RESPUESTA INMUNE INESPECIFICA

La respuesta inespecfica representa la primera barrera defensiva del organismo y

es de especial significacin frente a la proteccin del mismo ante infecciones y
cncer. Las clulas que mediatizan esta respuesta, son los PMN neutrfilos y
macrfagos, celulas que se caracterizan por activarse de forma inmediata siempre
que cualquier sustancia extraa penetra en el organismo, como, por ejemplo,
despus de una herida, en cuyo caso estas clulas se movilizan hacia dicho foco,
reconocen y toman contacto con la sustancia extraa, que destruyen mediante el
proceso de fagocitosis y posterior lisis intracelular. En el enfermo crtico, la
ausencia o disminucion funcional de este tipo de respuesta tiene especial
significacin y trascendencia como se ver en detalle despus. Tambin en este
tipo de respuesta participan las clulas asesinas naturales, conocidas como
natural killer o NK.
Los mecanismos de defensa inespecficos aportan un buen sistema de proteccin.
Sin embargo, en muchas ocasiones no es suficiente para defender eficazmente al
organismo. Por fortuna ste dispone de otros mecanismos de defensa, como es la
respuesta inmune especfica.

Protenas de Fase Aguda

Se ha descubierto que la concentracin de un grupo numeroso de protenas
plasmticas se modifica segn se dan a lugar distintos procesos de estrs tisular
como inflamacin, infeccin, neoplasias, un infarto, extensas cirugas o un
traumatismos.
Este cuantioso grupo de protenas est compuesto no solo por aquellas que
elevan su concentracin, sino tambin por las que la disminuyen. El proceso por el
cual se lleva a cabo la sntesis de estas protenas con mayor mpetu se le conoce
como Reaccin de Fase Aguda, en respuesta a la liberacin de mediadores pro
inflamatorios como puede ser IL-1, TNF-. Adems, este tipo de reaccin lo que
genera tambin son cambios en el plasma y sus propiedades de tal modo que la
Velocidad de Segmentacin Globular se ve aumentada.
Funcin
La funcin de las protenas o reactantes de fase aguda es amplia, puede activar el
complemento, inhibir el efecto de algunas proteasas, mediar la respuesta inmune
mediante receptores de patrones humorales, poseer actividad antioxidante,

favorecer a la eliminacin de restos celulares o moleculares del foco infeccioso,

entre otros.
La protena ms estudiada de todas es la Protena reactiva C que es muy til para
evaluar la evolucin de un paciente infectado ante el tratamiento antibitico,
tambin sirve como indicador precoz de infeccin, entre otros.
Protenas de Fase Aguda
Protenas que aumentan

Protenas
disminuyen

C1 - C3 - C4 - C9

Albmina

Fibringeno

Transferrina

Protena C Reactiva

IGF 1

que

Ceruloplasmina
Haptoglobina
1-Glicoprotena-cida
Ferritina
Angiotesingeno
Hemopexina
2 Macroglobulina
Alfa 1 antitripsina
LBP

COMPLEMENTO
El sistema del complemento es uno de los principales mecanismos de la inmunidad
innata y el principal efector de la inmunidad mediada por anticuerpos. Del sistema del
complemento forman parte la familia de las protenas C que engloba unas 30 protenas
plasmticas filogenticamente muy conservadas con homlogos en vertebrados y en
algunos invertebrados. El sistema del complemento interviene en la opsonizacin de
patgenos y sus mecanismos efectores consiguen romper las membranas los
patgenos formando poros y causando su destruccin. Es un sistema efector
fundamental en la defensa frente a la infeccin. Tambin participa en procesos
inflamatorios locales y en la destruccin de clulas defectuosas del propio organismo.
El complemento aumenta su concentracin en el plasma durante la infeccin, por lo

