Infecciones congnitas

J. Badia Barnusell,
C. Figar Volt,
M.Domingo Puiggrs,
V.Aldecoa Bilbao
Unitat de Neonatologia. Servei de Medicina Peditrica.
Corporaci Sanitria i Universitria Parc Taul. Sabadell.
Barcelona

Resumen

Abstract

La infeccin congnita es el resultado del paso, de

la infeccin materna hacia el feto. La transmisin,
suele ser transplacentaria y en el canal del parto.
Los grmenes implicados, predominantemente,
son: virus y parsitos. La prevencin es muy
importante, se inicia con la inmunizacin activa
de la poblacin y contina con la determinacin
del estado de inmunidad de la gestante. En la
gestacin, pueden aparecer alteraciones clnicas
y ecogrficas que hacen sospechar la presencia
de infeccin congnita y que aconsejan realizar
un estudio ms extenso, para detectar posibles
malformaciones mediante diagnstico por imagen
y tipificar la infeccin fetal mediante tcnicas
invasivas; generalmente, amniocentesis. La
serologa, cultivo o reaccin en cadena de la
polimerasa permiten el diagnstico de la infeccin
fetal y neonatal. En el neonato infectado, la
clnica suele estar presente en el momento del
nacimiento, pero en ocasiones, su aparicin es
tarda. Existen manifestaciones similares en el
feto y el recin nacido, que son compartidas en la
mayora de las infecciones, con un amplio margen
de variabilidad, siendo frecuentes: prematuridad,
bajo peso y malformaciones congnitas.
Eltratamiento es especfico para cada infecciny
las secuelas con afectacin del neurodesarrollo
ysensoriales suelen ser importantes.

Congenital infections are due to a maternal

infection that is acquired by the fetus.
Transmission can be transplacentary or through the
birth canal. The microorganisms responsible are
predominantly viruses and parasites. Prevention is
very important starting with active immunization
of the population and followed by the assessment
of the mothers immune status. Clinical and
ultrasound abnormalities may appear during
pregnancy, suggesting the presence of a congenital
infection. Those findings lead to more extensive
studies, including invasive techniques such as
amniocentesis, to determine whether the fetus
is infected or not. Serological tests, cultures and
polymerase chain reaction allow the diagnosis
of both fetal and neonatal infections. Clinical
manifestations are similar in most congenital
infections, including prematurity, intrauterine
growth retardation and low birth weight as well
as congenital malformations. Symptoms are often
present at birth but in some cases they can appear
months or years later. Treatments are specific to
each infection but the neurological outcome of
affected neonates is usually poor.

Palabras clave: Infeccin congnita; TORC; Neonato; Diagnstico prenatal; Reaccin en cadena de la polimerasa.
Key words: Congenital infections; TORCH; Newborn; Prenatal diagnosis; Polymerase chain reaction.
Pediatr Integral 2014; XVIII(6): 356-366

356

PEDIATRA INTEGRAL

Infecciones congnitas

Introduccin: concepto
de infeccin congnita y
microorganismos causales
La infeccin congnita es el resultado
de la transmisin vertical hacia el feto de
una infeccin materna durante la gestacin.

n la actividad multidisciplinaria
de la Medicina Maternofetal, se
halla la infeccin congnita, que
se define como la infeccin vertical
que es transmitida de la madre al feto
durante la gestacin. En 1971, Nahmias denomina al grupo de microorganismos causales de estas infecciones,
con el acrnimo TORCH (T = Toxoplasma) (O = Others) (R = Rubella) (C
= Cytomegalovirus) (H = Herpes virus
simplex 1 and 2). Posteriormente, se
aade la letra S (Syphilis) y se convierte en TORCHS, y con la aparicin
de nuevas infecciones maternas transmisibles al feto, dentro del grupo O
(Others), se incluyen un gran nmero
de infecciones (Tabla I). Hoy en da,
el trmino TORCH no es adecuado, y
hay que nombrar cada infeccin con el
nombre propio del agente causal (infeccin congnita por toxoplasmosis, etc.).
La elevada morbilidad y mortalidad fetal y neonatal, y la presencia de
importantes secuelas de los pacientes
afectos, hacen que la infeccin congnita sea un problema de salud pblica
y sea necesaria su prevencin, diagnstico, seguimiento y tratamiento, antes,
durante y despus de la gestacin.

Prevencin
La vacunacin universal de la poblacin, el control de las enfermedades de
transmisin sexual y el cumplimiento de
normas higinicas y dietticas durante la
gestacin son importantes en la prevencin
de las infecciones congnitas.

Las medidas preventivas son esenciales en la salud maternofetal. Existen

una serie de actuaciones que permiten
disminuir la infeccin de la madre y
del feto.
Inmunizacin activa

Existen infecciones prevenibles

mediante la inmunizacin activa uni-

Tabla I. Infecciones maternas que

causan infecciones congnitas

galovirus y, en muchos casos, se valora

la hepatitis C.

Acrnimo inicial de los

microorganismos responsables del
TORCH

Inmunizaciones durante el
embarazo

Toxoplasma (T)
Rubola (R)
Citomegalovirus (C)
Herpes virus simple (H)
Sfilis
Otros microorganismos con
capacidad de producir infeccin
fetal a travs de la infeccin
materna
Varicela-zster
Parvovirus B19
Virus de la inmunodeficiencia
humana
Enterovirus
Hepatitis B
Hepatitis C
Tuberculosis
Malaria
Enfermedad de Chagas

versal de la poblacin. En el calendario

vacunal del Comit Asesor de Vacunas
de la Asociacin Espaola de Pediatra (AEP), se recomienda la vacuna
de agentes causales de infecciones congnitas: rubola, hepatitis B y varicelazster.
Deteccin durante la gestacin

Durante la gestacin, hay que

determinar el estado serolgico de la
embarazada. La Asociacin Espaola
de Ginecologa y Obstetricia (SEGO)
recomienda que, en el primer trimestre de la gestacin, se realicen las
serologas de: sfilis, rubola, hepatitis B y virus de la inmunodeficiencia humana, que se repiten durante
la gestacin cuando existen criterios
de riesgo. La determinacin de toxoplasma suele realizarse, pero tiene un
escaso nivel de evidencia, que indica
que nicamente habra de recomendar
medidas preventivas a las gestantes
no inmunes. En gestantes de pases
de riesgo, se valora la enfermedad de
Chagas. Actualmente, se est considerando la determinacin del citome-

Las gestantes no inmunes durante

el embarazo no pueden recibir vacunas
con virus vivos o atenuados (rubola,
varicela-zster), pero s vacunas con
virus inactivos (hepatitis B).
Otras formas de prevencin

Durante el embarazo, hay que

prevenir las posibles fuentes de contagio. En especial, hay que: evitar el
contacto con las personas infectadas;
el riesgo de enfermedades de transmisin sexual; vigilar la alimentacin
con productos que pueden ser portadores de infeccin, como son las verduras frescas no lavadas, carne cruda
o poco cocinada, huevos sin cocinar
y embutidos poco curados; y evitar el
contacto con animales, en especial con
los gatos. Es fundamental el correcto
lavado de manos para evitar la transmisin por contacto.

