Farmacologa Conceptos Generales

Objetivo:
Conocer trminos y conceptos necesarios para el desarrollo del curso

Farmacologa general
Es la parte de las ciencias biomdicas que estudia las propiedades de los
frmacos y sus acciones sobre el organismo.
Existen tres trminos que a menudo se utilizan como sinnimo, aunque
tienen significado distinto: frmaco, medicamento y droga.
Frmaco
Toda sustancia qumica que al interactuar con un organismo vivo da
lugar a una respuesta, sea beneficiosa o txica.
Medicamento
Toda sustancia qumica til en el diagnostico, tratamiento y prevencin
de enfermedades o de sntomas o signos patolgicos. Es un frmaco til
con fines mdicos.
Droga
En ingls se usa sinnimo de medicamento, sin embargo, en Chile se
reserva para el frmaco que produce dependencia y cuyo consumo es
ilcito.
Otra acepcin es referida a drogas de abuso.
Placebo
Sustancia que tiene el mismo aspecto que el frmaco original o el
frmaco activo, pero que se encuentra desprovisto de accin
farmacolgica.
Lo que se busca con este tipo de sustancias es un efecto de carcter
psicolgico, derivado del hecho que se est recibiendo un medicamento.
Frmaco y medicamento se utilizarn como sinnimo y droga ser
reservado para las drogas de abuso.

Etapas del conocimiento Farmacolgico

Conocimiento del frmaco
Se identifica y separa el principio activo. Despus se estudia su
estructura qumica.
Interaccin del frmaco con el organismo
Se estudia la farmacocintica y farmacodinamia del principio activo.
Farmacocintica
Estudia lo que hace el organismo al frmaco despus de su
administracin.
LADME

Comprende los siguientes procesos:

Liberacin
Absorcin (No existe en administracin intra-venosa)
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Los distintos procesos farmacocinticos, junto con la dosis administrada,
determinan la concentracin que el frmaco va a alcanzar en el sitio de
accin u rgano efector, y por lo tanto determinan la intensidad del
efecto.
Farmacodinamia
Estudia lo que los frmacos hacen sobre el organismo
Estudia las acciones y efectos sobre los distintos rganos y sistemas
Se ocupa del mecanismo de accin del frmaco: bioqumico o molecular.

Farmacologa Clnica
Estudia las acciones y los efectos de los frmacos en el hombre sano y
enfermo.
Se ocupa de la investigacin para el uso racional de los medicamentos.
Administracin de Frmacos
Tras la administracin de un frmaco se espera un efecto, este puede
ser beneficioso (esperado) o de reaccin adversa al medicamento (RAM)
(No deseado). Sin embargo, todo frmaco posee en mayor o menor
grado la capacidad de producir RAM
RAM: Todo efecto nocivo, no deseado, ni intentado por quien lo prescribe
y que parece con dosis teraputicas.
Desarrollo de nuevos frmacos
Primera etapa: Estudio en animal de experimentacin
Al menos en tres especies diferentes.
Segunda etapa: Estudio en el hombre
Una vez que se ha demostrado que el frmaco investigado es eficaz y
especialmente que tiene un grado de seguridad (escasas RAM), pasa a la
etapa de estudio en el hombre.
Cuando se habla de frmaco innovador se refiere a un principio activo
nuevo, en cambio un genrico es la copia de este frmaco innovador. En
Chile los genricos, n o todos, tienen estudios de bioequivalencia,
tambin poseen nombres genricos o de fantasa.
Los frmacos bioequivalentes requieren la misma biodisponibilidad que
el innovador y han demostrado, en Chile, su funcin-comportamiento
similar al original.

Absorcin de frmacos
Objetivos
Explicar que es la absorcin y rotularla como un proceso
farmacocintico.
Clasificar los mecanismo de transporte transmembrana. Sealar los
factores que los limiten o favorecen
Predecir el grado de ionizacin de un frmaco segn su pKa y el pH del
medio.
Seleccionar en casos clnicos sencillos, medidas que eviten problemas
relacionados con la absorcin de frmacos.

Farmacocintica
Cualitativa-Cuantitativa
Curso temporal de los frmacos, y de sus metabolitos, en los lquidos
violgicos, tejidos y excretas.
Absorcin:
Desplazamiento de un frmaco desde el sitio de su administracin hasta
el compartimiento central.
Por esta definicin la administracin endovenosa no presenta absorcin
ya que su sitio de administracin es el compartimiento central.
La absorcin ocurre como un paso a travs de membranas biolgicas.
Mecanismos
Difusin simple
Difusin facilitada
Transporte activo
Filtracin
Endocitosis
Ionforos
Liposomas.
Absorcin por difusin simple (Ley de Fick)
Ds ( AD ( C eC i ) )1
=
dt
x
Los compuestos liposolubles, de bajo peso molecular y no ionizados
tienen una mayor facilidad para ser absorbidos que los compuestos
hidrosolubles, de gran peso molecular y ionizados.
Farmacocintica cuantitava
Orden de los procesos farmacocintics

Orden 1: Cantidad de frmaco absorbido,

transferido o eliminado es proporcional a la
cantidad presente en cada intervalos de tiempo.
Orden 0: Se absorbe, transfiere o elimina una
cantidad constante de frmaco por intervalo de
tiempo
Orden mixto: Coexisten los dos procesos
Farmacocinetica cuantitativa (Parmetros de
absorcin)
Ka Constante de absorcin
Biodisponibilidad
Factores que determinan la absorcin
Del frmaco
Del organismo (fisiolgicos y patolgicos)
Iatrognicos
Caractersticas del frmaco
Caracteristicas fisicoqumicas del principio activo
Concentracin
Liposulubilidad
Grado de ionizacin
Caractersticas farmacuticas del producto
Forma farmacutica
Grado de compresin de tabletas
Excipientes
Electrolitos dbiles e importancia del pH y el pK (Ecuacin de
Henderson-Hasselbach)
Ms del 75% de los frmacos son cidos o bases dbiles.
67% bases
15% cidos
pKa=valor de pH al que un electrolito dbil est 50% de forma ionizada
Ka=Constante de ionizacin
p K a=log 10 K a
Base
pH= p K a +log 10
cido
F ionizado
cidos dbiles: pH p K a=log 10
F no ionizado
bases dbiles:
Predominio

