BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

DEPARTAMENTO ACADMICO DE CIENCIAS

BIOLOGA CELULAR Y MOLECULAR

UNIDAD 4: REPRODUCCIN CELULAR

SEMINARIO N 2. CICLO CELULAR

Trujillo - Per
2016 - 10
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Seminario 2: Ciclo celular y Cncer

P.C.

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SEMINARIO N 2
CICLO CELULAR Y CNCER
Fecha: 20 al 25 de Junio del 2016
1. COMPETENCIAS ESPECFICAS
1.

Explica los eventos celulares y moleculares que ocurren en la clula eucariota durante las
fases G1,S y G2 del ciclo celular.
Describe los eventos celulares y moleculares que ocurren en la fase M del ciclo celular.
Comprende el sistema de regulacin del ciclo celular y los mecanismos moleculares que
participan en l.
Describe la estructura y funcin de p53 y sus alteraciones durante el cncer
Comprende los mecanismos por el cual los protoncogenes se convierten en oncogenes
Explica los puntos de control del ciclo celular.
Conoce las caractersticas principales de las clulas tumorales, que la diferencian del
resto de las clulas del organismo.

2.
3.
4.
5.
6.

7.

2. TEMARIO
Ciclo celular. Concepto. El estado de reposo o G0. Fases del ciclo celular: G1, S, G2 y M.
Duracin y principales acontecimientos en cada una de las fases.
Clasificacin de las clulas de acuerdo a su capacidad de proliferacin: clulas lbiles,
quiescentes y permanentes
La mitosis. Fases: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis. Principales
acontecimientos celulares y moleculares en cada fase de la mitosis.
Genes del Ciclo de Divisin Celular:
a. Genes que codifican protenas para la progresin del ciclo
b. Genes que regulan positiva o negativamente.- Genes que regulan positivamente:
Ciclinas. Caractersticas y tipos.
Kinasas dependientes de ciclinas (Cdk). Caractersticas y tipos. Regulacin de
los complejos ciclina/CDK. Actividad del complejo ciclina B/Cdk1 (FPM)
Protoncogenes. Mutacin de protoncogenes.
- Genes que regulan negativamente:
Genes supresores tumorales o genes de verificacin (checkpoint): p53,
retinoblastoma (Rb). Alteraciones en genes supresores de tumores.
Inhibidores de kinasas p16, p21.
Puntos de control del ciclo celular.
Caractersticas distintivas de las clulas cancerosas.
- Caractersticas clsicas: autosuficiencia en las seales de crecimiento, insensibilidad a
las seales inhibitorias de crecimiento, evasin de la muerte celular programada,
potencial replicativo ilimitado, desarrollo de angiognesis sostenida, capacidad de invadir
y generar metstasis.
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1.

Qu es el ciclo celular ?. Describa cada una de las fases de la interfase.

El ciclo celular: es la secuencia cclica de procesos en la vida de una clula eucariota, que
por lo general conserva la capacidad de dividirse. El ciclo de la divisin de la mayora de las
clulas consiste en cuatro procesos coordinados: crecimiento celular, replicacin del ADN,
distribucin de los cromosomas duplicados a las clulas hijas y divisin celular.
El ciclo se encuentra dividido en dos grandes etapas: la interfase o preparacin de la clula
para la divisin de material gentico y celular y la fase M, la divisin por mitosis (clulas
somticas) o meiosis (clulas sexuales). La progresin a travs de cada etapa del ciclo celular
est controlada mediante un sistema regulador conservado, que no slo coordina los diferentes
procesos del ciclo celular sino que tambin acopla el ciclo celular con las seales extracelulares
que controlan la proliferacin celular.
La interfase es la etapa que se sita entre dos divisiones celulares y es la ms larga del
ciclo celular, ocupando casi 95% del ciclo (~ 23 horas). Durante esta etapa, la clula es muy
activa desde el punto de vista metablico, crece mediante la sntesis de nuevas macromolculas y organelos y duplica su ADN. La interfase se divide en tres fases secuenciales; G1, S y G2.
a. Fase o intervalo G1 (del ingls gap = intervalo).
Es la primera fase del ciclo celular que transcurre entre el fin de una mitosis y el inicio
de la sntesis de ADN. Durante este tiempo existe crecimiento celular con sntesis de
protenas y de RNA.
Comenzando a partir de la citocinesis de la divisin anterior, la clula hija resulta
pequea y posee un bajo contenido de ATP resultante del gasto efectuado en el ciclo
anterior, por lo que en este periodo se produce la acumulacin del ATP necesario y el
incremento de tamao celular. El aumento de tamao responde al desarrollo de los distintos
organelos y requiere un metabolismo anablico activo, caracterizado por la sntesis de
lpidos de membrana, protenas y ARNm etc. Las mitocondrias se originan por divisin de
otras estructuras preexistentes. El nuclolo es visible y su presencia se relaciona con la
sntesis y maduracin de las subunidades ribosomales.
En esta fase, la clula es diploide o 2n y el contenido de ADN es 2C. Las clulas que
no se dividen nuevamente (como las neuronas o las del msculo esqueltico) pasan toda
su vida en este periodo, que en estos casos se denomina G 0.
Esta etapa es la ms variable en duracin. Tiene una duracin entre 6 y 12 horas
b. Fase S (del ingls synthesis = sntesis).
Es la segunda fase del ciclo celular, en esta se produce la sntesis o replicacin del
ADN, permitiendo la formacin de las cromtides hermanas. Con la replicacin del ADN, el
ncleo contiene el doble ADN que al principio. En esta etapa se sintetizan tambin las
histonas, encargadas del empaquetamiento del ADN. Adems, los centriolos del
centrosoma se separan entre si y se dividen, generando por lo tanto cuatro centriolos (dos
por centrosoma) Tiene una duracin promedio de 8 a 10 horas.
El resultado del proceso de replicacin son dos molculas idnticas de ADN lineal, que
al nivel de la horquilla de replicacin se asocian a las protenas histonas para formar los
nucleosomas de la cromatina. En esta fase las fibras de cromatina emparentadas se
encuentran unidas en toda su longitud mediante las cohesinas, un complejo que pertenece
a la familia de protenas para el mantenimiento estructural de cromosomas (Smc, structural
maintenance of chromosomes).
Es importante asegurar que el genoma slo se replica una vez en cada ciclo celular. As, una
vez que un segmento de ADN ha sido replicado durante la fase S, deben existir
mecanismos de control que impidan la reiniciacin de la replicacin del ADN hasta que se
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haya completado el ciclo celular. El mecanismo molecular que restringe la replicacin del
ADN a una vez por ciclo celular implica la accin de una familia de protenas denominadas
protenas de mantenimiento del minicromosoma, MCM (minichromosome maintenance
protein complex) que se unen a los orgenes de replicacin junto con las protenas del
complejo de origen de replicacin, ORC (origin recognition complex).
c. Fase G2
Es el tiempo que transcurre entre la replicacin del ADN y el inicio de la mitosis. En
esta etapa la clula culmina su crecimiento y sintetiza los factores necesarios para iniciar la
mitosis. Los cromosomas vistos al microscopio ptico aparecen como larga hebras
emparejadas. Dado que el proceso de sntesis consume una gran cantidad de energa, la
clula entra nuevamente en un proceso de crecimiento y adquisicin de ATP que
proporcionar energa durante el proceso de mitosis. En esta fase el contenido de ADN es
4C. Tiene una duracin de aproximadamente 4 horas.