Mecanismos de transmisin
de la infeccin materna
hacia el feto
En la gestante infectada, se produce una viremia, parasitemia o bacteriemia, que ocasiona que el microorganismo pase al feto. La principal va
de transmisin es la transplacentaria y
el contacto directo con el microorganismo en el canal del parto. Son menos
frecuentes, la va ascendente a travs
de infecciones genitourinarias y por
procedimientos invasivos durante la
gestacin.

Diagnstico de la infeccin
congnita durante la
gestacin
El equipo multidisciplinario de diagnstico prenatal es fundamental en el diagnstico, seguimiento, tratamiento y consejo
familiar de la infeccin congnita.

En la gestacin, se debe diagnosticar la infeccin materna, que

puede provocar la infeccin del feto
PEDIATRA INTEGRAL

357

Infecciones congnitas

Tabla II. Diagnstico de infeccin congnita durante la gestacin

Se debe investigar la infeccin congnita cuando:
- Serologa materna previa y durante el embarazo: realizar estudio serolgico para
determinar si, inicialmente, la gestante presenta una infeccin o hay cambios
serolgicos en las analticas de control
- Clnica materna de infeccin: la gestante presenta manifestaciones clnicas de
una enfermedad con posible transmisin fetal
- Alteraciones ecogrficas prenatales sugestivas de infeccin congnita: en los
controles ecogrficos, se observan alteraciones no especficas pero s sugestivas
de infeccin congnita (hidrops, retraso de crecimiento intrauterino, alteraciones
de rganos y sistemas)
- Deteccin del microorganismo en lquido amnitico y sangre fetal: ante
la sospecha de infeccin transmitida al feto, hay que realizar estudios
microbiolgicos para valorar la posibilidad de infeccin fetal

(TablaII). La sospecha es ms fcil

cuando la gestante presenta antes del
embarazo una infeccin crnica o
persistente; o bien, cuando durante la
gestacin aparece un cuadro clnico,
con sintomatologa propia de infeccin
transmisible al feto.
Lo ms frecuente es la deteccin
de una seroconversin materna o de
signos sugestivos de infeccin fetal en
las ecografas prenatales.
Alteraciones ecogrficas
prenatales sugestivas de infeccin
congnita

Existen alteraciones sugestivas,

pero no especficas de infeccin, aunque algunas son ms frecuentes en una
infeccin determinada. La infeccin
congnita se ha de investigar cuando
aparece un hidrops fetal o un retraso
de crecimiento intrauterino, en especial, cuando es importante y precoz.
Las alteraciones ecogrficas fetales que
aparecen son: alteraciones del sistema
nervioso central, hepatomegalia, calcificaciones intrahepticas, esplenomegalia, cardiopata estructural o insuficiencia cardiaca, defectos esquelticos,
y polihidramnios. El estudio suele
completarse con resonancia magntica
y ecocardiografa fetal.
Diagnstico de laboratorio
deinfeccin fetal

El estudio fetal se realiza a travs

de lquido amnitico obtenido por
amniocentesis, de biopsia corial y,
358

PEDIATRA INTEGRAL

con menos frecuencia, de sangre fetal

por cordocentesis (funiculocentesis).
Los microorganismos se detectan por
serologa, cultivo celular y reaccin
en cadena de la polimerasa (PCR).
La PCR es el mtodo de eleccin ms
sensible y especfico. En la sangre
fetal, la serologa tiene poco valor,
dado que la inmunoglobulina M tarda
en aparecer y puede haber contaminacin de la sangre fetal con la sangre
materna.

Diagnstico de laboratorio
de infeccin congnita en el
periodo neonatal
Existen diversas tcnicas para el
diagnstico de laboratorio de infeccin congnita (Tabla III). La determinacin de anticuerpos especficos
mediante la serologa, que determina
las inmunoglobulinas G, M o A, es
cada vez menos usada, dado que sus

resultados son difciles de interpretar

y pueden tener poco valor. La inmunoglobulina G atraviesa la placenta y
en el neonato es positiva por transmisin pasiva materna y tarda meses
en desaparecer. Las inmunoglobulinas
A y M no atraviesan la placenta y un
ttulo positivo en la primera semana
de vida indica infeccin; aunque la
serologa no siempre se positiviza tan
rpido.
El cultivo del germen es otra tcnica til, pero poco usada en la prctica
clnica habitual, y el diagnstico por
inmunofluorescencia directa, se utiliza
en las infecciones con lesiones cutneas. En el momento actual, la tcnica
con ms sensibilidad y especificidad es
la PCR en sangre, lquido cefalorraqudeo, orina o en otras muestras (saliva,
lesiones cutneas..).

Posibles consecuencias
de la infeccin materna
sobre el feto
Las consecuencias de la infeccin
materna podrn ser: la muerte del
embrin o del feto, la aparicin de
defectos congnitos, de una infeccin
clnica, de una infeccin asintomtica,
o de un recin nacido sano.
En el neonato existen diferentes
posibilidades: curacin y recuperacin
de la infeccin aguda; presentar una
infeccin persistente debido a que los
microorganismos siguen estando en los
tejidos; aparicin de secuelas tardas en
pacientes con o sin sintomatologa al
nacer y muerte en el periodo neonatal
o, posteriormente, por la persistencia o
complicaciones de la enfermedad.

