en pequeos cortes de piel. 2
En 1796, el mdico ingls Edward Jenner, al observar el hecho de que las nieras que haban
contrado la enfermedad de la pstula vacuna opstula mamaria de la vaca (una enfermedad
leve) quedaban inmunes contra la viruela razon que al introducir lquido de una pstula vacuna en una
persona (inoculacin) poda protegrsele contra la viruela. Verific su hiptesis inoculando en un nio
de ocho aos de edad con lquido de una pstula vacuna y luego lo infect de manera intencional con
viruela; el nio no present la enfermedad.2
Inoculacin de Joseph Meister. Louis Pasteur, con sus asistentes Charles Chamberland y mile Roux, logr
cultivar la bacteria que causaba el clera de las gallinas y comprob la participacin de este
microorganismo cuando los pollos inoculados con este murieron. Pasteur se fue de vacaciones y dej
su laboratorio con sus cultivos bacterianos, los que al paso del tiempo perdieron su patogenicidad. Al
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volver, inyect a algunos de sus pollos con estos cultivos viejos y not que enfermaban, pero no moran
y supuso que se deba a la desvitalizacin del cultivo. Trat de repetir este experimento pero con un
cultivo nuevo que al inyectar sobre los pollos los matara, no obstante, su abastecimiento de pollos era
limitado y tuvo que usar los mismos pollos. Cuando los inyect, estos estaban protegidos contra la
enfermedad. Con esto descubri que el envejecimiento atenu la cepa y que esta podra utilizarse para
conferir proteccin contra el padecimiento. Denomin a la cepa atenuada vacuna (del lat.vacca que
significa vaca) en honor al trabajo de Jenner. Este trabajo marco el inicio de la inmunologa.
Pasteur descubri que era posible atenuar o debilitar agentes patgenos que confirieran resistencia y
esto lo demostr con otro experimento en el pueblo de Pouilly-le-Fort en 1881. Pasteur vacun ovejas
con el bacilo del carbunco (Bacillus anthracis) atenuado con calor. En este experimento, solo las
ovejas vacunadas vivieron. En 1885, Pasteur vacun por primera vez a un humano, Joseph Meister,
un nio que haba sido mordido por un perro rabioso. Pasteur le administr virus de la
rabia atenuados con lo que evit el progreso de la enfermedad. Joseph creci y se convirti en el
custodio del Instituto Pasteur.
Las dcadas que siguieron fueron los emocionantes, dominadas por estos otros gigantes
como Koch, Metchnikof, Ehrlich, Behring
von
Bordet, Richet,
el
joven Landsteiner e
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Los frmacos que suprimen el sistema inmunitario tienen una funcin importante en la retencin de
rganos o injertos titulares y en el tratamiento de ciertas enfermedades que abarcan la irregularidad de
la respuesta inmunolgica, Mientras los detalles de los mecanismos de accin de un nmero de estos
frmacos todava son oscuros. El conocimiento de los componentes fundamentales del sistema
inmunitario es til para comprender sus efectos. Los frmacos que aumentan la respuesta
inmunolgica o que selectivamente alteran el equilibrio de varios de los componentes del sistema
inmunitario, han llegado tambin a ser importante en el manejo de ciertas enfermedades como el
cncer, SIDA, y enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias. Un creciente nmeros de
enfermedades (infecciones, enfermedades cardiovasculares) tambin pueden ser candidatos para
manipulacin inmunitaria.
Concepto de inmunidad
En la lucha por la existencia, los organismos estn expuestos a una legin de invasores que son los
microorganismos como virus, bacterias, protozoos, hongos o las molculas producidas por ellos.
Para impedir los efectos txicos de ellos, los animales han desarrollado a lo largo de la evolucin una
serie de mecanismos de defensas, y de ellos el ms sofisticado es el sistema inmunitario.
1. Defensas inespecficas (Sistema inmunitario innato)
o
Barreras externas
Piel
Mucosas
Secreciones
Clulas fagocitarias
Micrfagos
Macrfagos
La respuesta humoral
Antgeno y anticuerpo
La reaccin antgeno-anticuerpo
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Mecanismo de accin
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Para invadir el cuerpo de los animales, los microorganismos deben atravesar su piel o bien penetrar
por alguno de sus orificios naturales. La piel de los mamferos es una barrera mecnica gracias a su
grosor, al proceso de queratinizacin y a la descamacin de las capas externas.
Adems la secrecin de las glndulas sebceas y el sudor determinan la existencia de un pH cido.
Por lo tanto, la flora bacteriana de la piel impide el asentamiento y desarrollo de otros microbios que
se depositan sobre ella.
En las aberturas naturales, como boca, ano, vas respiratorias, urogenitales y digestivas, las barreras
defensivas son las secreciones-mucosas que recubren los epitelios.
En la saliva, en la secrecin lacrimal y en la secrecin nasal, existe una enzima, la lisozima; en el
esperma la espermina, ambas con funcin bactericida. La secrecin cida del epitelio vaginal y de los
conductos digestivos, forman un ambiente desfavorable para el desarrollo de microorganismos. En
las mucosass respiratorias, los microbios y las partculas extraas quedan atrapados en el mucus y
son eliminados mediante el movimiento ciliar de las clulas epiteliales, por la tos y el estornudo.
La piel y todas estas secreciones reciben el nombre de barreras defensivas primarias.
Clulas fagocitarias
Los fagocitos son clulas con capacidad fagocitaria, que pueden destruir sustancias extraas y clulas
envejecidas, a las que engloban con sus pseudpodos para luego digerirlas en el citoplasma.
1. Los neutrfilos, denominados micrfagos, son los ms abundantes y los que presentan mayor
actividad fagocitaria. Acuden al lugar de la infeccin atravesando la pared de los capilares
sanguneos (diapdesis), para llegar a los tejidos y fagocitar a los grmenes patgenos.
2.
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Los macrfagos, procedentes de los monocitos de la sangre, emigran a los distintos tejidos
recibiendo diversos nombres. La reserva de macrfagos constituye el sistema retculo
endotelial (S.R.E.), interviene en la defensa, destruccin de clulas viejas y regeneracin de los
tejidos.
Se trata de un conjunto de clulas, que en cierto modo, dirigen la complicada red de procesos
encaminados a eliminar la infeccin y regenerar los tejidos daados, para ello liberan
interleucinas 1, que se comporta como un mensajero inmunitario y ejerce su accin sobre la
totalidad del organismo.
Fagocitos en el cuerpo
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Cuando la respuesta del sistema inmunitario innato es inadecuada para combatir o neutralizar la
infeccin, entonces el sistema inmunitario adquirido es activado por seales provenientes de la
respuesta innata; este sistema tiene un determinado nmero de caractersticas distintivas que
contribuyen a eliminar a los patgenos, entre las cuales incluye la capacidad para 1) responder a una
diversidad de antgenos de manera especfica, 2) para discriminar entre antgenos extraos (no
propios) y los antgenos propios del husped y 3) para responder a un antgeno previamente
encontrado de una manera aprendida, iniciando una respuesta que tiene su base en la memoria. Este
sistema responde de manera culminante con la produccin de anticuerpos, los cuales son efectores de
la inmunidad humoral y la activacin de linfocitos T, los cuales son los efectores de la inmunidad
celular.
Dos propiedades distinguen a las defensas especficas:
La memoria relativa a antgenos con los que el organismo ya tuvo contacto, de modo que un
segundo encuentro produce una respuesta aun ms rpida e intensa.
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Las clulas se desarrollan y aprenden a reconocer lo propio y lo no propio en el timo, las clulas T
que se unen con gran afinidad a los antgenos propios presentes en el timo sufren apoptosis
(seleccin negativa), mientras que stos son aptos para reconocer antgenos extraos en el contexto
del CMH son retenidos y expandidos ( seleccin positiva) para ser exportados a la periferia (ndulos
linfticos, bazo , tejido linfoide relacionado con la mucosa, sangre perifrica), donde son activados
despus de encontrarse con los pptidos del CMH .
Los estudios que utilizan clones de clulas T demuestran la presencia de dos subseries de linfocitos
cooperadores T (TH1 y TH2), basados sobre las citocinas que ellos secretan despus de la activacin.
La subserie TH1 produce de manera caracterstica interfern- (IFN-), interleucina-2 (IL-2) y factor
de necrosis tumoral (TNF-)
macrfagos, clulas citotxicas T (LTCT) y linfocitos asesinos naturales (NK). La subserie TH2
produce IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, las cuales inducen la proliferacin y diferenciacin de las clulas B
en clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. Las IL-10 producidas por las clulas TH2 inhiben la
produccin de citosina por la TH1 por medio de la disminucin regular de la expresin del CMH por
las CPA. Por el contrario, el IFN- producido por las clulas TH1 inhibe la proliferacin de las clulas
TH2. Sin embargo, estas subseries han sido bien descritas in vitro, la naturaleza del cambio antignico
que ejerce un fenotipo TH1 o TH2 no est clara. De manera caracterstica, la bacteria extracelular
produce citocinas TH2, en tanto que los microorganismos intracelulares (p. Ej. Mycobacterium)
induce la elaboracin de citocinas TH1. Otro factor supresivo reducido por ciertos tejidos es el factor
transformador del crecimiento. (TGF-), el cual regula la baja produccin de linfocitos. La
produccin de prostaglandina E2 puede tambin regular la baja respuesta inmune.
Las clulas citotxicas T activadas reconocen endognicamente a los ppticos procesados, por
las clulas infectadas por virus o por clulas tumorales, e inducen la muerte celular por medio de las
enzimas granulares lticas (granzimas), perforina y el ligando Fas-Fas (Fas-Fas1) via apoptosis. El
xido ntrico tambin puede liberarse, el cual inhibe las funciones enzimticas celulares. Los LTC
activados pueden tambin reconocer tejidos normales como la sinovial en la artritis reumatoide o la
miele neuronal en la esclerosis mltiple como una manifestacin de enfermedad autoinmunitaria. La
presentacin de los antgenos virales por las clulas infectadas por virus, son como fragmentos de
nonapptidos entre las mltiples molculas de la clase I del CMH. Las molculas de clase I del CMH
presentan principalmente fragmentos de antgenos celulares (como virus o antgenos de tumores)
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procesados a travs del aparato de Golgi, mientras que las molculas de tipo II del CMH presentan
fragmentos de antgenos de anticuerpos extraos digeridos enzimticamente. En el rechazo de la
reaccin inmunitaria que se presenta en los trasplantres, el antgeno principal es la molcula del CMH
por s misma.
Las clulas NK (CD16, 56, 57)
tumores y en la inmunidad viral. Los linfocitos asesinos naturales son linfocitos granulares grandes
con grnulos azurfilos citoplasmticos que son inmunoglobulina-negativos en la superficie y una
regin Fc receptor-positivo. Los estudios con antisuero monoclonal originalmente sugirieron que las
clulas NK podra ser de origen monoctico o clulas T. Estudios ms recientes han mostrado que,
probablemente, pertenecen a una estirpe completamente separada de las clulas linfoides. Las clulas
NKI tienen reactividad contra los tumores y contra las clulas normales sin ninguna estimulacin
previa y pueden tener una funcin importante en la defensa del husped, sin embargo, su relevancia in
vivo permanece incierta. Los linfocitos asesinos naturales son tambin activados por linfocina (LAK),
las cuales son estimuladas por grandes concentraciones de IL-2 y son llamadas asesinas
promiscuas, debido a que ellas pueden matar a travs de las barreras del CMH y tambin matar a las
clulas blanco que no expresen CMH.
Los linfocitos B que sufren seleccin en la mdula sea, durante la cual los linfocitos B
reaccionan por ellos mismos, se pierden clonalmente mientras que los clones de las clulas B,
especficos para antgenos extraos, son retenidos y expandidos. El repertorio de las especificidades
de los antgenos por las clulas T es genticamente determinado y se deriva de los RCT con
reestructuracin gentica; las especificidades de las clulas B provienen de la reestructuracin
gentica de la inmunoglobulina, para ambos tipos de clulas estas determinaciones ocurren de
manera previa al encontrarse con el antgeno. En un encuentro con el antgeno, la IgM o una clula B
madura se une al antgeno, lo internaliza y procesa, presentndolo como pptido en el CMH clase II a
las clulas cooperadoras CD4, las cuales secretan IL-4 e IL-5. Estas interleucinas, a su vez, estimulan
la proliferacin de las clulas B y su diferenciacin entre las clulas B de memoria y las clulas
plasmticas secretoras de anticuerpos. La respuesta primaria del anticuerpo consiste principalmente
de inmunoglobulinas tipo IgM. La estimulacin antignica subsiguiente provoca una respuesta
multiplicadora vigorosa, acompaada por cambio de clase (isotipo) para producir anticuerpos IgG,
IgA e IgE con diversas funciones efectoras. Estos anticuerpos tambin experimentan maduracin, por
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afinidad, lo que le permite al anticuerpo unirse con mayor eficacia al antgeno. Con el paso del tiempo
esto ocasiona la eliminacin acelerada de microorganismos en infecciones subsecuentes. Los
anticuerpos median sus funciones actuando como opsoninas al incrementar la fagocitosis y la
toxicidad celular, as como activando al complemento para inducir una respuesta inflamatoria e
inducir la lisis bacteriana.
- Se debe de tener en cuenta los siguientes conceptos para poder comprender mejor el sistema
inmunolgico, ya que estos son tambin componentes de este sistema:
Antgenos
Se denomina antgeno a cualquier sustancia extraa que, introducida en el interior de un organismo,
provoque una respuesta inmunitaria, estimulando la produccin de anticuerpos.
Los antgenos poseen dos caractersticas importantes, inmunogenicidad y reactividad. La
inmunogenecidad es la capacidad para provocar respuestas inmunitarias al estimular la produccin
de anticuerpos especficos, la proliferacin de clulas T especficas o ambos fenmenos. El trmino
antgeno proviene de su funcin como generador de anticuerpos. La reactividad es la capacidad de
un antgeno para reaccionar especficamente con los anticuerpos o clulas que provoc. En sentido
estricto, Los inmunlogos definen los antgenos como sustancias con reactividad, mientras que seran
antgenos completos las que possen inmunogenicidad y reactividad. Sin embargo, es habitual que se
use el vocablo antgeno para referirse a ambas caractersticas.
Antgenos del complejo histocompatibilidad mayor (HCM)
La superficie de la membrana plasmtica de muchas clulas corporales posee autoantgenos o
antgenos propios, los antgenos del complejo de histocompatibilidad mayor (HCM). Estas
glucoprotenas integrales de la membrana tambin se llaman antgenos relacionados con leucocitos
humanos (HLA) porque se identificaron originalmente en leucocitos. Salvo en el caso de los gemelos
idnticos, los antgenos del HCM son diferentes en cada persona. La superficie de las clulas
corporales (salvo los eritrocitos) est marcada por miles a cientos de miles de molculas del HCM.
Aunque stas son la causa del rechazo de tejidos transplantados de un sujeto a otro, su funcin
normal es ayudar a que las clulas T reconozcan que un antgeno es extrao, no propio, lo cual es un
primer paso importante de las respuestas inmunitarias.
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Los dos tipos de antgenos del complejo histocompatibilidad mayor son los de las clases I y II. Las
molculas de la clase I del HCM estn incluidas en la membrana plasmtica de todas las clulas
corporales, excepto los eritrocitos. Las molculas de la clase II del HCM aparecen slo en las clulas
presentadoras de antgeno, que se describen en el apartado siguiente, las clulas tmicas, y las clulas
T activadas por la exposicin a un antgeno.
Complejo mayor de histocompatibilidad y Autoinmunidad
El complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) es un locus gentico encontrado en todas las
especies de mamferos, localizado en el cromosoma 6 en el humano; en l se codifican mltiples
genes estrechamente relacionados, descritos inicialmente por su participacin en la tolerancia de los
transplantes de piel. Las molculas que codifica el MHC son receptores de superficie celular que
contienen pptidos antignicos para ser presentados a varias clulas del sistema inmune siendo las
ms importantes los linfocitos T ab CD4 y CD8, adems a las clulas asesinas naturales (NK) y los
linfocitos gd. Dos familias del MHC denominados clase I y II son las participantes en esta funcin.
Las molculas de clase I son heterodmeros formados por una cadena pesada de 45 kD y una cadena
liviana de 12 kD asociada no covalentemente, denominada b-2 microglobulina. La cadena pesada es
una protena transmembranal con una porcin citoplasmtica de 30 aminocidos (aa), una
transmembranal de 40 aa y una extracelular de 275 aa. Estas molculas se expresan en todas las
clulas nucleadas y son las encargadas de presentar en la superficie pptidos originados del
procesamiento de virus infectantes, o molculas propias ya sea normalmente producidas u originadas
durante situaciones anormales como la transformacin tumoral. Las molculas del MHC clase I en el
humano estn codificadas en los genes denominados HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-A, HLAH,HLA-G y HLA-F. HLA-A, HLA-B, HLA-C son las ms importantes en el humano, por su
participacin en la histocompatibilidad, la identificacin serologica de las molculas clase C ha sido
difcil e imprecisa, sin embargo ellas parecen ser muy importantes en la interaccin con las NK.Las
funciones precisas de HLA-E, HLA-F, HLA-G no son an claras, algunas evidencias y la restriccin
tisular de la expresin de HLA-G, sugieren la participacin de estas molculas en la tolerancia
materno-fetal.
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La segunda familia del MHC, a la que nos referiremos ampliamente, es la denominada clase II. Las
molculas de esta familia estn compuestas por heterodmeros glicoproticos, con una cadena a y
una cadena b de 33 y 27 kD, respectivamente. Estas molculas se expresan en la superficie celular de
las clulas presentadoras de antgeno (APC) incluyendo macrfagos, linfocitos B y clulas
dendrticas y bajo algunas circunstancias tambin pueden expresarse en otros tipos celulares.
Las MHC clase II presentan pptidos derivados de la degradacin de grmenes fagocitados por la
clula presentadora de antgeno y los llevan a la superficie celular donde sern reconocidos por los
linfocitos T especficos. El proceso de presentacin antignica por las molculas clase II involucra
varios pasos as: inicialmente se forma el heterodmero ab el cual es estabilizado por la cadena
invariante (Ii) la cual sirve de chaperona, dirigiendo el complejo hasta el endosoma tardo donde en
un proceso facilitado por el medio cido libera la cadena Ii y su pptido asociado (CLIP) y se
ensambla el pptido exgeno al complejo. En este proceso de liberacin, transporte y ensamblaje
participan las molculas denominadas HLA-DM.
En el humano se han definido bioqumicamente tres isotipos de las molculas clase II (DR, DQ y
DP) que son coexpresadas en la superficie de las clulas presentadoras de antgeno y en el ratn, dos
isoformas de estas molculas denominadas IA e IE, son expresadas en forma codominante.La
expresin de las molculas clase II es estrictamente regulada, en los linfocitos B por ejemplo la
expresin vara dependiendo del estado de maduracin, en estado temprano de diferenciacin
expresan estas molculas, maduros tienen la mayor expresin y cuando llegan al estado de
plasmocitos pierden esta capacidad.
La expresin puede tambin ser inducida por una variedad de citokinas como: la IL-4, IL-13, y la
ms potente el IFN g, otras pueden inhibir la expresin como IFN b, IL-10 y TGF b todas estas
acciones circunscritas a ciertos tipos celulares.
La mayor parte de las evidencias obtenidas hasta la fecha, en lneas celulares de linfocitos B, indican
que el principal modo de regulacin de la expresin de los antgenos MHC clase II es
transcripcional. As pues, las diferencias en la activacin transcripcional de las regiones promotoras
que regulan la actividad de estos genes determinaran los niveles de sus mRNAs respectivos y
subsecuentemente los niveles de expresin superficial de las protenas clase II.
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA DAC
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Dos mecanismos importantes asocian a las molculas del MHC con autoinmunidad: la asociacin
gentica (marcador de presdisposicin y/o factor de riesgo) y las alteraciones en la regulacin de la
expresin.
MHC como factor de riesgo
Hasta el momento las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad se han asociado con el
desarrollo de 40 patologas. Se conoce por ejemplo que el HLA B27 constituyen un factor de riesgo
para el desarrollo de espondilitis anquilosante, HLA DR4 para artritis reumatoidea y as existen otros
ejemplos. Esta asociacin puede reflejar ya sea el compromiso directo de la protena del HLA, o el
desequilibrio de ligamiento de este gen con otros genes que faciliten el desarrollo de la entidad.
La participacin directa puede ser de dos formas, la primera en la que ciertos alelos presente peptidos
antignicos y generen autoreactividad, difiriendo de otros alelos aun con el mismo peptido, o que, las
protenas propias de una alelo especifico posterior a un insulto patognico con algn germen se
tornen autoreactivas. En algunos casos la presencia de determinados alelos del MHC no slo
determina el desarrollo de enfermedad sino el comportamiento o pronstico de ella.
Alteraciones en la expresin de MHC clase II
Las alteraciones en la expresin de las molculas clase II ya sea por expresin aumentada o ausencia
de expresin se han asociado tambin a enfermedades en los humanos, En 1985, Bottazzo plante
que el aumento en la expresin de las molculas clase II se asociaba al desarrollo de enfermedades
autoinmunes como: diabetes tipo I, tiroiditis, artritis reumatoidea, esclerosis mltiple, enfermedad
inflamatoria intestinal, nefritis autoinmune y algunas enfermedades degenerativas del sistema
nervioso central. Aunque se ha descrito la expresin aumentada de MHC clase II en estas
enfermedades no se tiene claro como contribuye ella al desarrollo de la entidad, ya que modelos
animales con deficiencia en la expresin de molculas clase II han desarrollado la enfermedad, y
adicionalmente modelos con enfermedad autoinmune en los cuales se negativiza la expresin de las
molculas clase II aminoran los sntomas.