pH p K a=log 10
acido

F no ionizado
F ionizado
Base

pH<pKa
pH<pKb

No ionizado
Ionizado

Ionizado
No Ionizado

Caracteristicas del organismo

Condiciones especiales (fisiolgicas y patolgicas)
Caracteristicas del sitio de absorcin
Factores Fisiolgicos
Edad, sexo, gestacin, actividad y posicin del cuerpo.
Factores fisiolgicos que afectan la velocidad de absorcin por va oral
Velocidad de vaciamiento gstrico
Motilidad intestinal
Aumentan velocidad de
Disminuyen velocidad de
vaciamiento gstrico
vaciamiento gstrico
Lquidos
Slidos, grasas y cidos
Distensin gstrica
Gestacin y recin nacidos
Factores patolgicos que afectan la velocidad de absorcin por va oral
Alteraciones hemodinmicas (Shock, insuficiencia cardiaca)
Alteraciones nutricionales
Alteraciones anatmicas (cirugas, atresias)
Vmito y diarrea.
Caractersticas del sitio de absorcin
Area o superficie
Grosor
Flujo sanguneo
pH del medio
mecanismos de transporte
La superficie de absorcin mayor se encuentra en el intestino delgado,
con 200 m2, le siguen el pulmn con 70, piel con 1,73 el estomago es de
0,25
Los cidos dbiles se absorben principalmente en el intestino delgado,
en el yeyuno.
En general los anticidos disminuyen la velocidad pero no la cantidad
absorbida.
Anamnesis farmacolgica
Alergias
Vitaminas, hierbas?
OTC
Interacciones
Dependencia
Mendel
Iatrogenia: Interacciones
Efecto de la comida sobre la absorcin de frmacos

Disminuye:
Rifampicina
Sales de Fe
Tetraciclinas
Aumenta:
Tramadol
Litio
Nitrofurantoina
No se afecta
Amoxicilina
Prednisona
Interaciones farmacolgicas IFF
Pueden:
Formar precipitados que disminuyen la absorcin
Modificar el pH del medio alterando la disciacin
Modificar el flujo sanguneo
Alterar motilidad intestinal
El mecanismo de absorcin es la difusin simple
El pKa del frmaco y el pH del medio son uno de los factores ms
importantes: pequeos cambios de pH provocan enormes diferencias en
la ionizacin.
La mayor parte de los frmacos administrados por va oral se absorben
ene el yeyuno proximal
Una completa anamnesis farmacolgica es fundamental para disminuir
los riesgos de los tratamientos.
Atrapamiento Ionico
Se denomina al estado estacionario en el cual las concentraciones de las
drogas no ionizadas son iguales a ambos lados de la membrana
semipermeable, y a dems la droga alcanzar mayor concentracin total
en el compartimiento en que haya mayor fraccin ionizada.
Biodisponibilidad
Procesos farmacuticos y la via oral
Antes de la absrocin debe ocurrir la liberacin, quedando como LADME
Hay influencia de la forma farmacutica en la liberacin
Disolucin
Tamao de las partculas
Solubilidad acuosa (temperatura pH)
Velocidad de dilucin (agitacin, viscocidad)
Transporte transmembrana:
Tamao y forma molecular
Grado de ionizacin
Solubilidad relativa en lpidos

Los compuesto ionizados son ms soluble pero menos permeables

Va Oral
Producto farmacutico (Principio activo + excipientes)
Farmaco no disuelto
Principio activo disuelto en el estmago
Frmaco degradado por pH gstrico
Principio disuelto en fluidos intestinales
Farmaco eliminado unido a otros contenidos intestinales. Frmaco
metabolizado por enzimas de la mucosa o bacterias. Frmaco eliminado
por sistemas de eflujo
Principio disuelto y absorbido
Principio activo en el hgado
Efecto de primer paso heptico
Principio activo en circulacin central
Frmaco unido a protenas F unido a otros tejidos
Principio activo en el sitio de accin
La concentracin del frmaco en el sitio de accin y la magnitud del
efecto farmacolgico es dependiente de la concentracin sangunea
(niveles plasmticos) y no de la dosis administrada
Eliminacin pre-sistmica
Parte del frmaco administrado es eliminado antes de llegar a la
circulacin sistmica, el primer paso heptico es el ms importente pero
no el nico.
La concetracin de las enzimas (hepticas y epiteliales) y de las
protenas transportadoras y bombas de eflujo es modificada por:
Gentica
Inductores
Inhibidores
Explican casos de variabilidad de la respuesta teraputica
Biodisponibilidad
DEfinicion chilena, cantidad de un principio activo proveniente de una
forma farmacutica, que llega a la circulacin sistmica y la velocidad
con que esto ocurre.
Definicin usa, velocidad y medida en que se absorbe el ingrediente
activo o la fraccin activa de un frmaco y se hace disponible en el sitio
de accin o grado y velocidad en que una dosis de frmaco llega a su
sitio de accin, o a un liquido biolgico desde el cual tiene acceso a
dicho sitio
Biodisponibilidad
ABC
Concentracion
Tiempo mximo
mxima
Cantidad
Velocidad

Clculo del rea bajo la curva

t=

ABC = d ( C p )dt

unidades mg/L*h, mg*h*L^-1

t =0

C0 +C 1
C +C
t 1 t 0 ) + n n +1 ( t n+1t n ) +
(
2
2
Factore que afectan la biodisponibilidad
Farmaceuticos
Excipientes (calidad, tipo y cantidad)
Forma y geometra de la forma farmacutica
Grado de compactacin
Condiciones y duracin del almacenamiento
Biolgicos
Fisiolgicos
Edad
Sexo
Gestacin
Actividad y posicin del cuerpo
Ayuno o presencia de alimentos
Patolgicos
Alteraciones hemodinmicas (shock, insuficiencia cardia)
Alteraciones nutricionales
Vomito y diarrea
Cirugas y otros
Externos
Temperatira
Stress
Alcohol, tabaco
Drogas
Ritmo circadiano
Tcnica del trapezoide