Fig 1. Fases del ciclo de divisin celular eucariota

d. Fase M.
La mitosis ocurre mediante el inicio y la complecin de dos procesos separados y
distintos. En el primero, que a veces se denomina cariocinesis (gr. karyo = ncleo; kinesis =
accin), los cromosomas replicados son separados hacia dos ncleos hijos distintos.
Durante el segundo proceso, llamado citocinesis, el citoplasma se divide entre estos dos
ncleos para formar dos clulas hijas independientes. La mitosis cumple la funcin de
distribuir los cromosomas duplicados de tal modo que cada nueva clula obtenga una
dotacin completa, y similar de cromosomas a la clula progenitora y a su clula hermana.
La duracin de estas fases del ciclo celular vara considerablemente segn los distintos
tipos de clulas. Para una clula de proliferacin rpida humana tpica, con una duracin
total del ciclo de 24 horas, la fase G1 dura unas 11 horas, la fase S unas 8 horas, la fase G2
cerca de 4 horas y la fase M 1 hora, aproximadamente. Sin embargo, otros tipos celulares
pueden dividirse ms rpidamente en clulas embrionarias tempranas tras la fecundacin
del vulo tienen lugar ciclos celulares ms cortos (30 minutos o menos). Pero en este caso
no se produce crecimiento celular. Por el contrario, mediante estos ciclos celulares en el
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embrin temprano el citoplasma del huevo se divide rpidamente en clulas ms pequeas.
En estos ciclos celulares en el embrin temprano no hay fase G1 ni G2 y el ADN se replica
rpidamente, por lo que consisten en fases S muy cortas alternando con fases M

2.

Como se clasifican las clulas segn su capacidad proliferativa ?

La capacidad proliferativa de las clulas y su potencial de regeneracin son dos propiedades
relacionadas entre s que se han empleado para distinguir tres grupos de tejidos adultos:
lbiles, estables y permanentes.
a. Clulas lbiles (clulas en divisin continua)
Estas clulas entran continuamente al ciclo celular y permanecen proliferando a lo largo
de toda la vida, sustituyendo a las clulas que mueren y manteniendo la homeostasis
tisular. Los tejidos que tienen clulas lbiles son los epitelios de superficie como el de la
piel, tracto digestivo, respiratorio, genito-urinario, conductos excretores de todas las
glndulas, y el tejido hematopoytico. En la mayor parte de estos tejidos, la proliferacin
celular proviene de una poblacin de clulas madre que poseen una capacidad ilimitada de
proliferacin y cuya descendencia puede seguir diferentes vas de diferenciacin. Estos
tejidos son muy sensibles a la radiacin ionizante y la quimioterapia antitumorales y son
muy altamente susceptibles de desarrollar neoplasias.

Fig. 2. Tipos de clulas segn su capacidad proliferativa

b. Clulas estables (clulas quiescentes)
Muestran normalmente un ndice de replicacin bajo. No obstante, pueden desarrollar
una divisin rpida en respuesta a estmulos, por lo que son capaces de regenerar un
determinado tejido. Son clulas que estn en fase G 0, pero por influencia de seales, sobre
todo extracelulares, son estimuladas a regresar a la fase G 1 e iniciar un ciclo celular. En
este grupo se incluyen clulas de tejidos del hgado, rin, pncreas, msculo liso y
vascular, as como los fibroblastos. El mejor ejemplo de la capacidad de regeneracin de
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c.

3.

las clulas estables es el potencial del hgado para regenerarse tras una hepatectoma
parcial o despus de una lesin ocasionada por agentes qumicos y/o agentes virales.
Clulas permanentes (clulas indivisibles)
Son tipos celulares altamente especializados, que abandonan el ciclo celular y no
pueden desarrollar o realizar una divisin mittica en la vida post-natal. A este grupo
pertenecen las clulas del msculo estriado y las neuronas, que se encuentran en un
estado G0 irreversible. Estos tejidos presentan una capacidad de regeneracin escasa o
nula y la muerte de sus clulas conlleva su sustitucin por una cicatriz fibrosa y una prdida
reversible de la funcin. Por ejemplo, neuronas que han sido lesionadas letalmente se
pierden para siempre, y son sustituidas por la proliferacin de los elementos de soporte del
sistema nervioso central, las clulas gliales.
No obstante, recientemente se han identificado poblaciones de clulas madre tanto en
el tejido muscular estriado como en el tejido nervioso, con capacidad de divisin y
regeneracin tisular in vitro.

Cules son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una clula durante la
profase y prometafase de la mitosis ?
En la mitosis se pueden distinguir morfolgicamente las siguientes cinco etapas: profase,
prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis.
a. Profase (gr. pro = antes de; phasis = fase )
La profase dura aproximadamente un 40% del tiempo total de la mitosis (~ 24 minutos).
Cambios nucleares:
En la profase, se produce la condensacin de los cromosomas, los cuales estn
constituidos por dos cromtides hermanas emparejadas en toda su longitud, por lo que son
difciles de individualizar al microscopio. En su tendencia progresiva a la condensacin de
la cromatina, los cromosomas mitticos cada vez son ms cortos, gruesos y compactos. El
empaquetamiento es indispensable para que los cromosomas no sufran alteraciones
generadas por el estrs mecnico al que son sometidos debido a los movimientos del huso
mittico durante la segregacin cromosmica. La fosforilacin de las dos subunidades de
las condensinas por la ciclina B/Cdk1 estimula su entrada al ncleo y su asociacin con la
cromatina. La cromatina que est en fibra de 30nm en interfase comienza a condensarse
por la intervencin del complejo proteico de condensina y toposiomerasa II, que superenrollan la fibra de 30nm formando asas de ADN superenrollado a lo largo de cada cromtide.
Para mantener unidas a las cromtides hermanas del cromosoma replicado y condensado, intervienen otro complejo proteico llamado cohesina, que las mantiene unidas a lo
largo de los brazos cromosmicos, dando la apariencia de una sola hebra al cromosoma
mittico temprano. Tambin, las mantiene unidas por el centrmero. La cohesina localizada
a lo largo de los brazos se separa en profase y la del centrmero se retiene hasta anafase.
El inicio de la condensacin se correlaciona con la fosforilacin de las histonas H1 por la
ciclina B/Cdk1 y la histona H3 por la protena aurora kinasa B. Cuando la cromatina tiene la
mayor condensacin del ciclo celular, la transcripcin se inhibe. Debido a esto, el nuclolo
se disgrega y, en consecuencia, tambin la traduccin se detiene.
Cambios citoplasmticos:
El citoesqueleto sufre cambios importantes, los microtbulos de interfase se
desensamblan debido a la modificacin de protenas asociadas a microtbulos (MAPs), y
se reorganizan para contribuir a la formacin del huso mittico. El primer paso para formar
el huso mittico es la aparicin o nucleacin de microtbulos alrededor de los centrosomas
para formar el ster, cuyos microtbulos tienen un extremo menos (-) asociado al
centrosoma y un extremo ms (+) al cual se adicionan dmeros de tubulina a mayor
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velocidad. Cada ster migra a posiciones opuestas dentro de la clula, estableciendo as
los polos celulares a partir de donde se formar un huso mittico bipolar. Los microtbulos
que se denominarn interpolares, continan creciendo por su extremo (+) hasta que se
encuentran y se superponen con los extremos (+) de los microtbulos del polo contrario.
Otros elementos citoesquelticos que se desensamblan en la profase incluye a varias,
pero no todas, las clases de filamentos intermedios y especializados filamentos de actina,
tales como las fibras de estrs. Como resultado de la reorganizacin del citoesqueleto,
muchas clulas se hacen redondas durante la profase. Esto es particularmente evidente
para clulas cultivadas en un sustrato plano.
El retculo endoplsmico y el aparato de Golgi se desintegra en pequeas vesculas
independientes, las que se segregarn en las clulas hijas y volvern a integrar sus
estructuras originales dentro de ellas. El retculo endoplsmico podra no fragmentarse
hasta vesculas y, simplemente, segregarse en fragmentos de ste hacia las dos clulas
hijas. La fragmentacin del Golgi es llevada a cabo por ciclina B/Cdk1, la cual fosforila la
protena de membrana GM130. El reensamblaje del Golgi empieza durante la anafase,
despus de la inactivacin de la ciclina B/Cdk1.
Otros componentes membranosos, como las mitocondrias, lisosomas y peroxisomas no
se disgregan y, simplemente se segregan de manera generalmente simtrica a las clulas
hijas. La fosforilacin de varias protenas nucleolares desensambla el nuclelo.
La sntesis proteica se detiene como resultado de la accin de ciclinaB/Cdk1. La
fosforilacin del factor de elongacin ribosomal EF2 detiene regularmente la sntesis
proteica y el ensamble de nuevos ribosomas.