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La deficiencia en la expresin de molculas clase II, conocido con el nombre de linfocito desnudo
(BLS), patologa que pertenece al grupo de las inmunodeficiencias primarias y que se caracteriza por
la ausencia de HLA clase II en todos los tipos celulares, genera una severa inmunodeficiencia, con
infecciones mltiples, retardo en el crecimiento y frecuentemente la muerte. A nivel molecular se ha
establecido que ninguna de las protenas de las molculas del HLA clase II son sintetizadas. Estudios
en grupos familiares han permitido establecer que el defecto no se cosegrega con el MHC, sugiriendo
que la mutacin afectaba los factores de transcripcin. En efecto, el estudio de este grupo de
pacientes ha facilitado la identificacin de algunos de los factores de transcripcin que modulan de
manera positiva la expresin de estos genes y ha permitido clasificar el sndrome en cuatro grupos
denominados A, B, C, y D, cada uno de ellos asociado a un defecto de alguno de los factores de
transcripcin comprometidos.
El estudio de la activacin transcripcional de las MHC clase II ha permitido conocer que la regin
promotora de las molculas clase II es altamente conservada y que ella posee tres elementos
reguladores denominados W(S), X, Y. Adems se han identificado algunos de los factores de
transcripcin que modulan de manera positiva la expresin de estos genes.
La caja X se ha subdividido en un elemento 5' denominado X1 y un elemento 3' X2. El elemento X1
es contactado por un complejo fosfoprotico multimrico del cual se han descrito hasta ahora: RFX5, (75kD), RFXAP (36 kD) y una de 41kD ( RFX ANK/B). RFX-5, el quinto miembro de la familia
de factores de transcripcin conocidos como RFX, clonado en una lnea celular de pacientes con
BLS del grupo C, posee un dominio de unin al DNA (DBD).homologo a otros miembros de la
familia. Es el nico miembro de la familia de los RFX que participan en la regulacin de la expresin
de las molculas clase II.
Con la caja X2, interactan el factor de transcripcin X2 BP (X2 binding protein), el cual se ha
demostrado que interacta con el complejo RFX, X2BP se une a anticuerpos dirigidos contra CREB
(cAMP dependent response element binding protein) lo que sugiere que este factor de transcripcin
esta relacionado con el grupo de factores de transcripcin dependientes de cAMP. Para que factores
como CREB sean activados ellos deben fosforilarse, unirse a CBP y translocarse al ncleo, algunos
medicamentos como los glucocorticoides se unen a CBP disminuyendo su asociacin con CREB,
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siendo este uno de los mecanismos por los cuales los glucocorticoides disminuyen la expresin de
molculas clase II y ejercen parte de su accin inmunosupresora.
El elemento Y est compuesto por la secuencia invertida CCAAT y es un elemento comn en varios
genes de clulas eucarioticas (albmina, colgeno, lipoprotena lipasa y las molculas clase II del
MHC) con l interacta un heterotrmero denominado NFY que se une al surco menor del DNA y lo
distorsiona. La purificacin de NFY ha permitido la clonacin de dos subunidades NFY-A y NFY-B,
las secuencias deducidas de los cDNA muestran homologa con dos protenas del Sacharomyces
cerevisiae denominadas HAP2 y HAP3 que se heterodimerizan y contacta una secuencia igual al
elemento Y, indicando la conservacin evolutiva de este elemento.
La caja S, conocida tambin con los nombres de H, W Z, contiene siete nucleotidos (GGACCT).
Se ha sugerido que este elemento constituye una duplicacin de la caja X y se ha demostrado que
interacta con el complejo RFX y que esta unin, igual que en la caja X, es estabilizada por la
presencia de NFY. Por este motivo se explica que la distancia entre la caja X y la S se fija.
De particular importancia para el entendimiento de la regulacin de la expresin de los antgenos
clase II ha sido la clonacin de la protena denominada transactivador de clase II (CIITA), conocido
hoy como el maestro del control de la expresin inducible de las molculas clase II. Estudios de
complementacion en lneas celulares de pacientes con BLS permitieron su clonacin. CIITA tiene
1130 aminocidos no posee dominios de unin al DNA y su ausencia esta asociada con la falta de
expresin de estos antgenos lo que marca la especificidad celular. La evidencia actual indica que
CIITA debe establecer contacto protena-protena con factores de transcripcin presentes en la regin
promotora de estos genes, particularmente con aquellos que contactan la caja X, aumentando la
estabilidad del complejo y potenciando la frecuencia de eventos de iniciacin de sntesis de mRNA
para antgenos clase II. La regin promotora de CIITA ha sido recientemente descrita y mediante
ensayos de proteccin de RNAsa se ha establecido que existen cuatro tipos de regiones promotoras,
la regin promotora tipo I descrita en clulas dendrticas, la promotora tipo II no se tiene claro su
origen, la III se encuentra en linfocitos B y la IV se encuentra en macrfagos. En esta ltima se han
descrito secuencias especficas para ser reguladas por IFN g como secuencias GAS e IRF1/2.
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Recientes informes sugieren tambin secuencias hacia 5' respondedoras al IFN g en la regin
promotora tipo III.
En este proceso de regulacin puede observarse alteraciones que pueden conducir a enfermedad,
estas alteraciones pueden deberse a eventos fsicos, qumicos o biolgicos como procesos
infecciosos. La infeccin por el virus de la influenza o la estimulacin con el pptido 186-205 de la
hemaglutinina de este virus induce la expresin de las molculas clase II de origen endgeno. Los
eventos moleculares de cmo se da esta induccin son an desconocidos.
Las fenotiazinas inducen la expresin de moleculas clase II en clulas en las que normalmente son
ausentes como las clulas tiroideas y las capacitan como clulas presentadoras de antgeno
perpetuando el fenmeno de autoinmunidad en patologas que comprometen la tiroides, por ejemplo.
La influencia de las citokinas en la expresin de las molculas clase II como lo observado con TGF
e IL-10, han demostrado tener tambin participacin en el desarrollo de autoinmunidad, como lo
observado en ratones Knockout para TGF b en los que la ausencia de esta citokina reguladora,
conlleva al desarrollo de una entidad semejante al Sndrome de Sjgren.
Futuro: Un conocimiento adecuado de los mecanismos moleculares que regulan la expresin o de
los utilizados por grmenes intracelulares para regular negativamente la expresin de las molculas
clase II, podran generar herramientas teraputicas. Adems el entender como el TGF b y la IL-10
disminuyen la expresin de las molculas clase II nos podra conducir a utilizar estas citokinas o sus
mediadores como terapia.
Mecanismos del procesamiento de antgenos
Para que se produzca la respuesta inmunitaria de las clulas T y B es necesario que stas reconozcan
la presencia de antgenos extraos. Los linfocitos B pueden identificarlos y unirse a ellos en el
lquido extracelular, mientras que las clulas T slo reconocen fragmentos de protenas antignicas
que previamente fueron procesadas y presentadas en relacin con los autoantgenos del complejo de
histocompatibilidad mayor. Al desdoblarse las protenas dentro de las clulas corporales, algunos
fragmentos peptdicos se asocian con un surco receptor de pptidos en las molculas del HCM recin
sintetizadas. Esta relacin estabiliza las molculas del HCM y facilita su plegamiento correcto, de
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modo que puedan insertarse en la membrana plasmtica. Cuando un fragmento peptdico de una
protena propia se relaciona con un antgeno del HCM en la superficie celular, las clulas T hacen
caso omiso de l; pero si el fragmento proviene de una protena extraa, unas cuantas clulas T lo
identifican y generan una respuesta inmunitaria. La preparacin de los antgenos extraos para su
despliegue en la superficie celular es el procesamiento y la presentacin del antgeno, y ocurre en
dos formas, lo cual depende de que ste sea exgeno o endgeno.
Procesamiento de antgenos exgenos
Los antgenos extraos que se hallan en los lquidos fuera de las clulas corporales se denominan
antgenos exgenos. Comprenden invasores, como las bacterias y sus toxinas, parsitos, polen y
polvo inhalado, y virus que todava no han infectado clulas corporales. Una clase especial de
clulas, llamadas clulas presentadoras de antgenos (CPA), procesan y dan a conocer estos
antgenos. Las CPA comprenden macrfagos, clulas B y dendrticas (llamadas as por sus
proyecciones largas, que parecen ramificarse). Las CPA se localizan estratgicamente en sitios donde
es probable que los antgenos superen las defensas inespecficas y entren en el cuerpo, como la
epidermis y la dermis de la piel (las clulas de Langerhans son un tipo de clulas dendrticas); las
mucosas de revestimiento de los aparatos respiratorio, digestivo, urinario y reproductivo, y los
ganglios linfticos. Despus del procesamiento de antgenos, las CPA emigran de los tejidos a los
ganglios por los vasos linfticos.
Los pasos del procesamiento y la presentacin de los antgenos exgenos por las clulas
presentadoras de antgenos son los siguientes:
1) Ingestin del antgeno.
Las clulas presentadoras ingieren los antgenos por fagocitosis o endocitosis. Esto puede ocurrir en
cualquier parte del cuerpo donde los invasores, como los microbios, hayan penetrado las defensas
inespecficas.
2) Digestin de los antgenos en fragmentos peptdicos.
En los fagosomas o endosomas, las enzimas digestivas dividen los antgenos grandes en fragmentos
peptdicos ms pequeos. Al mismo tiempo, las clulas presentadoras de antgenos sintetizan
molculas de la clase II del HCM y las empacan en vesculas. Dichas molculas se fijan a la cara
intena de la membrana de las vesculas.
3) Fusin de vesculas.
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA DAC
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Se unen y fusionan las vesculas que contienen fragmentos peptdicos antignicos y las molculas de
la clase II del HCM.
4) Unin de los fragmentos peptdicos con las molculas de la clase II del HCM.
Despus de la fusin de los dos tipos de vesculas, los fragmentos peptdicos antignicos se unen con
las molculas de la clase II del HCM.
5) Insercin del complejo antgeno-molcula de la clase II del HCM en la membrana plasmtica.
Ocurre la exocitosis de la vescula combinada que contiene los complejos antgeno-molculas de la
clase II del HCM. Como resultado, estos complejos se insertan en la membrana plasmtica.
Despus del procesamiento de los antgenos, las clulas presentadoras emigran a los tejidos linfticos
donde presentan dichos antgenos a las clulas T. Dentro de tales tejidos, unas cuantas clulas T
provistas de receptores compartidos compatibles reconocen y se enlazan al fragmento antignicomolcula del HCM, lo cual desencadena una respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos o por
clulas. La presentacin de los antgenos exgenos junto con las molculas de la clase II del HCM
por las clulas presentadoras de antgenos informa a las clulas T que hay invasores en el cuerpo y
cebe iniciarse el combate contra ellos.
Procesamiento de antgenos endgenos
Los antgenos extraos sintetizados dentro de las clulas del cuerpo humano reciben el calificativo de
endgenos. Puede tratarse de protenas virales que se producen despus de que un virus infecta una
clula y toma el control de la maquinaria metablica de la misma, o de protenas anormales que
sintetiza una clula cancerosa. Los fragmentos de antgenos endgenos se relaciona con molculas de
la clase I del HCM dentro de las clulas infectadas. El complejo resultante se desplaza luego a la
membrana plasmtica, donde se despliega en la superficie celular. La mayora de las clulas
corporales puede procesar y presentar antgenos endgenos. La presentacin de antgenos endgenos
unidos a molculas de la clase I del HCM indica que una clula est infectada y necesita ayuda.
CITOCINAS
Las citocinas son pequeas hormonas protenicas que estimulan o inhiben muchas funciones
celulares normales, como el crecimiento y la diferenciacin.
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Las citoquinas son mensajeros qumicos diversos y potentes secretadas por las clulas del sistema
inmunolgicoy representan la herramienta principal de las clulas T.
Los linfocitos, incluyendo tanto las clulas T como las clulas B, secretan las linfocinas, mientras
que los monocitos y macrfagos secretan las monocinas.
Las citoquinas reclutan muchas otras clulas y substancias al campo de accin al unirse a receptores
especficos en las clulas blanco. Las citoquinas fomentan el crecimiento de las clulas, promueven
la activacin celular, dirigen el trfico celular y destruyen las clulas blancoincluyendo las clulas
del cncer. Debido a que ellas sirven como mensajeros entre los glbulos blancos o leucocitos,
muchas citoquinas se conocen tambin como interleuquinas.
Entre los principales tipos se encuentran las interleucinas 1 y 2. La interleucina 1 acta como
mediador soluble en el proceso de inflamacin y como factor de crecimiento y diferenciacin de las
clulas B. La interleucina 2 es el factor de crecimiento y diferenciacin de las clulas, los
interferones, que evitan la diseminacin de algunas infecciones vricas; los factores estimulantes de
colonias, que intervienen en la diferenciacin y multiplicacin de las clulas madre de la mdula
sea; los factores de necrosis tumoral, entre otros.
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lectina de unin a manana se unen a los carbohidratos de la pared celular de una gran variedad de
microorganismos y la marcan para su reconocimiento por la va de las lectinas de la cascada del
complemento: Esta va se diferenca de la clsica porque no requiere complejos antgeno-anticuerpo.
Durante la activacin del complemento, tambin se generan mediadores de inflamacin, tales como
C5a y C3a, los cuales reclutan macrfagos, NK y neutrfilos. Estos fagocitos ocasionan una reaccin
inflamatoria local en el sitio de la infeccin.
Los patgenos son inmediatamente reconocidos por fagocitos en los tejidos conectivos subepiteliales
con tres consecuencias importantes:
1.- Los patgenos son atrapados, englobados y destruidos por macrfagos y neutrofilos, la
respuesta se inicia con la identificacin de carbohidratos con grandes cantidades de manosa del
patgeno, por los receptores para reconocimiento del patrn, localizados en la superficie de los
fagocitos. Los receptores de manosa tipo endocticos median la fagocitosis y liberacin del patgeno
en los lisosomas donde se procesa el antgeno. Los pptidos resultantes pueden ser presentados por
molculas del complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie del macrfago.
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2.- La interaccin de los patgenos con los fagocitos induce la secrecin de Citocinas: el
estmulo para la sntesis de interleucinas por los macrfagos, probablemente sea la unin del
patgeno con los mismos receptores utilizados para su englobamiento. Algunos de los receptores
para reconocimiento del patrn, activan vas de transduccin de seal que inducen la expresin de
una gran variedad de genes de la respuesta inmune, donde se incluyen los genes para citocinas
inflamatorias. Los receptores de la familia toll (TLR), se identificaron recientemente y sus vas de
transduccin de seal conducen a la activacin de factores de transcripcin de la familia del factor
nuclear kappa B (NF-kB). La liberacin de citocinas tambin es inducida por pequeos pptidos
liberados en la cascada del complemento.
3.- Los macrfagos funcionan como una clula profesional presentadora de antgenos, en este
sentido, los receptores de macrfagos, tienen un papel importante en el secuestro y procesamiento
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por virus muestran reducidos niveles de molculas MHC clase-I, lo cual las convierte en blanco para
las clulas NK. El mecanismo de eliminacin puede ser a travs de la secrecin de perforinas y
proteasas de serina o por induccin de apoptosis. Asimismo, las clulas NK pueden lisar clulas
infectadas que tengan unidas molculas IgG en su superficie, en un ejemplo de citotoxicidad celular
mediada por anticuerpos. En infecciones parasitarias, el mecanismo de defensa es el mismo. Los
helmintos recubiertos por IgE son reconocidos por los eosinfilos y son destruidos a travs de la
secrecin de grnulos de enzimas sobre ello.
Las citocinas antivirales por excelencia son los interferones tipo I. Inhiben la replicacin viral debido
a que inducen en las clulas la sntesis de enzimas, tales como la 2'-5' oligoadenilato sintetasa, que
colectivamente interfieren la replicacin del ARN y ADN viral. Esta actividad antimicrobiana puede
ser parcrina. Incrementan el potencial ltico de clulas NK infectadas viralmente en etapas
tempranas de una enfermedad, antes del inicio de la respuesta inmune especfica (figura 1). Modulan
la expresin de molculas MHC, aumentan la expresin de MHC clase-I y reducen la de MHC claseII, lo cual aumenta la eficiencia de lisis mediada por linfocitos T citotxicos. Adems, los IFNs tipo I
promueven la liberacin de interleucinas pro-inflamatorias y oxido ntrico por clulas dendrticas y
macrfagos.
Algunas, citocinas incluyendo IL-1?, IL-6, IL-8, TNF-? e IFN-? son importantes activadores de la
respuesta de fase aguda. En hepatocitos, el TNF-? aumenta la sntesis de protena amiloide A,
mientras la IL-6 estimula la sntesis de fibringeno ante los estmulos inflamatorios (Figura 1). Sin
embargo, cuando el estmulo para la produccin de IL-1, IL-6 y TNF-? es suficientemente fuerte y
grandes cantidades de estas citocinas son producidas y entran a la sangre, funcionan como pirgenos
endgenos, es decir provocan fiebre. El TNF-? en particular, inicia el debilitamiento metablico o
caquexia. La IL-6 adems sirve como factor de crecimiento para las clulas B activadas, en la fase
tarda de su diferenciacin. Asimismo, durante la enfermedad activa, los mastocitos y basfilos son
activados para secretar una diversidad de mediadores inflamatorios los cuales incluyen histamina,
proteasas neurales, prostaglandinas y leucotrienos, as como una variedad de interleucinas y
quimiocinas involucradas en el reclutamiento y activacin de leucocitos.
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La regulacin de esta intrincada red de citocinas est controlada principalmente por la IL-10. Su
funcin es interferir la sntesis de las citocinas TNF-a, IL-1, IL-2, IL-6 y GM-CSF por clulas T y
regular negativamente la sntesis de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-? por macrfagos. Sin embargo, puede
potenciar la expresin de IL-15 en macrfagos murinos activados, lo cual de acuerdo a su efecto
regulador negativo sobre IL-2 sugiere un soporte paradjico para la respuesta inmune mediada por
clulas. La IL-10, sobreregula la expresin de MHC clase II, soporta el crecimiento y la produccin
de inmunoglobulinas en clulas B. La IL-10 inhibe las funciones accesorias de los macrfagos en la
activacin de las clulas T, este efecto se debe a la expresin reducida de las molculas MHC clase-II
y de las molculas coestimuladoras B7-1 y B7-2. El efecto total de estas acciones es inhibir la
respuesta inespecfica y la mediada por clulas.
Hasta el momento nos hemos enfocado solo en las interacciones entre las clulas y las citocinas. Sin
embargo, no debemos olvidar la participacin de los mecanismos de evasin de los patgenos, los
cuales pueden modificar la respuesta inmune. Por ejemplo, la inhibicin de la produccin de IL-12
por clulas accesorias despus de una infeccin por HIV, provoca abatimiento en las respuestas
innata y mediada por clulas Th1 en pacientes con SIDA
(57)
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Cada cadena H y L posee dos regiones distintas. El extremo de las cadenas, llamado regin variable
(V), constituye el sitio de unin con antgenos. Dicha regin, diferente en cada tipo de anticuerpo, es
la parte de la inmunoglobulina que reconoce a un antgeno particular y se une slo con l. La
mayora de los anticuerpos posee dos sitios de unin con antgenos, por lo que se dice que son
bivalentes. La flexibilidad en la regin de bisagra permite que un anticuerpo se una simultneamente
con dos eptopes un tanto distantes, por ejemplo, en la superficie de una clula microbiana.
El resto de ambos tipos de cadenas, la llamada regin constante (C), es casi idntico en todos los
anticuerpos de una misma clase y se encarga del tipo de reaccin antgeno-anticuerpo que ocurra. Sin
embargo, la regin constante de la cadena H difiere de una clase de anticuerpos a otra y su estructura
es la base par distinguir las cinco clases, denominadas inmunoglobulinas G (IgG), A (IgA), M (IgM),
D (IgD) y E (IgE). Cada clase posee una estructura qumica distintiva y diferente funcin biolgica.
Las IgM aparecen primero y son de vida relativamente corta, por lo que su presencia seala una
invasin reciente. En enfermos, el microbio patgeno causal se puede manifestar por concentraciones
relativamente altas de IgM especfica contra un microorganismo particular. La resistencia de los fetos
y neonatos a las infecciones se deriva principalmente de IgC materna que cruza la placenta antes del
nacimiento y de IgA que se absorbe de la leche materna en la vida postnatal.
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- Neutralizacin de antgenos. La reaccin de los anticuerpos con los antgenos bloquea o neutraliza
los efectos dainos de ciertas toxinas bacterianas e impide la fijacin de algunos virus en clulas
corporales.
- Inmovilizacin de bacterias. En caso de formarse anticuerpos contra antgenos de los cilios o
flagelos de bacterias mviles, la reaccin antgeno-anticuerpo puede hacer que la bacteria pierda su
movilidad, lo que limita su diseminacin a tejidos cercanos.
- Aglutinacin y precipitacin de antgenos. Los anticuerpos poseen dos o ms sitios receptores de
antgenos, de modo que la reaccin antgeno-anticuerpo puede causar el entrecruzamiento de
microbios patgenos entre s y su aglutinacin. De igual modo, los antgenos solubles pueden dejar
de estar en solucin y formar un precipitado ms fcil de fagocitar cuendo se entrecruzan con los
anticuerpos.
- Activacin del complemento. Los complejos antgeno-anticuerpo inician el mecanismo clsico del
sistema del complemento (que se analiza poco ms adelante).
