UNIVERSIDAD TCNICA DE MACHALA

UNIDAD ACADEMICA DE CENCIAS QUMICAS Y DE LA SALUD

CARRERA DE BIOQUMICA Y FARMACIA
FARMACOLOGA I
Fecha: Machala, 2 de Junio del 2016
Nombre: Geomary Heras
Docente: Bioq. Farm. Mnica Reyes
Curso: Sptimo Semestre A

RELACIONES ESTRUCTURA ACTIVIDAD Y DISEO DE NUEVOS FRMACOS

Muchos de los frmacos hoy disponibles en la industria farmacutica fueron caracterizados en
su da mediante tcnicas de cribado o barrido screening convencionales consistentes en
evaluar en la batera ms amplia posible de ensayos biolgicos al mayor nmero posible de
sustancias tanto de origen natural (terrestre o marino) como sinttico, elegidas ms o menos al
azar. Con este procedimiento se consiguen identificar nuevos cabezas de serie o molculas
prototipo pertenecientes a una clase estructural determinada y con potencial a un rea
teraputica concreta a continuacin se llevan a cabo modificaciones qumicas dirigidas a
producir y anlogos de esas estructuras con una mayor actividad un menor perfil
farmacocintico o una menor incidencia de efectos colaterales este mtodo de descubrimiento
de nuevos agentes con actividad biolgica.
Es interesante porque puede convertir nuevas clases estructurales de compuestos en frmacos
potenciales, pero al estar basado fundamentalmente en tcnicas de ensayo y error consume
mucho tiempo y requiere grandes recursos econmicos los primeros intentos dirigidos a
incrementar la probabilidad de sintetizar un anlogo activo o de encontrar un nuevo cabeza de
serie se basaron en el hallazgo de correlaciones entre la estructura qumica de una serie de
compuestos y su actividad biolgica de ah surgieron la famosa siglas de QSAR, y hoy en da
un trmino de uso corriente tanto en el proceso de diseo de nuevos frmacos cmo es la
racionalizacin de las propiedades farmacolgicas de una serie de sustancias su origen sin
embargo se remota 1868 cuando A Crumn Brown y Toms frazer escribieron su clebre
ensayo sobre la conexin entre la constitucin qumica y la accin fisiolgica de las bases
armnicas derivadas de (estricnina brucina tebana codena morfina y nicotina).
La creciente sensibilidad social ante nuevos procesos patolgicos como el sndrome de
inmunodeficiencia adquirida o la enfermedad de Alzheimer, la prevalencia de alto ndice de
mortalidad por diversas enfermedades como las cardiovasculares y neoplsicas el
descubrimiento de nuevas dianas farmacolgicas como las provenientes de los proyectos
genmicos, y la imperiosa necesidad de innovacin en una industria muy competitiva son

algunos de los factores que proporcionan un mpetu adicional a la bsqueda ms racional de