Fig 3. Eventos de la profase de la mitosis

b. Prometafase
La prometafase dura muy poco tiempo y el rasgo que la caracteriza es la completa
desorganizacin de la envoltura nuclear, con lo que los cromosomas prometafsicos
quedan inmersos en el citoplasma y presentan un movimiento activo que los dirige al
ecuador celular. El desensamble de la envoltura nuclear involucra la remocin de las dos
membranas nucleares, los poros nucleares y la red fibrosa llamada lmina nuclear. Este
evento es desencadenado por la fosforilacin de las lminas nucleares por la ciclina
B/Cdk1, lo que provoca la fragmentacin de la envoltura nuclear en pequeas vesculas
que se dispersan a travs de la clula mittica o, bien se integran a fragmentos del retculo
endoplsmico y permanecen como una amplia red tubular durante la mitosis. Cualquiera
que sea el destino de la membrana, es claro que la lmina B permanece asociada con ella,
mientras que las lminas A y C y muchas protenas de los complejos del poro nuclear son
dispersadas como subunidades solubles.
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La masa esfrica de fibras caracterstica del cinetocoro (griego kineto = movible; chora
= espacio) en profase es reemplazada por una placa o tapete fibroso circular o a veces
rectangular muy delgado, sobre la superficie del centrmero. Varias protenas que son
importantes para el montaje apropiado de la placa, se encuentran en la superficie del
centrmero a la cual est fijo el tapete.
Los extremos (+) de los microtbulos de los steres se mueven mediante
polimerizacin hacia el centro de la clula buscando cromosomas en un movimiento que se
piensa es al azar y cuando hacen contacto con un cinetocoro se estabilizan; eventualmente,
el cinetocoro de la otra cromtide hermana del mismo cromosoma, se une tambin a un
grupo de microtbulos que provienen del polo opuesto.
Los microtbulos del huso mittico que se unen a los cromosomas reciben el nombre
de microtbulos cinetocricos o cromosmicos. Al cinteocoro se pueden llegar a unir hasta
40 microtbulos. Entre stos y el cinetocoro hay como un anillo corredizo, que rodea los
microtbulos y permite la incorporacin o prdida de tubulinas en esa zona. Entre los
microtbulos y el anillo hay protenas con actividad ATPasa, del tipo dinena citoplsmica,
que se mueven hacia el extremo (-) de los microtbulos y tienden a desplazar la cromtide
hacia el polo prximo al cinetocoro.
Los cromosomas llegan a tener sus dos cinetocoros conectados cada uno a
microtbulos que provienen de polos opuestos; en ese momento los microtbulos jalan y
empujan al cromosoma mediante polimerizacin/despolimerizacin de tubulina con la ayuda
de protenas motoras tipo kinesinas y dinenas. Debido a que los dos polos atraen al mismo
cromosoma a travs de sus dos cinetocoros se inicia un estado en el que se empieza a
equilibrar las fuerzas de traccin de cada polo, polimerizando ms activamente al extremo
(+) de los microtbulos asociados al cinetocoro que se encuentra ms cercano a su polo y
acortando los microtbulos asociados al polo ms lejano. El acortamiento o elongacin de
los microtbulos obedece a las diferencias en la fuerzas de tensin en los cinetocoros. Con
estos movimientos se alcanza la congregacin, que es la reunin de todos los cromosomas
en el ecuador celular, posicionados ah por el equilibrio de las fuerzas de traccin de los
polos opuestos del huso.

Fig 4. Eventos de la prometafase de la mitosis

4.

Cules son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una clula durante la
metafase y anafase de la mitosis ?
a. Metafase (gr. meta = en medio de)
La metafase supone el 20% de la duracin de la mitosis (~12 minutos). Se caracteriza
porque los cromosomas alcanzan su mximo grado de empaquetamiento y se disponen en
el plano central o ecuatorial de la clula, perpendicular a las fibras del huso. Los
cromosomas metafsicos se observan con una cromatina perfectamente empaquetada que
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le permite al material gentico mantener su integridad durante el estrs mecnico de los
movimientos de anafase. Los cromosomas se colocan en el centro, entre los dos steres y
forman la llamada placa metafsica. En la que los cromosomas se posicionan de tal manera
que los cinetocoros de cada cromtide hermana estn orientados hacia los polos opuestos.
Estrictamente hablando, son realmente los centrmeros los que se disponen en el plano
ecuatorial, de modo que los cromosomas quedan divididos como por un plano, que deja
una cromtide a un lado y la otra hacia el otro lado. La vista polar de la metafase permite
determinar el nmero, las dimensiones y la forma de los cromosomas.
Contrario a la creencia popular, los cromosomas son altamente mviles durante la
metafase. Aunque ellos permanecen, en su conjunto, balanceados a la mitad del huso, los
cromosomas se empujan unos a otros y experimentan pequeas excursiones hacia uno y
otro polo, Estas oscilaciones cromosmicas dependen del movimiento activo de protenas
motoras y fluctuaciones en la longitud de los microtbulos cinetocricos.
Mantener a los cromosomas en el ecuador celular implica un equilibrio entre las fuerzas
de los microtbulos que tienden a mover a los cinetocoros hacia los polos opuestos de
manera que posicionarlos en el centro implica una gran cantidad de energa. La energa de
los movimientos cromosmicos proviene de la polimerizacin/despolimerizacin de los
microtbulos en los que se utiliza la conversin de GTP a GDP y de las protenas motoras
en la que utiliza la conversin de ATP a ADP.
En cada cinetocoro se pueden anclar entre 20-40 microtbulos que ejercen fuerza de
traccin hacia el polo del que provienen, por lo que la placa metafsica se mantiene por el
equilibrio entre las fuerzas
opuestas de los polos sobre los
cromosomas, que mantiene juntas
a sus cromtides hermanas por la
cohesina
centromrica,
de
manera que cuando esta protena
se retira del centrmero, la
metafase termina y se inicia la
anafase.