- Intensificacin de la fagocitosis. Los anticuerpos intensifican la antividad de los fagocitos al causar
aglutinacin y precipitacin, activar el complemento y recubrir los microbios de modo que sean ms
susceptibles a la fagocitosis, proceso llamado opsonizacin.
Inmunidad mediada por anticuerpos
El cuerpo humano contiene no slo millones de clulas T distintas, sino tambin cantidades
semejantes de clulas B diferentes, cada una de las cuales puede responder a antgenos especficos.
Las T citotxicas salen de los tejidos linfticos para buscar antgenos extraos y destruirlos, mientras
que las B permanecen en un sitio. En presencia de antgenos extraos, se activan clulas B
especficas de los ganglios linfticos, bazo o tejido linftico del tubo digestivo. Entonces se
diferencian en clulas plasmticas o plasmocitos, que secretan anticuerpos especficos, los cuales
circulan por la linfa y sangre para llegar al sitio de la invasin.
Activacin, proliferacin y diferenciacin de las clulas B
Durante la activacin de las clulas B, los receptores de antgenos de la superficie celular se unen
con un antgeno. Esos receptores son qumicamente similares a los anticuerpos que en ltima
instancia secretarn sus clulas hijas. Aunque estos linfocitos pueden responder a antgenos no
procesados que se encuentran en la linfa o el lquido intersticial, su respuesta es mucho ms intensa
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si clulas dendrticas cercanas procesan y les presentan antgeno. Una parte de ste es llevado a la
clula B, desdoblado en fragmentos peptdicos y combinado con los autoantgenos de la clase II del
HCM y llega a la superficie del linfocito B. Las T auxiliadoras reconocen dichos complejos y aportan
la coestimulacin necesaria para la proliferacin y diferenciacin de las clulas B. Adems, las T
auxiliadora producen interleucina 2 y otras citocinas, las cuales funcionan como coestimulaores que
activan a las B. Asimismo, la interleucina 1 que secretan los macrfagos intensifica la proliferacin
de los linfocitos B y su diferenciacin en plasmocitos.
Algunas clulas B activadas crecen, se dividen y se diferencian en plasmticas secretoras de
anticuerpos. La velocidad de secrecin de anticuerpos por cada una de estas clulas es de unas 2.000
molculas por segundo, la cual contina durante cuatro o cinco das, hasta que muere el plasmocito.
Las clulas B activadas que no se diferencian en plasmticas permanecen como clulas B
anamnsicas (o de memoria), que estn listas para responder con mayor fuerza y prontitud si
reaparece el mismo antgeno ms adelante.
Los diversos antgenos estimulan en linfocitos B distintos la diferenciacin en clulas plasmticas y
B anamnsicas correspondientes. Las clulas B de un clon particular pueden secretar slo un tipo de
anticuerpo, idntico en su especifidad al receptor de antgeno del linfocito B que respondi
originalmente a l. Cada antgeno especfico activa nicamente las clulas B predestinadas (por su
combinacin de genes) para secretar anticuerpos especficos contra ese antgeno. Los anticuerpos
producidos por un clon de plasmocitos entran a la circulacin y forman complejos antgenoanticuerpo con el antgeno que desencaden su produccin.
Funcin del sistema del complemento inmunidad
Es un sistema defensivo que consta de protenas plasmticas que atacan a los microbios y los
destruyen. Puede activarse por uno de dos mecanismos, clsico y alterno, los cuales inician una
secuencia ordenada o cascada de reacciones. Ambos producen los mismos fenmenos: inflamacin,
intensificacin de la fagocitosis y histolisis microbiana.
La mayora de los componentes del complemento se sintetizan en el hgado (excepto C1q, D y P). El
C1q lo sintetizan clulas epiteliales y el factor D el adipocito.
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Hasta hace muy poco se hablaba de dos rutas de activacin del complemento (la clsica y la
alternativa), pero recientemente se ha descubierto una tercera va, denominada va de las lectinas.
La ruta clsica conecta con el sistema inmune adaptativo por medio de su interaccin con
inmunocomplejos.
La ruta de las lectinas es una especie de variante de la ruta clsica, pero que se inicia sin
necesidad de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al sistema de inmunidad natural.
Las tres rutas comparten las ltimas fases, consistentes en el ensamblaje, sobre la superficie del
microorganismo, del denominado complejo de ataque a la membrana.
Los componentes de las primeras fases de las rutas clsicas y alternativa son diferentes, pero su
comparacin muestra sus semejanzas estructurales y funcionales. Tambin existen semejanzas entre
las protenas C1 de la ruta clsica y las protenas recin descubiertas de la ruta de las lectinas. Parece
ser que las molculas implicadas en cada ruta debieron evolucionar por duplicacin gnica y ulterior
diversificacin.
- Las consecuencias de la activacin de los mecanismos clsico y alterno son las siguientes:
1) Activacin de la inflamacin.
Algunas protenas del complemento (C3a, C4a y C5a) contribuyen a la inflamacin: dilatan
arteriolas, lo cual aumenta el flujo sanguneo local y hacen que se libere histamina de las clulas
cebadas, basfilos y plaquetas. La histamina aumenta la permeabilidad de los capilares sanguneos,
de modo que los leucocitos pueden pasar ms fcilmente a los tejidos para combatir las infecciones o
alergias. Otras protenas del complemento sirven como agentes quimiotcticos, que atraen fagocitos
hacia el sitio de la invasin microbiana.
2) Opsonizacin.
El fragmento C3b del complemento se fija en la superficie de los microbios y luego interacta con
receptores en los fagocitos para estimular la fagocitosis, que es un ejemplo de este proceso.
3) Citlisis.
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Varias protenas del complemento (C5b, C6, C7, C8 y C9) se juntan y forman un complejo de ataque
a membrana (CAM), que se inserta en la membrana plasmtica microbiana y forma grandes
orificios. Ello permite que fluya lquido hacia el interior de la clula, con lo que el microbio se
hincha y estalla (citlisis).
Activacin del complemento
En la activacin del complemento, el punto central es la formacin de una C3-convertasa, capaz de
convertir catalticamente el componente C3 en C3b y C3a.
Ambas producen grandes cantidades de C3b, que se unen a la superficie del microorganismo, lo cual
a su vez constituye un "foco" para seguir produciendo e insertando ms molculas de C3b (cascada
de amplificacin).
Por otro lado, cuando a cada una de las C3-convertasa anteriores se le adjunta una molcula de C3b,
se convierte en la correspondiente C5-convertasa, capaz de catalizar el primer paso de la cascada que
conducir al ensamblaje del complejo de ataque a la membrana.
A continuacin trataremos por separado la activacin en las tres rutas, para ulteriormente pasar a la
descripcin de la porcin comn del ensamblaje del complejo de ataque a la membrana.
Activacin de la ruta clsica
1) Activacin del complejo C1
La activacin de la ruta clsica comienza por la unin del complejo C1 a anticuerpos unidos a
antgenos (inmunocomplejos).
El C1 es un complejo formado por 5 protenas y estabilizado por iones Ca 2+. Consta de una molcula
de C1q, dos de C1r y otras dos de C1s.
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C1q: se puede considerar formado por tres copias de una unidad fundamental. Cada unidad
tiene forma de "Y", y est a su vez constituida por dos grupos de tres cadenas cada uno que
forman entre s una triple hlice. El extremo carboxi-terminal tiene configuracin globular, y
es el sitio de unin a la porcin Fc de la inmunoglobulina. El componente C1q completo tiene
forma de ramillete, con 18 cadenas polipeptdicas (resultado de 3 unidades a base de 2
"ramas" con 3 cadenas cada una), y con 6
Las dos unidades de C1r y las dos de C1s se disponen descansando sobre los brazos de C1q.
Los dominios catalticos de C1r se sitan hacia el centro.
Se puede unir a dos o ms IgG a travs de sus respectivos dominios C 2; en esta unin
simultnea colabora el hecho de que las distintas molculas de IgG forman parte de un mismo
inmunocomplejo (estn unidas a la misma molcula de antgeno).
La unin de varios dominios globulares de un mismo complejo C1 parece que induce en ste un
cambio conformacional, que supone la activacin de una molcula de C1r por autocatlisis; a su vez,
esta C1r activada activa a la otra molcula de C1r. Las dos molculas activas de C1r ejercen la
hidrlisis de las dos C1s, con lo que stas quedan activadas: las dos C1s activas poseen actividad de
sern-esterasas.
2) Produccin de la C-3 convertasa de la ruta clsica
El siguiente paso es la rotura cataltica de C4 por la sern-proteasa de C1s dentro del complejo activo
C1q r2 s2, liberndose el fragmento pequeo C4a (que queda en disolucin) y el fragmento C4b*.
Este C4b* es un intermediario inestable que enseguida es atacado nucleoflicamente: la mayora de
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las molculas se hidroliza por agua, para dar la forma inactiva iC4b, mientras que algunas molculas
forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo de molculas de superficie del
microorganismo. De esta forma, el invasor queda con algunas molculas de C4b unidas a su
membrana.
El C4b unido covalentemente a la superficie microbiana va a servir ahora como sitio de unin del
componente C2. Se forman as complejos C4b C2 en la membrana del patgeno, cerca de donde
qued fijado el complejo C1.
El C2 de los complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del cercano C1s, cuya accin genera el
fragmento pequeo C2b, que queda en solucin y el grande C2a (recurdese que estamos ante la
excepcin en la norma de nomenclatura). Queda en membrana un complejo ya activado, el C4b2a,
que es la C-3 convertasa de esta ruta clsica.
3) Accin de la C-3 convertasa de la ruta clsica
La C3-convertasa C3b2a convierte catalticamente (por hidrlisis) muchas molculas de C3 a C3a
(difusibles) y C3b, que se van anclando a la membrana del microorganismo.
Veamos con un poco de detalle cmo es la rotura del C3:
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Este C3b unido a membrana acta a su vez como ncleo "focalizador" para que continu la
activacin del complemento (estamos pues ante un bucle de retroalimentacin positiva: ver ms
adelante). Esta es la forma en que se van fijando grandes cantidades de C3b a la superficie del
microrganismo.
Activacin por la ruta alternativa
La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos microorganismos. Opera
varios das antes de que entre en accin la ruta clsica (la clsica tiene que esperar a que se hayan
producido anticuerpos).
1) Activacin "al ralent" o "marcapasos"
En el suero, en una situacin normal (en ausencia de infeccin) se est produciendo continuamente
una activacin limitada que produce slo pequeas cantidades de C3b*:
El enlace tioster interno del C3 se hidroliza espontneamente en agua, dando una forma activada
llamada C3i. Esto es lo que se conoce como activacin al ralent (activacin tick-over).
El C3i acta ahora como sitio de unin para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el que
acta el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb, que acta como una
C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*.
Pero como este C3b* est en fase fluida, la mayor parte de l se hidroliza por agua y se inactiva.
Ahora bien, si por casualidad alguna molcula de C3b * se topa con una superficie no propia (p. ej., la
membrana de una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificacin de la ruta
alternativa (ver apartado siguiente).
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Una pregunta asaltar enseguida al sagaz estudiante: por qu el mismo C3b * no inicia ese bucle en
membranas del propio hospedador? La respuesta estriba en que, como veremos, existen protenas
reguladoras que lo impiden. Se trata de una forma ms de distinguir lo propio de lo ajeno.
2) Bucle de retroalimentacin positiva (amplificacin)
Como acabamos de decir, cuando alguna molcula de C3b * se encuentra con la superficie de un
microorganismo, se une covalentemente a ella, inicindose un circuito de amplificacin que va a
conducir a que muchas molculas de C3b se anclen.
El C3b recin unido a la membrana microbiana sirve para que espontneamente se una a l el factor
B. El resultante complejo C3bB es a su vez sustrato del factor D, que es otra sern-proteasa, la cual
rompe el B unido, generando el complejo activo C3bBb.
El complejo C3bBb es una C-3 convertasa (cuya actividad reside en Bb), pero en principio se disocia
rpidamente a menos que se estabilice por unin con la properdina (factor P del hospedador),
formando ya el complejo estable C3bBbP, que es la C-3 convertasa unida a membrana de la ruta
alternativa.
Dicha C-3 convertasa estable rompe numerosas molculas de C3, cuyos respectivos fragmentos
grandes C3b tienden a unirse cerca de la misma convertasa unida a membrana.
Este bucle de retroalimentacin se activa igualmente por la C4b2a (C-3 convertasa de la ruta clsica).
3) Regulacin del bucle de amplificacin
Recojamos la pregunta que nos hicimos anteriormente: por qu el bucle positivo que acabamos de
estudiar slo se produce en las membranas de microorganismos y no tambin en las de las clulas del
hospedador? La respuesta estriba en un sistema de regulacin negativa del complemento que est
ocurriendo en las membranas propias:
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Conforme se produce en el suero el C3b *, el factor H se une a l, y los dos juntos se anclan a las
membranas celulares del individuo. Entonces acta el factor I, que rompe al C3, desplazando al
factor H, que vuelve intacto al suero, listo para ejercer otra vez su accin.
Inmediatamente, el factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b unido a la membrana propia,
inactivndolo. El correspondiente iC3b vuelve a sufrir la accin del factor I, que ahora lo escide en
un fragmento pequeo que pasa a solucin (C3c), y otro mayor unido a membrana, pero totalmente
inactivo, denominado C3dg.
Activacin por la ruta de las lecitinas
La ruta de las lecitinas, reconocida recientemente como una tercera forma de iniciar la activacin del
complemento, consiste esencialmente en una forma distinta de activar los componentes C2 y C4 de
la ruta clsica.
La ruta comienza por la accin de la protena de unin a mananos (MBP). Se trata de un componente
parecido estructuralmente al C1q: hexmeros con 18 cadenas polipeptdicas idnticas enrolladas de
tres en tres. Los hexmeros de MBP se pueden unir con dos unidades de C1r y dos de C1s, pero
parece que va acompaada de su propia sern-proteasa (denominada MASP), que muestra casi 40%
de homologa con C1r o C1s.
La MBP se une preferentemente a los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de polisacridos o
glucoprotenas de membrana de gran variedad de bacterias. De modo similar a lo que ocurre con el
complejo C1, cuando la MBP se engarza con esos carbohidratos, sufre un cambio conformacional
que a su vez activa a su sern-proteasa (MASP). Una vez activada, la MASP acta secuencialmente
sobre C4 y C2, para producir una C3-convertasa de la ruta clsica.
Tras las c3-convertasas: la va ltica y el complejo de ataque a la membrana
La fase final de la activacin y fijacin del complemento consiste, en esencia, en la formacin de una
C-5 convertasa, que al romper enzimticamente el C5 desencadena el ensamblaje en la superficie
del microorganismo del complejo de ataque a la membrana (MAC).
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La C5-convertasa de la ruta clsica (y de la ruta de las lectinas) se forma por unin covalente
de una unidad de C3b al complejo C4b2a, para generar C4b2a3b.
En la ruta alternativa la C5-convertasa se forma por unin covalente de una C3b nueva a la
C3b que formaba parte de la C3-convertasa: C3bBb3b.
Estas dos convertasas actan de la misma forma: catalizan la rotura de unidades de C5 en C5a (que
queda libre) y C5b, que se une a la membrana microbiana. A partir del C5b, todas las rutas del
complemento confluyen (las fases son las mismas).
Una vez unido el C5b al microorganismo, se van aadiendo ordenada y secuencialmente una serie de
componentes del complemento de forma no enzimtica: al C5b se une una molcula de C6, luego
una de C7; es ahora cuando el complejo resultante (C5b67) experimenta una transicin hidrfoba que
hace que el C7 se "hunda" en la membrana. Realizada esta transicin, se puede unir el C8, y
finalmente, 14 unidades del componente C9. Estos monmeros de C9 se ensamblan entre s para dar
una notable estructura (poli-9) en forma de canal hueco que atraviesa la membrana de lado a lado,
con unos 10 nm de dimetro interno.
El conjunto C5b678poli-9 es lo que constituye el denominado complejo de ataque a la membrana
(MAC, segn sus iniciales inglesas), cuyo efecto esencial es producir un notable desequilibrio
osmtico en el microorganismo que conduce a su lisis (en las bacterias Gram-negativas se inserta en
la membrana externa, favoreciendo la entrada de lisozima, y en las Gram-positivas se inserta en la
membrana citoplsmica, destruyendo los gradientes electroqumicos). Obviamente, la mayor parte de
este efecto reside en el canal de poli-9, pero ya antes de que se ensamble este componente final, el
complejo C5b,6,7,8 posee alguna capacidad ltica. A microscopio electrnico es posible visualizar el
espectacular estado en que queda una clula atacada por el complemento: su superficie est
tachonada de miles de complejos MAC, por los que entran agua y electrolitos masivamente,
provocando en muchos casos el estallido ltico final del microorganismo.
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en ruta clsica
en ruta alternativa
DAF
CR1
C4b con C2
CR1
la degradacin de C4b
degradacin de C3b
4. Otro punto de control importante reside en evitar la llamada lisis reactiva por insercin del
CAM en membranas propias (tambin conocida como lisis de los espectadores inocentes):
La protena S (o vitronectina) del plasma se une a C5b67 cuando difunde, e induce en este
complejo libre una transicin hidrfila; por lo tanto, este complejo ya no podr unirse a
membranas cercanas, evitndose la lisis de los espectadores inocentes (clulas propias, que
las pobres no tienen culpa de nada).
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La molcula de superficie CD59 se une al C8 del complejo C5b678 que se hubiera anclado
accidentalmente a membranas propias, y evita el ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.
Actuar como receptor opsnico en fagocitos, mediante el cual reconocen y engullen mejor
microorganismos recubiertos con C3b.
Como vimos en la tabla del apartado 16.4, el CR1 puede actuar como factor que protege a las
clulas propias del ataque del complemento.
CR2 (=CD21): se une a varios productos de degradacin derivados del C3b (como iC3b y C3dg).
Tambin puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.
Existe en linfocitos B, en los que al unirse a l productos derivados de C3b, hace que los
inmunocomplejos, mejoren la activacin y la memoria inmunolgica de estas clulas. La
unin entrecruzada de un BCR con un correceptor a travs de un complejo antgeno-C3dg
activa 100 veces al linfocito B respecto a la activacin sencilla solo a travs de BCR.
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Posee un papel patofisiolgico, al ser el receptor celular del virus de Epstein-Barr (EBV), que
de esta manera puede entrar a los linfocitos B, a las clulas dendrticas foliculares y a ciertas
clulas epiteliales (como las de la crvix del tero).
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Eliminacin de inmunocomplejos
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En cambio, para lisar clulas nucleadas se requieren muchos MAC. Ello se debe a que
endocitan rpidamente este complejo, antes de que pueda ejercer su efecto. Esto es
lamentablemente cierto para las clulas tumorales, y supone la razn por la que no es viable
la terapia antitumoral a base de complemento y anticuerpos monoclonales.
A pesar de su espectacularidad, el MAC no suele ser decisivo en la mayora de las infeccciones, sino
que lo principal es el efecto opsonizante e inflamatorio de otros componentes del complemento
activado.
Opsonizacin del antgeno o de los inmunocomplejos
La unin covalente de C3b y C4b a las bacterias y a los complejos inmunes supone la creacin de
multitud de ligandos reconocibles por los correspondientes receptores CR1 de la superficie de los
fagocitos: esto representa una formidable ayuda para la capacidad destructora intracelular de estas
clulas.
Adems de estimular la fagocitosis, la opsonizacin por componentes del complemento puede
igualmente estimular la exocitosis de grnulos, con lo que se liberan al exterior enzimas proteolticas
y la produccin de radicales libres de oxgeno.
El componente C5a estimula a que el fagocito multiplique an ms el nmero de sus receptores CR1,
con lo que se potencia si cabe la opsonizacin y fagocitosis.
En el caso del neumococo (Streptococcus pneumoniae), la cpsula evita que los fagocitos puedan
interaccionar con el C3b depositado en la membrana bacteriana
El importante papel fisiolgico del C3b como opsonina queda en evidencia por contraste, cuando se
observa lo que pasa en ciertas enfermedades genticas en las que el enfermo no puede fabricar
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componentes de la ruta clsica, de C3 o de sus receptores: estos pacientes son muy susceptibles a
infecciones por bacterias piognicas.
Solubilizacin de inmunocomplejos
La unin del C3b a los inmunocomplejos los va disgregando en complejos de menor tamao, los
cuales son retirados de la circulacin por medio de eritrocitos: los inmunocomplejos llegan al bazo y
al hgado "a lomos" de estos eritrocitos; en estos rganos, los complejos inmunes se separan de los
eritrocitos, y pasan a los macrfagos fijos especializados, que los engullen y digieren. De esta forma,
se evita que los inmunocomplejos se depositen en los tejidos.
Algunos inmunocomplejos solubles (p.ej., los formados con toxinas bacterianas) contienen pocas
IgG, de modo que directamente no pueden ser reconocidos por receptores FcR en la superficie de
los fagocitos. Estos inmunocomplejos desencadenan su propia eliminacin activando directamente el
complemento: se une C3b y C4b, que son reconocidos por CR1 en la superficie de eritrocitos, que
los pasan al hgado y al bazo, donde son capturados por macrfagos.
Precisamente, cuando por alguna razn este sistema no funciona adecuadamente, los complejos AgAc se acumulan en tejidos, dando lugar a enfermedades por hipersensibilidad de tipo II. Las personas
con lupus eritematoso sistmico con deficiencias en los componentes C1, C2 y C4, forman
inmunocomplejos a los que se une poca C3b, por lo que no pueden ser eliminados, ocasionando ello
reacciones hipersensibles de tipos II y III.