Tabla III. Diagnstico microbiolgico de infeccin congnita

Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR): es el mtodo ms sensible y
especfico, por lo que representa el mtodo de eleccin
Serologa: til en el estudio de la sfilis (serologa no treponmica y treponnica)
y en el control de la gestante (IgG, IgM, IgA iniciales y seriadas). Cada vez menos
utilizada en el periodo neonatal
Estudio de lesiones cutneas: til en el estudio de varicela-zster y herpes
simple
Cultivo celular: en el neonato son tiles los cultivos de orina para citomegalovirus y
rubola, y el de heces para enterovirus

Infecciones congnitas

Tabla IV. Sintomatologa neonatal

sugestiva de infeccin congnita
En el diagnstico de infeccin
congnita, existen una serie
de manifestaciones clnicas
de presentacin aislada, pero
generalmente asociadas en forma
de sndrome, que hacen sospechar
en la presencia de una infeccin
congnita
Manifestaciones en la edad
gestacional y en la antropometra
Prematuridad
Retraso de crecimiento intrauterino
Bajo peso para la edad gestacional
Microcefalia
Alteraciones hematolgicas
Anemia
Trombocitopenia
Manifestaciones en la piel
Lesiones cutneas
Ictericia
Manifestaciones en los rganos
Hepatoesplenomegalia
Cardiopata
Neumonitis
Lesiones seas
Manifestaciones sensoriales
Sordera neurosensorial
Cataratas
Retinopata
Glaucoma
Manifestaciones del sistema
nervioso
Hidrocefalia
Calcificaciones intracraneales
Meningoencefalitis

Datos propios y
caractersticas comunes de
las infecciones congnitas
Existe una sintomatologa sugestiva de
infeccin congnita que aparece en la vida
fetal, en el periodo neonatal y en pocas
posteriores de la vida, con posibles secuelas graves del neurodesarrollo, psicolgicas
y sensoriales.

La infeccin materna puede aparecer en cualquier periodo de la gestacin. En el periodo embrionario,

acostumbra a ser ms grave y ocasionar
aborto o malformaciones congnitas.
La gestante puede infectarse sin mos-

trar sintomatologa o mostrar una clnica trivial que no hace sospechar una
infeccin que puede ser perjudicial para
el feto. En estos casos, no suele hacerse
el diagnstico y se sospechar si aparecen alteraciones, en muchos casos
ecogrficas, durante el seguimiento
obsttrico del embarazo. Es importante conocer que, aunque la madre se
infecte, no siempre el feto se infecta, y
que la primoinfeccin materna es ms
severa que la infeccin recurrente.
La expresin clnica es similar en
todas las infecciones congnitas, con
un amplio margen de variabilidad
(Tabla IV). Existen infecciones, en las
que el recin nacido est asintomtico
y aparecern secuelas; especialmente
neurosensoriales, en etapas posteriores de la vida.
El pediatra ha de estar alerta ante:
un paciente previamente sano, sin
antecedentes conocidos de infeccin
materna durante la gestacin, en el
que aparecen manifestaciones clnicas
sugestivas de una infeccin congnita;
y, ante un neonato asintomtico, con
antecedentes de infeccin materna
durante el embarazo, en el que se han
de conocer y realizar el seguimiento
de las posibles secuelas que, posteriormente, pueden aparecer.

La toxoplasmosis es una infeccin

mayoritariamente asintomtica en la
gestante. El diagnstico definitivo de
infeccin materna es la demostracin
de seroconversin de la IgG durante
la gestacin. Para el diagnstico de
infeccin fetal, se determina la PCR
en lquido amnitico, a partir de la
semana 18 de gestacin. El tratamiento
de la primoinfeccin con espiramicina
disminuye el riesgo de infeccin fetal
un 60%(3).

Toxoplasmosis

Infeccin neonatal

La toxoplasmosis congnita es una

enfermedad mayoritariamente subclnica
pero hasta el 80% desarrolla secuelas
visuales o neurolgicas. El cribado pregestacional y la adopcin de medidas de
profilaxis primaria en las gestantes seronegativas evitan la transmisin.

Introduccin

La toxoplasmosis congnita es una

enfermedad producida por la transmisin fetal, va transplacentaria, de
Toxoplasma gondii tras la primoinfeccin materna.
El Toxoplasma gondii es un protozoo parsito intracelular de distribucin universal, donde el gato es el
husped definitivo y el hombre y los
animales vertebrados los huspedes
intermediarios. El mecanismo de
transmisin en la gestante es va oral, a

travs de carne cruda o poco hecha que

contiene quistes tisulares, o por ingesta
de ooquistes excretados por los gatos,
contaminados en las verduras o en las
manos por manipulacin de tierra o
plantas(1).
En Espaa, la seroprevalencia de
toxoplasmosis en gestantes oscila entre
el 11 y 28%; mientras que, la incidencia de toxoplasmosis gestacional es del
1,9. El riesgo de infeccin fetal es
bajo durante el primer trimestre del
embarazo (15%) y va aumentado con
la edad gestacional (60%, a partir de
la semana 24); su gravedad es inversamente proporcional a la edad gestacional(2).
Infeccin materna y diagnstico
prenatal de infeccin congnita

La infeccin congnita sintomtica es variable e inespecfica, desde

afectacin meningoenceflica a enfermedad sistmica. Las lesiones coriorretinianas y las enceflicas son las
ms tpicas y las ms graves (Ttrada
de Sabin: coriorretinitis, hidrocefalia,
calcificaciones intracraneales y convulsin). La mayora de los neonatos
con toxoplasmosis nacen asintomticos; no obstante, sin tratamiento, el
riesgo de secuelas visuales y del neurodesarrollo, durante la infancia y adolescencia es ms del 70%. El estudio
en el neonato incluye: analtica completa, serologa IgG, IgM e IgA de
toxoplasma, PCR en sangre, orina y
lquido cefalorraqudeo (LCR), fondo
de ojo para descartar coriorretinitis,
puncin lumbar para valorar pleocitosis linfocitaria e hiperproteinorraquia
en LCR y ecografa cerebral(2).
PEDIATRA INTEGRAL

359

Infecciones congnitas

El tratamiento en el recin nacido

reduce en un 20-30% el riesgo de secuelas tardas. Debe recibir tratamiento:
todo recin nacido sintomtico; recin
nacido asintomtico con historia de
toxoplasmosis gestacional, con IgM e
IgA positiva, o PCR positiva, o historia
de PCR positiva en lquido amnitico;
y recin nacido asintomtico con historia de toxoplasmosis gestacional en el
tercer trimestre. El tratamiento es con
pirimetamina y sulfadiazina, aadiendo
cido folnico. Es importante vigilar la
aparicin de toxicidad hematolgica y
renal. La duracin es de 12 meses. En
caso de hiperproteinorraquia marcada o
coriorretinitis activa, administraremos
tratamiento con corticoides durante 4-6
semanas. Es importante, hacer el seguimiento serolgico de IgG(2).