Fig. 4. Eventos de la prometafase de la mitosis

b. Anafase (gr. ana = hacia arriba)
Representa el 10% de la duracin de la mitosis (~ 6 minutos). El proceso clave de esta
etapa es la segregacin o disyuncin de las cromtides hermanas (o cromosomas hijos) y
su distribucin equitativa entre los dos polos celulares. La anafase se divide en anafase A y
anafase B.
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Anafase A, se caracteriza por la segregacin de los cromosomas. Este proceso implica la
digestin sincrnica de las cohesinas que mantienen an unidas a las cromtides hermanas
a nivel del centrmero. El resultado de la anafase A es la rotura del equilibrio de fuerzas al
que estaban sometidos los cromosomas, los microtbulos tiran de la cromtide a la que se
encuentran unidos y la aproximas al polo del huso correspondiente. Durante el
desplazamiento, el centrmero aparece ms cercano al polo que el resto de la cromtida,
como si el polo correspondiente tirase de l. Las cromtidas, adquieren as forma de V, con
brazos iguales o desiguales, dependiendo del tipo de cromosoma.
El desplazamiento de las cromtidas se produce al acortarse los microtbulos
cinetocricos (por prdida de tubulinas en los cinetocoros). El desplazamiento de los
cinetocoros sobre los microtbulos que se acortan se realizan mediante protenas de tipo
dinena citoplsmica, que conectan los microtbulos al cinetocoro y avanzan hacia el
extremo (-) de stos, es decir, hacia los polos. Este proceso requiere hidrlisis del ATP. Los
microtbulos cinetocricos se acortan hasta 1/3 1/5 de lo que medan en la metafase.
Anafase B, se caracteriza por el aumento de la distancia entre los centrosomas y la
elongacin de las fibras del huso mittico (hasta el doble de su longitud en la metafase). De
esta manera, la clula adquiere una conformacin elptica. El alargamiento del huso se
produce por la accin de las protenas del tipo kinesina, las cuales establecen puentes que
unen los microtbulos polares solapados en el ecuador de la clula y los deslizan hacia el
polo del que provienen. En este proceso de elongacin intervienen tambin otras protenas
motoras, que son del tipo dinena citoplsmica; estas protenas unen los microtbulos del
ster a la membrana plasmtica o a protenas de la corteza celular subyacente,
contribuyendo al desplazamiento de los centrolos y steres y al alargamiento de la clula.
Al final de este perodo se observan ms microtbulos en el ecuador. Esto es debido al
alargamiento de los microtbulos polares por adicin de nuevas tubulinas en sus extremos
(+), con el consiguiente entrecruzamiento de los microtbulos provenientes de un polo con
los que vienen del polo opuesto.

Fig. 5. Eventos de la anafase de la mitosis

5.

Cules son los eventos celulares y moleculares que ocurren en una clula durante la
telofase y la citocinesis ?
a. Telofase (gr. telo = fin)
Abarca el 30% de la duracin de la mitosis (~18 minutos). Una vez que cada paquete
de cromtides llega a los polos de la clula, el huso mittico se desensambla, los
cromosomas comienzan a descondensarse y la envoltura nuclear se reintegra.
Bsicamente, las clulas son impulsadas hacia fuera de la mitosis mediante una
reversin de los eventos que la impulsaron hacia ella. Como se ha mencionado
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anteriormente, las clulas son impulsadas hacia la mitosis por la activacin del complejo
ciclina B/Cdk1. A continuacin, esta enzima fosforila protenas blanco. Cuando la kinasa es
desactivada progresivamente por protelisis de su subunidad reguladora ciclina B, las
protenas que haba fosforilado para inducir estos cambios quedan desfosforiladas. A
medida que ocurre esto, los eventos que producen el estado mittico se revierte de modo
gradual.
La envoltura nuclear empieza su reensamblaje durante la anafase y se completa
durante la telofase. El mecanismo de reensamblaje de la envoltura nuclear est en
discusin, debido a que el destino de las membranas nucleares no es claro. Se piensa por
un lado, que las membranas nucleares se desensamblan a vesculas discretas y se
reconstituyen en torno a los mismas, para integrarse de nuevo en la envoltura nuclear. Por
otro lado, las membranas nucleares son absorbidas por el retculo endoplsmico durante la
mitosis en clulas somticas, por lo que el reensamblaje podra involucrar la difusin de los
componentes de membrana dentro de la red membranosa.
Los cromosomas muestran tumefaccin y se descondensan. Al mismo tiempo, el huso
se desmonta y los microtbulos de los steres se hacen ms largos y se forma una nueva
estructura basadas en microtbulos llamada cuerpo intermedio en el rea entre los dos
grupos separados de cromosomas. En la telofase tarda los cromosomas empiezan a
transcribir y reaparecen los nuclolos a partir de los organizadores nucleolares. El
citoesqueleto se reorganiza y reaparece la forma propia de la clula.
b. Citocinesis
La citocinesis, o divisin del citoplasma, es la ltima fase de la divisin celular; en ella el
citoplasma se divide para dar lugar a dos clulas hijas completamente independientes. Sin
embargo, la citocinesis empieza desde la anafase, cuando se forma, inmediatamente por
debajo de la membrana plasmtica a nivel del ecuador celular, un cinturn de protenas
filamentosas (anillo contrctil), principalmente actina y miosina que se contraen por
deslizamiento de sus filamentos y, dan lugar a un surco de divisin. Este se va haciendo
progresivamente ms profundo conforme se aproxima al centro imaginario de la clula, y el
radio de su rea de seccin disminuye, hasta que la cintura que se forma llega a tocar los
microtbulos que an quedan remanentes del huso mittico, todo este conjunto de
protenas se conoce como cuerpo intermedio (puente intercelular). El papel primario de esta
estructura es regir la etapa terminal de la citocinesis, cuando las dos clulas hijas se
separan por completo. El puente intercelular puede persistir muchas horas, y al citocinesis
no se completa sino hasta que finalmente se rompe. En divisiones normales parece haber
dos maneras en que el puente puede romperse. En algunos casos, es cortado por fuerzas
que se generan conforme las dos clulas hijas empiezan a migrar en direcciones opuestas.
En otros, existe un mecanismo especfico en el cual las vesculas suministradas al puente
se fusionan para cerrar la brecha entre las dos mitades de la clula.
El ensamblaje y al contraccin del anillo actina-miosina parece depender (al menos en
parte) de la fosforilacin de las molculas de miosina por kinasa activada por rho (del ingls
Rho kinase). A su vez, esta enzima es activada por la protena RhoA, una GTPasa de la
familia de Ras que se concentra en el lugar en el que aparece el surco de segmentacin.
Cuando se completa la divisin celular, se han producido dos clulas hijas, ms
pequeas que la clula progenitora, pero indistinguibles morfolgicamente de sta. Las
clulas hijas reciben aproximadamente la misma cantidad de organelos citoplsmicos. En
clulas con muchas mitocondrias o peroxisomas, estos organelos, que han proliferado
antes de la mitosis, se reparten en partes iguales. Las mitocondrias y el retculo
endoplsmico tienden a acumularse alrededor del huso, y los lisosomas en los polos.
Parece que los organelos y los fragmentos membranosos se unen a microtbulos del huso
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mediante protenas motoras que, durante la anafase, les permiten dirigirse hacia lo que
sern las clulas hijas.