Mejora de la respuesta inflamatoria
1) Conceptos generales
Los pequeos pptidos difusibles C3a y C5a, liberados durante la activacin del complemento,
cumplen la importante funcin de anafilotoxinas: reclutan clulas inflamatorias al sitio de infeccin
(sitio de inflamacin) y activan sus funciones efectoras.
La inflamacin aguda ya haba sido descrita pertinentemente (en sus manifestaciones visibles) por
los romanos (siglo I), que la caracterizaban por los llamados cuatro signos cardinales: rubor
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(enrojecimiento), tumor (hinchazn), calor y dolor. Estos signos reflejan algunos de los mecanismos
fisiolgicos puestos en juego: la vasodilatacin provoca un eritema (de ah el color rojo); el aumento
de la permeabilidad capilar supone un aflujo de fluido rico en protenas (lo que explica la hinchazn)
y con abundantes leucocitos fagocticos (que al daar a clulas vecinas puede originar pus). El calor
y dolor son manifestaciones de sendos sistemas fisiolgicos destinados a ayudar a la destruccin del
patgeno y a la recuperacin del individuo.
Hay que aclarar que la inflamacin no slo se pone en marcha por infecciones, sino en general
cuando hay dao en tejidos. Lo que caracteriza la inflamacin asociada a infecciones es la
implicacin masiva de elementos del sistema inmune, y la regulacin por citoquinas. Adems, la
inflamacin ante infeccin se inicia en ausencia de activacin del complemento; lo que aporta sta es
una gran potenciacin de los efectos benficos de la inflamacin.
La reaccin inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y otra sistmica.
La respuesta sistmica se suele conocer como respuesta de fase aguda. En ella se produce la
induccin de fiebre, aumenta la sntesis de ACTH y glucocorticoides, aumenta la leucocitosis,
y el hgado produce las llamadas protenas de fase aguda.
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las tres actan sobre los fibroblastos y las clulas endoteliales cercanas, induciendo dos
fenmenos: el inicio de la coagulacin (por deposicin de matriz de fibrina), y el incremento
de la permeabilidad capilar.
Inducen la aparicin de gran nmero de molculas de adhesin intercelular en las clulas del
endotelio cercano: ELAM (que va a permitir la extravasacin de neutrfilos), ICAM (que
har lo propio con los linfocitos) y VCAM (que promueve la extravasacin de monocitos,
que al entrar al tejido, se diferencian a macrfagos).
Por otro lado, el IFN- (producido por linfocitos TH) y el TNF- del macrfago activan a ms
fagocitos (macrfagos y neutrfilos), que mejoran sus cualidades de fagocitosis y liberan enzimas
lticas. Los macrfagos activados fabrican elementos del complemento, que pueden actuar
localmente.
Al mismo tiempo, el aumento de permeabilidad capilar permite la entrada al tejido de anticuerpos y
componentes del complemento: es ahora cuando se activa el complemento, una de cuyas
consecuencias es la liberacin de los pequeos pptidos C3a y C5a, cuya accin potencia y mejora la
respuesta local de inflamacin.
3) Accin de las anafilotoxinas derivadas de la activacin del complemento
De los pequeos pptidos con actividad de anafilotoxinas liberados durante la activacin del
complemento, el ms potente es el C5a, seguido por el C3a (1/20 de la de C5a). El C4a tiene poca
actividad (slo 1/2500 del C5a). De ellos, slo se ha caracterizado el receptor de C5a (ver apartado
16.5.2). Nos referiremos conjuntamente los dos primeros (aunque no producen los dos la misma
gama de efectos). Sus efectos son:
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presencia de IgE, y eicosanoides como los leucotrienos (LT), con efectos diversos en la
respuesta sistmica y en la local (uno de los leucotrienos acta de factor quimiotctico para
fagocitos).
Los neutrfilos aumentan sus molculas de adhesin, lo que les permite adherirse a las
clulas endoteliales, y finalmente pasar por diapdesis al tejido.
actan sobre el hipotlamo, y junto con las prostaglandinas intervienen en los mecanismos
fisiolgicos de la fiebre y el dolor. La fiebre es una respuesta adaptativa de aumento de la
temperatura corporal mediante un aumento del metabolismo de grasas y de protenas en el
tejido adiposo, heptico y muscular. En principio pues, la fiebre es una medida positiva para
el individuo, ya que inhibe el crecimiento de muchos patgenos y mejora la respuesta
inmune.
Conforme estas citoquinas se van acumulando, a las 12-24 horas, inducen la produccin por los
hepatocitos de las protenas de fase aguda:
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protena C-reactiva (CRP). Esta protena aumenta unas 1000 veces desde su nivel basal. Se
une a las cubiertas de ciertas bacterias y hongos que en principio son resistentes al
complemento, permitiendo la deposicin de ste. De esta forma el C3b ahora puede ser
reconocido por el receptor CR1 de los fagocitos, que podrn intentar la destruccin del
microorganismo.
Fibringeno.
El TNF- tambin acta sobre las clulas endoteliales y los macrfagos, que producen citoquinas
hematopoyticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a la mdula sea inducen un aumento de
la generacin de leucocitos (leucocitosis).
El TNF-, la IL-6 y la IL-1 estimulan la produccin de casi todas las protenas del complemento
(sobre todo las de la va alternativa), mientras que el IFN- estimula la produccin de todos los
componentes del complemento.
5) Regulacin de la inflamacin y reparacin del tejido daado
La respuesta inflamatoria est limitada en cuanto a su duracin y a su intensidad (de otra forma,
llegara a agredir al propio hospedador), y esta regulacin permite la reparacin del tejido daado.
Uno de los factores que limitan la respuesta es el TGF-, que a su vez promueve la acumulacin y
proliferacin de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando una matriz extracelular de fibrina
(cogulo de sangre), que evita la diseminacin de la infeccin.
Cuando la infeccin remite, y la mayora de restos celulares y del patgeno han sido eliminados por
los fagocitos, comienza la reparacin del tejido:
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Una caracterstica de las respuestas inmunitarias es la memoria respecto de antgenos especficos que
provocaron respuestas inmunitarias en el pasado. La memoria inmunitaria se debe a que hay
anticuerpos de larga duracin y linfocitos de vida muy prolongada, que surgen durante la
proliferacin y diferenciacin de las clulas T y B estimuladas por antgenos.
Las respuestas inmunitarias, ya sea mediadas por clulas o por anticuerpos, son mucho ms rpidas e
intensas despus de la segunda o subsecuentes exposiciones a un antgeno que luego de la primera.
En la fase inicial, apenas unas cuantas clulas poseen la especifidad correcta para responder y la
respuesta inmunitaria puede tardar varios das en alcanzar intensidad mxima. Existen miles de
clulas anamnsicas despus del primer encuentro con un antgeno pueden proliferar y diferenciarse
en clulas plasmticas o T citotxicas, en cuestin de horas.
Una medida de la memoria inmunitaria es la cantidad de anticuerpos en el suero, o ttulo
(concentracin) de anticuerpos. Despus del contacto inicial con un antgeno, no hay anticuerpos
durante varios das; luego, ocurre con lentitud su incremento, primero de la IgM y despus de la IgC,
ello seguido de su disminucin gradual. Este fenmeno se denomina respuesta primaria.
Las clulas anamnsicas suelen persistir durante dcadas. Cada nuevo encuentro con el mismo
antgeno genera la rpida proliferacin de dichas clulas. El ttulo de anticuerpos despus de
encuentros subsecuentes es mucho mayor que en la respuesta primaria y consta ante todo de IgC. Se
trata de la respuesta secundaria, ms rpida e intensa. Los anticuerpos que se producen en sta
incluso tienen afinidad mayor por el antgeno que los formados en la respuesta primaria y, por ende,
pueden neutralizarlo ms rpidamente.
Las respuestas primaria y secundaria ocurren durante infecciones microbianas. Cuando una persona
se recupera de una infeccin sin tomar agentes antimicrobianos, es comn que ello resulte de la
respuesta primaria. En caso de sufrir una infeccin subsiguiente por el mismo germen, la respuesta
secundaria sera tan rpida que destruira los microbios antes de que aparezcan signos o sntomas de
la infeccin.
La memoria inmunitaria es la base de las inmunizaciones con vacunas contra ciertas enfermedades,
como la poliomielitis. Cuando se recibe la vacuna, que puede contener microbios enteros, o
porciones de stos, debilitados o muertos, se activan las clulas B y T. Si la persona se topa
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ulteriormente con el microbio patgeno vivo como agente infeccioso, el cuerpo inicia la respuesta
secundaria.
Inmunidad mediada por clulas (Respuesta celular)
Tipos de clulas del sistema
Los linfocitos (clulas) T y B son clulas que adquieren inmunocompetencia, es decir, la capacidad
de llevar a cabo respuestas inmunitarias ante los estmulos apropiados. Ambos tipos se desarrollan a
partir de clulas madre pluripotenciales con origen en la mdula sea roja. La maduracin de los
linfocitos B en clulas inmunocompetentes se completa en la mdula sea, proceso que contina de
por vida, mientras que los linfocitos T se desarrollan a partir de clulas pre-T que emigran de la
mdula sea al timo. Aunque la mayora de las clulas T se forman antes de la pubertad, la
maduracin de algunas prosigue durante toda la vida.
Antes de que las clulas T salgan del timo y las clulas B de la mdula sea roja, adquieren diversas
protenas de superficie caractersticas. Algunas de estas sustancias funcionan como receptores de
antgenos, que son molculas capaces de reconocer antgenos especficos. Adems, las clulas T
salen del timo como clulas CD4+ o CD8+, lo cual significa que poseen en su membrana plasmtica
las protenas CD4 o CD8.
FORMACIN
MADURACIN
rganos primarios
Medula sea
Timo
ALMACENAMIENTO
DISTRIBUCIN
rganos secundarios
M. sea:
linfocitos B
amgdalas,
Timo:
linfocitos T
linfticos.
apndice,
Circulatorio
Linftico
Finalizado el proceso de especializacin, los linfocitos B y T pasan a los ganglios, al bazo y a los
dems rganos linfoides y algunos de ellos se incorporan a la corriente sangunea, donde permanecen
a la espera de entrar en contacto con los antgenos.
Una respuesta inmunitaria mediada por clulas se inicia con la activacin de un nmero reducido de
clulas T por un antgeno especfico. Una vez activada la clula T, ocurren su proliferacin y
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA DAC
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diferenciacin en un clon de clulas efectoras, poblacin de clulas idnticas que pueden reconocer
un mismo antgeno y llevar a cabo algn aspecto de la respuesta inmunitaria. sta produce,
finalmente, la eliminacin del invasor.
Activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas T
Los receptores de antgenos en la superficie de las clulas T, llamados receptores de clulas T
(RCT), reconocen fragmentos antignicos extraos especficos que les son presentados en los
complejos de antgeno-HCM y se unen con ellos. Existen millones de clulas T diferentes, cada una
con receptores que le son propios y que pueden reconocer a un complejo antgeno-HCM especfico.
En un momento dado, la mayora de las clulas T est inactiva. Cuando un antgeno entra en el
cuerpo, slo unos cuantos linfocitos T lo reconocen y se unen con l. El reconocimiento de antgenos
por los receptores de clulas T es la primera seal en la activacin de dichas clulas.
La activacin satisfactoria de las clulas T tambin requiere una segunda seal, llamada
coestimulador. Se conocen ms de 20 coestimuladores y algunos son citocinas, como las
interleucinas 1 y 2. Otros seran los pares de las molculas de la membrana plasmtica, una en la
superficie de la clula T y la otra en la superficie de la clula presentadora de antgenos, lo cual
permite que estas clulas se adhieran una a la otra durante cierto tiempo. La necesidad de dos seales
equivaldra a encender el motor de un automvil y conducirlo: al insertar la llave correcta (antgeno)
en la ignicin (receptor) y darle la vuelta, se prende el motor (reconocimiento del antgeno
especfico), pero no se puede mover el vehculo hasta poner la palanca de velocidades en posicin
apropiada (coestimulador). La necesidad de la coestimulacin tiene como fin prevenir que ocurran
accidentalmente respuestas inmunitarias. Se piensa que los diversos coestimuladores afectan de
distintas maneras las clulas T activada, de igual modo que meter reversa en la palanca de
velocidades tiene un efecto diferente al de meter primera. Adems, se cree que el reconocimiento
(unin del antgeno con el receptor) sin coestimulacin producira un estado de inactividad
prolongado, llamado anergia, en las clulas T y B, que equivaldra a dejar encendido el motor de un
vehculo con la palanca de velocidades en posicin neutral hasta que se acabe la gasolina.
Una vez que la clula T recibe las dos seales (reconocimiento del antgeno y coestimulacin), se
dice que est activada. Luego crece y empieza a proliferar (dividirse varias veces) y diferenciarse
(formar clulas ms especializadas). El resultado es un clon o plobacin de clulas idnticas que
reconocen un mismo antgeno especfico. Antes de la primera exposicin a un antgeno dado, slo
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unas cuantas clulas T pueden reconocerlo; pero, una vez iniciada la respuesta inmunitaria, su
nmero se cuenta por millares. La activacin, diferenciacin y proliferacin de las clulas T se
produce en los rganos y tejidos linfticos secundarios. Por ejemplo, cuando una persona tiene
amigdalitis o inflamacin de ganglios linfticos cervicales, es probable que la causa sea la
proliferacin de linfocitos que participan en un respuesta inmunitaria.
Tipos de clulas T
Son tres los tipos de clulas T diferenciadas: auxiliadoras, citotxicas (asesinas) y anamnsicas (de
memoria).
Clulas T auxiliadoras
La mayora de las clulas T con la protena CD4 se diferencian en clulas T auxiliadoras ( T ) o
clulas T4. Cuando estn en reposo o inactivas reconocen fragmentos antignicos relacionados con
la clase II del complejo de histocompatibilidad mayor y la coestimula la interleucina 1, que secretan
los macrfagos. Por ello, las clulas T auxiliadoras se activan principalemente por efecto de las
presentadoras de antgenos.
En las horas que siguen a la coestimulacin, las clulas T4 empiezan a secretar diversas citocinas.
Los distintos subconjuntos de clulas T auxiliadoras se especializan en la produccin de citocinas
especficas. Adems, aparecen subtipos particulares en ciertas enfermedades, como asma, esclerosi
mltiple y artritis de Lyme. Una citosina muy importante que producen las clulas T4 es la
interleucina 2 (IL-2), necesaria para casi todas las respuestas inmunitarias y principal factor
desencadenante de la proliferacin de clulas T. La IL-2 puede actuar como coestimulador de las
clulas T auxiliadoras o T citotxicas inactivas e intensificar la activacin y proliferacin de las
clulas T, B y asesinas naturales.
Algunas acciones de la interleucina 2 son un buen ejemplo de un sitema de retroalimentacin
positiva con efectos benficos. Como se mencion, la activacin de las clulas T auxiliadora
estimula en ellas la secrecin de IL-2, que luego acta de manera autocrina al unirse con los
receptores de IL-2 en la membrana plasmtica de la clula secretora. Un efecto de este fenmeno es
que se estimula la divisin celular. Al proliferar las clulas T auxiliadora, sobreviene un efecto de
retroalimentacin positiva porque secretan ms IL-2, que ocasiona una divisin celular adicional. La
interleucina 2 tambin suele actuar de un modo paracrino al unirse a los receptores de IL-2 en las
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La Hipersensibilidad puede clasificarse como mediata o retardada, dependiendo del tiempo necesario
para la aparicin de los sntomas clnicos despus de la exposicin del husped al antgeno
sensibilizante.
Hipersensibilidad inmediata.
Comnmente es mediada por anticuerpos, observndose sntomas en unos cuantos minutos o unas
cuantas horas despus del encuentro del paciente con el antgeno. Se reconocen tres categoras de
hipersensibilidad inmediata:
Tipo I: Se produce por la unin cruzada entre la IgE adherida a la membrana de basfilos o mastocitos
y el antgeno. Esta interaccin produce la desgranulacin de las clulas, liberacin de sustancias
(histaminas, leucotrienos, etc.) que inducen asma, fiebre del heno o urticaria en pacientes afectados.
Una reaccin severa de hipersensibildad tipo I como la anafilaxia sistmica (por veneno por insecto,
ciertas alergias por alimento o alergia a penicilina) pueden requerir intervencin mdica inmediata.
Tipo II: Es resultado de la formacin antgeno-anticuerpo entre el antgeno extrao y las
inmunoglobulinas IgM o IgE. Este tipo de hipersensibilidad
transfusin sangunea y en la enfermedad hemoltica del recin nacido. En ambos casos, los
anticuerpos se unen a la membrana de los antgenos de los eritrocitos extraos. La unin activa al
complemento en cascada, generando un complejo de ataque a la membrana que destruye a los
eritrocitos. En la enfermedad hemoltica del recin nacido los anticuerpos IgG anti Rh, producidos por
una madre Rh negativa, cruza la placenta, se une a los eritrocitos de un feto Rh positivo y los daa. La
enfermedad puede prevenirse mediante la administracin de anticuerpos anti Rh a la madre entre 24 a
48 horas despus del parto. Este tipo II de hipersensibilidad tambin puede ser inducido por frmacos
y ocurre durante la administracin de penicilina a pacientes alrgicos, en los cuales la penicilina se
une a los eritrocitos o a otros tejidos del husped para formar un nuevo antgeno que induce la
formacin de anticuerpos capaces, a su vez, de inducir la lisis celular mediada por el complemento.
En estas circunstancias la administracin subsecuente del frmaco puede dar lugar a anafilaxia
sistmica.
Tipo III: sta se debe a la presencia de grandes concentraciones de complejo antgeno anticuerpo que
produce dao tisular. La formacin de estos complejos activan al complemento, el cual produce
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componentes con actividades anafilatxicas y quimiotcticas (C5a, C3a, C4a) que incrementan la
permeabilidad vascular y suministran neutrfilos al sitio en el que se deposita el complejo, lo cual,
junto con la accin ltica de las enzimas liberadas por los neutrfilos, puede producir exantema
cutneo, glomerulonefritis y artritis en estos pacientes.
Hipersensibilidad retardada.
A diferencia de la Hipersensibidad inmediata, la Hipersensibilidad de tipo retardada (HTR) es
mediada por clulas y las respuestas se manifiestan de 2 a 3 das despus de la exposicin al antgeno
sensibilizante. La HTR induce una respuesta inflamatoria local y produce dao tisular extenso
caracterizado por afluencia de clulas inflamatorias inespecficas, en especial macrfagos y
neutrfilos, bajo la influencia de las citocinas producidas por las TH1 las cuales, de manera colectiva,
inducen la extravasacin y la quimiotaxis de monocitos y neutrfilos circulantes, la mielopoyesis y
activan a los macrfagos. Los macrfagos activados muestran una actividad fagoctica aumentada,
microbicida y presentadora de antgenos, tambin liberan grandes cantidades de enzimas que
contribuyen al dao tisular extenso relacionado con este tipo de hipersensibilidad retardado. Sin
embargo, considerando de manera amplia el dao de este tipo de hipersensibilidad, las respuestas son
muy eficaces para eliminar las infecciones producidas por patgenos intracelulares como M.
tuberculosis y especies de Leischmania.
Autoinmunidad
Se desarrolla cuando el cuerpo aumenta la respuesta inmune contra s mismo, debido a la incapacidad
de distinguir los antgenos propios, de los que son extraos. Este fenmeno deriva de la activacin de
los linfocitos B y T que reaccionan por s mismos generando respuestas inmuno humorales o
respuesta mediada por clulas, directamente contra los antgenos propios. Las consecuencias
patolgicas de esta reactividad constituyen la enfermedad autoinmune. Ejemplos de estos tipos
incluyen la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistmico y la diabetes mellitus dependiente de
insulina. En la artritis reumatoide, los anticuerpos IgM (factores reumatoide) son producidos al
reaccionar con las regiones Fc de la forma IgG del complejo inmune que activa al complemento
cascada, produciendo inflamacin de las articulaciones y los riones. En el lupus eritematoso
sistmico, los anticuerpos estn dirigidos contra el DNA propio, de los eritrocitos, histonas y
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histocompatibilidad o que se exprese el CMH propio, procedimientos para cambiar el equilibrio de las
TH1 y TH2, la administracin de molculas especficas (como receptores solubles) o de molculas
mediadoras (como anticuerpos monoclonales [MAb] a IFN-); o la eliminacin de clonas de clulas T
autoinmunes especificas (como las responsables para la esclerosis mltiple).
PRUEBAS DE INMUNOCOMPENTENCIA
Se ha utilizado una amplia variedad de tcnicas para probar la competencia inmunolgica y su
alteracin inducida por frmacos. Las pruebas ms sencillas son capaces de ser utilizadas para
detectar los efectos inmunosupresores o inmunoestimulantes generalmente estn disponibles por
medio de los departamentos de patologa de los centros mdicos grandes.
1. Prueba de hipersensibilidad retardada con antgenos para prueba cutnea, la cual detecta la
capacidad para reconocer antgenos, incluyendo antgenos derivados de patgenos microbianos
comunes como cndida. El aparato de prueba de piel de Merieux es un eficaz acercamiento para
examinar la piel.
2. La medicin de inmunoglobulinas sricas, complemento srico y anticuerpos especficos a varios
antgenos naturales y adquiridos.
3. Medicin seriada de la respuesta de anticuerpos despus de la inmunizacin primaria o de una
inyeccin de refuerzo secundaria.
4. Cuenta total de linfocitos circulantes.
5. Medicin del porcentaje de las clulas B y T, y de las subseries como son CD4, CD8, CD11a y
CD56 (por e.j. con anticuerpos monoclonales), que comprenden la cuenta de los linfocitos sanguneos
circulantes.