Sfilis
La incidencia disminuye con el control
de las enfermedades de transmisin sexual.
El tratamiento con penicilina es eficaz en
la madre y el recin nacido.

Introduccin

La sfilis es una enfermedad de

transmisin sexual causada por el Treponema pallidum. La sfilis congnita
(SC) es el resultado de la transmisin
de la enfermedad a travs de la placenta
o, con menor frecuencia, a travs del
canal del parto. Actualmente, la incidencia de SC en nuestro pas es menor
a 0,5/100.000 nacidos vivos.
Infeccin materna

El diagnstico es serolgico,
mediante pruebas no treponmicas
y treponmicas. Las pruebas no treponmicas (VDRL, RPR, EIA) son
cuantitativas, marcan la actividad de
la enfermedad, son tiles para monitorizar la respuesta al tratamiento y se
negativizan tras 2 aos de tratamiento.
Las pruebas treponmicas (FTA-abs,
MHA-TP) sirven para la confirmacin
diagnstica de un test no-treponmico.
Permanecen positivas de por vida, a
pesar de un tratamiento correcto(4).
Toda embarazada seropositiva debe
ser considerada infectada, a menos que
exista un antecedente documentado
360

PEDIATRA INTEGRAL

de un tratamiento adecuado y de una

disminucin de la titulacin de anticuerpos. Cuanto ms reciente es la
infeccin en la gestante, mayor es el
riesgo de transmisin al feto. Se trata
con penicilina y debe tratarse la pareja
sexual.
S e cont ra ind ica la lac ta nc ia
materna, en caso de lesiones cutneas
en el pezn, hasta que finalice el tratamiento y se hayan resuelto las lesiones.
Diagnstico prenatal de infeccin
congnita

Es posible detectar el Treponema

pallidum en: lquido amnitico, en
lquido asctico, placenta o cordn
umbilical. Una ecografa prenatal con
signos sugestivos de fetopata, unidos
a una serologa materna positiva, es
suficiente para el diagnstico de SC(5).

Infeccin neonatal

La infeccin congnita se presenta

en un 40-70% de los neonatos y hasta
dos tercios de los recin nacidos infectados estn asintomticos al nacer; la
clnica suele aparecer durante los 3
primeros meses de vida.
Diferenciamos entre sfilis precoz
(antes de los 2 aos de vida) y tarda:
En la sf ilis precoz se observan:
anomalas seas, hepatoesplenomegalia, lesiones mucocutneas,
rinitis persistente, neumonitis,
sndrome nefrtico, anomalas del
sistema nervioso central (SNC),
anomalas hematolgicas y anomalas oculares.
En la sfilis tarda existen: malformaciones seas, anomalas dentales, cutneas, oculares y neurolgicas. La sordera, la queratitis
intersticial y los dientes de Hutchinson, se conocen como la trada de
Hutchinson(6).
Los mtodos diagnsticos son los
mismos que en la mujer embarazada.
Las pruebas no treponmicas se negativizan al ao del tratamiento en el
neonato infectado y en 4-6 meses en
el neonato no infectado(4). Las pruebas
treponmicas son positivas de por vida.
El tratamiento de eleccin es la
penicilina intramuscular o endovenosa(5,6).

Rubola
La rubola es una enfermedad benigna
en la infancia, pero muy grave si se
adquiere en vida fetal; la vacunacin sistemtica infantil y de la mujer seronegativa,
antes de la gestacin, son fundamentales
para su prevencin.

Introduccin

El virus de la rubola es un virus

ARN, cuyo reservorio es el hombre
y se transmite a travs de secreciones
respiratorias. Es una enfermedad exantemtica, generalmente benigna, que
si se adquiere durante el primer trimestre de embarazo puede producir el
sndrome de rubola congnita (SRC),
que es causa de muerte fetal y defectos
congnitos severos(7).
En Espaa, ms del 90% de las
mujeres en edad frtil presentan inmunidad y la rubola congnita es inferior
a 1 por 100.000 recin nacidos vivos,
con riesgo de aumento por la poblacin
inmigrante no vacunada.
Infeccin materna

Los sntomas en la embarazada

suelen ser inespecficos y hasta en un
50% de los casos subclnicos. La enfermedad se inicia con: malestar general,
fiebre, cefalea, artralgias y rinoconjuntivitis, y, posteriormente, aparece
la erupcin cutnea. El diagnstico
de laboratorio consiste en aumento
del ttulo de IgG cuatro veces, IgM
especfica para rubola positiva o identificacin del virus en orina o secreciones nasofarngeas mediante PCR.
El cultivo del virus presenta una baja
sensibilidad.
La vacuna de la rubola no est
indicada en la gestante y se recomienda
esperar entre 1 y 3 meses a concebir,
tras haber sido vacunada. La lactancia
materna no est contraindicada(8,9).
Diagnstico prenatal de infeccin
congnita

El diagnstico prenatal se realiza

mediante deteccin de IgM en sangre
fetal (obtenida despus de la semana
22), deteccin directa del virus en
vellosidades corinicas o PCR en
lquido amnitico(9).

Infecciones congnitas

Infeccin neonatal

El riesgo y la severidad del SRC

es alto (hasta el 90%) antes de las 11
semanas y excepcional tras la semana
20 de gestacin. El sndrome se caracteriza por la trada de Gregg: cataratas,
sordera neurosensorial y cardiopata
congnita. La sordera puede ser de
aparicin tarda y la mayora de los
pacientes presentan retraso mental(7).
En el recin nacido, el diagnstico
se realiza por: aislamiento del virus
de la rubola o, demostracin de IgM
especfica frente al virus, persistencia
de IgG por un periodo que descarte la
presencia de anticuerpos maternos (6-8
meses) o PCR positiva para el virus
(en sangre, orina, lquido cefalorraqudeo, exudado nasal y exudado farngeo,
siendo esta ltima de eleccin)(9).
El SRC no tiene un tratamiento
especfico y los nios afectos deben
ser considerados contagiosos hasta el
ao de vida.