Fig. 6. Eventos de la anafase de la mitosis

6.

Cul son los genes que regulan el ciclo celular? Qu son las ciclinas y kinasas ?
La progresin del ciclo de divisin celular est controlada por un grupo de genes que pueden
dividirse en dos grandes grupos:
a. Los genes que codifican protenas necesarias para la progresin del ciclo (como las
enzimas y precursores de la sntesis de DNA y las enzimas para la sntesis y ensamblaje de
las tubulinas del huso).
b. Los genes que codifican protenas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular.
Estos genes, a su vez, pueden dividirse en dos tipos:
- Genes que regulan positivamente el ciclo. Son los denominados protooncogenes en los
mamferos. Sus productos activan la proliferacin celular, consiguiendo que clulas en
G0 salgan de este estado, pasen a la fase S y entren en divisin.
Entre estos genes estn los que codifican las protenas del sistema de ciclinas y
quinasas dependientes de ciclinas. Algunos se denominan genes de respuesta
temprana, porque se expresan muy rpidamente luego de adicin de suero: Muchos de
stos codifican para factores de transcripcin, como Fos, Jun y Myc, que activan la
transcripcin de otros genes llamados genes de respuesta tarda. Un gen de respuesta
tarda es una ciclina de G1, la ciclina D.
- Genes que regulan negativamente el ciclo. Se denominan genes de verificacin o, en
los mamferos, genes supresores tumorales.
Las Ciclinas y Kinasas Dependientes de Ciclina.
Las ciclinas son una familia de protenas que, como indica su nombre, son sintetizadas y
destruidas durante una determinada fase del ciclo celular, ellas son reguladores claves en la
transicin del ciclo celular.
Las kinasas dependientes de ciclina mantienen sus niveles constantes, mientras su
actividad flucta a lo largo del ciclo celular, en parte a consecuencia de su asociacin con
distintas protenas activadoras de tipo ciclina, que les confieren especificidad de sustrato. Estas
oscilaciones de la actividad CDK no slo dependen de la formacin de los complejos
Ciclina/Cdk, sino tambin de procesos de fosforilacin y desfosforilacin, y de la presencia de
protenas inhibidoras de kinasas, CKI (del ingls Cyclin-dependent Kinase Inhibitor).
Las ciclinas y las Cdk constituyen una sola macromolcula con actividad de kinasa; ninguna
de las dos son funcionales cuando estn separadas. Todas las Cdk estn estructuralmente
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relacionadas unas con otras, y requieren estar asociadas con sus respectivas ciclinas para
constituir la holoenzima y ejercer su actividad. El papel de las ciclinas en la actividad de las
kinasas es doble. Por un lado, asegura una ventana temporal para la activacin de su
respectiva kinasa, y por otro lado, es la ciclina la que mantiene el orden de los eventos del ciclo
celular.
A continuacin se detallan las ciclinas y Cdk en cada una de las etapas del ciclo celular:
a. Ciclinas y kinasas de G1. Las ciclinas presentan un pequeo pico de acumulacin al final
de la fase G1 y promueven el paso por el punto de restriccin en clulas animales, lo que en
definitiva conlleva la entrada de la clula en un nuevo ciclo celular. Estn representadas
principalmente por la ciclina D. Existen tres isoformas de ciclina D: D1, D2, D3, y cada una
es expresada de manera distinta en diferentes tipos celulares.
Las ciclinas D forman complejos con kinasas (CDK4 y CDK6). El complejo ciclina
D/CDK4,6 se encarga de hiperfosforilar a la protena pRb y activar as la expresin de
genes necesarios para la entrada en la fase S. Esta protena desfosforilada bloquea el ciclo
celular en la transicin G1/S, por lo que su fosforilacin permite a la clula entrar en fase S.
En clulas G0, los niveles de ciclina D son bajos; probablemente, es por esto que la
clula se mantiene en esta fase. La expresin de ciclina D se estimula por factores de
crecimiento. Se ha encontrado una sobreexpresin de ciclina D en adenoma paratiroideo,
linfomas y algunos carcinomas de clulas escamosas. Ms del 50% de los cnceres de
mama han mostrado una amplificacin en regin cromosomal que codifica para ciclina D.
b. Ciclinas y kinasas de G1/S. Las ciclinas se activan al final de la fase G1 y comienzos de la
S. Estn representadas por la ciclina E. Esta ciclina se asocia con la kinasa CDK2. El
complejo ciclina E/CDK2 acta cooperativamente con el complejo ciclina D/CDK4,6. El
complejo ciclina E/CDK2, fosforila la protena pRb. Adems, fosforila la histona H1, lo que
produce un reacomodo de la cromatina. Existe sobreexpresin de ciclina E en
adenocarcinoma de mama, carcinomas de prstata, colon, pncreas y estmago.
c. Ciclinas y kinasas de S. Las ciclinas actan
durante la fase S y son necesarias para iniciar
la replicacin del DNA. Su representante es la
ciclina A. Esta ciclina se asocia con dos
kinasas: CDK2 y CDK1. El complejo ciclina A/
CDK2 se requiere para la progresin de G 1/S
y, acta fundamentalmente fosfo-rilando y
activando helicasas, las cuales a su vez
actan abriendo la doble hlice de ADN. El
complejo ciclina A/CDK1 se requiere para la
transicin G2/M.
La ciclina A, se ha
encontrado alterada en los cnceres de
adenocarcinoma de mama, rin y pncreas,
as como en las leucemias linfoctica aguda y
mieloctica aguda.
d. Ciclinas y Kinasas de M. La ciclina de esta
fase promueven la mitosis. Su representante
es la ciclina B. En mamferos existen tres
isoformas de ciclina B: la ciclina B1 y B2 son
citoplsmicas mientras que la ciclina B3 es
nuclear. La ciclina B1 es necesaria en la
mitosis. La ciclina B3 se encuentra restringida
a clulas germinales durante el desarrollo y a
testculos en adultos
Fig. 7. Ciclinas y kinasas del ciclo celular
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Esta ciclina forma complejos con la kinasa CDK1 cuya accin es la de controlar la
formacin del huso mittico y la correcta distribucin de los cromosomas en la placa
ecuatorial de la clula. Finalmente, para que la clula pueda completar la mitosis y
abandonar el ciclo celular, la ciclina B se degrada por el complejo promotor de la anafase.