ABC =

Principales factores que afectan la biodisponibilidad

Propiedades farmacuticas
Eliminacion presistmica
Interacciones
Biodisponibilidad Absoluta del frmaco
Cuociente del ABC de un frmaco administrado por
va extravascular con el ABC de la administracin
intra vascular
Biodisponibilidadrelativa(Br)
ComparaelABCdeunaformafarmacuticadepruebaconelABCdeunaforma
farmacuticastandart.
Diferentesestudiosdebiodisponibilidadrelativa
Comparandosfrmacosconelmismoprincipioactivoenigualdosis
Bioequivalencia
Formafarmaceutica

Vasdeadministracin
CriterioestadsticodebioequivalenciaBE
Cmax,Tmax,ABCANOVA
Mediaydispersinentre+20%
IC90%delcocienteentrelasmediasdebeestarentre80y120%o80y125%enescala
logartmica
Estudiosdebioequivalencia
Estudiosfarmacocinticosensangre
Estudiosfrmacocinticossincambioenorina
Estdiosclnicos
Estudiosinvitro
MINSALresolucinexternan726/05
Principiosactivosdeproductosfarmacuticos:
Dealtoriesgosanitarioquedeberndemostrarsuequivalenciateraputicapormediode
estudioscomparativosdebiodisponibilidad(invivo)
Losqueporelsistemadeclasificacinbiofarmaceutico,permitanoptaralabioexencin
(estudiosinvitro)
Bioexencin
ClesIdelsistemadeclasificacinbiofarmaceutica
Excipientessinefectosobrelavelocidadoextensindelaabsorcin
Frmacosconmuyampliomargenteraputico
Principioactivoestableseneltractogastrointestinal
Sistemadeclasificacinbiofarmaceutica(biopharmaceuticalclassificationsystemBCS)
ClaseI
ClaseII
Alteasolubilidad
Bajasolubilidad
Altapermeabilidad
Altapermeabilidad
ClaseIII
ClaseIV
Altasolubilidad
Bajasolubilidad
Bajapermeabilidad
Bajapermeabilidad
FDA
Producto innovadors
1. Qumica
2. Manufactura
3. Controles
4. Etiquetado
5. Pruebas
6. Estudios preclnicos y clnicos
7. Biodisponibilidad
Productos genricos
1. Qumica
2. Manufactura
3. Controles
4. Etiquetado
5. Pruebas
6. Bioequivalencia

Frmaco genrico segn oms

Medicamento que ha demostrado su equivalencia terpeutica a travs de
estudios cientfico tcnicos apropiados
Los estudios de bioequivalencia:
Definen la calidad de un producto
Permiten la intercambiabilidad
El precio del producto cae dramticamente
En chile
Nombre genrico: denominacin aceptada por la OMS, bajo los
distintivos y siglas denominaciones comunes internacionales D.C.I o
international non propietary names INN
Productos de marca
Similares
Marca propia
Genricos
Politica nacional de medicamentos (abril de 2004) plante garantas de
calidad en trminos de eficacia, seguridad y equivalencia teraputicaNueva ley de frmacos: publicada en el diario oficial el 14 de febrero de
2014
Los plazos de implementacin se han postergado en varias
oportunidades y los avances son parciales
Informe de fiscala nacional econmica
Los medicamentos que en chile normalmente se denominan genricos,
no corresponden a sus homnimos en la literatura o en el derecho
comparado los medicamentos genricos en europa y eeuu son
equivalentes teraputicos de un medicamento de referencia orignial,
mientras que en chile los medicamentos genricos son solo equivalentes
farmacuticos.
Dos formas farmacuticas son bioequivalentes si tienen igual:
Principio activo
Dosis o concentracin
Forma farmacutica
Va de administracin.
(Hasta aqu son equivalentes farmacuticos)
Y han demostrado que no existe una diferencia estadsticamente
significativa en su biodisponibilidad con estudios apropiados
Hay trminos relacionados con diferentes interpretaciones segn la
legislacin local, el manejo inadecuado de ellos provoca mucha
confusin:
Equivalente farmacutico
Alternativa farmacutica
Medicamento genrico
Equivalente teraputico
Productos farmacuticos en chile
De marca, innovador o de referencia

Fabricado por compaas farmacuticas de investigacin

Estudios farmacuticos, farmacocinticos, farmacodinamicos y ensayos
clnico
BE con marca
Estudios de bioequivalencia y nombre de fantasa
BE genrico
Estudios de BE y nombre DCI
genrico no BE*
nombre DCI sin estudios de BE
De marca no BE*
Nombre de fantasia sin estudio de BE
*deben presentar estudios o retirarse del mercado (plazos elsticos)
Listado de frmacos
Listado por uso/tratamiento
Listado cronolgico de salida
Listado de productos de referencia
Buenas practicas de manufactura (BPM)
Normas tcnicas mnimas establecidas para todos los procedimientos
destinados a garantizar la calidad uniforme y satisfactoria de los
productos farmaceutios
Los estudio de BE no tienen validez sin cumplimiento de BPM
La biodisponibilidad es altamente dependiente de la via de
administracin y la forma farmacutica
Biodisponibiidad del frmaco
Fundamental en las formas farmacuticas slidas de administracin oral

Distribucin de frmacos
Objetivos:
Explicar el proceso farmacocinetico de distribucin
Valorar la importancia del flujo sanguneo, el pH, la UPP y la afinidad en
la distribucin de frmacos
Describir las caractersticas del paso de frmacos a travs de barreras
especiales
Calcular el volumen de distribucin, interpretar este concepto y
enumerar los factores que lo modifican
Aplicar el concepto de UPP para evitar riesgo de efectos adversos
Distribucin
Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el
espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales
Determina la concentracin de frmaco en los diferentes tejidos.
Como circulan los frmacos en la sangre
Disueltos en el plasma
Unidos a protenas plasmticas (UPP)
Unidos a elementos figurados
(imagen del ppt aqu)
Union a proteinas plasmaticas UPP
Se expresa en %
Proceso:
Reversible
Saturable
Dependiente de la afinidad
Proteinas plasmaticas que se unen a farmacos
Albumina (varios sitios de union y subdominios) cidos debiles
bases debiles
Otras: alfa1-glucoproteina cida, lipoproteinas, alfa y beta globulinas
2neutras bases debiles
Factores que determinan la distribucion
Del farmaco
Los que afectan el transporte transmembrana
Afinidad a PP %upp
Afinidad por PTisulares
Del organismo
Flujo sanguineo
Caracteristicas del endotelio (concepto de barreras)
Iatrognicos
Flujo sanguneo regional:compartimientos
Compartimiento: Grupo de tejidos con flujo sanguineo y afinidad por el
frmaco similares
Compartimiento centralcompartimiento periferico
superficialcompartimiento periferico profundo
Flujo sanguineo y farmaco