Citomegalovirus
La infeccin por citomegalovirus (CMV)
es la ms comn de las infecciones virales neonatales. La transmisin madre-feto
puede ocurrir durante la gestacin (infeccin congnita), durante el parto (infeccin
perinatal) o despus del nacimiento (infeccin postnatal).

Introduccin

El CMV es la causa ms frecuente

de infeccin congnita en los pases
desarrollados. La infeccin congnita ocurre en el 0,3-2,0% de todos
los nacimientos en el mundo. La primoinfeccin durante el embarazo ocurre entre el 1 y el 4% de las gestantes
seronegativas. En este caso, el 40% de
los fetos se infecta y un 10% presenta
sntomas al nacimiento(10).
Infeccin materna

La primoinfeccin suele ser asintomtica; aunque, en un 30% de los

casos, puede aparecer cuadro pseudogripal o un sndrome mononuclesico.
La seroconversin es el mtodo ms
fiable de diagnstico de infeccin primaria, pero al no realizarse cribado
sistemtico, lo habitual es disponer de

un nico control, realizado con la aparicin de clnica o ecografa sugestivas.

Una IgG positiva con IgM negativa es
lo ms frecuente; ya que, entre el 60 y
80% de las mujeres entre 20 y 40 aos
son inmunes. Si la determinacin es
en el primer trimestre, no se requieren
ms controles. Si aparece en el segundo
o tercer trimestre, hay que valorar la
avidez de la IgG. Una baja avidez significa infeccin reciente, en los 3-6
meses previos a la determinacin. El
riesgo de adquirir la infeccin disminuye con medidas higinicas (lavado
de manos); ya que, la principal fuente
de contagio son los nios menores de
3 aos. La gammaglobulina humana
anti-CMV, administrada en mujeres
con primoinfeccin durante la gestacin, disminuye la incidencia de
infeccin congnita. El ganciclovir no
se recomienda en la embarazada por el
riesgo de teratognesis(11).
Diagnstico prenatal de infeccin
congnita

Debe realizarse mediante amniocentesis a partir de la semana 21 de

gestacin; ya que, el feto empieza a
excretar virus por orina a partir de la
semana 19-20. El mejor mtodo diagnstico es la PCR en lquido amnitico.
Las infecciones durante el primer trimestre son ms graves y se recomienda
un control ecogrfico ms estrecho.
Infeccin neonatal

El diagnstico se realiza mediante

el aislamiento del virus o mediante
PCR en orina, sangre, saliva o LCR,
dentro de las dos primeras semanas
de vida. El aislamiento del CMV en
orina a partir de las dos semanas de
vida no permite distinguir la infeccin
congnita de la adquirida; ya que, la
excrecin viral es muy prolongada.
Los Ac IgM tienen menor sensibilidad y su negatividad no descarta el
diagnstico. La deteccin del virus
en orina mediante el cultivo shell
vial es el mtodo ms utilizado, por
su rapidez (24 h) y alta especificidad.
La infeccin sintomtica puede cursar
con: hepatoesplenomegalia, ictericia,
exantema petequial y afectacin del
sistema nervioso central (SNC). Esta

ltima aparece, en alrededor del 50%

de los nios, con infeccin sintomtica y puede cursar con: microcefalia,
convulsiones, hipoacusia neurosensorial, coriorretinitis, hipotona, letargia,
hiperproteinorraquia y alteracin de las
pruebas de imagen (ventriculomegalia,
alteraciones de la migracin neuronal,
vasculopata de las arterias talamoestriadas o calcificaciones periventriculares). Se recomienda el cribado
sistemtico a los hijos de madre con
infeccin VIH y a los prematuros de
bajo peso, especialmente menores de
32 semanas de gestacin y con peso
inferior a 1.500 g(12).
Las secuelas son mucho ms frecuentes en los nios sintomticos al
nacer (40-58%), que en los nios asintomticos (13%). La principal secuela
es la sordera neurosensorial.
Tratamiento en el recin nacido

Ganciclovir. La desaparicin del

virus en sangre y orina se ha relacionado con un mejor pronstico neurolgico. Se recomienda que todos los neonatos con infeccin congnita y afectacin del SNC reciban tratamiento con
Ganciclovir, para prevenir el desarrollo
de hipoacusia progresiva y alteraciones
en el neurodesarrollo. Tambin, est
indicado en neonatos con enfermedad
organoespecfica, sobre todo con afectacin multisistmica o riesgo vital. Es
de uso endovenoso.
Valganciclovir. Es un profrmaco
de Ganciclovir de uso va oral. Se
tolera bien y consigue inhibir la replicacin viral de forma prolongada. La
duracin del tratamiento es controvertida, pero se recomienda un mnimo
de 6 semanas.
El tratamiento antiviral de la infeccin congnita asintomtica no est
indicado. nicamente, puede considerarse tratamiento con valganciclovir en
lactantes asintomticos que desarrollen
hipoacusia durante el primer ao de
vida(10).

Virus herpes simple

La prevencin de la transmisin en el
canal del parto y el tratamiento precoz,
minimizan la elevada morbimortalidad.

PEDIATRA INTEGRAL

361

Infecciones congnitas

Introduccin

La seroprevalencia del virus del

herpes simple (VHS) en el adulto
es del 60-80% para el VHS-1, y del
10-30% para el VHS-2, que suele presentar una localizacin genital(13,14).
La incidencia de infeccin neonatal por VHS est alrededor de 1/3.200
partos. En el 80% de los casos, la infeccin es causada por el VHS-2. En un
70% de los casos no hay historia en la
madre ni en la pareja de infeccin por
VHS(14).
El mecanismo de transmisin, en el
85% de los casos, es el canal del parto.
El riesgo de infeccin neonatal es de un
50%, cuando existe una primoinfeccin
materna, y disminuye a un 3%, en las
recurrencias. En el 10% de los casos, la
adquisicin es postnatal y es excepcional
la transmisin intratero, que dar lugar
a una infeccin congnita grave(14).
Infeccin materna

La clnica de la infeccin genital

por VHS en la madre es variable,
segn se trate de primoinfeccin o
recurrencia, y la mayora de las recurrencias son asintomticas. La seroconversin es diagnstica de primoinfeccin; una IgM positiva puede ser indicativa de primoinfeccin, persistencia
o recurrencia(13). El cultivo celular de
lesiones genitales tiene una sensibilidad
del 80% en lesiones primarias activas y
disminuye al 40% en lesiones costrosas
o recurrentes.
El tratamiento con aciclovir oral
est indicado en infecciones primarias,
en cualquier trimestre de la gestacin.
La profilaxis con aciclovir oral a partir
de la semana 36 hasta el momento del
parto se aconseja en primoinfecciones
y en infecciones recurrentes. En caso de
lesiones visibles activas o sntomas prodrmicos, en el momento del parto, est
indicada la realizacin de cesrea(14,15).
Infeccin neonatal