que puede usarse con propsitos de diagnstico clnico. An no se conocen en

profundidad los mecanismos que regulan la sntesis de las protenas del complemento
pero se sabe que pueden sintetizarse en distintos tipos celulares como neuronas,
monocitos y linfocitos entre otros. En hepatocitos se puede estimular su sntesis con IL6 e IL-1beta. Se conocen tres vas de activacin del sistema del complemento: la va
clsica, la va de las lectinas y la va alternativa. Las tres vas confluyen en la formacin
y activacin de la proteasa C3 convertasa, seguida de la activacin de la C5
convertasa. La C3 y la C5 convertasas activan diversas rutas que terminan en la
produccin de pptidos mediadores de la inflamacin, la opsonizacin de agentes
patgenos y la eliminacin de inmunocomplejos entre otros efectos.
El complemento es un mecanismo efector crucial en la respuesta sistema inmune
tanto innata como adaptativa especialmente importante en la defensa frente a
patgenos. El sistema del complemento acta siguiendo un complejo mecanismo
de
activacin
en
cascada
Para que el complemento lleve a cabo sus funciones es necesario la formacin y
activacin de las proteasas C3 y C5 convertasas. Se conocen tres rutas para la
activacin de C3 convertasa: la va clsica, la alternativa y la de las lectinas. En
las distintas rutas de activacin se originan pptidos que tambin participan en la
inflamacin. La va de las lectinas y la va clsica se inician con el reconocimiento
de molculas extraas, protenas o carbohidratos, en la superficie de los agentes
patgenos. La va alternativa se inicia al unirse espontneamente un componente
activado del complemento a la superficie del patgeno. En cada una de las tres
vas intervienen un conjunto de protenas del complemento diferentes. A
continuacin se describen cada una de las tres vas de activacin:

Va clsica. La primera protena que interviene es la protena C1. Esta

protena est formada por 6 subunidades: una subunidad C1q, dos C1s y
dos C1r. Las subunidades C1q cambian de conformacin al reconocer
antgenos de la superficie del patgeno activando a las subunidades C1r
que cortan a las subunidades C1s convirtindolas en serin-proteasas
activas. C1s acta primero sobre C4 generando C4b que se une a la
superficie del patgeno. C4b une C2 y lo inmoviliza en la membrana
permitiendo que sea fragmentado por C1s generando C2b que tambin
tiene actividad serin-proteasa. C4b y C2b forman la C3 convertasa de la
ruta clsica. (Ver animacin)

Va de las lectinas. La primera protena de la va de las lectinas es la lectina

fijadora de manano (MBL: Mannan-Binding Lectin). Normalmente esta
protena se encuentra a baja concentracin en el plasma aumentando en la
fase aguda de la respuesta inmune innata. La MBL es muy similar
estructuralmente a C1q, con 6 cabezas globulares formando un complejo
con cuatro proteasas, dos MASP-1 y dos MASP-2 que son protenas
similares a C1r y C1s. Al reconocer y unirse a los polisacridos bacterianos
fragmenta C4 y C2, formndose la misma C3 convertasa que en la va

clsica. Esta va es fundamental durante la infancia. Se ha observado que

nios deficientes en MBL sufren muchas ms infecciones en la infancia
temprana.

Va alternativa. La ruta alternativa no requiere el reconocimiento de una

molcula extraa en la superficie del patgeno y puede iniciarse por la
formacin espontnea de C3-H2O, que es una forma distinta de C3
originada por la hidrlisis de un enlace tioster. La C3-H2O es capaz de
unirse al factor B. Al unirse a la C3-H2O el factor B puede ser fragmentado
por el factor D, una proteasa del suero que se encuentra activa de forma
constitutiva, formando los fragmentos Ba y Bb. El fragmento Bb permanece
asociado a C3-H2O formando una C3 convertasa que permanece soluble.
Esta convertasa, mediante su dominio serin-proteasa rompe molculas de
C3 generando nuevos fragmentos C3b y C3a. Si no se une a una superficie
celular el fragmento C3b se degrada. En la superficie celular se asocia con
otra molcula de factor B. El factor D acta sobre este complejo C3bB en la
membrana formando C3bBb al cortar al factor B. El complejo C3bBb es la
C3 convertasa de la va alternativa. En esta serie de pasos proteolticos
interviene la properdina o factor P que estabiliza las interacciones protenaprotena, especialmente las del complejo enzimtico C3bBb o C3
convertasa de la va alternativa. En el control de la activacin del
complemento por esta va son muy importantes las protenas reguladoras
del complemento expresadas en la superficie de las clulas propias. El
fragmento C3b, necesario para la formacin de la C3 convertasa, se une de
manera inespecfica a cualquier superficie celular pudiendo activar el
complemento sobre la membrana de clulas propias. Las protenas
reguladoras del complemento impiden la formacin de C3bBb en la
superficie de las clulas propias. Algunas de estas molculas reguladoras
del complemento son el receptor del complemento 1 (CR1: Complement
Receptor 1), el factor acelerador de cada (DAF: Decay-Accelerating Factor)
y el factor de protelisis de membrana (MCP: Membrane Cofactor of
Proteolysis) entre otros. Estas protenas desplazan al pptido Bb o
hidrolizan con ayuda del factor I el pptido C3b formndose iC3b. (Ver
animacin)