Alta densidad de capilares en tejidos muy irrigados

Corazon, rion, higado, glandulas
Densidad media de capilares en tejidos menos irrigados
Musculo esqueletico
Baja densidad de capilares en tejidos poco irrigados
Hueso
Tejido adiposo
Modelo unicompartimental
Absorcindistribucin uniformeeliminacion

Modelo bicorpatimental
AbsorcinCompartimiento
centraldistribucin/redistribucincompartimiento perifrico
eliminacin

Modelotricompartimental

Conceptofundamental
Parmetrodedistribucin
Cmomedimosladistribucindeunfrmaco?
VolumendedistribucinaparenteVD
Esunvalorteoricoquerelacionalacantidaddefrmacoenelorganismo(dosis)conla
concentracinalcanzadaenlasangre(
Dosis
VD=
; C p :Concentracinplasmticainicialobtenidaporextrapolacin
Cp

Elresultadonosindicaelmodelodedistribucinyaque
Unapersonatiene40Ldevolumendeliquido.
25LLIC
15LLEC
2LGR
3LPlasma
11Lintersticial
5Lintravascular
Posibilidadesdedistribucindeunfrmaco
Plasma3L
Plasmamsintersticio14L
+intracelular40L
acumulacinentejido400L
Daunaideadequevolmenesdelorganismoestnsiendoocupadosporelfrmaco
Sirveparacalculardosisdecarga

Conceptodebarrera
Barrerahematoenceflica
Fsica
Metablica
AlteracionBHE
Isquemiaanoxiahipercapnia
Inflamacinmenngea,infecciones,tumores,enfermedadesinmunolgicas
Recinnacidos
SinBHE:reapostremadelbulboybasedelhipotlamo
Barreraplacentaria
Loscapilaressonsemjantesalosdelacirculacingeneral
LaafinidaddeprotenasyelpHfetalessonmenoresqueenlamadre
Haybarrerametablica
OtrasBarreras
B.hematosinovial
B.hematotesticular
TransportadoresdeBHE
Deentradaybidireccionales
OCTcationesorganicos:neurotransmisoresyneurotoxinas
OATanionesorganicosbidireccional
Transportadordeaaneutrosbaclofeno,gabapentina
GLUT1deglucosayglucopeptidos
Transportadordeglucosidosanlogosglucosidicos:antitumorales,adenosina
Desalida
PGPglicoprotenaP(antiretrovirales,antitumorales)
MRPprotenademultiresistenciaafrmacos
Iatrogenicos
FarmacosconaltaUPP

Estrechomargenteraputico
Conelmismositiodeunin
Ejemplos:
Warfarina:fijacin99%libre1%desplazamientode1%fijacin98%libre2%efecto
100%mayor
Carbamazepinafijacin75%,libre25%desplazamiento1%fijacin74%,libre26%,
efecto4%mayor,casiidntico
RiesgodeinteraccionespordesplazamientoUPP
Hipoglicemiantes,anticoagulantes,anticonvulsivos,barbitricos+salicilatos,AINES,
sulfas,benzodiacepinas=aumentaelefecto
AltaproporcindeUPP
Margenteraputicoestrecho
Comoevitarelriesgodeinteracciones
Anamnesisfarmacolgica
Accesoaconsultafarmacolgicaimparcialyactualizada
Ladistribucinestdeterminadaporlosfactoresgeneralesqueafectaneltransporte
transmembranasumadosalaafinidadporprotenasplasmticasytisularesylapresenciade
barrerasespeciales
Elparmetrofarmacocineticoaestudiaryaplicareselvolumendedistribucin
EsimportanteconocerlascircunsanciasequeundesplazamientodeUPPpuedeoriginar
efectosadversos.

Biotransformacin de frmacos
Objetivos
Comprender los conceptos de biotransfromacin y eliminacin de un
frmaco
Detallar las caractersticas principales de las reacciones fase I y fase II
Comprender los conceptos de inhibicin e induccin enzimtica, as
como sus consecuencias clnicas.

Eliminacin de un frmaco
Es el proceso mediante el cual finaliza la accin de un medicamento en
el organismo. Se compone de los procesos de Biotransformacin y
excrecin.
Los factores a considerar en la eliminacin son:
Tomas diarias

Fluctuacin de concentraciones
plasmticas
Mantencin

Ajuste de dosis
Efecto

Diferencia de tiempos de duracin

Respuesta

Variabilidad individual

Biotransformacin de un frmaco
Corresponde a las reacciones qumicas que ocurren en el organismo,
mediante las cuales un compuesto se transforma en otro. Estos
mecanismo, incluyendo las enzimas, utilizados en xenobiticos son los
mismos que el organismo usa para metabolizar sustancias endgenas.
El producto de la Biotransformacin es un producto ms polar, lo que
signfica que es ms hidrosoluble.
El hgado es el rgano responsable en gran medida de estos procesos,
sin embargo, estas reacciones tambin ocurren en el plasma, mucosa
intestinal y otros rganos.
Fases de Biotransformacin
Fase I
Son reacciones de funcionalizacin las cuales alteran, liberan o crean
nuevos grupos funcionales, aumentando la polaridad, lo cual facilita su
eliminacin.
Estas reacciones son:
Oxidacin
Reduccin
Hidrlisis
El frmaco se somete solo a una de estas reacciones.
Fase II
Corresponde al acople de sustratos endgenos para aumentar el
tamao, polaridad e hidrosolubilidad.