6. Las respuestas proliferativas de linfocitos, in vitro, a mitgenos como fitohemaglutanina,
concanavalina A y el mitgeno de la hierba o a antgenos especficos de inters. La respuesta es capaz
de ser medida por incorporacin de timidina tritiada o por produccin de citosina (INF-, IL2, INF y
otros)
7. La reaccin de linfocitos mezclados, en los cuales los linfocitos de un individuo son mezclados con
linfocitos alognicos de otro individuo, a stos se produce una respuesta de proliferacin.
8. Citotoxicidad de las clulas asesinas naturales a las clulas tumorales blanco.
La generacin de clulas asesinas activadas por linfocina, por estimulacin in vitro con IL-2
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Otros ensayos no estn estandarizados pero tal vez sean tiles en la investigacin clnica e incluyen:
- Medicin de citocinas intracelulares en linfocitos circulantes.
- Medicin de cadenas zeta de superficie de linfocitos
- Medicin de transduccin de seales en linfocitos, y
- Medicin de citotoxicidad mediada por clulas T.
RELACION ENTRE LA TERAPEUTICA INMUNOSUPRESORA Y LA QUIMIOTERAPIA
DEL CANCER
Existe un traslape definido entre los frmacos utilizados para la inmunosupresin y los empleados en
la quimioterapia del cncer, su uso es gobernado por diferentes principios en estas dos categoras de
tratamiento. El carcter y la cintica de las clulas que proliferan en el cncer no son idnticas de
stas a la proliferacin celular inmunolgica y permite diferentes caractersticas que despiertan inters
en la inmunosupresin. Por ejemplo, mientras que la proliferacin de las clulas inmunes
habitualmente ocurre en respuesta a la presencia de antgenos especficos. La divisin de clulas
malignas individuales en una poblacin celular cancerosa grande parece ocurrir de manera no
sincronizada en apariencia, se piensa que la proliferacin celular inmune es parcialmente sincronizada
en un pico de divisin mittica, que se presenta despus de la introduccin de un antgeno, con una
gran fraccin de clulas que responden a travs de la generacin de un ciclo a fin de producir
inmunidad especfica. As como cuando los frmacos citotxicos se utilizan de manera simultnea a la
exposicin de un antgeno extrao (por ej. Un transplante de rin), se puede destruir un alto
porcentaje del pequeo nmero inicial de clulas precursoras. Debido a que el antgeno estimula la
produccin de clonas relevantes seleccionadas ms que la de todas las clonas de las clulas
inmunitarias. Por eso, algn grado de toxicidad selectiva puede ser inicialmente obtenido contra las
clonas inmunes no deseadas, mientras que este objetivo es ms difcil de lograr en la quimioterapia
del cncer. De manera adicional, cuando los frmacos citotxicos se utilizan para la inmunosupresin,
se administran por lo general dosis en dosis pequeas en un esquema diario para bloquear la
inmunoproliferaqcin de manera continua (debido a que el estimulo antignico persiste). Otra razn
es la necesidad de destruir o inactivar a las clulas efectoras formadas y para suprimir la inflamacin
asociada con la respuesta inmune tisular. En contraste, cuando los mismos frmacos (p. Ej.
Ciclofosfamida) se utilizan para la quimioterapia del cncer, stos son administrados de manera
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intermitente en pulsos de altas dosis cada 3 a 6 semanas. Esta administracin pulstil permite un
rebote inmunolgico rpido entre los tratamientos, lo cual es deseable para aumentar la inmunidad del
tumor, pero indeseable para la teraputica inmunosupresora.
INTERFERONES
Existen tres familias de interferones: tipo o interfern de leucocitos (clulas blancas de la sangre),
el tipo o interfern del fibroblasto (que son las clulas del tejido conectivo), esta familia est muy
relacionada con la y el tipo o interfern del linfocito (clulas del sistema inmune).
Estas molculas pertenecen a la superfamilia, cada vez ms numerosa, de las citocinas o citoquinas
(pequeas protenas que transmiten seales de una clula a otra).
La sntesis del interfern es inducida por ARN de doble hebra (dsARN), que es probablemente grado
durante la infeccin por virus de ARN o ADN; o bien in vitro por la presencia de poli (I) o poli(C)
sintticos.
Son protenas que pueden ser clasificadas en tres familias: IFN-alfa, IFN-beta e IFN-gama.
Los IFN-alfa e IFN-beta son de tipo I, por ejemplo protenas estables en cido que actuan sobre los
mismos receptores de la celula blanco. Los IFN-gama del tipo II de IFN, son labiles en cido actuan
sobre receptores separados en las clulas blanco. Los IFN tipo I habitualmente son inducidos por
infecciones virales con la produccin por leucocitos de IFn-alfa, y fibroblastos y clulas epiteliales
productoras de IFN-beta. Por otro lado, los IFN_gama son por lo general los productos de los
linfocitos t activados.
Estas molculas son efectivas incluso a concentraciones tan bajas como 3 x 10 -14 M, lo calora los
hace las molculas biolgicas ms potentes, aunque su especificidad est lejos de la de anticuerpos
contra virus.
Los interferones previenen la proliferacin viral principalmente al inhibir la sntesis de protenas en
las clulas infectadas, de hecho el interfern del linfocito incluso modula la respuesta inmune y lo
hace a partir de dos formas diferentes
1.-
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ADP
EIF-2B
eIF-2
eIF-2--P D eIF-2--P
eIF-2B
Pi
H20
Fosfatasa de EIF-2
Figura: mecanismo de accin del interfern 1.
El interferon que induce un inhibidor activado por dsARN es una cinasa (DAI) que en presencia de
dsARN fosforila a la subunidad de eIF-2 exactamente igual que HCR (link a regulacin por hemo)
inhibiendo la iniciacin ribosomal.
2.-
dsARN
(2,5)-fosfodiesterasa
ATP
2,5A
ATP + AMP
PPi
ARNsa L
ARNsa L
(inactiva)
(activa)
mARN
nucletidos
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Los interferones alfa y beta comparten bastantes rasgos estructurales y funcionales; junto con las
molculas tau y omega, afines a las alfa, integran los interferones de tipo I. El interfern gamma
permanece en solitario dentro del tipo II. Los del tipo I estn, por regla general, mejor capacitados
para inducir resistencia vrica en las clulas; el interfern gamma desempea un papel ms
prominente en la orquestacin de las maniobras defensivas del sistema inmunitario.
Ante una infeccin vrica, la mayora de las clulas del organismo pueden producir uno u otro
interfern de tipo I (el alfa, por lo comn). Pero slo dos estirpes de clulas, los linfocitos T y las
clulas asesinas naturales (ambos del sistema inmunitario), liberan interfern gamma. Y lo hacen, no
cuando ellas son infectadas, sino cuando las ponen sobre aviso la aparicin de un cncer o la
presencia de virus, bacterias o parsitos en otras clulas. (Los superantgenos, que sobreexcitan el
sistema inmunitario, y los mitgenos, agentes qumicos que inducen la divisin de las clulas,
estimulan tambin la secrecin de interfern garnma por las clulas T y las clulas asesinas
naturales.) Por ltimo, los dos tipos de interfern se unen a receptores diferentes en las clulas.
TIPO I
TIPO II
Gamma
OTROS TIPOS
Ninguno
Tau y Omega
sin
relacin
secuencia
alguna
aminoacdica
con
la
de
los
productores
de
Interfern Beta
Instan la sntesis, por clulas Promueve
EFECTOS PRINCIPALES
infectadas,
de
protenas
que componentes
la
actividad
del
de
sistema
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TABLA: Cuadro de interferones. De acuerdo con sus caractersticas estructurales y otras propiedades, los
interferones se dividen en dos grupos principales. Ambos tipos pueden oponerse a la replicacin vrica en el
interior celular y modular las actividades del sistema inmunitario. Los interferones del tipo I refuerzan mejor
la capacidad de las clulas para resistir las infecciones, en tanto que el interfern de tipo 11 cumple la misin
ms importante en el funcionamiento adecuado del sistema inmunitario.
En virtud de qu la unin de estas protenas a sus respectivos receptores capacita a las clulas para
combatir los virus y realizar otras funciones? Se sabe, desde hace tiempo, que los interferones, igual
que otras protenas que transmiten rdenes de una clula a otra, activan las vas de transduccin de
seales. Una va de esta guisa consiste en una cascada de reacciones iniciada cuando una molcula
sealizadora se une a un receptor incrustado en la membrana celular Con la unin, la parte del
receptor que mira al interior celular transmite sus mensajes a otras molculas internas. A
continuacin, estas molculas, actuando a menudo a travs de una cadena de intermediarios
intracelulares, expiden los mensajes a los agentes encargados de ejecutar las rdenes.
Los interferones activan las vas que inducen la transcripcin, o copia, de ciertos genes a molculas
de ARN mensajero. Los transcritos de ARN, a su vez, se traducen en protenas que bloquean la
replicacin vrica o producen otros efectos. Pero, qu es, exactamente, lo que ocurre entre la unin
al receptor y la transcripcin de un gen? Se conocen ya muchos procesos intermedios, gracias en
buena parte a Ja mes E. Darnell, Jr., de la Universidad Rockefeller, y Michael David y Andrew C.
Larner, de la FDA.
Las vas de sealizacin iniciadas por los interferones han resultado ser de una sorprendente
linealidad. Esta propiedad contrasta con la complejidad de las vas activadas por la epinefrina y
muchas molculas ms. La unin de estas otras molculas a sus receptores lleva, con frecuencia a
travs de un circuito, a elevaciones de los niveles intracelulares de segundos mensajeros, que se
mueven por el citoplasma; entre estas sustancias se numeran los nucletidos cclicos y determinados
subproductos de la degradacin de los fosfolpidos de la membrana celular. La elevacin de los
niveles de segundos mensajeros puede poner en movimiento cascadas potencialmente largas de
interacciones moleculares, enzimticas y de otro tipo, que desembocan en un cambio del
comportamiento celular.
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Las vas de transduccin de las seales emitidas por los interferones no dependen de segundos
mensajeros. En una nueva desviacin de las vas ordinarias, las iniciadas por los interferones
implican la activacin de quinasas Jano. Estas protenas, descubiertas en 1990, definen un subgrupo
de las enzimas (quinasas de tirosina) que aaden grupos fosfato a los amino cidos tirosina presentes
en las protenas. Deben su nombre al dios de la mitologa romana con dos caras, porque sus
miembros contienen dos centros capacitados para aadir grupos fosfato a las protenas.
Las vas activadas por los interferones de tipo I difieren ligeramente de las activadas por el interfern
de tipo II. Se admite que todos los interferones del primer tipo reconocen el mismo receptor (o
receptores semejantes). El grupo de Darnell demostr en 1992 que la unin de los interferones tipo I
a su receptor activa una quinasa de tirosina 2 (Tyk2), enzima que, al parecer, est unida al dominio
intracelular del receptor. Ms recientemente, Ian M. Kerr, de la londinense Fundacin Imperial sobre
Investigacin Oncolgica, ha demostrado que la unin al receptor activa tambin la quinasa Jano 1
(JAK1).
Estas quinasas no desencadenan cascadas de reacciones complicadas. Se limitan a fosforilar, por
separado o en colaboracin, tres protenas: Stat113, 91 y 84. El trmino "Stat" es un acrnimo
formado por las iniciales de signal transducers activators of transcription, en referencia a su poder
transductor de seales, amn de ser protenas activadoras de la transcripcin (o factores de
transcripcin). Los nmeros reflejan el peso molecular expresado en kilodalton. (Stat84 result ser
poco ms que una versin truncada de Stat91.)
La fosforilacin de la tirosina induce la asociacin de tales factores entre s y con una protena de 48
kilodalton. Una vez juntas, estas protenas forman en el ncleo un complejo con determinados genes.
La formacin del complejo dirige, a su vez, la maquinaria de transcripcin de la clula hacia la s
ntesis de copias de ARN mensajero de los genes a los que se ha unido. Los genes activados contienen
una secuencia especfica de nucletidos en su regin promotora. (El promotor de un gen opera a
modo de interruptor, pues controla la iniciacin de la transcripcin.) En el caso de interferones de
tipo I, la secuencia diana se conoce por elemento de respuesta estimulado por el interfern.
La estimulacin de la transcripcin gnica por el interfern gamma involucra menos factores de
transcripcin. La unin del interfern gamma a su receptor activa dos quinasas Jano: la JAK1 (de
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nuevo) y la JAK2, que parece estar ligada al receptor. A continuacin, estas enzimas fosforilan la
misma protena Stat91 que participa en la va tipo I. As decorada, la Stat91 se combina con otra
protena y probablemente con un duplicado de s misma. Este complejo se engarza en genes cuyos
promotores contienen un elemento de respuesta: el sitio de activacin por el interfern gamma.
Comienza la transcripcin.
A medida que se iban identificando los componentes de estas nuevas vas de sealizacin, se
exploraba la posibilidad de que hubiera secuencias cortas similares de interacciones moleculares que
mediaran los efectos de otras citoquinas. La reciente avalancha de estudios realizados por el grupo de
Darnell y otros indica que la unin de varias citoquinas a sus respectivos receptores activa las
quinasas Jano e inicia la fosforilacin de molculas relacionadas con las protenas Stat. Los factores
de transcripcin fosforilados se engarzan en elementos de respuesta localizados en los genes, muy
parecidos al elemento de respuesta estimulado por el interfern y al centro de activacin por el
interfern gamma. Dirase, pues, que la exploracin de los interferones ha sacado a la luz los
elementos bsicos de una va hasta ahora desconocida que usan las clulas para responder con
prontitud y sencillez a muchas de las seales que les llegan desde el exterior.
Una molcula de interfern alfa puede inducir la transcripcin de un grupo de genes ligeramente
diferentes de los que se transcriben en respuesta a otra de las formas de interfern del mismo grupo
alfa. El modelo que va surgiendo no explica tampoco cmo clases semejantes de interferones
provocan efectos divergentes.
El interfern beta (como los dems del tipo I emparentados con l) consta de una sola cadena de
aminocidos. Por contra, la forma activa del interfern gamma es un dmero, compuesto por dos
copias (monmeros) de una misma protena entrelazada y orientada en sentidos opuestos. Dicho con
mayor precisin, los monmeros tienen un grupo amino (NH2) en uno de sus extremos y un grupo
carboxilo (COOH) en el extremo contrario. Pues bien, en el dmero, el dominio correspondiente al
extremo amino (el extremo N) de un monmero interacciona con la regin carboxilo terminal (el
extremo C) del otro monmero.
El interfern beta y el interfern gamma comparten, pese a todo, ciertas semejanzas. Los monmeros
de uno y otro se arrollan en espiral, las hlices alfa, enlazadas por bucles sencillos. Y lo que es ms
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importante, partes de la molcula beta plegada y el dmero gamma guardan un estrecho parecido. El
interfern beta se pliega de suerte tal, que una hlice de su regin C terminal reposa en una especie
de copa trenzada por dos hlices y sus bucles de conexin en la regin del extremo N. Cuando Bugg
resolvi la estructura del interfern gamma, vio un motivo estructural muy semejante. En el
interfern gamma, sin embargo, la region del extremo C de un monmero se acomoda en la regin
del extremo N del otro.
El diseo de modelos moleculares por ordenador puso de manifiest que los miembros de la clase
alfa posean dicho motivo estructural. La ubicuidad de esa pauta denuncia cun necesaria es para el
funcionamiento de los interferones. Podra, quiz, capacitarles para unirse a sus receptores.
El grupo de Johnson ha aportado ya datos coherentes con esta hiptesis: pptidos sintticos creados
para remedar las regiones de los extremos N y C del interfern gamma del ratn se unen a copias
libres del receptor gamma. Maria van VoLkenburg ha obtenido pruebas de que el punto de
alojamiento, por lo menos de la regin N terminal, se halla cerca del centro de la parte extracelular
del receptor. El grupo de Gianni Garotta, de la empresa Hoffmann-La Roche Pharmaceuticals de
Basilea, sugiri la misma regin del receptor como lugar de unin, y arrib a la conclusin de que el
dmero gamma, con sus dos pares de dominios terminales N y C amidados, podra asociarse con dos
receptores a la vez.
Todas estas observaciones encajan a la perfeccin si se tiene en cuenta que, despus de la unin a sus
receptores, muchas protenas de sealizacin intracelular, entre ellas los interferones, son arrastradas
con sus receptores hacia el interior de las clulas. En general, las protenas de sealizacin y sus
receptores se degradan o se reciclan pronto sin ulteriores interacciones. En el caso del interfern
gamma, sin embargo, parece razonable suponer que, poco despus de ser arrastrado al interior del
citoplasma, al menos uno de sus dominios del extremo C haga contacto con su lugar de unin en la
parte del receptor que previamente estaba oculta bajo la membrana celular. Es posible que, cuando
esto ocurra, el dominio del extremo C desplace del receptor la protena JAK2, liberando la enzima,
que as aceptar el grupo fosfato necesario para su propia activacin. Una secuencia semejante de
acontecimientos permitira a los interferones de tipo I enviar las seales que incoen su va de
transduccin.
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inmunitario contra los tumores. De hecho, el descubrimiento que despert mayores esperanzas de
una posible aplicacin de los interferones en medicina fue la observacin de que reforzaban la
destruccin de las clulas tumorales por las clulas asesinas naturales. A este resultado llegaron, por
separado y a finales de los setenta, Ronald B. Herberman y Julie Y. Djeu, del Instituto Nacional del
Cncer, Ion Gresser, del Instituto Pasteur, y Giorgio Trinchieri, del Instituto Wistar.
El interfern alfa se utiliza en la terapia de dos tipos de tumores, y los tres principales interferones se
estn ensayando en pacientes con muchas otras enfermedades malignas. Por desgracia, los mdicos
se ven limitados por la dosis que pueden administrar a los pacientes con cncer o con otras
enfermedades, porque el interfern alfa, y en menor grado el beta y el gamma, pueden producir
graves efectos colaterales: sintomas gripales (fiebre y cansancio), asi como una menor produccin de
clulas sanguineas en la mdula.
Antes incluso de que se sospechara el potencial antitumoral de los interferones, se haban roturado
otras ias de las que pudieran hacer uso estas proteinas para modular las actividades defensivas del
sistema inmunitario. En los comienzos de los setenta, Johnson, entonces en la FDA, descubri, con
Samuel Baron, del Instituto Nacional de la Salud, que los interferones podian influir en la actividad
de los linfocitos B, leucocitos que segregan molculas de anticuerpo una vez que sus receptores de
superficie han reconocido protenas forneas, o antigenos, sobre agentes patgenos y sus productos.
Los anticuerpos neutralizan directamente a los invasores o los dejan marcados para su ulterior
destruccin por otros componentes del sistema inmunitario.
Johnson y Baron (y Gresser, por su lado) observaron que, si los interferones del tipo I actan sobre
las clulas B antes de que stas hayan comenzado a producir anticuerpos, las citoquinas bloquean
dicha sntesis. Pero si las clulas ya estn produciendo anticuerpos, esta sntesis se intensifica.
Estudios posteriores del grupo de Johnson en Florida demostraron que el interfern gamma poda
regular tambin las actividades de las clulas CD8 supresoras, un subgrupo de linfocitos T.
Estimuladas stas por el interfern gamma, las clulas T inhiben la produccin de anticuerpos por las
clulas B. Tambin retrasan la sintesis de ciertas citoquinas en otras clulas.
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INTERFERON INTERFERON
INTERFERON ALFA
APROBADOS Hepatitis crnica "B" Leucemia
POR LA FDA: y "C"
Verrugas
PRUEBA
CLINICA:
de
clulas pilosas
genitales
causadas
EN
BETA
papilomavirus
Polipos en la faringe
causados
papilomavirus
Infeccin por VIH
Leucemia
mielognica crnica
Linfoma
no
Hodgkiniano
Tumores renales
Cncer de vejiga
Melanoma maligno
las Esclerosis
mltiple
intermitente
Esclerosis
mltiple
intermitente
Carcinoma
clulas basales
GAMMA
Enfermedad
granulomatosa
crnica
Enfermedad
granulomatosa
crnica
de Tumores renales
Leishmaniasis
Carcinoma
de Tumores renales
clulas basales
Carcinoma
Leishmaniasis
de Tumores renales
clulas basales
Carcinoma
Leishmaniasis
de Tumores renales
clulas basales
Leishmaniasis
TABLA: SON MUCHAS LAS AFECCIONES que reciben ya tratamiento con interferones. La FDA ha
aprobado su uso en siete enfermedades. Se estn realizando ensayos clnicos sobre la aplicacin de los
interferones en diversas ms.
Varios descubrimientos realizados en los ochenta han revelado la existencia de una va fundamental
en la que el interfern gamma puede intensificar la respuesta inmunitaria. El equipo de Johnson y
otros demostraron que el macrfago necesitaba el interfern gamma para cumplir con varias de sus
funciones. Los macrfagos son leucocitos carroeros: engullen y de gradan clulas infectadas y
microbios de todo tipo. Tambin estimulan otras clulas del sistema inmunitario.
El interfern gamma puede inducir la destruccin, por macrfagos, de clulas tumorales y clulas
infectadas; tambin puede instarles a exterminar agentes patgenos que hayan invadido clulas
carroeras. Adems, estimula en los macrfagos la produccin de molculas de clase II del MHC
(complejo principal de histocompatibilidad). Despus de haber ingerido los agentes patgenos, los
macrfagos degradan en su interior Ios microorganismos y encajan los fragmentos en surcos de las
molculas de MHC, que se acarrean hasta la superficie celular. All exponen los fragmentos
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antignicos a las clulas T CD4. (Estos linfocitos pueden "ver" los antgenos slo si los fragmentos
forneos forman complejo con una molcula MHC de clase II.) Una vez reconocidos los antigenos,
las clulas CD4 proliferan y liberan sustancias qumicas que ayudan a otras clulas del sistema
inmunitario a rechazar las infecciones.