Las tres vas convergen en la activacin de la C3 convertasa. La C3 convertasa

cataliza la rotura de C3 en C3a y C3b que se acumula en la membrana. C3 es la
protena del complemento ms abundante y una sla molcula de C3 convertasa
puede catalizar la sntesis de hasta 1000 molculas de C3b que se unen por
enlace tioster a la membrana. La protena C3b en la membrana es la primera
seal para la opsonizacin del patgeno. Una vez acumulada gran cantidad de
C3b se forma la C5 convertasa al unirse una molcula de C3b a la C3 convertasa.
Por tanto la C5 convertasa est formada por las subunidades C4b,2b,3b en el
caso de la va clsica y de las lectinas y por las subunidades C3b,3b,Bb en la va
alternativa. La C5 convertasa permite la unin de C5 que es fragmentada por la

subunidad C2b o Bb, segn la convertasa que sea, formndose los fragmentos
C5a y C5b quedando el fragmento C5b unido a la superficie celular.
Los fagocitos pueden llevar a cabo la fagocitosis de patgenos marcados con las
molculas de complemento ya que presentan receptores de complemento como el
receptor del complemento 1 (CR1) que interacta con pptidos como el C3b. Es
importante sealar que para que se produzca la fagocitosis es necesaria adems la
activacin
de
los
fagocitos
por
medio
del
pptido
soluble
C5a.
Adems de activar la fagocitosis de patgenos el complemento es un potente efector
capaz de forma autnticos poros en la superficie del patgeno. Una vez formada la C5
convertasa (C3bC3bBb o C4bC2bC3b) se liberan C5b y C5a. C5b queda adherido en la
superficie del patgeno y une otros componentes del complemento. Primero se une C6 y
luego C7. C7 sufre un cambio conformacional exponiendo restos hidrofbicos con los que
se anclar en la membrana del patgeno. A continuacin se une C8 que al igual que C7
tambin se ancla a la membrana. La unin de C8 permite la polimerizacin de entre 10 a
16 molculas C9 en forma de anillo constituyendo un poro en la membrana. El poro
formado por las molculas de C9 forma un canal de unos 10 nanmetros de dimetro que
permite el paso de solutos y agua e incluso enzimas hidrolticas como la lisozima,
comprometiendo drsticamente la homeostasis celular y provocando la destruccin del
patgeno.
Adems de la protena C5a que activa a fagocitos, en el proceso de activacin del
complemento se producen otras protenas solubles pequeas como la C3a y la C4a que
actan sobre receptores especficos y estimulan las respuestas inflamatorias locales.
Estas protenas se conocen como anafilotoxinas. La C5a es la ms estable y activa. Las
anafilotoxinas inducen la contraccin del msculo liso de vasos sanguneos e incrementan
la permeabilidad celular. C5a y C3a actan adems sobre las clulas endoteliales de los
vasos para que produzcan molculas de adhesin y tambin pueden activar a mastocitos
para que liberen histaminas y TNF-alfa. La liberacin de todas estas molculas hace que
clulas fagocticas y otras clulas del sistema inmune acudan a la regin afectada.
El complemento tiene un papel fundamental en la respuesta inmune innata pero estudios
recientes han demostrado que tambin puede tener un papel regulador en la respuesta
inmune adquirida y actuar como puente entre ambas. Estudios relacionados con el
rechazo a trasplantes en ratones indican que C3a y C5a pueden estimular o inhibir a los
linfocitos T. Otros estudios en la misma lnea de investigacin muestran datos que
involucran al complemento con la produccin de anticuerpos ya que en ratones
deficientes
en
C3
se
producen
menos
anticuerpos.
Alteraciones en el sistema del complemento estn relacionadas con mltiples patologas
como asma, artritis, vasculitis, uvetis, queratitis, degeneracin macular propensin a
infecciones o procesos autoinmunes. Actualmente se trata de disear frmacos que
acten sobre distintos receptores de molculas del complemento para el tratamiento de
estas enfermedades. Por ejemplo el compuesto W-54011, que est an en pruebas