Estas

reacciones son:
Glucoronidacin (80% de las molculas)
Acetilacin
Conjugacin con glutatin
Conjugacin con sulfato
Metilacin
Conjugacin con aminocidos

Existen frmacos no polares que necesitan solo pasar por fase I para
poder ejercer su accin, sin embargo, existen otros medicamentos que
necesitan de la fase II para actuar en el organismo o para ser
excretados.
Los pro-frmacos son medicamentos inactivos que necesitan un proceso
enzimtico para activarlos.
En general los frmacos que ingresan al cuerpo son de naturaleza
lipdica y/o apolares, la fase I los transforma, total o parcialmente, en
metabolitos intermedios.
Los efectos de la Biotransformacin en la actividad biolgica de los
frmacos son los siguientes

Inactivacin

Activacin
(profarmac
o)

Conversin

Toxicidad

Los frmacos pueden pasar de metabolitos activos a metabolitos

txicos por lo que estos ltimos deben ser eliminados del organismo.

Reacciones de Fase I
La oxidacin es la reaccin ms importante ya que ocurre en
aproximadamente el 90% de los frmacos. Puede ser microsomal, en el
REL mediado por la enzima CYP450, o puede ser extramicrosomal,
mediado por enzimas solubles en el citoplasma.
Las enzimas CYP450 son una familia de oxidantes conformadas por
distintas sub-familias, no son especficas y se encuentran en el hgado.
Son inducibles, esto quiere decir que estn sujetas a que sustancias
estimulen la sntesis de ms enzimas como ocurre con la hierba de San
Juan o el alcohol, tambin su funcionalidad puede ser inhibida por
sustancias como los cannabinoides.
Cada serotipo de las CYP se llaman isozimas

CYP

Enzima

Familia

Sub-familia

4/5

Forma individual

El que una enzima metabolice ms de un frmaco corresponde a la

interaccin

La hidrlisis ocurre en un gran nmero de frmacos, no requiere enzimas

microsomales heptica y si no hidrolasas, encontradas principalmente
en plasma y tejidos.
Ejemplos son las esterasas, amidasas y peptidasas
Las reducciones son mucho menos frecuentes que la oxidacin, pero se
llevan a cabo mayoritetiamente en la fraccin microsmica heptica.
Algunas reducciones son la nitrorreduccin, azorreduccin y la reduccin
de aldehdo a alcohol.

Reacciones de Fase II
Ocurren cuando las reacciones de la fase I no son suficientes para
inactivar y/o eliminar los frmacos, por lo que actan sobre los
metabolitos de la fase I produciendo aumento de tamao de la molcula,
modificacin de carga elctrica a la molecula (cede) y preparando para
la excrecin.
La Fase I y II pueden ocurrir sucesivamente o puede haber un periodo de
pausa entre ellas.

Factores que afectan la Biotransformacin

Tipos de metabolismo
Dieta y entorno
Inhibicin enzimtica
Induccin enzimtica
Cuando el metabolismo es lento la concentracin del frmaco se
mantiene alta por ms tiempo, al contrario, en el metabolismo rpido la
concentracin baja rpidamente producto de la veloz eliminacin del
frmaco.
Mientras ms joven el paciente, su metabolismo es ms rpido.
La dieta y el consumo de ciertas sustancias pueden ser responsables de
la inhibicin y/o induccin de enzimas.
La inhibicin enzimtica ocurre a travs de dos mecanismos, el primero
es mediante inhibicin competitiva, o de forma no competitiva al unirse
en otro sitio produciendo un cambio estructural. Estos cambios son
reversibles.
En las inhibiciones irreversible se encuentra el mecanismo de sustrato
suicida el cual utiliza el mismo sitio activo evitando la unin del sustrato,
o se une covalentemente a otro sitio inactivante marcando la enzima
para su degradacin.

Resumen
La inhibicin enzimtica aumenta la vida media del frmaco activo, en
cambio disminuye la actividad de los frmacos inactivos. Puede
aumentar el riesgo de toxicidad.

La induccin enzimtica disminuye la vida media del frmaco activo,

aumenta la actividad del frmaco inactivo. Tambin puede aumentar la
toxicidad.

Excrecin de Frmacos
Caracteristicas de la excrecin renal y de los factores que la modifican
Objetivos de la clase
Conocer el concepto de excresion de frmacos
Conocer las principales vas de excrecin de frmacos, asi como su
importancia
Comprender los mecanismo de transporte involucrados en la excrecin,
asi como los factores que lo afectan.
Aprender y aplicar el papel del pH en la excrecin de frmacos
Aprender y aplicar el concepto de Clearance Renal
Eliminacion de un frmaco
Es el proceso mediante el cual finaliza su accin en el organismo
Biotransformacion+excrecin=eliminacin
Excecin de un frmaco
Es la salida irreversible de un frmaco (y sus metabolitos) desde el
sistema circulatori, al exterior del organismo.
Vias de escresin de un frmaco
RenalhepatobiliarpulmonarOtros:mamaria, lagrimal, salival,
sudorpara.
msmenos numero de frmacos excretos (cuantitativo)
Cualitativamente Cul es la via mas importante de la excresion de
frmacos?
Todas las vas son importantes
Mamaria
Analgsicosalcoholnarcoticos
Salival
Antibioticos
Pulmonar
Liquidos voltilesgases anestsicos
Lagrimal
Irritantes halogenados
Excresion renal
Procesos involucrados en la excresion renal
Filtracin glomerular
Se produce en capilares del glomrulo
Abundante nmeros de fenestraciones
Pasan todas las molculas, excepto las de gran tamao y acopladas a
protenas plasmticas
Depende de la integridad de la membrana y presin de filtracion
Factores que afectan la filtracin glomerular
Nivel renal
Flujo renal
Presin de filtracin
Numero y/o tamao de fenestraciones
Nivel molecular
Segn molecula filtrada