Los datos acumulados refuerzan la idea de que el interfern gamma, sintetizado fundamentalmente
en respuesta a infecciones celulares y tumores, se comporta a modo de interruptor inmunitario. La
protena ayuda a activar el brazo, mediado por clulas, del sistema inmunitario, compuesto por
macrfagos, diversos tipos de clulas T y otras clulas que responden a los microorganismos
escondidos en el interior celular de distintos tejidos. El interfern gamma puede, asimismo, atenuar
la produccin de anticuerpos, mejor adaptados para erradicar agentes patgenos que establecen
colonias en el exterior celular.
El cuadro de virtudes de los interferones trasciende la inmunidad. Pueden regular la diferenciacin
de ciertas estirpes celulares, los fibroblastos entre ellas. Los fibrouna stos sintetizan colgeno, una
protena fundamental del tejido conjuntivo. Sin embargo, algunos fibroblastos crecidos en cultivo
pueden verse obligados a transformarse (diferenciarse) en adipocitos en presencia de glucosa e
insulina. El equipo de Livia Cio, del Instituto Wistar, y Sidney E. Grossberg, de la Facultad de
Medicina de Wisconsin, observ que esa diferenciacin puede bloquearse con interferones de tipo I.
Este trabajo pone sobre el tapete una cuestin que aguarda respuesta: influye el interfern gamma
en la cantidad de lpidos del organismo?
El interfern cumple un papel en la reproduccin. Suele ocurrir que, para que el embarazo progrese,
el cuerpo lteo, estructura que envuelve al vulo antes de la fecundacin, tiene que sobrevivir y
segregar progesterona durante un largo periodo. En la mujer, la gonadotropina corinica humana,
sintetizada por la placenta en desarrollo, evita que el organismo destruya prematuramente la placenta.
En vacas, ovejas y cabras, la capa ms externa (el trofoblasto) de las membranas que rodean al
embrin segrega cantidades copiosas de trofoblastina, para proteger el cuerpo lteo.
En 1993 Kazuhiko Imakawa, de la Universidad de Kansas, y R. Michael Roberts, de la Universidad
de Missouri, determinaron la secuencia aminoacidica de la trofoblastina de oveja, que uno de
nosotros (Bazer) haba aislado en 1982. La secuencia era muy semejante a la del interfern alfa.
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Viose luego que ste y la trofoblastina se unan al mismo receptor. De ambos fenmenos podemos
inferir que la trofoblastina es un interfern. Pero, posee actividad antivrica?
Pues s. Bazer, Johnson y Carol H. Pontzer han establecido que la protena inhibe la replicacin
vrica con una eficacia pareja a la de los interferones conocidos; ha pasado as a constituir el
interfern tau, por su origen en el trofoblasto. Se desconoce la funcin que el interfern tau
desempea en el organismo humano.
El interfern tau inhibe la enzima transcriptasa inversa en las clulas infectadas por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), agente del sida. (El VIH produce transcriptasa inversa para leer
sus genes en el ADN de la clula hospedadora.) El interfern tau bloquea tambin la divisin de
clulas tumorales en cultivo. Pero su cualidad ms interesante, desde una ptica mdica, reside en la
escasa toxicidad. Mientras dosis altas de otros interferones pueden daar las clulas en cultivo, dosis
igualmente altas de interfern tau no parecen tener el mismo efecto. La baja toxicidad de ese
interfern sugiere que la versin humana podra llegar a ser algn da una alternativa ms segura y
potente de los otros interferones.
Pese a sus limitaciones, los interferones gozan de la consideracin de frmacos tiles. Y es muy
posible que sus aplicaciones se amplien con el progreso de la investigacin. El interfern alfa es el de
uso ms generalizado. Lo aprob, en 1986, la FDA para el tratamiento de la leucemia de clulas
pilosas (una rara en fermedad maligna). Tomado a bajas dosis, consigue una remisin significativa
del cncer en alrededor del 90 por ciento de los pacientes, que deben seguir tomndolo
indefinidamente para evitar recidivas.
En 1988 se admiti tambin el interfern alfa para tratar las verrugas genitales transmitidas por va
sexual, que crecen como resultado de la infeccin por papilomavirus. La inyeccin del frmaco en
una verruga o bajo la piel que la rodea consigue su eliminacin hasta en un 70 % de los pacientes que
no responden a otros tratamientos. A diferencia de la crioterapia o de la ciruga, el interfern alfa no
es custico, ni deja cicatriz.
En ese mismo ao la FDA extendi la aprobacin de su uso al sarcoma de Kaposi, cncer muy
frecuente en individuos infectados por el VIH; por desgracia, alrededor del 30 por ciento de los
71
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pacientes que reciben interfern alfa lo abandonan a causa de los efectos secundarios consecutivos a
las elevadas dosis requeridas. Algunos datos, sin embargo, parecen indicar que la administraci6n de
in terfern alfa con zidovudina (AZT), o con otros anlogos de nuclesidos utilizados para combatir
el VIH, potencia el efecto del frmaco. Tal vez este sinergismo elimine la necesidad de emplear dosis
elevadas. (Hay in dicios de que el interfern alfa combinado con el tamoxifn puede ser ms eficaz
en el tratamiento del cncer de mama que cualquiera de los dos frmacos por separado.)
Los enfermos de hepatitis se han beneficiado tambin del interfern alfa. Antes de que en 1991 se
autorizase su empleo en casos de hepatitis crnica C (hepatitis no A, no B), no se dispona de
teraputica eficaz contra esta infeccin vrica contagiosa del hgado. Ahora, un tratamiento de seis
meses puede eliminar los sintomas, y se estn adoptando perodos de tratamiento ms prolongados
para evitar recidivas. En 1992 el interfern alfa se convirti tambin en el primer tratamiento
aprobado de la hepatitis B, que afecta a unos 300 millones de personas en todo el mundo. Se
necesitaba con urgencia alguna terapia para estas enfermedades que suelen desembocar, dejadas a su
albur, en cirrosis y cncer hpatico.
EI interfern gamma y el beta han entrado tambin en la farmacopea. El interfern beta se receta en
el tratamiento de la forma intermitente de la esclerosis mltiple, en la que los sntomas vienen y van.
La esclerosis mltiple es una enfermedad autoinmunitaria. Macrfagos, clulas T y clulas B
colaboran en la destruccin de las vainas de mielina que protegen las fibras nerviosas del sistema
nervioso central. La degradacin de la mielina genera muchos sntomas: visin doble, prdida de
equilibrio, debilidad muscular y parlisis, entre otros. No acabamos de saber por qu el interfern
beta alivia los sntomas, pero pudiera ser a travs de la supresin directa o indirecta de las clulas del
sistema inmunitario. S est comprobado que su aplicacin atempera la frecuencia de los episodios.
Se recurre al interfern gamma para combatir la enfermedad granulomatosa crnica, afeccin
hereditaria en la que los granulocitos (unos leucocitos) ingieren las bacterias, pero son incapaces de
destruirlas. Los pacientes sufren infecciones graves y repetidas en la piel, hgado, ganglios linfticos,
pulmones y hueso. Se administra con fines profilcticos, a menudo en combinacin con antibiticos.
Se piensa que acta en parte estimulando la capacidad de los macrfagos para destruir bacterias.
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De las muchas otras aplicaciones que estn en fase de ensayo clnico, reviste particular inters el uso
del interfern gamma para combatir la leishmaniasis, enfermedad ulcerosa producida por infeccin
de los macrfagos (a menudo los de la piel) por el parsito leishmania, frecuente en regiones de
Africa, Amrica del Norte y del Sur, Europa oriental y meridional, y Asia. Los estudios clnicos
respaldan la hiptesis de que el interfern gamma, solo o en combinacin con agentes
antiparasitarios, controla y, a veces, cura la enfermedad.
Se conoce incluso el mecanismo de accin. El equipo de Juana Wietzerbin, del Instituto Curie de
Pars, ha demostrado que el interfern gamma estimula la produccin de xido ntrico en los
macrfagos infectados por el parsito, xido que resulta ser muy txico para la leishmania; tambin
desempea un papel importante en la eliminacin de algunos virus.
INYECCIN DE INTERFERN ALFACON-1
Nombre(s) comercial(es): Infergen
Efectos secundarios
Aunque los efectos secundarios de este medicamento no son comunes, podran llegar a presentarse. Este
medicamento a veces causa una reaccin similar a la gripe, incluyendo escalofros, cefalea, fiebre, dolor
muscular, transpiracin y dolor en las articulaciones. Estos efectos sern menos severos y frecuentes a
medida que contine con la terapia.
INYECCIN DE INTERFERN GAMMA-1B
Nombre(s) comercial(es): Actimmune
Efectos secundarios
Los efectos secundarios ms comunes del interfern gamma-1b son sntomas similares a los de la gripe,
incluyendo fiebre, cefalea (dolores de cabeza), escalofros, dolores en los msculos y fatiga. Su mdico
puede indicarle que administre la dosis a la hora de acostarse para reducir estos efectos.
INYECCIN DE INTERFERN BETA-1B
Nombre(s) comercial(es): Betaseron
Efectos secundarios
Aunque los efectos secundarios de este medicamento no son comunes, podran llegar a presentarse. Este
medicamento puede causar en algunos casos una reaccin similar a la gripe, incluyendo fiebre, escalofros,
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transpiracin, dolores musculares y malestar general. Estos efectos pueden durar 10 das o ms. Dgale a
su mdico si cualquiera de estos problemas sigue o empeora.
AGENTES INMUNOLOGICOS PROPIAMENTE DICHOS
A. Agentes de inmunizacin pasiva o sueros inmunes.
B. Agentes de inmunizacin activa o vacunas.
A. ANTICUERPOS ANTILINFOCITARIOS
Los anticuerpos antilinfocitarios son frmacos inmunosupresores cuyo mecanismo de accin se basa
en su unin con antgenos de superficie de los linfocitos, provocando la lisis de los mismos, y,
posteriormente la fagocitosis por parte de los macrfagos.
Existen dos tipos de anticuerpos antilinfocitarios: los policlonales y los monoclonales.
Anticuerpos policlonales:
Forman parte de este grupo de medicamentos inmunosupresores los sueros antilinfocitarios que
actan contra los linfocitos, conocidos como ALG (antilymphocyte globulin, globulina antilinfoc
tica) y los que van dirigidos contra los timocitos, denominados ATG (antithymocyte globulin,
globulina antitimoctica). Se utilizan en la prctica cl nica desde finales de los aos 70.
Los sueros antilinfocitarios policlonales se obtienen a travs de la inmunizacin de animales (conejo,
caballo, cabra) a travs de la inoculizacin de clulas linfoides humanas (timocitos, linfocitos
perifricos o del conducto torcico y linfoblastos humanos cultivados). El suero inmune resultante
contiene una gran cantidad de anticuerpos de los cuales slo una pequea fraccin es especfica
contra el antgeno inmunizante, el resto est compuesto por otros antgenos que ya existen como
parte de la respuesta inmune del animal.
Estos preparados se caracterizan por una producci n de anticuerpos antilinfocitarios policlonales de
calidad y cantidad muy variables de un preparado a otro dependiendo de: el animal utilizado como
fuente de los anticuerpos, el inmungeno empleado para estimular la produccin de anticuerpos y el
proceso de manufacturado. As pues, las diferentes preparaciones presentan falta de homogeneidad
en pureza y potencia de un lote a otro, lo que explicara la heterogeneidad en la respuesta
teraputica. Por todo ello, se requieren altas dosis para asegurar el efecto deseado.
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Mecanismo de accin: consiste en destruir los linfocitos circulantes y los existentes en los rganos
linfoides mediante lisis, opsonizacin y destruccin por el sistema reticuloendotelial.
Los anticuerpos policlonales se utilizan en la profilaxis del rechazo asociados a otros
inmunosupresores como ciclosporina, esteroides o azatioprina y como tratamiento de los episodios
de rechazo, siendo particularmente tiles en los no controlados con corticoides.
Se administran por va intravenosa, diluidos en suero glucosado 5% o en suero fisiolgico. La
infusin debe realizarse lentamente en un perodo de tiempo no inferior a 4 horas. Debido a su
elevado efecto irritante sobre la pared de las venas se ha de infundir utilizando una va central, y a
travs de filtros de 0,22 micras.
La dosis depende del peso del paciente, de la tolerancia y del uso o no en combinacin con otros
inmunosupresores.
Efectos Secundarios: Los principales efectos adversos que pueden aparecer se deben a las protenas
heterlogas presentes en estos preparados. Destacan la fiebre, los escalofros, artralgias y,
ocasionalmente, reacciones anafilcticas (hipotensin, distres respiratorio, dolor torcico, urticaria,
prpura). Puede aparecer la enfermedad del suero transcurrida la primera semana de tratamiento,
aunque con una incidencia muy pequea. Tambin puede dar lugar a leucopenia y trombocitopenia
en un pequeo porcentaje de pacientes.
Anticuerpos monoclonales:
Son sustancias producidas en laboratorios, que reconocen y se unen a clulas blancos especficas (tal
como una protena) existentes en la superficie de una clula cancergena.
Cada anticuerpo monoclonal, slo reconoce una protena antgeno, como objetivo y blanco,
Pueden utilizarse solos, en combinacin con quimioterapia como portadoras de sustancias tales
como toxinas radiacin.
Despus de unirse a un sitio target, el anticuerpo monoclonal puede destruir las clulas tumorales
estimular al sistema inmunolgico a atacar el target y puede inclusive sensibilizar una clula
oncolgica a la quimioterapia. Esta accin, suele ocurrir tanto s el anticuerpo es humanizado
quimrico.
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Un anticuerpo murino deriva nicamente de protenas de ratn y por lo tanto puede ser recibida
como un cuerpo extrao pudiendo ser rechazado
Un anticuerpo quimrico se refiere a que lo componen anticuerpos tanto humanos como murinos ,
generalmente en una proporcin 70/30 por ciento, en donde los componentes murinos son los
responsables para permitir la unin al antgeno y los componentes humanos estn involucrados en
inducir el efecto teraputico.
Humanizado significa que el Anticuerpo Monoclonal, contiene un 90 por ciento de material humano.
Los investigadores estn evaluando la efectividad de ciertos anticuerpos creados en el laboratorio
llamados anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos monoclonales son especficos para un antgeno
particular, y se est investigando la manera de crear monoclonales especficos para los antgenos
encontrados en clulas de cncer.
Los investigadores fabrican monoclonales inyectando clulas de cncer humanas en ratones para que
sus sistemas inmunes creen anticuerpos contra estas clulas de cncer. Los investigadores extraen las
clulas del ratn que estn produciendo estos anticuerpos y los funden con unas clulas inmortales
desarrolladas en el laboratorio para crear un "hbrido", las clulas llamadas hibridomas. Las
hibridomas son como fbricas que pueden producir cantidades grandes de estos anticuerpos
monoclonales indefinidamente.
Los anticuerpos monoclonales pueden usarse en el tratamiento de cncer de varias maneras.
Reaccionan con tipos especficos de cncer pueden reforzar la respuesta inmune al cncer del
paciente.
respuesta biolgica, u otras toxinas. Cuando los anticuerpos detectan clulas de cncer, envan estos
venenos directamente al tumor, ayudando a destruirlo.
Pueden ayudar a destruir cualquier clula de cncer en la mdula sea del paciente antes de un
trasplante autlogo de mdula sea en el que la mdula sea se le extrae al paciente, se guarda, y
despus se le devuelve al paciente despus de quimioterapia de dosis altas y/o radioterapia.
Se estn usando anticuerpos monoclonales actualmente en ensayos clnicos en pacientes con
linfomas, cncer de colon, cncer pulmonar, leucemia, y un cncer infantil raro llamado
neuroblastoma.
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INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS
La respuesta inmume est regulada por una fina red de interacciones moleculares, la alteracin de la
misma se ha visto implicada en la patognesis de una serie de entidades de etiologa infecciosa,
inflamatoria y autoinmune. Las inmunoglobulinas (Ig) son las molculas efectoras de la respuesta
inmune humoral srica y las mismas desempean un papel primordial en la conectividad de la red
antes mencionada. La elaboracin de un preparado farmacutico de inmunoglobulinas para uso
intravenoso (IGIV), constituidas fundamentalmente por IgG (componente mayoritario de la
respuesta inmune humoral) nos permite la administracin de stas en dosis suprafisiolgicas, lo que
nos brinda la posibilidad de manipular esta compleja red de regulacin y por lo tanto variar el curso
de afecciones cuya patogenia se sustenta sobre la base de una disregulacin de la respuesta inmune.
En los ltimos aos los avances en los conocimientos moleculares de los mecanismos de regulacin
de la respuesta inmune e inflamatoria nos ha permitido dilucidar, al menos de forma parcial, los
mecanismos a travs de los cuales acta este medicamento.
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Las Ig estn constituidas por una porcin Fc o porcin constante, responsable de las acciones
biolgicas de las mismas (fijacin del complemento, opsonizacin, citotoxicidad mediada por
anticuerpos (Ac), entre otras), y una porcin variable o porcin Fab, la cual tiene como accin
fundamental la interaccin con el antgeno (Ag).
B. VACUNAS
La vacunacin consiste en la administracin de un microorganismo, una parte de l, o un producto
derivado del mismo (antgenos inmunizantes), con el objeto de producir una respuesta inmunolgica
similar a la de la infeccin natural, pero sin peligro para el vacunado.
Se basa en la respuesta del sistema inmunitario a cualquier elemento extrao (antgeno) y en la
memoria inmunolgica.
Mecanismo de accin:
La accin fundamental de los antgenos contenidos en la vacuna es provocar la formacin de
anticuerpos en el organismo; se trata, pues, de inmunidad humoral, y existe alguna excepcin, como
en el caso de la tuberculosis, inmunidad celular. Se ha demostrado que el antgeno inyectado es
objeto de fagocitosis, sobretodo por los macrfagos, especialmente las clulas del sistema
reticuloendotelial, y una solubilizado el antigeno y separadas sus cadenas polipeptdicas, ellas se
unen al RNA para formar un complejo fragmentos antgeno-RNA, y este antigeno modificado va
actuar sobre los linfocitos T y B (clulas formadoras de anticuerpos) que se multiplican y se
transforman en plasmocitos, los principales productores de anticuerpos. Por su parte los linfocito T
coadyuvan y facilitan la produccin de los anticuerpos por los linfocitos B. Se acepta que los
antgenos modificados deben unirse primeros a receptores especficos en la superficie celular, que
son inmunoglobulinas IgD e IgM, para dar lugar a un estimulo que provoca la sntesis de los
anticuerpos a nivel de los ribosomas celulares.En los que se refiere a la inmunidad mediada por
clulas (inmunidad celular), importante en la tuberculosis, debe sealarse que el antgeno modificado
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acta sobre los linfocitos T, que proliferan y producen sustancias citotxicas (las linfotoxinas), que
destruyen las bacterias, y adems sustancias-factor armador de los macrfagos- que estimulan la
actividad fagocitaria.
Tipos de vacunas:
A microorganismos vivos atenuados
Son preparaciones inmungenas de virus o bacterias vivos, que alterados de tal manera que no
resultan agresivos como para provocar la enfermedad pero s una respuesta inmune importante.
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Ejemplos de ellas son las vacunas contra la polio (oral), fiebre amarilla, sarampin, rubeola,
parotiditis y tuberculosis (BCG).
a) Bacterianas:
- Antituberculosa (BCG).
- Anticolrica oral.
-Antitifoidea oral (cepa Ty21a).
b) Virales:
- Antisarampionosa.
- Antirrubelica.
- Antiparotidtica.
- Triple viral (suma de las anteriores).
- Antivaricelosa.
- PVO (antipolio Sabin oral).
- Antiamarlica.
A microorganismos enteros inactivados
Suspensiones de bacterias o virus muertos mediante la accin de desinfectantes como el fenol o
formaldehdo. Como obviamente estos microorganismos muertos no se reproducen, se necesitan
varias dosis (generalmente de alta concentracin) en diferentes perodos de tiempo, para inducir la
inmunidad. Ejemplos de vacunas muertas son la antipolio inyectable, rabia, gripe y la tos convulsa.
a) Bacterianas:
- Anticoqueluchosa a clula entera.
- Anticolrica inyectable.
-Antitifoidea inyectable.
b) Virales:
- PVO (antipolio inyectable tipo Salk).
- Antigripal a virus completo.
- Antihepatitis A.
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obtenidas
partir
de
toxinas
inactivadas
de
bacterias
productoras.
Las vacunas a toxoides ms conocidas son las que previenen la difteria y el ttanos.
La vacunacin con estos inmunizantes a gran escala no comenz hasta que Ramon hall en 1924 una
forma segura y reproducible de inactivacin de las toxinas y los microorganismos patgenos,
mediante su tratamiento con formaldehido; y despus de conseguir su atenuacin mediante pasos
sucesivos en medios de cultivo in vitro.
a) Bacterianas:
- Antidiftrica (toxoides).
- Antitetnica (toxoides).
- Anticoqueluchosa acelular.
b) Virales:
- Antihepatitis B.
- Antigripal (sub-virin, virus fraccionado).