7.

Cmo se regulan los complejos ciclina/kinasa ?

Las kinasas dependientes de ciclinas se describen como las mquinas que impulsan el
ciclo celular por sus diversas etapas. Las actividades de estas enzimas estn reguladas por
diversos frenos y aceleradores que operan en combinacin.
Estos comprenden:
a. Estado de fosforilacin de la kinasas dependientes de ciclina. Cuando una ciclina est
presente en la clula, se une con la subunidad cataltica de Cdk, lo que ocasiona un cambio
importante en la conformacin del centro activo de la Cdk que conducen a una elevacin de
su actividad cataltica.
Una manera de controlar la actividad de los complejos ciclina/Cdk es la fosforilacin.
Las Cdk pueden ser fosforiladas en dos superficies distintas; la fosforilacin en una de ellas
activa la kinasa, y la fosforilacin en la otra la inhibe. La fosforilacin activadora ocurre en
un residuo de treonina dentro del asa T de la kinasa, y causa un cambio conformacional en
la Cdk que se requiere para que se haga activa. La fosforilacin inhibidora ocurre en otra
regin de la Cdk sea en un residuo de tirosina, o en residuo de treonina adyacente.
b. Protelisis controlada. Las concentraciones de ciclina oscilan durante cada ciclo celular,
lo que produce cambios en la actividad de las Cdk. Las clulas regulan la concentracin de
ciclinas y otras protenas clave del ciclo celular mediante el ajuste tanto de la sntesis como
de la velocidad de destruccin de la molcula en diferentes puntos del ciclo celular. La
degradacin se logra por la va de la ubiquitina-proteosoma.
A diferencia de otros mecanismos que controlan la actividad de Cdk, la degradacin es un
proceso irreversible que ayuda a impulsar el ciclo celular en un solo sentido. La regulacin
del ciclo celular requiere de complejos con mltiples subunidades, el complejo promotor de
la anafase, APC (anaphase promoting complex) que funcionan como ligasas de ubiquitina.
Este complejo reconoce las protenas que se van a degradar y las unen a una cadena de
poliubiquitina, lo que asegura su destruccin en un proteosoma. El complejo APC acta en
la mitosis y degrada varias protenas clave de la mitosis, entre ellas las ciclinas mitticas.
La destruccin de las ciclinas mitticas permite a la clula salir de la mitosis e iniciar un
nuevo ciclo celular.

Fig. 8. Inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas.

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c. Inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas. Diversos inhibidores pueden bloquear
la actividad de kinasa dependiente de ciclina. Dos familias de protenas inhibidoras,
llamadas inhibidoras de kinasas, CKI (cyclin-dependent kinase inhibitors). Actualmente las
CKI se clasifican en dos grupos: la familia de p16 INK (p15, p16, p18, p19) y la familia
Cip/Kip (p21, p27 y p57). La familia Ink tiene actividad contra las kinasas Cdk2 y Cdk4. Su
mecanismo de accin se basa en la unin a las Cdk bloqueando as su unin a la ciclina.
Los Ink actan para inhibir la progresin a travs de G 1. Por otra parte, la familia Cip/Kip
actan formando complejos terciarios con las unidades ciclina/CdK y al contrario que las
anteriores, parecen interactuar con casi todos los complejos ciclina/Cdk. Adems p21 y p57
tambin se unen al antgeno nuclear de proliferacin celular, PCNA (proliferating cell
nuclear antigen) que es una subunidad de la DNA polimerasa, con lo que se bloquea su
accin y resulta as una inhibicin de la sntesis de ADN y la interrupcin del ciclo celular.

Fig. 9. Regulacin de la actividad de los complejos ciclina/kinasa

d. Localizacin subcelular. La clula contiene varios compartimientos distintos en los que
las molculas reguladoras pueden unirse o separarse de las protenas con las que
interactan. La localizacin subcelular es un fenmeno dinmico en el que los reguladores
del ciclo celular se mueven a distintos compartimientos en diferentes etapas. Por ejemplo,
una de las principales ciclinas mitticas de las clulas animales (ciclina B1) se desplaza
entre el ncleo y el citoplasma hasta G2. Inmediatamente antes del inicio de la mitosis, las
seales de exportacin nuclear, NES (nuclear export signal) son desactivadas mediante
fosforilacin, lo que permite que la mayor parte de la ciclina B/cdk1 se acumule en el
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ncleo. Se supone que la fosforilacin bloquea la exportacin posterior de la ciclina de
regreso al citoplasma. Si la acumulacin nuclear de la ciclina se bloquea, las clulas no
inician la divisin celular.

8.

Describa cmo se regula el complejo FPM (ciclina B/kinasa Cdk1) ?

El factor promotor de la maduracin, MPF (maturation promoting factor) es un dmero
constituido por la ciclina B y la kinasa Cdk1. La ciclina B es una subunidad reguladora que se
requiere para la actividad cataltica de la CDk1. La regulacin del FPM ocurre mediante la
fosforilacin y la desfos-forilacin de Cdk1. En las clulas de mamfero, la ciclina B es
sintetizada y forma complejos con Cdk1 durante G2. A medida que se forman estos complejos,
la Cdk1 es fosforilada en dos posiciones reguladoras crticas. Una de estas fosforilaciones
ocurre en la treonina-161 (thr 161) y es necesaria para la actividad de la Cdk1. Esta fosforilacin
es llevada a cabo por el complejo quinasa activadora de Cdk, CAK (Cdk activating kinase). La
segunda es una fosforilacin de la tirosina-15 (en algunos organismos, tambin en treonina 14)
por la protena kinasa Wee1 (en espaol, pequeita), que inhibe la actividad de Cdk1 y da lugar
a la acumulacin de complejos de ciclina/Cdk1 inactivos durante la fase G2.
La transicin de G2 a M se produce mediante la activacin del complejo ciclina B/Cdk1
como resultado de la desfosforilacin de la treonina-14 y tirosina-15 por la accin de una
fosfatasa denominada Cdc25 (cell division cycle 25). El equilibrio entre las actividades de la
kinasa Wee1 y la fosfatasa Cdc25, que en condiciones normales determina si la clula permanece en G2 o avanza a la mitosis, est regulado por otras kinasas y fosfatasas adicionales.

Fig. 10. Regulacin de la actividad de los complejos ciclina/kinasa

El complejo FPM fosforila aproximadamente 70 sustratos mitticos que actan en la
separacin de los centrosomas, la fosforilacin y activacin de enzimas reguladoras de la
condensacin de la cromatina, fosforilacin de la histona H 1, reorganizacin del citoesqueleto
de microtbulos y de actina y fosforilacin de los residuos especficos de serina en las tres
lminas nucleares, lo que causa la rotura de los filamentos de lmina en dmeros individuales
de lmina, desencadenando directamente la despolimerizacin de la lmina nuclear; y la
fosforilacin de diversas protenas de la matriz del Golgi (GM130 y GRASP-65) que son
necesarias para el acoplamiento de las vesculas recubiertas de COP1 a la membrana del
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Golgi; su fosforilacin inhibe el acoplamiento y la fusin de las vesculas, lo que provoca la
fragmentacin de dicho aparato.
Adems, la actividad de Cdk1 provoca la degradacin de la ciclina B que se produce por
una protelisis mediada por ubiquitina. Esta destruccin proteoltica de la ciclina B inactiva a
Cdk1, lo que lleva a la clula a salir de la mitosis, a sufrir la citocinesis, y a volver a la interfase.