Peso molecular y carga

%union a protenas plasmticas
Secresion tubular
Se lleva a cabo en el tbulo proximal
Se puede eliminar mas de un 80% de frmacos no filtrados por esta via
En general para frmacos grandes y/o con carga
Es producido por canales ionicos
Transporte activo
Mediacion de canales y transportadoers saturacin competencia
Reabsorcin tubular (activa pasiva)
Reabsorcion activa
Proceso inverso a secrecin tubular
Importante para sustancias endgenas
Reabsorcin pasiva
Producido por gradiente de concentracin
Muy importante para frmacos
Proceso influido por variaciones de pH (reabsorcin pasiva)
Reabsorcion tubular activa
Mediacin y trasportadores saturacin y competencia
Son uy poco los frmacos reabsorbidos por esta va
Importante para sustancias como glucosa
Rebsorcion tubular pasiva
Atrapamiento ionico
Frmacos alcalinos se excretan con ms rapidez en orina cida
Frmacos cidos se excretan con ms rapidez en orina alcalina
Bases dbiles
Excrecin favorecida por atrapamiento ionico
Acidos dbiles
Para aumentar la excrecin, se puede alcalinizar la orina.
Factore que modifican la excrecin renal
Adultos mayores con funcin renal disminuida
Recin nacidos, mecanismos de filtracin inmaduros
Embarazadas, aumento flujo sanguneo
Excrecin renal=filtracin glomerular+secrecin tubular reabsorcin
tubular
El proceso global depende de la participacin de estos tres procesos
Los procesos individuales dependen de la naturaleza de cada frmaco
Excrecin Biliar
Eliminacin de frmacos de alto peso molecular
Eliminacion de frmacos sin capacidad de ionizarse
Eliminacion de compuestos organometalicos
Principal via de eliminacin de metabolismos de la fase II. Muy
relacionado con procesos de biotransformacion
Escrecin intestinal
La excrecin ocurre principalmente en las mucosas, por difusin pasiva o
transporte activo

Sectores distales, favorecidos por gradiente de concentracin y pH

Abundantes stemas de transporte
Recirculacion entero heptica
Farmacos eliminados al intestino en forma activa o inalterados
Absorcin pasiva en intestino
Accin de flora intestinal
Retrasa disminucin de concentracin del frmaco
Aumenta la duracin del efecto
Excrecion pulmonar
Ocurre principalmente por difusin pasiva
No existen transportadores especficos para esta via
Algunos gases y liquidos voltiles (etanol, oxido ntrico)
Otras vas de excrecin
Salival,sudoracin y lagrimal
Ocurren principalmente por difusin pasiva
Molculas pequeas y neutras
Vas generalmente dependientes de pH
Podrian reflejar concentraciones plasmticas
Cafeina[salival]=[plasmtica]
Drogas[pelo]=[plasmtica]
Excrecin por la leche
Similar a excrecin salival y sudoral
Difusin pasiva y activa (transportadores)
La afinidad de frmacos por esta via ser favorecido por
Alta liposolubilidad
Bajo grado de ionizacin
Baja unin a protenas plasmticas
La leche posee un pH ligeramente cido (considerar atrapamiento
ionico)
Acido acetil saliclico, etanol, barbitricos, morfina, cafena, cigarrillo.
Aspectos matemticos de la excrecin renal
Cinetica de eliminacin
Clearance renal (aclaramiento renal, depuracin renal)
Volumen de fluido que es purificado de un frmaco por unidad de tiempo
Se expresa en volumen/tiempo
Difcil de calcular para cada via
No representa la cantidad de frmaco que se esta eliminando
Calculo de clearence o depuracin
Cltotal=Clrenal+Clhepatico+Clpulmonar+Clotros
Cl=Vd*Ke
Clearance de creatinina
Clcr(ml/min)=[Cr]orina*Vorina/[Cr]plasma*t(min)
Clearance creatinina estimado (cockcroft-Gault)
Clcr(ml/min)=(140-edad)*peso(en mujeres o,85)/[Cr]plasma72
Orden 0:

Cantidad de frmaco eliminado:

constante
Grafico aritmtico: lineal
Grafico logartmico: no lineal
Saturable, orden 1 en sub-saturacion
Orden 1:
Cantidad de frmaco eliminado:
variable
Grafico aritmtico: exponencial
Grafico logartmico: lineal
Mayor a concentraicon de frmaco ms elevada
Vida media de eliminacin t1/2
Tiempo en que tarda una determinada concentracin plasmtica en
reducirse a la mitad
Es proporcional a Vd
Es inversamente porporcional al clearance

Ke=Cl/Vd
T1/2=0,693 x Vd/Cl

Parametros farmacocinticos relevantes para la excrecin

Imagen
Factores que modifican la eliminacin
Caracteristicas individuales
Factores ambientales
Factores patolgicos
Interacciones
Dosis altas toxicidad

Dosis bajas sub teraputico

Curvas de nivel sanguneo

Objetivos
Identificar las fases de la curva de concentracin del frmaco versus
tiempo y los procesos que la modifican
Aplicar los siguientes concepto: nivel toxico, nivel til, latencia, rango
teraputico, concentracin en estado de equilibrio y vida media de
eliminacin
Explicar las indicaciones de control de niveles plasmticos de
medicamentos y su utilidad clnica
Curva [F]/tiempo: Dosis nica
Hacer grfico
Dosis nica intravascular en bolo
No hay absorcin
La biodisponibilidad absoluta del frmaco es 1 100%
La cantidad absorbida (D*F) es igual a la administrada (D)
Cmax coincide con la concentracin teorica en el tiempo cero C0
Dosis nica extravascular
Existe absorcin
La biodisponibilidad absoluta del frmaco generalmente es <1
La curva [F]plasmtica depeden de los proceso de absorcin y
eliminacin
Cmax depende directamente de la dosis y del frmaco e inversamente
del VD y est condicionado por Ka y Ke
Curvas [F]/tiempo segn via de administracin

Curvas [F]/T aritmticas y semilogaritmicas

Igualdosis, absorcin completa, distintas vas

Fase ascendente
Parametros biodisponibilidad y constante de absorcion
Fase descendente
Parmetros vida media de eliminacin y constante de eliminacin
Vida media plasmtica o semivida de eliminacin
Tiempo necesario para que una concentracin saguinea de un frmaco,
medida en cualquier parte de la fase de eliminacin de la curva de
concentracin plasmtica versus tiempo, disminuya a la mitad.
Cinetica de orden 1
Grafico aritmtico
La velocidad de eliminacin es proporcional a la [F]pl
El descenso de las concentraciones plasmticas es exponencial
No hay saturacin de mecanismo (solo FG o concentraciones son
inferiores al nivel de saturacin)

grafico semilogaritmico
Valor constante e independiente de la dosis administrada y de la
concentracin inicial considerada

Constante de eliminacin

Es la proporcin de farmco eliminado por unidad de tiempo (t^-1)