Existen 3 formas clnicas en el

neonato, de importante valor para
el pronstico y evolucin. La forma
de manifestacin cutnea-ocularoral (SEM), que es la ms frecuente
(45%), sin afectacin visceral ni neurolgica, con una mortalidad del 0%
362

PEDIATRA INTEGRAL

sin secuelas, pero que sin tratamiento

puede evolucionar a las otras formas.
La forma diseminada (25%), con
afectacin visceral, que puede acompaarse de afectacin neurolgica. La
forma neurolgica (35%), con fiebre,
convulsiones y letargia, sin otros rganos afectos. La mortalidad en la forma
diseminada es del 29% y las secuelas en
la forma neurolgica son un 70%, pese
al tratamiento(13,14).
El diagnstico se realiza por cultivo
viral y determinacin de PCR de las
vesculas, conjuntiva, orofaringe, sangre y LCR. La serologa tiene escaso
valor, aunque la persistencia de IgG
durante ms de 6-12 meses confirma
la infeccin neonatal(13,15).
El tratamiento es aciclovir endovenoso, a dosis altas, durante 21 das, en
la forma diseminada y neurolgica, y
durante 14 das, en la forma SEM(13).
Existe una correlacin directa,
entre la frecuencia de lesiones recurrentes cutneas (3) y el desarrollo
de secuelas neurolgicas. La administracin de aciclovir profilctico oral
durante 6 meses ha demostrado eficacia para prevenir las reactivaciones
cutneas(14).

Varicela-zster
El virus varicela-zster es un virus
exclusivo de los humanos. Aunque la infeccin en nios suele ser banal, en gestantes,
la neumona por varicela puede ser severa
y la infeccin materna puede provocar anomalas congnitas graves.

Introduccin

Es un virus exclusivo de los humanos, muy contagioso, con un periodo

de incubacin de 10 a 21 das. En nuestro medio, el 85% de las gestantes son
inmunes y la frecuencia de infeccin
es de 2-3/1.000. El virus se transmite
va transplacentaria, antes de las 20
semanas de gestacin (2-8%); por lo
que, la embriopata por varicela es poco
frecuente. La infeccin en el primer
trimestre no suele producir aborto. El
mayor riesgo ocurre cuando la varicela
aparece entre los 5 das previos al parto
y los 2 das posteriores a este. En este
periodo, la transmisin es del 50% y

puede dar lugar a una varicela neonatal

muy grave(16).
Infeccin materna

El diagnstico es clnico, pero se

recomienda la confirmacin serolgica,
IgG e IgM, 2 muestras en un intervalo
de 15 das. Se puede realizar tambin,
la deteccin de antgeno o la PCR
especfica, en las lesiones cutneas.
La inmunoglobulina varicela-zster
administrada a la madre antes de las
72-96 horas de la exposicin no protege
al feto, pero puede disminuir la viremia
materna. El tratamiento con aciclovir
solo est indicado si aparece neumona.
La prevencin consiste en la vacunacin de las mujeres seronegativas, antes
del embarazo(17).
Diagnstico prenatal de infeccin
congnita

Se realiza mediante la determinacin de PCR en sangre fetal o lquido

amnitico, entre la semana 17 y 21 de
gestacin. Hay que realizar ecografa, al menos 5 semanas despus de
la infeccin materna, para detectar
alteraciones del sndrome de varicela
congnita.
Infeccin neonatal

Sndrome de varicela congnita.

Ocurre en hijos de madres infectadas, entre las 8 y 20 semanas de gestacin. Se caracteriza por: lesiones
cutneas cicatriciales serpenteantes,
con distribucin metamrica; defectos oculares, como: cataratas, coriorretinitis, microftalmia, nistagmus y
sndrome de Horner; alteraciones de
extremidades en forma de hipoplasia
de huesos y msculos; y alteraciones
del sistema nervioso central, como:
atrofia cortical, convulsiones y retraso
mental(18).
Varicela neonatal. Es grave y se
asocia a un 30% de mortalidad. La clnica es variable, desde lesiones tpicas
de varicela a infeccin generalizada con
neumona, hepatitis o meningoencefalitis. El herpes zster neonatal es raro.
Deben tratarse lo antes posible los
hijos de madres que han tenido varicela, entre 5 das antes y 2 das despus
del parto, con gammaglobulina espec-

Infecciones congnitas

fica o inespecfica. Si el recin nacido

tiene otro contacto en las siguientes 3
semanas, deber recibir otra dosis. Si el
recin nacido presenta la enfermedad,
se debe administrar aciclovir endovenoso. La profilaxis postexposicin con
inmunoglobulina especfica, tambin
se recomienda en prematuros de >28
semanas de gestacin, hijos de madres
no inmunes, y en prematuros <28 semanas de gestacin, sea cual sea el estado
inmunitario materno; ya que, el paso
transplacentario de IgG, se produce,
sobre todo, durante el tercer trimestre
de gestacin.
Se recomienda la alimentacin con
leche materna, por el paso de anticuerpos que se produce a travs de ella(18).

Bibliografa

9.***

10.*** Alarcn A, Baquero-Artigao F, y Grupo de estudio de la infeccin por citomegalovirus de la Sociedad Espaola
de Infectologa Peditrica. Revisin y
recomendaciones sobre la prevencin,
diagnstico y tratamiento de la infeccin posnatal por citomegalovirus. An
Pediatr (Barc). 2011; 74: 52.e1-e13.

11.*** Baquero-Artigao F y Grupo de estudio

de la infeccin congnita por citomegalovirus de la Sociedad Espaola de
Infectologa Peditrica. Documento de
consenso de la Sociedad Espaola de Infectologa Peditrica sobre el diagnstico
y el tratamiento de la infeccin congnita
por citomegalovirus. An Pediatr (Barc).
2009; 71: 535-47.
12.*

Los asteriscos ref lejan el inters del artculo a

juicio del autor.
1.**

2.***

3.***

4.**

5.***

6.**

7.*

8.*

Robert-Gangneux F. It is not only the

cat that did it: how to prevent and treat
congenital toxoplasmosis. J Infect. 2014;
68 Suppl. 1: S125-33.