Fig. 11. Dianas de la ciclina B/Cdk1

9.

Qu es un proto-oncogen ? Cmo se activan los proto-oncogenes a oncogenes ?

Un oncogn, es un gen cuya presencia puede desencadenar el desarrollo del cncer. Los
oncogenes codifican protenas que estimulan la proliferacin celular excesiva y/o promueven la
supervivencia celular. Ellos surgen por mutacin de genes celulares normales denominadas
proto-oncogenes. Los proto-oncogenes, son genes celulares normales que realizan contribuciones esenciales a la regulacin del crecimiento celular y la supervivencia.
La activacin de los oncogenes implica un incremento en la funcin de proto-oncogenes
que participan en la estimulacin del crecimiento, la divisin y la supervivencia celular. La
ganancia de funcin puede ser a nivel cuantitativo (incremento en la generacin del producto
inalterado) o a nivel cualitativo (generacin de un producto modificado a consecuencia de una
mutacin o produccin de un producto distinto a partir de un gen quimrico creado por
reordenamiento cromosmico). En todos los casos los cambios sufridos por los protooncogenes son dominantes y normalmente afectan a uno de los dos alelos de un gen. Los
protooncogenes pueden ser activados por los siguientes mecanismos moleculares:
a. Mutaciones puntuales. La mutacin puntual, es la sustitucin de un nico nucletido en el
ADN que causa la sustitucin de un nico aminocido en la protena codificada por el protooncogn normal. Los oncogenes de este tipo que se encuentran con mayor frecuencia son
los oncogenes RAS que codifican formas anormales de la protena Ras. Las mutaciones
puntuales crean formas anormales, hiperactivas de la protena Ras, que provocan que la
ruta de Ras est continuamente activada, conduciendo a una proliferacin celular excesiva.
Los oncogenes RAS se han detectado en varios cnceres humanos, incluyendo a los
de coln, pulmn, mama y vejiga. Las mutaciones que activan los oncogenes se producen
a nivel somtico. Las mutaciones en clulas germinales suelen ser letales.
b. Amplificacin gnica. La amplificacin de los genes produce aumento del nmero de
copias de un proto-oncogen. Cuando el nmero de copias gnicas aumenta, provoca que la
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protena codificada por el proto-oncogn se produzca en cantidades excesivas, aunque la
protena en s misma es normal. Ej. ERBB2 y MYC son genes que se encuentran
frecuentemente amplificados en cncer de mama. Pueden existir cientos de copias extra en
una sola clula. El resultado es un gran aumento en el nivel de concentracin de la
protena, que, a cambio, desencadena una proliferacin celular excesiva.
c. Traslocacin cromosmica. Durante la traslocacin cromosmica, una porcin de un
cromosoma se retira fsicamente y se liga a otro cromosoma. Las translocaciones
cromosmicas pueden crear genes quimricos que no existen en condiciones fisiolgicas.
El cromosoma Philadelphia es la translocacin ms conocida y consiste en un pequeo
cromosoma acrocntrico presente en el 90% de los pacientes con leucemia mieloide
crnica. Es el resultado de la translocacin entre los cromosomas 9 y 22. El punto de
ruptura en el cromosoma 9 se localiza en un intrn del oncogn ABL y en el cromosoma 22
implica la localizacin del gen BCR. El gen BCR/ABL produce una protena con actividad
tirosina kinasa relacionada con la protena Abl pero con propiedades transformantes.
d. Reordenaciones locales del DNA. En las reordenaciones locales las secuencias de bases
de los proto-oncogenes se alteran por delecciones, inserciones, inversiones o transposiciones. Un ejemplo son los cnceres de tiroides y los de colon que ilustran cmo una simple
reordenacin puede crear un oncogn a partir de dos genes normales.
5. Mutagnesis insercional. Los retrovirus que no poseen sus propios oncogenes a veces
pueden causar cncer integrando sus genes en un cromosoma husped en una regin en
donde se localice un proto-oncogn husped. En tales casos, la integracin del DNA viral,
convierte al proto-oncogn en un oncogn o bien porque altera la estructura del gen
provocando la produccin de una protena anormal o bien provocando la sobreexpresin
del gen. Este fenmeno denominado mutagnesis insercional, se encuentra con frecuencia
en cnceres animales pero en raras ocasiones en cnceres humanos.

Fig. 12. Mecanismos para convertir proto-oncogenes en oncogenes.

10.

Describa el papel del gen supresor tumoral p53

Los genes supresores de tumores, deben su nombre a la capacidad que poseen de hacer
que una clula cancerosa pierda su habilidad de proliferacin, se dividen en dos tipos:
gatekeepers y caretakers. Los primeros actan directamente como inhibidores de la proliferacin celular o como promotores de apoptosis (ej. p53 y Rb). Mientras que los caretakers no
actan directamente sobre la regulacin del crecimiento celular, pero al mutarse causan
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inestabilidad gentica (ej. BRCA1 y BRCA2), aumentando la tasa de mutacin de otros genes
(p53 y APC) y promoviendo as el crecimiento celular de una forma indirecta.
El gen supresor tumoral gatekeeper ms estudiado y mejor descrito es p53, cuya prdida de
funcin se debe a una mutacin puntual localizada en el dominio central de unin a DNA en
cuando menos uno de los alelos del gen. En un principio, si slo un alelo del gen p53 es
mutado, el otro alelo sera capaz de controlar el ciclo celular; al estar el alelo mutado p53 es
incapaz de unirse a las protenas normales con las que forma el tetrmero activo, atenuando su
actividad supresora. A este tipo de defecto se le denomina mutacin con prdida de funcin
La protena p53 es un factor de transcripcin codificado por el gen Tp53 (tumor suppressor
protein 53). El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13.1. La protena p53 funciona como un
guardin crtico contra la formacin del cncer, pues acta como un polica molecular que
impide la propagacin de clulas genticamente daadas. p53 frustra la transformacin
neoplsica mediante tres mecanismos entrelazados: activacin de la detencin transitoria del
ciclo celular (quiescencia), desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis) o
induccin de una detencin permanente del ciclo celular (senescencia).
En clulas sanas no sometidas a tensin, p53 tiene una vida media corta debido a su
asociacin con MDM2, una protena de la que es diana para su destruccin. Cuando la clula
est sometida a tensin, por ejemplo por una agresin a su ADN, p53 sufre modificaciones
postranscripcionales que la liberan de MDM2 y aumentan su vida media. Separada de MDM2,
p53 tambin llega a activarse como un factor de transcripcin. Se han encontrado cientos de
genes cuya transcripcin est desencadenada por p53. Pueden agruparse en dos categoras
amplias: los que causan detencin del ciclo celular y los que causan apoptosis. Si el dao del
ADN puede repararse durante la detencin del ciclo celular, la clula revierte a su estado
normal; si la reparacin fracasa, p53 induce apoptosis o senescencia.