Expresa la probabilidad que tiene una molecula de frmaco de ser
eliminada en una unidad de tiempo
Calculo de la vida media plasmtica a travs de Ke
T1/2=0,693/Ke
t1/2=0,693/(Ke=P/2.303)
Cinetica de orden 0
La velocidad de eliminacin es constante
Sistema de eliminacin saturables

Comoeslavidamediaencineticadeorden0

Cineticamixta

Curvasdeeliminacin

Relaciondevidamediaconclearanceyvolumendedistribucin
Ke=Cl/VD
t1/2=0,693/Ke
t1/2=0,693xVD/cl

Relacion dosis/concentracin/efecto
Reflejo de lo que ocurre en la biofase
Pegar imagen
Dosis repetidas o multiples
Dosis nicas repetidas
Dosis sucesivas IV
Cee: concentracin en estado de equilibrio o estacionario
Se alcanza cuando se igualan las velocidades de entrada y salida del
frmaco
en cuanto tiempo se alcanza Cee?
En un tiempo infinito se alcanza 100% de Cee (la eliminacin es
exponencial)
No depende de la dosis ni del intervalo
Depende de la velocidad de eliminacin reflejada por la vida media
Cee
Velocidad de entrada
O velocidad de administracin R, est dada por la dosis D y el intervalo T
R=D/T Es manejable
Velocidad de salida
La velocidad de eliminacin se mide a travs de la vida media o t1/2

Elmonitoreodefrmacossehaceatravsdemonitoreodenivlesplasmticosdelfrmaco
Indicacionesdelamonitorizacindenivelesplasmticos
Paraindividualizarladosis
Alinciodeltratamiento,alcambiardosis,sihayfaltaderespuestaesperada
Cuandohayfactoresfisiopatolgicosqueprovocangranvariabilidadfarmacocintica
Sospechadetoxicidad
Razonesmedicolegales
CaracteristicasdelosfrmacosquepormoticosclnicossoncandidatosaMNP
Ampliavaraibilidadinterindividual:factoresgenticosfisiopatolgicos,interacciones
Rangoteraputicoestrecho
Cineticanolineal
Dificultadparareconocerlosefectosbeneficiososotoxicos
Qusemide,Flibreofrmacototal?
Lohabitualesmedirelfrmacototal
Lamedicindelfrmacolibreestadisponibleenalgunoscentrosparaalgunosfrmacos
LamuestrEsdesangretotal,plasmaosuero?
Dependedelfrmaco
Lomasfrecuentedeplasma
Seguirlasinstruccionesdellaboratorio
Enquemomentomedir?
Despuesde4a5t1/2
Siintervalosmayorquet1/2
Antesdeladosis,lomasfrecuente
Intervalomenorquet1/2ygranfluctuacin
Preypostdosis
FarmacosquesecontrolanconMNP(listadonoexhaustivo)
Antibioticos:Aminoglucosidos,vancomicina
Psicofarmacos:litioantidepresivostricclicos
Anticonvulsivantes:fenobarbital,acidovalproico,carbamazepina,fenitoina
Cardioactivos:digoxina,lidocana,flecainidayamiodarona
Inmunosupresores:ciclosporina,tacrolimus,micofenolatoysirolimus
Otros:teofilina,metrotrexato,acidoacetilsaliclico,paracetamol

Sistemadedosificacindefrmacos
Objetivos
Conocerlosparmetrosnecesariosparaunaadecuadaadministracindefrmacos
Conocerlosdiversossistemasdedosificacindefrmacos
Dosisnica,multiple,decarga;administracinintravenosa,dosisdemantencin.
Administracindefrmaco

DosissubterapeuticaoSobredosis

Dosisnicaomultiples


Parametros cinticos para dosificar
Volumen de distribucin y aclaramiento semi vida de eliminacin
Intervalo
Aclaramiento y absorcin biodisponibilidad Dosis
Pauta de administracin
Se debe establecer:
Dosis
Frecuencia de administracin
Duracin del tratamiento
Objetivo
Conseguir una optima concentracin del frmaco en el sitio de accin
Vida media plasmtica
Parametro de la velocidad de eliminacin
Permite establecer el intervalo de dosificacin
Permite saber el tiempo necesario para llegar a la Cee
Relacion de vida media con clearance y volumen de distribucin
T1/2=0,693*VD/Cl
Inhibicion enzimtica
Dosificacin
Cuanto frmaco dosis
Frecuencia intervalo
Cuanto tiempo tratamiento
Regimenes de dosificacin
Dosis nica

Dosis repetidas o multiples

Dosis nica

Dosisrepetidasomultiples
Ladosissiguienteseadministracuandoaunquedafrmacodeladosisprevia(lomas
frecuente)
Dosismultipleycee
Secaracterizaporunaconcentracinmxima(cima)yunaconcentracinmnima(valle)
Amplituddelafluctuacin=diferenciaentrecimayvalle
Dosismltiples
Losfactoresqueregulanlaamplituddelafluctuacinson
Magnituddeladosis
Intervalodeadministracin
Vidamediadelfrmaco
Factordefluctuacin=f
f=cmaxcmin/cmax

Estrategiaparadisminuirfluctuacin

DisminuirelintervalomanteniendosinvariarelcuocienteD/T
Ej220c24100c12500c6
AdministracionIV
Enbolo
Infusinintermitente
Infusincontinua
Infusionintravenosacontinua
PermiteCeesinfluctuaciones
Mtodoidealparafrmacosdeestrechomargenteraputico
LaCeeobtenidadependede
Lavelocidaddeinfusinylaconcentracindelfrmaco
Amayorcantidaddefrmacoinfundidoporunidaddetiempomayorcee
Pautadeadministracin

Dosisdecarga
Cuandosequierealcanzarrpidamenteunadeterminadacee
Dosisdecarga=VD*Cee
Dosisdecarga=Vd*Ceecima
Dosisdemantencin:Cantidaddefrmaconecesarioparaantenerelefectoteraputico
PuedeseroralIVcontinuoIVbolo,oraleslamasutilizada
Parmetrosesencialesparaelcalculodedosis
T=intervalodeadministracin
Relacindosis/T=(Cee*Cl)/f
Biodisponibilidadoral
Objetivo
Obtenerdosisquemantengalaconcentracinmediaenequilibrioennivelestiles