nuevos agentes teraputicamente eficaz. Prcticamente todos los mtodos que relaciona la
estructura qumica con la actividad biolgica en la actualidad consideran las propiedades de
las molculas en tres dimensiones
Adems, gracias a las variadas disciplinas existe actualmente un amplio arsenal de nuevas
metodologas tanto experimentales como tericas que permiten crear modelos
tridimensionales de receptores y ligandos estudiar sus preferencias y cambios
conformacionales dilucidar la naturaleza y la magnitud de las fuerzas interatmicas que rigen
su interaccin y analizar el comportamiento dinmico de cada molcula por separado y de sus
respectivos complejos estos procedimientos ayudan a comprender mejor la sutileza de eso
sistemas en una escala sub molecular permite encontrar los datos experimentales con la teora
y posibilitan la generacin de predicciones cuantitativas por lo que constituyen herramientas
muy poderosas para disear nuevas molculas con afinidad por un sitio receptor determinado
en una macromolcula biolgica de inters.
Una vez conseguido un buen ligando para un receptor queda un largo camino hasta que el
frmaco potencial pueda integrarse como medicamento en el arsenal teraputico unas
caractersticas farmacocinticas inadecuadas, la aparicin de efectos secundarios inaceptables
o la biotransformacin en un metabolito txico son algunos de los factores que pueden hacer
que un compuesto, en principio prometedor vuelva a los laboratorios de investigacin en un
intento de optimizacin. Por esta razn cada da cobra mayor pujanza especialmente en las
fases tempranas del proceso el denominado cribado virtual entendido como un conjunto de
procedimientos computacionales farmacologa.
ASPECTOS MOLECULARES DE LA INTERACCIN DE LOS FRMACOS CON
SUS DIANAS FARMACOLOGICAS
Generalidades, lugares de accin de los frmacos
Para producir un efecto los frmacos tienen que interactuar con molculas diana en el
organismo. Ests molculas diana son generalmente de naturaleza proteica si bien en
ocasiones es posible encontrar molculas de naturaleza lipdica o lipoproteica e incluso cidos
nucleicos uno de los tipos ms frecuentes de protenas sobre la que actan los frmacos son
los receptores, estructuras macromoleculares encargadas directa y especficamente de la
sealizacin qumica entre clulas y dentro de ellas. Para ello, permite la unin selectiva de
ligandos endgenos o exgenos a lo que responde con una modificacin especfica de las
funciones celulares. Otras protenas utilizadas habitualmente como diana farmacolgica son
canales inicos enzimas y molculas transportadoras.
CANALES INICOS
Definicin
Los canales inicos son estructuras que atraviesan la membrana plasmtica modo de poros y
que permiten el flujo selectivo y rpido de determinados iones a favor de un gradiente
qumico y elctrico. As, desempea un papel fundamental en la fisiologa celular ya que sus

seales alteran el potencial de la membrana o la composicin inica intracelular existen

adems algunos canales que son permeables a otros francs como agua y pequeos soluto.
Las seales capaces de activar un canal inico dependen del tipo de canal de que se trate as
existen canales operados por trasmisores que se activan por ligandos extracelulares
generalmente neurotransmisores interactan con dominios especficos de la molcula que
conforma el canal. Otros canales como los canales dependientes del voltaje o de potencial se
abren en respuesta modificaciones del potencial de membrana como por ejemplo una
despolarizacin.
En algunos casos los canales inicos se activan por fuerzas mecnicas capaces de pensionar
por relajar la molcula aparte de seales que gobiernan la apertura de los canales existen
mecanismo intracelulares de regulacin que incluyen modificaciones por fosforilacin o por
interaccin directa con ciertas molculas como ligandos citoplasmticos de pequeo tamao
protena G protenas de andamiaje y otros canales inicos.
Los canales inicos muestran selectividad tanto para el tipo de iones qu dejan pasar a su
travs como para el estmulo que lo activa Esta selectividad es muy estricta en el caso de los
canales dependientes de voltaje.
CLASIFICACIN
como se ha mencionado antes dependiendo del tipo de seal que la hoja activa, se distinguen,
por un lado los canales operado por trasmisores que pertenecen a otra familia de dianas
moleculares de frmacos, los receptores que se describe el ms adelante en este captulo
canales inicos dependientes de voltaje de potenciar los canales de K+
Canales Inicos Dependientes de Voltaje de Potencial
Constituye un gran grupo que permiten el paso de sodio calcio cloruro y potasio, en respuesta
un cambio en el potencial de membrana dichos paso tiene como resultado, bien cambios de
tipo elctrico como variaciones en el potencial de membrana que incluye la propagacin y la
modulacin de los potenciales de accin bien cambios no elctrico principalmente el aumento
de la concentracin intracelular de calcio, el cual acta como un segundo mensajero capaz de
activar y/o regular muchas funciones celulares cmo lo fenmenos de secrecin contraccin
apertura de otros canales actividad encima metablica o de sealizacin expresin gnica etc.
La subunidad principal es la denominada alfa en el canal de sodio o alfa 1 en el canal de
calcio con una secuencia lineal de 1.800 a 4000 aminocidos. Esta subunidad es responsable
de todas las propiedades caractersticas de los canales dependientes de voltaje, como el poro,
las compuertas que abre o cierra el canal el sensor de voltaje los sitios de unin de ciertas
toxinas.
Canales de Sodio
Como ya se mencionando, estos canales estn formados por una subunidad Alfa que es la ms
voluminosa y la primordial para la funciones del canal. Adems presentan otras dos unidades