Conjugadas (Protenas + Polisacridos)
A diferencia de las vacunas polisacridas o capsulares, las conjugadas incluyen una protena
transportadora. La unin entre polisacrido y protena transforma la respuesta inmune activando las
clulas T, para que los linfocitos B ataquen a la bacteria. Este mecanismo de accin es idneo para
proteger a los organismos cuyo sistema inmunolgico no ha madurado totalmente, como el caso de
los neonatos, o para los inmunocomprometidos.
a) Bacterianas:
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En los ltimos aos la tecnologa del ADN recombinante, ha permitido una nueva generacin de
vacunas. stas estn comenzando a desarrollarse a partir de la ingeniera gentica y su primer
exponente fue la vacuna antihepatitis B. El descubrimiento y decodificacin de los genomas de
bacterias
virus,
ha
abierto
una
enorme
esperanza
un
formidable
captulo.
Se podrn eliminar los genes virulentos de un agente infeccioso pero manteniendo la habilidad de
estimular una respuesta inmune. En este caso, el organismo modificado genticamente, puede usarse
como una vacuna viva.
Tambin, para aquellos agentes infecciosos que no se puedan cultivar, se pueden aislar, clonar y
expresar sus genes en un husped alternativo como Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae u
otras clulas: as se conforman las vacunas de subunidades (utilizan solamente fragmentos
antignicos adecuados para estimular una respuesta inmunitaria potente). As, los genes de estas
subunidades pueden ser ingresados en el genoma de una bacteria o levadura mediante tcnicas de
ingeniera gentica; luego la bacteria o levadura produce estas subunidades en cantidad y se purifican
para utilizarlas como vacunas.
b) Virales:
- Antihepatitis B
Esquemas de Vacunacin
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Inmunoestimulantes sintticos
Levamisol
Es un antiparasitario que acta principalmente sobre nematodos .Al estudiar su
actividad antiparasitaria se observ que, adems de eliminar los parsitos,
incrementaba la resistencia inmunitaria frente a nuevas exposiciones a agentes
patgenos, tanto bacterianos como vricos. Sus efectos son, en cierto modo,
similares a los de las hormonas tmicas. El levamisol acta principalmente sobre
la inmunidad celular; estimula los precursores de linfocitos T, favoreciendo su
diferenciacin en clulas T maduras, y restablece las funciones efectoras de los
linfocitos T perifricos cuando previamente est deprimida, por ejemplo, la
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eficacia
clnica,
en
general,
es
dbil
inconstante,
requirindose
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nuseas y
un
compuesto
formado
partir
de
la
inosina
de
la
sal
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en
inmunodeficiencias
primarias
secundarias
provocando
la
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La inmunidad generada por las vacunas, es similar a la originada por las enfermedades: la
introduccin en el organismo de un elemento llamado antgeno, desencadena una respuesta del
organismo, mediante la formacin de otro elemento llamado anticuerpo, que es el que va a actuar
como barrera contra las enfermedades.
Esta formacin de anticuerpos, sobreviene luego de un perodo de latencia que depende de cada
vacuna. Cuando ese antgeno vuelve a tomar contacto con el organismo, rpidamente se produce una
reaccin de defensa y bloqueo del mismo, debido a la memoria antignica obtenida
El reconocimiento del antgeno por el linfocito CD4 no slo desencadena la respuesta inmune activa,
sino que da lugar a la memoria inmunolgica, que proteger al individuo frente a ulteriores
exposiciones a este antgeno.
Uno de los dilemas ms importantes es si la memoria inmunolgica se debe a clulas con una vida
extraordinariamente larga, que persisten sin ningn estmulo, o si por el contrario, se necesitan
estmulos antignicos para su mantenimiento.
Actualmente, se piensa que los mecanismos de la memoria inmunolgica son distintos para la clula
T y la clula B. Cuando los linfocitos reconocen a un antgeno pasan por tres fases:
1) Activacin y expansin clonal
2) Muerte de las clulas activadas
3) Formacin de clulas T de la memoria.
La mayora de las clulas T activadas, una vez que cumplen su funcin, tienen que ser destruidas ya
que, debido a las potentes linfocinas que secretan, representan un peligro para el organismo. Esta
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destruccin se realiza por muerte celular programada (apoptosis). Un pequeo porcentaje de clulas
sobrevive y origina una poblacin estable de clulas de memoria.
Cuando hay re-exposicin al antgeno, se produce una respuesta acelerada de las clulas T que sufren
una gran expansin clonal, muy superior a la del primer contacto, convirtindose rpidamente en
clulas efectoras muy eficaces (respuesta secundaria).
Se ha propuesto que el balance entre clulas efectoras y clulas de memoria depende del nivel de
estimulacin antignica. Segn este modelo, la formacin de clulas de memoria estara
condicionada a una sobrecarga antignica limitada.
Otra cuestin importante es si la poblacin de clulas de memoria que se forma tras la primera
exposicin al antgeno permanece estable durante mucho tiempo sin estmulos antignicos repetidos.
Cuando un individuo se expone a un antgeno, que da lugar a una respuesta rimaria de anticuerpos.
Ante una exposicin posterior al mismo antgeno se produce una respuesta secundaria caracterizada
por: a) aparicin ms rpida; b) predominio de la globulina IgG frente a la IgM; c) ttulos mucho ms
altos; y, d) anticuerpos con ms afinidad por el antgeno.
La supervivencia a largo plazo de las clulas B de memoria est en relacin con un estmulo
antignico mantenido. La persistencia de la memoria inmunolgica humoral es esencial para la
supervivencia de la especie.
La madre puede transferir anticuerpos al feto por va transplacentaria, protegindole frente a diversos
agentes que podran ser letales durante un periodo de susceptibilidad especial por la inmadurez de su
sistema inmune. La respuesta inmunolgica frente al antgeno inmunizante es especfica y depende,
entre otras cosas, de la naturaleza de aqul.
Los antgenos polisacridos, presentes en la cpsula de muchas bacterias comunes (neumococo, H.
influenzae tipo b, Neisseria meningitidis etc.) son poco inmungenos en nios menores de 18 meses
de edad. Esto es debido a la inmadurez del sistema inmunolgico, incapaz de secretar IgG2, que es la
subclase de inmunoglobulinas que de forma preferente vehiculiza los anticuerpos frente a aquellos
antgenos.
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Para obviar los problemas anteriores se ha procedido a conjugar los antgenos polisacridos a
diferentes protenas, como el toxoide tetnico; diftrico; el mutante atxico de toxina diftrica,
CRM197; y la protena externa de la membrana del meningococo.
As han surgido las vacunas conjugadas de Haemophilus influenzae tipo b y de neumococo.
Los tres elementos claves de la respuesta inmunolgica son: las clulas presentadoras de antgenos
(CPA), los linfocitos T y los linfocitos B.<BR.
Las clulas presentadoras de antgenos ms importantes son las clulas dendrticas, que se
distribuyen por todos los rganos del cuerpo, aunque son ms abundantes en el sistema linfoide. En
los ganglios linfticos, se concentran en las reas ricas en clulas T, para facilitar la activacin de
estas ltimas.
Otras clulas presentadoras de antgenos son los macrfagos y las clulas B activadas.
Las clulas foliculares dendrticas se encuentran en los folculos linfoides y son capaces de mantener
los antgenos en su superficie, cuando estn recubiertos por anticuerpos o complemento, por medio
de receptores para Fc y C3, durante mucho tiempo. Cuando el antgeno es captado por las clulas
dendrticas circulantes, stas emigran a las reas T de los rganos linfticos o del bazo y, despus de
procesarlo en su citoplasma, le presentan a los linfocitos CD4, en la hendidura que forman las dos
cadenas de HLA de clase II.
El reconocimiento del antgeno por el linfocito CD4 es totalmente especfico, debido a que las
cadenas a y b del receptor del linfocito T TCR) poseen una regin variable (V) similar a las de las
inmunoglobulinas La intensidad y caractersticas de la respuesta inmunolgica dependen, en gran
medida, de la naturaleza del antgeno, la concentracin del mismo y la va por la que se administra.
El estmulo de los linfocitos CD4 por algunos antgenos da lugar a una respuesta TH1 caracterizada
por la secrecin de gamma interfern, interleucina 2, interleucina 12 y linfotoxina. Esta respuesta
origina una poblacin de linfocitos citotxicos, que es fundamental en la defensa y aclaramiento de
infecciones producidas por microorganismos intracelulares, como bacterias, protozoos y virus. Los
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Es probable que la terapia gnica tenga una funcin importante en el tratamiento de enfermedades
inmunitarias y otras en el futuro. La transferencia gnica humana puede reemplazar gen perdido, que
ha sido inactivado a travs de mutacin, introducir copias de un gen expresado normalmente o
introducir un gen no presente normalmente. El resultado es para reemplazar funciones perdidas,
amplificar funciones existentes o conferir una nueva funcin a una clula o aun tejido.
Para el tratamiento de desordenes inmunitarios, la terapia gnica a sido utilizada para tratar pacientes
con enfermedad inmunodeficiente grave combinada (EIGC), con deficiencia de DAA por la
transferencia retroviral de ste dentro de sus linfocitos. Esto ha normalizado de manera parcial las
respuestas inmunolgicas y eliminado la susceptibilidad a las infecciones oportunistas. Se ha
anticipado que otras enfermedades inmunodeficientes tambin podrn ser hoy susceptibles a la
teraputica de transferencia gnica.
Para la teraputica del cncer, la aproximacin de la terapia gnica mltiple esta siendo desarrollada.
Aquellos que muestran teraputica inmunolgica promisoria son los siguientes:
1. Transferencia de genes de citosina para molculas efectoras como TNF-alfa en linfocitos efectores
como clulas AAL o TILS.
2. Vacunas de DNA, en la que los genes que codifican a los antgenos que rechazan al tumor son
inyectados en el msculo o la piel, donde es recogida por CPA y puede inducir una respuesta
inmunitaria ms vigorosa que la inmunizacin proteinita.
3.
El uso de genes de clulas tumorales modificadas como vacunas, donde los tumores son
transducidos o trasferidos in vitro (para vacunacin subsecuente) o in vivo (para hacer mas
inmunognico al tumor). Los genes que han sido tiles para este propsito en modelos de tumores
animales incluyen la codificacin gnica de IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10 e IL-12; TNF-alfa,
IFN-alfa, IFN- gama y varias molculas de adicin celular como B7.1 y B7.2. Adems, los antgenos
de histocompatibilidad extraa han sido utilizados para alergenizacin del tumor. Esto permite que
las clulas tumorales que fallen para crecer cuando son reintroducidos en el modelo animal e inducir
una respuesta inmunolgica fuerte de larga duracin, de los linfocitos T citotxicos (LTCT).
Entonces, los animales inmunizados rechazan un tumor sin modificacin. Un abordaje mas reciente
es el trasferir genes de antgeno tumoral directamente a las clulas dendrticas presentadoras de
antgeno, despus las CPA (expresado ahora repetidos de antgeno del tumor) son reintroducidas al
paciente para evocar la respuesta inmunitaria antitumor.
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4. El uso de clulas acarreadoras como los fibroblastos transducidos con los genes listados antes,
inyectados en el tumor o mezclados con clulas tumorales como vacunas. Esto provee el producto
adyacente del gen inmunoestimulante para la inmunizacin de las clulas del tumor.
5. Los denominados genes suicidas pueden ser directamente inyectados en tumores. Un ejemplo es
el gen para la timidita cinasa de herpes simple (HSV-TK). Una vez expresados por clulas tumorales,
el profarmaco ganciclovir es aplicado y se convierte en la forma citotxica por la HSV-TK en el
tumor.
6.
Como muchos canceres humanos tiene una mutacin, el gene supresor de tumor P53 no
funcional, la reintroduccin de la forma normal de este gene en el tejido tumoral se est estudiando.
Se estn realizando estudios en canceres de pulmn, cabeza y cuello.
Los principios de estas aproximaciones han sido establecidos en tumores de modelos de ratn y los
ensayos clnicos estn en progreso. Las respuestas han sido descritas en pacientes con melanoma,
cncer de mama, pulmn, prstata, cabeza, cuello y rin.
REACCIONES INMUNITARIAS Y ALERGIA A LOS FARMACOS
ALERGIA: Es un trmino que agrupa muchas cosas. Bsicamente es la respuesta exagerada del
sistema inmunolgico (De defensa) ante un elemento del medio ambiente denominado Alergeno.
(Sustancia que produce la alergia).
Nuestro sistema inmunolgico genera toda una respuesta especializada, mediada especialmente por
un tipo de defensa o anticuerpo, llamado Inmunoglobulina E (IgE). En realidad, todo el sistema
inmune (de defensa) interviene. Tambin clulas como los Eosinfilos, Mastocitos, Basfilos,
Linfocitos T y B (glbulos blancos) se encuentran ms directamente relacionados con el fenmeno
de la alergia.
En el individuo alrgico, se produce mediante el contacto repetido con una determinada sustancia del
medio ambiente, un proceso de sensibilizacin. En respuesta a este contacto, se fabrican por parte de
los linfocitos B (clulas encargadas de producir Acs. ) especficos, cantidades de IgE exclusiva
contra ese alergeno; esto es lo que se conoce como Atopa, es decir, la caracterstica del individuo
alrgico de producir cantidades de IgE contra un elemento (Alergeno).
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Esta IgE se fija a los receptores que para ella existen en mltiples clulas; dentro de las ms
importantes, tenemos los Mastocitos, Eosinfilos, Basfilos y Linfocitos T. Particularmente los
Mastocitos, son depsitos y factoras de todo un arsenal de sustancias irritantes y pro inflamatorias.
Son muy abundantes en las mucosas, (Tracto respiratorio, Tracto gastrointestinal) y en la Piel.
Al entrar en contacto con el alergeno que ingresa a las mucosas por las distintas vas, se produce una
seal bioqumica en la membrana del Mastocito, produciendo la liberacin de todo ese arsenal,
almacenado en los grnulos de su interior o producidas por el, tales como la Histamina,
Prostaglandinas, Serotonina, Leucotrienos, Interleucinas etc.
Estos elementos producen dilatacin de los vasos sanguneos, exudado, rasquia (prurito), irritacin,
dolor, aumento de secreciones, acmulo de otras clulas entre otros, generando los sntomas de la
alergia en los distintos rganos, que van desde la rasquia, ronchas, moquiadera (Rinorrea),
estornudos, tos, ahogo, hasta la muerte, como en el caso de la reaccin masiva generalizada,
denominada Anafilaxis o choque anafilctico.
Es un proceso genticamente codificado, es decir, est en nuestros genes, heredados de nuestros
padres; lo que nos hace susceptibles a presentarla o padecerla.
Si los dos padres son alrgicos, la probabilidad de que sus hijos salgan alrgicos, va del 50 al 90 %,
sin embargo, la concordancia en la aparicin de alrgica en los gemelos idnticos, es decir, que
comparten" idntico" material gentico, es apenas del 40 a 60 %. Tericamente debera existir una
correlacin del 100 %.
La Alergia es una enfermedad multifactorial, en la que intervienen factores genticos,
medioambientales, infecciosos, socioeconmicos, psicolgicos y otros de origen desconocido. No
hablamos de una sola entidad llamada alergia, sino de todo un fenmeno muy complejo, de ah que
se hable mejor del Sndrome Inflamatorio Alrgico.
La alergia inmunolgica a frmacos requiere un diagnstico preciso
Las reacciones alrgicas a frmacos de base inmunolgica constituyen un problema de vital
importancia en la prctica clnica, fundamentalmente porque este tipo de cuadros pueden resultar
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de
la
respuesta
individual
de
cada
persona
no
del
medicamento.
Se podra incluso hablar de dos grandes grupos: las reacciones que estn bien etiquetadas como
reacciones alrgicas y las denominadas anafilactoides, en las que no se ha podido determinar
exactamente el mecanismo subyacente.
Sintomatologa
Segn Canto, "afortunadamente las reacciones con base inmunolgica representan la sptima parte
de este tipo de alteraciones. A pesar de ello, el problema es de gran magnitud porque existe un gran
consumo de frmacos por parte de la poblacin general, lo que significa que cualquier persona, en un
momento de su vida, puede tener una reaccin alrgica".
Los frmacos ms implicados en reacciones, que motivan que el enfermo tenga que acudir a un
hospital, son las penicilinas y derivados por su elevado consumo. Pero tambin existen otras
reacciones no inmediatas ni mediadas por un mecanismo inmunolgico IgE especfico, que varan
desde presentaciones muy leves, como los exantemas morbiliformes, o muy graves y que
comprometen la vida, como los cuadros de necro lisis epidrmica txica.
Similares problemas estn provocando los anticonvulsivantes "porque se dirigen hacia enfermos que
reciben mltiples combinaciones de frmacos y a largo plazo", segn Blanca.
Biologa molecular
Betalactmicos y anticonvulsionantes son los grupos de frmacos con base inmunolgica que en
Espaa provocan mayor nmero de reacciones. Les siguen los analgsicos y los antiinflamatorios,
aunque estos grupos carecen de la citada base. Para Canto, "los antibiticos representan un 60 por
ciento y los analgsicos un 40 por ciento. Dentro de los antibiticos, el 60 por ciento de las
reacciones se registran en penicilinas".
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Para ambos especialistas, reforzar las tcnicas de diagnstico supone ofrecer tratamientos ms
adecuados y, por tanto, favorecer la prevencin.
No obstante, y a pesar de que han reconocido que en la alergia a frmacos con base inmunolgica
an queda mucho por recorrer en cuanto a los mecanismos que provocan las interacciones, tambin
han apuntado que se est produciendo una reactivacin, apoyada por los progresos de la gentica y la
biologa molecular. "Por ello se insiste en la idea de participacin multidisciplinar, como genetistas y
farmaclogos, entre otros, que centran sus trabajos en metabolismo de frmacos y en respuestas
genticas a medicamentos en poblaciones".
Las reacciones inmunolgicas mediante respuesta poseen diferentes mecanismos. Estos se
diferencian en cuatro tipos de hipersensibilidad, los que pueden relacionarse con una reaccin
alrgica:
Tipo I: Reacciones alrgicas agudas mediadas por IgE a las picaduras por aguijn, al polen y a los
frmacos, incluyendo anafilaxia, urticaria y angioedema. La IgE se encuentran fijadas a los
mastocitos tisulares y a los Basofilos sanguneos y despus de la interaccin con el antgeno, las
clulas liberan mediadores potentes.
Tipo II: Las reacciones alrgicas son dependientes del complemento y de clulas efectoras e
involucran a los anticuerpos IgG o IgM, en los cuales el anticuerpo llega a fijarse a las clulas
sanguneas del husped, la cual esta sujeta a lisis dependiente del complemento o a citotoxicidad
mediada por clulas dependientes de anticuerpos (ADCC).
Tipo III: Reacciones a los frmacos ejemplificadas por la enfermedad del suero, la cual involucra
complejos inmunolgicos que contienen IgG y es una vasculitis dependiente de complemento
multisistema.
Tipo IV: Alergia mediada por clulas, cuyo mecanismo involucra una dermatitis alrgica por
contacto de frmacos aplicados de manera tpica o induracin de la piel en el sitio de inyeccin
intradrmica del antgeno.
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errneamente
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BIBLIOGRAFIA
PRINCIPIOS DE LA FARMACOLOGIA. GOODMAN. 11 EDICION. EDITORIAL
MC GRAW GRILL INTERAMERICANA.
FARMACOLOGIA CLINICA. KATZUN. 9 EDICION. EDITORIAL.
FISIOPATOLOGIA. GANONG. 4 EDICION. EDITORIAL MANUAL MODERNO.
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA DAC
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HISTORIA: VACUNAS
Los datos ms antiguos que se conocen sobre la historia de la vacunacin datan
del siglo VII, cuando budistas indios ingeran veneno de serpiente con el fin de
ser inmune a sus efectos.
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INMUNIDAD
El trmino Inmunidad tiene su origen en un vocablo romano que se aplicaba a una caracterstica
particular que posean los senadores romanos de estar exentos o poseer privilegios de exencin o lo
que es lo mismo estar libre de ciertos deberes cvicos. Este concepto se aplic posteriormente para
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expresar la capacidad que tienen los seres vivos de no sufrir constantemente enfermedades que
ocasionan la agresin de los microorganismos.
Entonces la inmunidad es el conjunto de mecanismos de defensa que le permiten a un organismo
protegerse de las agresiones del ambiente y eliminar molculas nocivas originadas en su interior
como consecuencia del envejecimiento, las infecciones, el trauma o el crecimiento de clulas
neoplsicas.
Sistema inmune: est constituido por rganos linfoides primarios (Timo, Mdula sea fetal y adulta y
el hgado fetal) y secundarios (ganglios linfticos, bazo y los tejidos asociados a la inmunidad de
mucosas o MALT*), clulas (glbulos blancos) y molculas responsables de la inmunidad, las cuales
circulan tanto por sistema circulatorio como por el linftico.
Funciones y disfunciones del sistema inmune.
Clasificacin
Inmunidad Innata o natural
Se llama as debido a que los mecanismos y elementos que la componen estn preformados y listos
para actuar. Esto permite una rpida respuesta frente a la agresin. Mediante receptores selectivos
reconoce y luego destruye patgenos con los que jams hemos estado en contacto.
Es decir que, la inmunidad innata es selectiva lista para actuar, no necesitando de un estmulo previo
especfico para comenzar su accin.
Las estructuras que reconoce el sistema inmune innato son aquellas que se repiten en la superficie de
los diferentes tipos de patgenos que los mismos se han conservado a lo largo de la evolucin. Es por
ello que la respuesta es rpida o casi inmediata, tardando de 0 a 5 das.