Farmacodinamia
Objetivos
Describirlosprincipalesmecanismosdeacicondelosfrmacos
Sealarlosefectosquedesencadenalainteraccionentreelfrmacoyelreceptor(fR)
Conocerlosprincipalestiposdereceptores
Manejarconceptosdeselectibilidad,afinidad,potenciayeficacia
Entenderyaplicarlosconceptosdeagonismo,antagonismo,antagonismoysinergismo
Farmacodinamia
Estudiodelosefectosbioqumicosyfisiolgicosqueproducenlosfrmacosenel
organismo,asicomoeldesusmecanismosdeaccin
Mecanismosdeaccin
Selectividaddelfrmaco
Potenciadelfrmaco
Afinidaddelfrmaco
Eficaciadelfrmaco
Interaccionfrmacoreceptor
Agonismo,antagonismoysinergismo
Tiposdereceptores
Receptores:
Macromolculasencargadas,directayespecficamente,delasealizacinqumicaentre
clulas,ydentrodeellas
Canalesionicos
Receptoresmetabotropicos
Receptoresligadosacinasas
Receptoresnucleares
Canalesionicos
Poroacuosointermembranaporelcualdifundenlosiones
Porserintermembrana,elmismoreceptoreselefector(flujoionico)
Estructuracompleja,formadaporvariassubunidades
Respuestarpidayafavordelgradienteelectroqumico
Adoptandistintasconformacionescuyapermeabilidadestareguladaporfactoresmuy
diversospermitenflujoselevadosdeiones(>10^5iones/s)
Sonselectivos(capacesdediscriminarqueionespasanatrafes)
Receptoresmetabotropicos
Cadenapolipeptidica,formadapor7dominiostransmembrana
ReceptoracopladoaprotenaG
Granvariabilidadderespuesta,dependiendodelreceptor,agonistaytipocelularpequeo
numerodemediadores=grannumeroderespuestas
Receptoresligadosacinasas
Poseentresdominios
Extracelular(aminoterminal)
Transmembrana(unedominios)
Intracelular(carboxiterminalconactividadcataltica)
Puedenestarformadospordossubunidades(2extracelular,2transmembranay1intracelular)
Grannumerodeligandosyextensodominioextracelular

InteraccionLRunindeligandos
Dimerizacionlosreceptoressuelenasociarse
Autofosforilacionladimerizacincausaactividadtirosincinasaintrnseca,generando
fosforilacionreciprocaderesiduosdetirosina
InteraccioncondominiosSH2
ResiduosdetirosinafosforiladostienengranafinidadporprotenascondominioSH2
(Cinasas,fosfolipasasofosfatasas)
Receptoresintracelulares
Ubicadosencitosol,odentrodelnucleocelular
Ligandospequeosylipfilos(facilidadparaatraesarmembranas)
Capacesderegularexpresingnica(transcripcindegenesysntesisproteica)
ClaseI:receptoreshomonasesteroidestpicas
ClaseII:hormonasclsicas,retinoidesycidospoliinsaturados
ClaseII:receptoreshurfanos(sinidentificacindeligando)
Regulaciondereceptores
Incrementodeprocesosdesntesis,disminucindedegradacin,incrementodelaafinidad
Sensibilizacinaumentodeafinidadporelagonistainterrupcindelbloqueode
receptores(prolongado)
Homloga:Afectaalnumerodereceptoresysuafinidad,heterloga:afectaelsistemade
segundosmensajeros
Desensibilizacindisminuciongradualefectodelfrmacoadministracioncontinuadel
agonista
Tolerancia:perdidagradualdelefectofarmacolgicodeunfrmaco,duranteuntratamiento
crnico
Taquifilaxia:perdidarpidadelefectofarmacolgicodeunfrmaco,duranteun
tratamientoagudo
Parametrosfarmacodinamicos
Selectividad
Capacidadestructuralparaunirseaunsoloreceptorproducir,portanto,unsoloefecto
farmacolgico
Parametrosfarmacodinamicos
AfinidadcapacidadofuerzaconqueseuneunfrmacoaunreceptorKd
Eficacia>capacidaddelcomplejoFRdeproducirunefectoEmax
PotenciadosisnecesariaparaproducirundeterminadoefectoDE50
Emax:eslamximarespuestaquesepuedeobtenerconelfrmaco
DE50:eslaconcentracindefrmaconecesariaparaobtenerel50%derespuestamxima


Actividadintrnseca(alfa)
Probabilidaddequeunreceptorocupado,adopteunaconformacinactiva
Alfa=mximoefectoobtenibleconelfrmaco/mximoefectoobtenibleenelsistema
=0antagonista
=1agonistatotal
0<alfa<1agonistaparcial
Agonista
Tienelacapacidaddeactivaralreceptor
Antagonista
Seunealreceptor,bloquendoloeimpidiendoqueelagonistaejerzasuaccin
Agonistas
Capacidadparaproducirunefectomximo(Emax)
Agonistacompleto
Agonistaparcial
Agonistainverso
Inactivanareceptoreseyaactivados
Estabilizanlaformainactiva
Variaciondelgradodeactivacindelreceptor
Rareceptoractivo
Dfrmaco
Rireceptorinactivo

Antagonistas
Competitivo
Nocompetitivo

Antagonistascompetitivo
Agonistayantagonistacompitenporelmismolugar
Unionnocovalentealreceptor
Disminuyelapotenciadelagonista

Desplazamiento de curva hacia la derecha (DE50 aumenta)

No hay variacin de pendiente, o del mximo (Emax no varia)
Atagonismo se supera al aumentar la concentracin de agonista
Antagonistas no competitivos
Agonista y antagonista pueden estar simultneamente unidos a sitios
diferente
Unin covalente al receptor
Unin de antagonista varia muy poco la ocupacin del agonista
Disminuye el efecto del agonista

relacin no lineal entre la concentracin y la DE50

el mximo punto de la curva varia (Emax disminuye)
Antagonismo no se supera al aumentar la concentracin del agonista
Sinergimo Aditivo
El efecto resultante de 2 o mas frmacos aplicados en forma conjunta,
es mayor al que hubiese alcanzado en forma indivual al administrarse en
monoterapia
Tipo de interaccion de frmacos