binarias que pueden desempear un papel modulador especfico segn el tejido en l el canal
est situado aunque se han clonado varias secuencias en mamferos se expresan al menos 9
subunidades alfa diferentes que dan lugar a distintos canales caracterizado
farmacolgicamente y denominado secuencialmente.
Canales de calcio
Estn formados por unidad principal alfa-1 que contiene los rasgos caractersticos de los
canales dependientes de voltaje y las unidades auxiliares (alfa beta y gama) por el anlisis de
sus secuencias genticas que conocen al menos 10 canales de calcio y mamferos. Existen
varios subgrupos de canales de calcio denominados con las letras (l m p q t).
Los canales de calcio ejercen funciones esenciales para las clulas estn presentes en las
clulas excitables desempean los papeles fundamentales a diferencia de los canales de sodio
no se inactivan bruscamente por lo que puede proporcionar una corriente de entrada
mantenida para respuestas de polarizantes de larga duracin; adems son el nico nexo de
transduccin de seales entre la despolarizacin y las actividades no elctricas
Canales de Cloro
Diferentes de los anteriores son canales permeables anin. Son canales que se oponen a la
excitabilidad normal y ayuden a la clula despolarizada a repolarizarse. Adems los iones
cloruro desempean funciones importantes en la regulacin del pH intracelular del volumen
celular y en control de la secrecin de lquido en glndulas secretoras y epitelios. En general
son canales permeable varios aniones pequeos y algunos cidos orgnicos de pequeo
tamao aparte de al anin cloruro
Canales de Potasio
Son los ms sencillos si aparecen ya vengas levadura y otra procariota por lo que se considera
que son los canales originarios. Se trata de una familia de canales ampliamente diversificados
que permiten la salida de iones potasio as participan en varias funciones cmo ayudar a
mantener el potencial de reposo de la clula re polarizar la clulaSe han identificado al menos 80 genes que codifican diferentes subunidades los canales de
potasio si bien distintas estructuras la mayora de estos canales se reconocen ciertos rasgos
caractersticos, como la presencia revistiendo el coro de regiones denominadas asa P, que
posee una secuencia de consenso que se ha denominado secuencias firma de los canales de
potasio
Otros Canales Inicos Canales Trp
Los canales trp del ingls (Science receptor potential), se encuentran a medio camino entre
los canales dependientes de voltaje y los dependientes de ligando. Estos canales presentan 6
dominios transmembranales 6 pm y en base a su secuencia de aminocidos pueden agruparse
en familias (trp ctr PP trtr pml). Los canales TRP media en el flujo de iones a travs de la
membrana plasmtica aumentando las concentraciones intracelulares de calcio y sodio y

produciendo la despolarizacin de la clula se encuentra abundantemente representados tanto

en el sistema nervioso central con el sistema nervioso perifrico y an muchos rganos de
mamferos, como corazn msculo liso o tero. Muchos de estos canales TRP son activados
por numerosos estmulos esta forma de activacin pueden dividirse en tres grandes categoras:
activacin por receptor activacin por ligando pequeas molculas orgnicas como oficina o
allicina lpidos o productos metabolismo lipdico como das y glicerol diacil glicerol
anandamida y fosfoinositidos
RECEPTORES
Los receptores son macromolculas encargadas directa y especficamente de ala sealizacin
qumica inter e intracelular. De acuerdo a la naturaleza de los mecanismos de transduccin se
distingues cuatro tipos de subfamilias de receptores que varan de acuerdo a su localizacin.
En la membrana plasmtica:
a) Receptores asociados a canales inicos. Receptores acoplados a canales inicos y sobre los
que actan neurotransmisores rpidos
b) Receptores acoplados a protenas G, 7TM o metabotropicos. Receptores con siete
segmentos transmembranas que se acoplan a los sistemas efectores por medio de una proteina
G.
c) Receptores catalticos: Receptores con un segmentos transmembrana (ITM) que integran un
sistema intracelular enzimticos, que suele ser tirosincinasa.
d) Receptores intracelulares (nucleares): Son protenas intracelulares solubles de localizacin
nuclear, aunque en ocasiones se encuentra en el citosol. Los receptores de hormonas
esteroideas pertenecen a este grupo.

RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES INICOS (CANALES INICOS

CONTROLADOS POR NEUROTRANSMISORES)
Son receptores de membrana que estn acoplados directamente a un canal inico. De esta
forma, el receptor y al canal forma parte de una misma estructura, en la que el dominio
receptor se localiza en la porcin extracelular en la membrana, en un lugar de fcil acceso
para el ligando Se los conocen tambin como receptores ionotrpicos.

Receptores ionotrpicos nicotinicoides.

La supe familia de receptores nicotinicoides engloba el receptor
nicotnico de acetilcolina los receptores GABAA GABAc, el receptor
de glicina y el receptor 5-HT3 La activacin de estos receptores tienen
como resultado sean cual sea el movimiento inico que genere, la
despolarizacin o la hiperpolarizacin de la membrana en la que se
encuentra.
Receptores GABA y glicina
En estos canales. La apertura del canal produce la entrada del CI- en el interior celular. Los
neurotransmisores responsables de la activacin del canal son los aminocidos GABA y
Glicina. El GABA acta de manera diferente segn el tipo de receptor a que se una GABA,
receptor inotrpico con un canal de coloro y GABA un receptor acoplado a proteina G.
Receptores Ionotropicos de glutamato/aspartato.
Actan en varios tipos de receptores: los receptores sinpticos de glutamato rpidos que son
receptores Ionotropicos, a diferencia de un segundo tipoi que no forma canales inicos,
denominado metabotropico, que est acoplado a proteina G. Estos receptores difieren de los
nicotinicoides en estructura y origen evolutivos. Tienen un antepasado comn con los canales
inicos de K+, el complejo que forma el canal de los receptores Ionotropicos del glutamato es
tetrmero
Receptores acoplados a protena G (GPCR) o receptores 7TM
Son numerosas las hormonas, los neurotransmisores y los estmulos sensoriales que ejercen
sus efectos a travs de los receptores de membrana asociado a protenas fijadoras de
nucletidos de guanina protena G y receptores 7tm estos receptores constan de 7 segmentos
transmembrana con la estructura -hlice que les da su denominacin ms reciente, 7TM.
Transduccin de seales de los receptores7TM Proteina G.
Las protenas G son protenas mediadoras que reciben su nombre por interaccin con
nucletidos de guanina y guanosintrifosfato Se trata de heterotrimeros formados por tres
subunidades, alfa beta y gama, las tres subunidades se encuentran ancladas a la membrana
mediante una cadena de acidos grasos y puede difundir libremente por la membrana.
Sistemas efectores de las protenas G: Los sistemas que so afectados por las protenas G son
sus sistemas efectores, entre ellos se destaca la adenililciclasa, la PLC, otras fosfolipasas,
como la D y la A y tambin canales inicos.
La adenililciclasa: Es una glucoprotena que se localiza en la membrana plasmtica y de la
que se han identificado ms de ocho isoformas diferentes que se agrupan en tres subfamilias
con una estructura similar. Dos porciones de cada una con seis segmentos TM y dos
segmentos citoplasmticos en los que puede residir la actividad cataltica