Inmunidad Adaptativa, especfica o adquirida
El tipo de respuesta inmunolgica que genera es ms lenta, requiere de un tiempo ms prolongado
para activarse, pero es mucho ms eficiente y genera lo que se denomina memoria inmunolgica. Es
ms lenta ya que previamente necesita de la ayuda de la inmunidad innata para comenzar su accin
puesto que es sta quien le presenta los antgenos y permite que acte especficamente.
Elementos celulares y humorales de la inmunidad innata y adaptativa.
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Los mecanismos de defensa innatos son constitutivos y no mejoran con la exposicin reiterada del
individuo al mismo agente patgeno. Para destruirlos cuentan con clulas fagocticas (clulas que
ingieren y digieren el agente extrao) y clulas destructoras naturales (NK) fundamentales para
defenderse de los virus, todo esto respaldados por componentes humorales antimicrobianos como el
Sistema del Complemento, las protenas de fase aguda, la lisozima y los interferones.
Los mecanismos innatos, no tienen una eficacia universal frente a la gran capacidad mutacional de la
diversidad microbiana existente, debido a esto la evolucin de las respuestas adquiridas o adaptativa
tiene ventaja, as poblaciones de linfocitos, cada una con su especificidad individual para un
componente microbiano determinado, producen respuestas efectoras contra el mismo, que se
mezclan y complementan con mecanismos innatos para dar una enrgica y eficaz proteccin frente a
una gran variedad de infecciones extra o intracelulares. Adems, la memoria que queda en el sistema
inmune, por expansin clonal de linfocitos especficos expuestos al primer contacto con el agente
extrao, permite dar una respuesta ms vigorosa en cualquier segundo contacto. Cabe destacar que
esta estrategia natural es la base en la que se sustentan las investigaciones para los programas
sanitarios de vacunacin.
La Inmunidad Innata no slo consta de elementos celulares y humorales, sino que tambin posee
Barreras Anatmicas (piel y mucosas), que separa el microambiente interno del exterior siendo la
primera lnea de defensa contra la mayora de los microorganismos invasores. Otros mecanismos
participantes en la inmunidad natural o innata son la inflamacin y la fagocitosis, la cual a travs de
la presentacin del antgeno al linfocito, establece una interaccin eficaz entre la inmunidad natural y
la activacin de la adaptativa.
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TIPOS DE VACUNAS
Vacunas: Se entiende por vacuna cualquier preparacin destinada a generar inmunidad contra una
enfermedad estimulando la produccin de anticuerpos. Puede tratarse, por ejemplo, de una
suspensin de microorganismos muertos o atenuados, o de productos o derivados de
microorganismos. El mtodo ms habitual para administrar las vacunas es la inyeccin, aunque
algunas se administran con un vaporizador nasal u oral.
Las vacunas pueden clasificarse en base a diferentes criterios segn su composicin, la tecnologa de
su fabricacin, la utilizacin sistemtica o particular, etc.
- Las vacunas que con tienen microorganismos atenuados remedan mejor la infeccin natural, pero
tambin tienen mayor riesgo y reactogenicidod.
- Las vacunas inactivadas, especialmente las compuestas por subunidades suelen ser menos
inmungenas, y por ello precisan ms dosis y adyuvantes ms potentes.
- Las vacunas sistemticas se administran a todo la poblacin, incluyndose en el calendario de
vacunacin. Con ellas, adems de proteccin individual, se consigue la llamado inmunidad de
grupo.
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- Las vacunas no sistemticas se administran como una indicacin individual ante una situacin
particular de riesgo.
- Las vacunas combinadas al disminuir el nmero de inyecciones favorece el mejor cumplimiento del
calendario, simplica la administracin y abarato costes.
- Las vacunas conjugadas son inmungenas en nios menores de dos aos y proporcionan memoria
inmunolgica por lo que la proteccin conferida es de por vida y la respuesta de anticuerpos es
principalmente tipo lg G.
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Otra aproximacin radica en identificar los genes responsables de la virulencia y modificarlos por
manipulacin gentica. Este es el caso de la vacuna contra herpes virus, que consiste en una cepa a la
cual se ha eliminado el gen que codifica la glicoprotena H, que es esencial para la maduracin viral.
En ausencia de este gen, la cepa vacunal solo puede establecer una infeccin abortiva que si bien no
le permite replicarse en el husped, es suficiente para producir una respuesta inmune eficiente.
VACUNAS A VIRUS VIVO
El requerimiento clave para la factibilidad de este tipo de vacunas es la capacidad del virus de
propagarse eficientemente, de preferencia in vitro. El desarrollo de vacunas a virus vivos fue posible
a partir de los aos 40, con el advenimiento de la tecnologa para cultivos celulares que permiten la
propagacin viral in vitro. La estrategia clsica consiste en el pasaje del virus salvaje, obtenido de su
husped natural a uno o ms tipos de lneas celulares, con el objeto de que pierda su potencial
patgeno. Esta estrategia ha sido aplicada exitosamente para el desarrollo de un gran nmero de
vacunas actualmente en uso. Otra alternativa para la obtencin de cepas virales atenuadas consiste en
el aislamiento y cultivo de virus animales relacionados que causan una enfermedad similar a la
humana en especies animales, pero que resulten inocuos para el hombre. El prototipo de este tipo de
vacunas lo constituye la cepa vacunal de Vaccinia virus, agente de la viruela en el ganado, que fuera
utilizado por Jenner para inmunizar contra la viruela humana causada por Variola virus.
El programa de vacunacin contra la viruela que fue aplicado en todo el mundo, utiliz lotes de
Vaccinia propagado en su mayor parte in vivo, conduciendo a la completa erradicacin de la
enfermedad a mediados de los aos 70.
Una estrategia ms moderna, aplicable a la atenuacin de virus de genoma segmentado, consiste en
el desarrollo de cepas vacnales reordenadas que contengan los segmentos gnicos codificantes de
las protenas de superficie inmunognicas, pero no los genes de virulencia responsables de la
enfermedad humana. Esto puede lograrse coinfectando una lnea celular con dos o ms tipos virales y
seleccionando las variantes de inters. Este es el caso de una vacuna desarrollada contra la infeccin
por Rotavirus (cepas reordenadas de virus humanos y animales). La misma estrategia ha sido
aplicada para la produccin de vacunas contra Influenza virus. Se encuentra disponible una vacuna
contra la influenza A y B de aplicacin intranasal a virus vivos atenuados; se administra a nios y
adolescentes entre 5 y 17 aos y adultos sanos entre 18 y 49 aos (Flumist). Presenta las mismas
contraindicaciones que cualquier vacuna a virus vivos atenuados. Est adems contraindicada en
asmticos, menores de 5 aos y mayores de 50 aos.
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Sin lugar a dudas, la aplicacin de tecnologa del DNA recombinante para la obtencin de cepas
bacterianas atenuadas para su uso como vacunas es un rea de gran desarrollo. Esta estrategia
implica identificar genes responsables de la virulencia bacteriana y eliminarlos. Muchas bacterias
han sido modificadas de esta manera y han sido o estn siendo evaluadas como vacunas. Se ha
volcado especial inters sobre los patgenos entricos (Salmonella, EPEC, Vibrio cholerae, Shigella
y otros) para los cuales no se dispone en la mayora de los casos de vacunas efectivas, ya que el uso
de cepas atenuadas permite la administracin oral induciendo respuestas locales en el tracto digestivo
que resultan determinantes en la obtencin de proteccin.
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No podemos dejar de mencionar un nuevo campo de experimentacin que son las vacunas basadas
en cidos nucleicos. Estas consisten en molculas de ADN recombinante que contienen uno o varios
genes codificantes de antgenos especficos del virus o la bacteria correspondiente. Estas molculas
se obtienen mediante la recombinacin de un plsmido con genes microbianos estructurales,
colocando estos genes bajo el control de expresin de un promotor eucariota. El hecho de constituir
ADN plasmdico, permite su produccin a gran escala a travs de la multiplicacin bacteriana in
vitro y posterior purificacin de sus plsmidos. Una vez que el ADN purificado es administrado
puede introducirse en las clulas de un tejido blanco, siendo capaz a travs de un proceso de
replicacin normal, de expresar en la superficie celular protenas especficas del microorganismo.
Este tipo de vacunas an no ha sido aprobado para su uso, ya que implica cuestionamientos ticos
relativos a la seguridad a largo plazo del uso de ADN recombinante. Existe la posibilidad de que el
cido nucleico sea captado por tejidos diferentes al deseado, o de que pueda ser incorporado al
genoma celular, teniendo consecuencias oncognicas.
Cada vez existen ms variedades de vacunas; a medida que avanza la tecnologa y que ms se conoce
de los mecanismos patognicos de los microorganismos, as como de los mecanismos inmunes
determinantes de la resistencia a las enfermedades infecciosas, se abren nuevas posibilidades.
Tradicionalmente las vacunas fueron planteadas con el objetivo de prevenir las enfermedades
infecciosas. Sin embargo, existe un nuevo concepto sobre la vacunacin, que tiene como objetivo la
modulacin de la respuesta inmune, es decir que una vacuna sera un preparado que interviene de
alguna manera modificando las funciones del sistema inmune, ya sea generando memoria
inmunolgica para prevenir enfermedades o actuando sobre una patologa existente. Este nuevo
concepto abre la posibilidad de utilizar vacunas no solo como medida profilctica de varios tipos de
enfermedades sino tambin como teraputica. Un rea de gran inters y desarrollo lo constituye el de
las vacunas aplicadas al tratamiento de las enfermedades malignas y autoinmunes.
VACUNAS INACTIVADAS
Una vacuna inactivada consiste en un inmungeno que no es capaz de establecer una infeccin y por
lo tanto no es mantenido o replicado en el individuo receptor.
La decisin estratgica para el uso de una vacuna viva o una inactivada debe realizarse considerando
la epidemiologa y la inmunobiologa de la infeccin natural, y por supuesto considerando tambin la
factibilidad tcnica de las distintas aproximaciones.
Existen distintos medios, tanto fsicos como qumicos, por los cuales se logra inactivar los
microorganismos para evitar los efectos de la infeccin, pero se preserva su estructura antignica.
Este tipo de vacunas tiene como principal ventaja la seguridad, ya que no implica riesgo de
infeccin. Esto es una caracterstica que las hace idneas para su administracin en pacientes
inmunodeprimidos.
Algunas de sus desventajas son: necesitan una masa antignica mayor para estimular la respuesta
adecuada; requieren la administracin peridica de dosis de refuerzo para mantener una inmunidad
duradera; generalmente solo son capaces de producir una respuesta de tipo humoral, por lo que no
son apropiadas para proteger contra aquellas enfermedades infecciosas para las cuales los
mecanismos inmunes protectores son esencialmente mediados por clulas.
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difteria en la poblacin adulta. Es fundamental controlar que la embarazada est vacunada para
prevenir el ttanos neonatal por transferencia pasiva tras placentaria.
La tecnologa del DNA recombinante permite actualmente producir protenas puras en gran cantidad
para ser utilizadas como inmungenos; son las llamadas vacunas recombinantes. La primera vacuna
recombinante aprobada para uso humano fue la vacuna contrala hepatitis B, que fue producida a
fines de la dcada de los 70, cuando se logra clonar y secuenciar el genoma viral identificando el gen
para el antgeno de superficie (HBsAg) y expresar este gen en una clula bacteriana. La estrategia
para lograr esta expresin, implica construir un plsmido conteniendo un casette de expresin que
sea capaz de replicarse con alto nmero de copias en una clula hospedadora, la cual expresar el
polipptido de inters.
En el caso de HBsAg, esto fue logrado clonando el gen en un plsmido portado por una levadura,
obteniendo antgeno purificado que es administrado junto con sales de aluminio como adyuvante. La
vacuna contra la hepatitis B, contiene dos polipptidos inmunizantes de HBsAg; integra el programa
oficial de vacunaciones desde 1999, como componente de la vacuna pentavalente para nios. La
vacuna monovalente est especialmente indicada en personal de salud, homosexuales, drogadictos,
politransfundidos, dializados, convivientes con portadores de hepatitis B, portadores de enfermedad
heptica crnica. Se recomienda a todos los adolescentes o preadolescentes alrededor de los 11 a 12
aos.
Existen actualmente innumerables actividades de investigacin y desarrollo en nuevas vacunas
recombinantes para producir antgenos proteicos de calidad. Algunos de los logros obtenidos han
permitido por ejemplo la produccin de toxoides estables altamente inmunognicos y purificados al
punto de evitar reacciones adversas. Este es el caso del toxoide diftrico que se utiliza actualmente
en la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b o del toxoide de B. pertrusis, componente de las
nuevas vacunas a celulares contra la tos convulsa.
VACUNAS A POLISACRIDOS CAPSULARES
Muchas bacterias patgenas poseen una cpsula de naturaleza polisacardica que constituye un
importante factor de virulencia. En la mayora de las infecciones causadas por este tipo de bacterias
los anticuerpos dirigidos contra los polisacridos capsulares resultan protectores, lo cual los hace
buenos candidatos a vacunas. Estos polisacridos estn constituidos por muchas unidades repetidas
que varan entre las especies y subtipos antignicos dentro de una misma especie. El polisacrido que
es sintetizado por la bacteria durante su crecimiento puede ser concentrado a partir del medio de
cultivo.
Estas preparaciones son en general inmunognicas en adultos y nios mayores de dos aos. La
dificultad principal con este tipo de vacunas radica en que por ser los polisacridos antgenos
independientes de clulas T, son muy pobres inmungenos en los nios pequeos y no son capaces
de inducir memoria inmunolgica an en los adultos. Este inconveniente puede superarse
conjugando los polisacridos de inters a una protena carrier. De esta manera los eptopes
polisacardicos podrn ser reconocidos en un contexto de clulas T e inducir memoria inmunolgica.
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Vacuna antirrbica
Se han reportado efectos adversos leves y moderados que pueden desencadenarse durante una serie
de vacunacin antirrbica, como fiebre, cefalea, insomnio, palpitaciones y diarrea.
Locales
De siete a diez das despus del comienzo del tratamiento, pueden presentarse placas eritematosas y
edema unas pocas horas despus de la vacunacin
Graves
Los accidentes neuroparalticos constituyen el mayor riesgo de las vacunas en tejido nervioso. Aun
considerando su alto grado de pureza, la vacuna CRL puede inducir la produccin de anticuerpos
anti mielina y, por lo tanto, desencadenar de forma infrecuente reacciones neuroparalticas, que
suelen presentarse entre los trece y quince das de comenzada la profilaxis, bajo tres formas clnicas.
Tipo Landry (ascendente): Aparece rpidamente. El paciente se presenta con hipertermia y dolor
lumbar, y parlisis flccida de miembros inferiores que en 24 horas compromete los miembros
superiores. La parlisis incluye la cara, la lengua y otros msculos. La tasa de letalidad puede
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ascender al 30%. En el 70% restante la recuperacin es rpida. Segn Stanley Plotkin, la incidencia
documentada oscila entre 1 por 7000 hasta 1 por 42.000 personas vacunadas.
Dolor dorso lumbar: Es de menor gravedad que la parlisis de Landry y el ms comn de los
accidentes neuropticos. Los hallazgos clnicos corresponden fisiopatolgicamente a una mielitis
dorso lumbar. El paciente puede presentarse febril y con decaimiento, con paresia de los miembros
inferiores, hipoestesia y trastornos esfinterianos.
La mortalidad es baja, de alrededor del 5%.
Tipo neurtico: En este tipo de accidente, el paciente desarrolla fiebre y suele presentar parlisis
facial, de los msculos oculomotores, glosofarngea o del nervio neumogstrico o vago. Tambin se
ha reportado neuritis ptica.
Vacuna Anti poliomieltica Oral (OPV)
Efectos adversos
- Leves a moderados: Fiebre, diarrea, cefalea y mialgias (< 1 %).
- Graves:
1) Poliomielitis paraltica Asociada a la Vacuna (PPAV)
La parlisis asociada a OPV es una enfermedad aguda, con aislamiento en las muestras de materia
fecal de un polio virus similar al de la vacuna, presumindose que este es la causa de la enfermedad.
Debe verificarse la presencia de secuelas neurolgicas compatibles con poliomielitis a los 60 das.
La enfermedad se desencadena cuando el polio virus vacunal muta al fenotipo neurovirulento,
produciendo parlisis en los vacunados o en personas que hubieran podido estar en contacto con
ellos. Los pacientes inmunosuprimidos tienen mayor riesgo de padecerla.
Los casos son generalmente causados por el polio virus vacunal tipo 2 o tipo 3 y, mucho ms
raramente, por el tipo 1. La probabilidad de producirse es mayor en el caso de la primera y segunda
dosis aplicadas, disminuyendo con las siguientes dosis. Las cepas vacnales, en especial el serotipo
3, pueden mutar y transformarse en cepas virulentas produciendo parlisis postvacunal,
especialmente en inmunocomprometidos.
El riesgo para los receptores de OPV tras la primera dosis es de 1 caso por cada 1,4 a
3,4 millones de dosis, y 1 caso por cada 5,9 millones para las siguientes dosis; y, en el caso de los
contactos, 1 caso por 6,7 millones de dosis aplicadas. En pacientes con inmunodeficiencias el riesgo
es 3.200 a 6.800 veces ms alto que en inmunocompetentes.
La incidencia de PPAV es mayor en las personas inmunodeficientes con deficiencias de clulas B.
2) Virus Sabin Derivado (PVDV)
El mayor riesgo asociado a los virus Sabin son los efectos adversos que pueden causar los poliovirus
derivados de la vacuna (PVDV). Estos son virus Sabin vacunales que han mutado en ms de 1%
respecto de la cepa original Sabin (PVDV) y que han revertido a la neurovirulencia. Se conocen 3
categoras de PVDV: los PVDVc que son los que circulan en la poblacin; los PVDVi, que son los
que se aslan de pacientes inmunocomprometidos y los PVDVa o ambiguos, que son aquellos ecuya
fuente de origen es desconocida. Todos los PVDV pueden potencialmente ser neurovirulentos y
producir, tanto casos espordicos como brotes de poliomielitis. Hasta el ao 2010, se han registrados
15 brotes causados por PVDVc en diferentes partes del planeta.
Vacuna contra la fiebre amarilla
Leves a moderados
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Se presentan en 0-42% de los vacunados, ocurren entre el quinto y dcimo da postvacunacin y los
ms frecuentes son cefalea, fiebre, malestar general y reaccin local en sitio de inyeccin.
Graves
Son mucho ms raros y ocurren a diferentes intervalos de tiempo despus de la aplicacin de la
vacuna. Los ms importantes son la enfermedad viscerotrpica, la enfermedad neurolgica y la
anafilaxia.
Enfermedad viscerotrpica: Es un cuadro similar a la enfermedad, con una tasa de letalidad de
hasta 60%. Existe poca informacin sobre las condiciones subyacentes del paciente que favorecen su
aparicin. Suele ocurrir de uno a siete das despus de la vacunacin. La incidencia estimada es de 13 casos por 1 milln de dosis, aunque Brasil ha reportado 1 caso por 10 millones en poblacin entre 1
y 60 aos. En personas mayores de 60 aos (Estados Unidos) la incidencia es ms alta: 1 caso por
40.000-50.000 dosis aplicadas.
Enfermedad neurolgica: Aparece de uno a treinta das despus de la vacunacin.
Se manifiesta como varios sndromes que incluyen la meningitis, meningoencefalitis o encefalitis
(enfermedad neurotrpica) y el Sndrome de Guillain-Barr (SGB), la encefalomielitis aguda
diseminada (ADEM) y la parlisis bulbar (estas tres ltimas, englobadas bajo la definicin de
enfermedad autoinmune con compromiso del SNC).
La meningoencefalitis tiene lugar como resultado de la invasin directa del virus vacunal al SNC.
Los otros sndromes son el reflejo de manifestaciones autoinmunes en los cuales clulas T o
anticuerpos producidos contra la vacuna reaccionan en forma cruzada con los eptopes neuronales,
ocasionando dao neuronal.
Vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH)
Alteraciones del sistema nervioso
- Muy comn: cefalea.
- Infrecuentes: mareos.
Trastornos gastrointestinales
- Comunes: nuseas, vmitos, diarrea y dolor abdominal.
Trastornos de la piel y tejido celular subcutneo
- Comunes: prurito, erupcin, urticaria.
Trastornos seos, musculoesquelticos y del tejido conectivo
- Muy comunes: mialgias.
- Comunes: artralgias.
Trastornos generales y asociados al sitio de aplicacin
- Muy comunes: reacciones en el sitio de aplicacin incluyendo dolor, enrojecimiento, tumefaccin;
fatiga.
- Comunes: fiebre.
- Infrecuentes: otras reacciones en el sitio de la inyeccin incluyendo induracin, parestesia local.
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BIBLIOGRAFA
Vacunas: historia y novedades Revista SCIELO
http://www2.scielo.org.ve/pdf/s/v15n3/art03.pdf
La vacunacin. Antecedentes histricos en el mundo Revista cubana Med Gen Integr 2000
http://www.bvs.sld.cu/revistas/mgi/vol16_4_00/mgi12400.pdf
La respuesta inmune- Revista Facultad Medicina UNAM-2008
http://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un-2008/un083j.pdf
Sistema Inmunitario
http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_08.htm
http://www.dovcollaboration.org/wp-content/uploads/2013/07/GlobalVaccineActionPlan-Spinteractive.pdf
Efectos adversos de las vacunas
http://vacunasaep.org/manual/Cap6_3_Efectos_adversos_vacunas.pdf
Enfermedades post-vacuna
http://www.msal.gov.ar/images/stories/epidemiologia/inmunizaciones/manual-vacunacion-seguraesavi.pdf
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