Baquero-Artigao F, del Castillo F, Fuentes I et al. Gua de la Sociedad Espaola

de Infectologa Peditrica para el diagnstico y tratamiento de la toxoplasmosis
congnita. An Pediatr (Barc). 2013; 79:
116.e1-e16.

The SYROCOT (Systematic Review on

congenital Toxoplasmosis) study group.
Effectiveness of prenatal treatment for
congenital toxoplasmosis: a meta-analysis of individual patients data. Lancet.
2007; 369: 115-22.

Herremans T, Kortbeek L, Notermans

DW. A review of diagnostic tests for
congenital syphilis in newborns. Eur
J Clin Microbiol Infect Dis. 2010; 29:
495501.
Rodrguez-Cerdeira C, Silami-Lopes
VG. Congenital syphilis in the 21st
century. Actas Dermosifiliogr. 2012;
103: 67993.

Singh AE, Romanowski B. Syphilis:

review with emphasis on clinical, epidemiologic, and some biologic features.
Clin Microbiol Rev. 1999; 12: 187209.
Bar-Oz B, Ford-Jones L, Koren G. Congenital rubella syndrome. How can we
do better? Can Fam Physician. 1999; 45:
18658.
Morice A, Ulloa-Gutirrez R, Avila-Agero ML. Congenital rubella syndrome: progress and future challenges.
Expert Rev Vaccines. 2009; 8: 32331.

Protocolo de Vigilancia de la Rubola y

del Sndrome de Rubola Congnita en
la Fase de Eliminacin. Red Nacional
de Vigilancia Epidemiolgica Espaa.
Comisin de Salud Pblica, 2006.

Alvrez E, Figueras J, Botet F, Marcos

MA, Prez JM. Cribado de la infeccin
por citomegalovirus en recin nacidos de
muy bajo peso. An Pediatr (Barc). 2013;
79: 3-9.

13.*** Malm G. Neonatal herpes simples virus

infection. Semin Fetal Neonatal Med.
2009; 14: 204-8.
14.*** Pinninti SG, Kimberlin DW. Neonatal
herpes simplex virus infections. Pediatr
Clin North. 2013; 60: 351-365.
15.**

16.*

17.**

Kimberlin DW, Baley J, Committee on

Infectious Diseases and Committee on
Fetus and Newborn. Guidance on Management of asymptomatic neonates born
to women with active genital herpes lesions. Pediatrics. 2013; 131: e635-e646.
Lloreda-Garca JM, Martnez-Ferrndez
C, Gil-Snchez S, Ibez-Mic S. Sndrome de la varicela congnita y herpes
zster neonatal. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013; 31: 705-6.
Shrim A, Koren G, Yudin MH, Farine
D and Maternal Fetal Medicine Committee. Management of varicella infection (chickenpox) in pregnancy. J Obstet
Gynaecol Can. 2012; 34: 287-92.

18.*** Mandelbrot L. Fetal varicella-diagnosis, management, and outcome. Prenat

Diagn. 2012; 32: 511-8.

Bibliografa recomendada
-

Sampedro A, Aliaga L, Mazuelas P,

Rodrguez-Granger J. Diagnstico de
infeccin congnita. Enferm Infecc
Microbiol Clin. 2011; 29 (Supl 5): 15-20.
Publicacin que expone los mtodos de diagnstico de laboratorio de infeccin congnita que
han de utilizarse en la embarazada, en el feto
y en el neonato. Muy til, por su actualidad y
porque nos muestra por separado la madre, el
feto y el recin nacido.

Comas C, Antoln E, Carrera JM.

Diagnstico ecogrfico de las infecciones fetales. En: Kurjak A, Carrera JM.
Ecografa en medicina materno-fetal.
Barcelona: Masson S.A.; 2000. p. 711-5.
Captulo de un libro de ecografa materno-fetal,
que nos describe las alteraciones ecogrficas que
sugieren la presencia de una infeccin congnita
durante la gestacin. Los datos ecogrficos permiten la identificacin del problema y la realizacin de su diagnstico y seguimiento prenatal.
-

Salvia MD, lvarez E, Bosch J, Gonc

A. Infecciones congnitas. En: SENAEP. Protocolos diagnstico-teraputicos de Neonatologa. Majadahonda
(Madrid): Ergon; 2011. p. 143-51.
Protocolo de las Sociedades Espaolas de Pediatra y Neonatologa en el que se exponen las
caractersticas generales de la infeccin congnita
y las de varias infecciones congnitas en particular. Protocolos que pueden consultarse en www.
aeped.es. Publicaciones-Protocolos-Protocolos
de Neonatologa-Infecciones congnitas.
-

Sociedad Espaola de Ginecologa y

Obstetricia. Protocolos Asistenciales
en Obstetricia. Control prenatal del
embarazo normal. Protocolo actualizado en julio de 2010. Accesible en www.
prosego.com.
Protocolo del embarazo normal, en el que se
aconsejan las normas de la prctica clnica habitual, en la consulta preconcepcional y prenatal
durante la gestacin. Se pone de manifiesto, la
necesidad de la identificacin del embarazo de
riesgo, de las serologas maternas, del estudio
ecogrfico seriado y de la posibilidad de inmunizacin activa durante el embarazo.
-

Cabero LL, Snchez MA. Protocolos de

Medicina Materno-fetal (Perinatologa)
4 ed. Madrid: Ergon S.A.; 2013.
Protocolos actualizados en Medicina maternofetal, en los que se encuentran los procedimientos
que se realizan a la madre durante la gestacin y
que son necesarios para el diagnstico y seguimiento de la infeccin congnita. Se presenta
cada infeccin congnita, por separado, con el
nombre propio del agente causal. Publicacin
til para estar actualizado en la perinatologa.
-

Maldonado YA, Nizet V, Klein JO,

Remington JS, Wilson CB. Current
conceps of infections of the fetus and
newborn infant. En, Remigton JS, Klein
JO, Wilson CB, Nizet V, Maldonado
YA. Infections Diseases of the fetus
and newborn infant, Seventh Edition.
Philadelphia, PA, USA: Saunders and
Elsevier Inc.; 2011. p. 2- 23.
Libro bsico de lectura y consulta en la patologa infecciosa del feto y del recin nacido. En
el primer captulo, nos presenta y comenta de
un modo detallado, los conceptos actuales de
la infeccin, en estos periodos de la vida. En
otros captulos, nos presenta, por separado, cada
infeccin congnita con el microorganismo que
la produce.