La fosfolipasa: Es una enzima que hidroliza el enlace ster fosfato de los fosfolpido entre
ellos el fosfatidilinositol 4-5-bifosfato (PIP2) dando lugar al inositol 1,4,5-trifosfato y
diacilglicerol (DAG) ambos con funcin como segundos mensajeros
La fosfolipasa D: Hidroliza la fosfatidilcolina, produciendo cido fosfatdico y colina y su
actividad se encuentra regulada por isoenzimas de la PKC. Las protenas G pueden activar
canales inicos por mecanismos directo e indirectos. La activacin directa significa que la
proteina G opera directamente sobre la molcula del canal.
Mecanismos de regulacin de los receptores 7TM.
Se lleva a cabo por un conjunto de modificaciones transduccionales sobre los receptores pero
que tambin intervienen mecanismos de traduccin en la porcin intracelular el receptor,
principalmente en la cola citoplasmtica C terminal, existen aminocidos que pueden ser
fosforilados por cinasas normalmente serintreonincinasas.
As, la desensibilizacin no es un mero fenmeno de inactivacin sino que ms bien forma
parte de un ciclo que permite que se produzcan otras seales
Activacin del receptor independiente de la unin de un ligando
Esto sucede en la mayora de los casos, pero existe otra va alternativa que consiste en la
activacin de receptores 7TM (receptores acoplados a protenas G) por la accin de proteasas,
siendo estos los constituyentes de una familia de receptores 7TM, en los que su activacin
hace notar una secuencia en el extremo amino terminal del receptor, que acta como ligando
de este unindose a l, mientras que en el otro extremo permanece unido al cuerpo principal
del receptor, tras la activacin este de inactiva por la desensibilizacin, por lo que el receptor
se interniza por fosforilaciones
Receptores catalticos
Poseen una cadena poli peptdica con un segmento transmembranal, que tienen un dominio
intracelular cataltico con actividad enzimtica propia, por asociarse a protenas propias o
independientes
TIPOS DE INHIBICIN
Inhibicin reversible
La mayora de las interacciones frmaco-enzima son reversibles, es decir, el frmaco puede
ser desplazado al cabo de cierto tiempo y la enzima recupera su funcionamiento normal
suelen ser unidad de intensidad muy dbil.
Inhibicin Irreversible
El inhibidor se unen mediante enlaces covalentes con una regin de la enzima que es esencial
para su actividad. Este tipo de inhibicin persiste el efecto del frmaco hace que el organismo
sintetice encima de novo como sucede con el Omeprazol que inhibe a la H+/K+-ATPasa,

enzima involucrada en la secrecin del cido gstrico y con el cido acetilsaliclico que inhibe
la enzima ciclooxigenasa
MOLCULAS TRANSPORTADORAS
Las membranas celulares separan dos compartimientos, intracelular y extracelular, de
diferente composicin. Para que esto sea posible, se requiere la labor de las molculas
transportadoras que permite el paso de ciertos solutos en contra de su gradiente de
concentracin. Para ello se dispone de dos sistemas fundamentales: el transporte activo
primario, realizado principalmente por ATPasa y los procesos de transporte secundario,
conocidos como de cotransporte y de anti transporte electrogenicos.
OTRAS DIANAS DE ACCIN DE LOS FRMACOS
Se conocen otros tipos de molculas Diana para frmacos especficos. Entre ellas se
encuentran:
Protenas estructurales como la tubulina, diana de la colchicina, que impide la migracin de
neutrfilos a la articulacin por su unin con esta protena.
Protenas intracelulares como las inmunofilinas,
inmunosupresores, como la ciclosporina.

que

son

diana

para

diversos

Protenas constituyentes de la pared celular y del ADN que son las dianas para
quimioterpicos.
Adems los frmacos pueden ser anticuerpos especficos, normalmente monoclonales, para
bloquear la accin de ciertas molculas o complejos macromoleculares.
Los grficos moleculares interactivos asequibles representan hoy en da una fcil
representacin detallada que es esencial para comprender la interaccin entre ligandos y
receptores macromoleculares.
Adems existen otros avances tanto tericos como
experimentales que permiten crear modelos tridimensionales para el estudio de los mismos.
Todos estos avances ayudan a comprender y contrastar los datos experimentales con la teora
y posibilitan la generacin de predicciones cuantitativas. Una vez conseguido un buen ligando
para un receptor queda un largo camino hasta que el frmaco potencial pueda integrarse como
medicamento en el arsenal teraputico.
Uno de los factores que puedan hacer que un compuesto vuelva a los laboratorios en un
intento de optimizacin, es la aparicin de efectos secundarios inaceptables o
biotransformacin en un metabolito txico. Por esta razn es ms factible el denominado
cribado virtual, que son los procedimientos computacionales que sirven de complemento y
refuerzo a las tcnicas experimentales ms tradicionales.

BIBLIOGRAFA

Velsquez. Farmacologa Bsica y Clnica. Relaciones Estructura Actividad y Diseo de

Nuevos Frmacos. Pg 71-90. Edit. Panamericana. 18 va Edicin. 2008. ISBN: 978-84-9835168-2.