preclnicas, es un antagonista para el receptor de C5a. Este compuesto se est

estudiando como frmaco para el tratamiento de la artritis.

Interfern
Los interferones son glicoprotenas que son secretadas por clulas de
vertebrados infectadas por virus. Despus de unirse a receptores de superficie de
otras clulas, los interferones se convierten en un estado antiviral, que impide la
replicacin de una amplia variedad de virus de ARNs y ADNs. El descubrimiento
de estas molculas, en 1950, proviene de la observacin de que los individuos
infectados por un virus son resistentes a la infeccin por un segundo tipo de virus.
Existen tres familias de interferones: tipo o interfron de leucocitos (clulas
blancas de la sangre), el tipo o interferon del fibrobalsto (que son las clulas del
tejido conectivo), esta familia est muy relacionada con la y el tipo o interferon
del linfocito (clulas del sistema inmune).
La sntesis del interferon es inducida por ARN de doble hebra (dsARN), que
es probablemente grado durante la infeccin por virus de ARN o ADN; o bien in
vitro por la presencia de poli(I) o poli(C) sintticos.
Estas molculas son efectivas incluso a concentraciones tan bajas como 3 x
10-14 M, lo calora los hace las molculas biolgicas ms potentes, aunque su
especificidad est lejos de la de anticuerpos contra virus.
Los interferones previenen la proliferacin viral principalmente al inhibir la
sntesis de protenas en las clulas infectadas, de hecho el interferon del linfocito

incluso modula la respuesta inmune y lo hace a partir de dos formas diferentes

El interferon que induce un inhibidor activado por dsARN es una cinasa

(DAI) que en presencia de dsARN fosforila a la subunidad de eIF-2 exactamente
igual que HCR (link a regulacin por hemo) inhibiendo la iniciacin ribosomal.

Los interferones tambin producen la sntesis de 25oligoadenilato sintasa, en

presencia de dsARN, esta enzima cataliza
a partir de ATP el inusual
oligonucletido pppA(25A)n, en donde n puede ser igual a entre 1 y 10, este
compuesto 25A activa una endonucleasa preexistente, la ARNasa L que degrada
mARN inhibiendo la sntesis de protenas, 25A es tambin rpidamente

degradado por la (25)-fosfodiesterasa, que es continuamente sintetizada para

mantener el efecto

Bibliografa
1. Respuesta inmune inespecfica

Mara Jess Coma, Ramn Daz Alersi, Eduardo Almeida.

"Textoconferncia em Medicina Intensiva: a experincia UniNet". En
Mesa Redonda 'A Internet e a Medicina Intensiva'. Presented at
CIMC2000 - II Congresso Internacional de Medicina Crtica na
Internet. http://tratado.uninet.edu/c080101.html

2. Protenas de Fase Aguda

Ceron et al., (2005): Acute phase proteins in dogs and cats: current knowledge and
future perspectives, Vet Clin Pathol.; 34:8599.
Tecles et al., (2005): Preliminary Studies of Serum Acute-Phase Protein
Concentrations in Hematologic and Neoplastic Diseases of the Dog, J Vet Intern
Med; 19:865870.
Petersen et al., (2004): Application of acute phase protein measurements in
veterinary clinical chemistry, Vet. Res. 35: 163187.

3. Complemento

C-reactive Protein.

The central role of the alternative complement pathway in human disease.

Serine proteases of the complement system.

The role of complement and Toll-like receptors in organ transplantation.

Targeting C5a: recent advances in drug discovery.

http://medmol.es/temas/76/

4. Interferon
http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/interferon.html