PEDIATRA INTEGRAL

363

Infecciones congnitas

Caso clnico
Recin nacida de 10 das de vida, que consulta por unas
lesiones cutneas vesiculosas en la cabeza.
Antecedentes perinatales: segunda gestacin sin incidencias. Inicia curso de parto a las 39 semanas de gestacin. Cesrea por falta de progresin del parto. Amniorrexis
artificial, 2 horas antes con lquido amnitico claro. Apgar
9/10/10. Exploracin fsica al nacer normal.
A las 48 horas, la madre presenta dolor abdominal y
fiebre. Se diagnostica de endometritis, iniciando tratamiento
antibitico. Presenta a la exploracin, lesiones ulcerativas a
nivel vulvar, de aparicin postparto.
Exploracin: buen estado general. Afebril. Presenta lesiones arracimadas, a nivel frontal y en cuero cabelludo. En la
mucosa oral presenta una pequea lesin ulcerativa. El resto
de exploracin fsica normal.
Diagnstico: herpes neonatal.

364

PEDIATRA INTEGRAL

Exploraciones complementarias: analtica completa de

sangre, que es normal, con serologa VHS negativa. PCR
a VHS de las lesiones cutneas y frotis farngeo positiva a
VHS tipo 1. Puncin lumbar con bioqumica normal y PCR
a VHS en LCR negativa. Fondo de ojo normal. Ecografa
cerebral normal. Anatoma patolgica de las lesiones cutneas, donde se observan inclusiones vricas, sugestivas de
infeccin herptica.
Tratamiento: se mantiene ingresada y recibe aciclovir
endovenoso, a dosis altas durante 14 das, presentando
un buena evolucin clnica, con resolucin de las lesiones
cutneas.
Evolucin: a los 2 meses de vida, presenta lesin herptica en la frente y a los 4 meses de vida, lesin ulcerativa en
la parte anterior de la lengua, ambas tratadas con aciclovir
oral. Posteriormente, se instaura aciclovir profilctico, mantenindose asintomtica.

Infecciones congnitas

Algoritmo. Secuencia del proceso diagnstico de infeccin congnita

Diagnstico de infeccin materna
Enfermedad persistente previa a la gestacin
Clnica de infeccin durante la gestacin
Seroconversin materna durante la gestacin

Diagnstico de infeccin fetal

Alteraciones ecogrficas, sugestivas de infeccin congnita
Deteccin del microorganismo en lquido amnitico, biopsia de corion y sangre fetal

Diagnstico de infeccin en el recin nacido

Manifestaciones clnicas precoces y tardas, propias de infeccin congnita
Deteccin del microorganismo mediante reaccin en cadena de la polimerasa, cultivo, serologa o
inmunofluorescencia de las lesiones cutneas

PEDIATRA INTEGRAL

365

A continuacin, se expone el cuestionario de acreditacin con las preguntas de este tema de Pediatra Integral, que deber
contestar on line a travs de la web: www.sepeap.org.
Para conseguir la acreditacin de formacin continuada del sistema de acreditacin de los profesionales sanitarios de carcter
nico para todo el sistema nacional de salud, deber contestar correctamente al 85% de las preguntas. Se podrn realizar los
cuestionarios de acreditacin de los diferentes nmeros de la revista durante el periodo sealado en el cuestionario on-line.

Infecciones congnitas

9. La va principal de transmisin de
la infeccin desde la madre hacia el
feto es:
a. Hematgena.
b. Lesiones en el canal del parto.
c. Infecciones genitourinarias.
d. Transplacentaria.
e. Procedimiento invasivos durante la gestacin.
10. Cul es el mtodo diagnstico de
laboratorio, ms sensible y especfico, para diagnosticar las infecciones
congnitas?
a. Serologa.
b. Cultivo celular.
c. Inmunofluerescencia directa.
d. Hemocultivo.
e. Reaccin en cadena de la polimerasa.
11. Qu caracterstica no es propia de
la infeccin congnita?:
a. A veces, la madre no presenta
sintomatologa clnica.
b. Si la madre se infecta, el feto se
infecta.
c. La infeccin recurrente es
menos severa que la primoinfeccin.
d. La infeccin del primer trimestre de la gestacin es ms grave.
e. La ecografa fetal muestra alteraciones sugestivas.

366

PEDIATRA INTEGRAL

12. Cul de las respuestas no es cierta,

en la clnica neonatal de la infeccin congnita?
a. Afectacin de los rganos de los
sentidos.
b. No aparecen alteraciones al cabo
de meses o aos.
c. Manifestaciones presentes en el
momento del nacimiento.
d. Retraso psicomotor.
e. Aparecen secuelas.
13. La clnica de cataratas, sordera y
cardiopata, es tpica, de la infeccin congnita por:
a. Rubola.
b. Citomegalovirus.
c. Sfilis.
d. Herpes virus.
e. Toxoplasmosis.
Caso clnico

14. La infeccin congnita por el virus

herpes simple se produce con mayor frecuencia por:
a. Transmisin va oral del virus
herpes simple 2.
b. Va transplacentaria del herpes
simple 1 y 2.
c. A travs de infecciones urogenitales del herpes simple 1.
d. En el canal de parto, por el virus
herpes simple 2.

e. Va hematgena del virus herpes 1 y 2.

15. El tratamiento neonatal de eleccin
de la infeccin congnita por herpes virus es:
a. Tratamiento tpico de las
lesiones con corticoides de baja
potencia.
b. No existe un tratamiento especfico, solo se requiere higiene
de las lesiones.
c. Aciclovir endovenoso.
d. Gammaglobulina especfica
endovenosa, a dosis altas.
e. Aplicacin de cido fusdico y
nitrato de plata en las lesiones
cutneas.
16. Qu caracterstica es falsa en la infeccin congnita por virus herpes
simple?:
a. Tras el tratamiento inicial,
nunca recidiva.
b. El virus est presente en los
genitales de la madre.
c. En el neonato ocasiona convulsiones.
d. Es ms frecuente la afectacin
cutnea que la visceral del recin
nacido.
e. El diagnstico se realiz a
mediante la determinacin de
la reaccin en cadena de la polimerasa.