Fig. 13. Papel de p53 en el mantenimiento de la integridad del genoma.

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La detencin del ciclo celular mediada por p53 puede considerarse la respuesta primordial a
un dao del ADN. Se produce tardamente en la fase G 1 y est causada principalmente por la
transcripcin dependiente de p53 del inhibidor de CDK, la p21. p21 inhibe los complejos
ciclina/CDK y la fosforilacin de RB, impidiendo as que las clulas entren en fase G 1. Esta
pausa en el ciclo celular es bienvenida, porque da a las clulas un tiempo de respiro para
reparar el dao del ADN. p53 tambin ayuda en el proceso mediante la induccin de ciertas
protenas, como detencin del crecimiento y dao del ADN, Gadd45 (growth arrest and DNA
damage), que ayudan a la reparacin del ADN. p53 tambin puede estimular las vas de
reparacin del ADN mediante mecanismos independientes de la transcripcin. Si el dao del
ADN se repara con xito, p53 regula positivamente la transcripcin de MDM2, conduciendo a su
propia destruccin y, por tanto, liberando el bloqueo del ciclo celular. Si la lesin no puede
repararse, la clula puede entrar en senescencia o sufrir apoptosis, ambas inducidas por p53.
La apoptosis inducida por p53 de las clulas con dao irreversible del ADN es el mecanismo
protector final contra la transformacin neoplsica. p53 dirige la transcripcin de varios genes
proapoptticos, como Bax (Bcl-2 associated X rotein), PUMA (p53-upregulated modulator of
apoptosis), NOXA y se reprime la expresin del gen antiapopttico bcl-2 (B-cell lymphoma 2). No
est claro exactamente cmo decide una clula si reparar su ADN o entrar en apoptosis.
Parece que la afinidad de p53 por los promotores e intensificadores de los genes de reparacin
del ADN es ms fuerte que su afinidad por los genes proapoptticos. Por ello, primero se
estimula la va de reparacin del ADN, mientras p53 contina acumulndose. Finalmente, si el
dao del ADN no se repara, se acumula suficiente p53 para estimular la transcripcin de los
genes proapoptticos y la clula muere. Aunque este esquema generalmente es correcto,
tambin parecen existir importantes respuestas especficas del tipo celular y algunos tipos de
clulas sucumben precozmente a la apoptosis, mientras que otros optan por la senescencia.
La senescencia inducida por p53 es una detencin permanente del ciclo celular
caracterizada por cambios especficos en la morfologa y la expresin gnica que la diferencia
de la quiescencia o detencin reversible del ciclo celular. La senescencia requiere la activacin
de p53 y/o Rb y la expresin de sus mediadores, como los inhibidores de CDK, y generalmente
es irreversible, aunque puede requerir la expresin continuada de p53. Como todas las
respuestas a p53, la senescencia puede estimularse en respuesta a una variedad de tensiones,
como seales oncgenas sin oposicin, hipoxia y telmeros acortados.
Las clulas que carecen de p53 no sufren apoptosis en respuesta a agentes que daan al
ADN, incluyendo la radiacin y muchos de los principios activos empleados en la quimioterapia
contra el cncer. Este fallo a sufrir apoptosis en respuesta al ADN daado contribuye a la
resistencia de muchos tumores a la quimioterapia.
Alrededor de un 50% de cnceres humanos presentan mutaciones en Tp53. La prdida
homocigtica de p53 se encuentra virtualmente en todos los tipos de cncer, incluyendo
carcinomas de pulmn, colon y mama, las tres causas principales de muerte por cncer. Pero
la prdida de la funcin de esta protena no solo puede deberse a una mutacin en el gen que
la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la clula carezca de un
control tan importante como ste. Un ejemplo bien estudiado es la infeccin por ciertos virus
como el papilomavirus humano (HPV), el cual presenta una protena temprana denominada E6,
la cual se une a la protena p53 y potencia su degradacin mediada por ubiquitina.
11.

Describa el papel del gen supresor tumoral Rb

La protena pRb, el producto del gen Rb, es una fosfoprotena nuclear que se expresa de
forma ubicua y tiene un papel clave en la regulacin del ciclo celular. Rb pertenece a una
familia de tres miembros (pRb, p107 y p130), los cuales presentan mltiples sitios que son
fosforilados por las Cdks.
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La funcin de pRb viene determinada por su situacin de fosforilacin. Normalmente, los
niveles de protena pRb no se modifican durante el ciclo celular. En una clula que se encuentra
en reposo, la pRb permanece hipofosforilada (estado activa), la cual fija el factor de
transcripcin gnico E2F. el factor E2F est a su vez unido a una secuencia especfica de
nucletidos en el ADN genmico, impidiendo as la transcripcin de ARN mensajeros que
codifican para protenas necesarias para la proliferacin celular. Sin embargo, a medida que
progresa el ciclo celular, la pRb se va hiperfosforilando (estado inactiva) merced a la accin de
los complejos ciclina D/Cdk 4,6 y ciclina E/Cdk2. As permanecer durante el resto del ciclo.
Las seales mitgenas conducen a la expresin de ciclina D y la activacin de complejos
de ciclina D-CDK4/6. Estos complejos fosforilan Rb, inactivando la protena y liberando E2F,
permitiendo la expresin de algunos genes que codifican protenas involucradas en la progresin del ciclo celular y sntesis de ADN. Entre los primeros productos que se sintetizan, se
encuentran la ciclina E y A. La acumulacin de complejos ciclina E/Cdk2 se traduce en una
mayor fosforilacin de pRb y el aumento de la transcripcin de los genes diana de E2F.
El sistema est regulado mediante el inhibidor de Cdk, p27, que pertenece a la familia
Cip/Kip, que inhiben la actividad de ciclinaE/Cdk2 temprano en G 1. De esta forma pRb no se
fosforila, inhibindose as la transcripcin de los genes dependientes de E2F. Por tanto, la
sobreexpresin o mutacin de ciclinas, CDKs o inactivacin de CKIs, conduce a la progresin
del ciclo celular y a que se produzcan alteraciones patolgicas como el cncer.

Fig. 14. Papel de RB en la regulacin del punto de control G 1 -S del ciclo celular.
pRb puede ser inactivado por otros mecanismos como, la inactivacin gentica de Rb, tal y
como se observa en el caso del retinoblastoma, o a travs de la accin de ciertas oncoprotenas virales, como la protena E7 del VPH que se une a la forma hipofosforilada de pRb,
promoviendo su degradacin va del proteosoma. La unin es particularmente potente para
algunos tipos vricos, como el VPH tipo 16, que confieren un alto riesgo para el desarrollo de
carcinomas cervicales.
Si pRB est ausente (como resultado de mutaciones gnicas) o su capacidad para regular
los factores de transcripcin E2F est descarrilada, se liberan los frenos moleculares del ciclo
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celular y la clula se desplaza a travs del ciclo. Si bien el tumor clsico derivado de la
mutacin del gen de Rb es el retinoblastoma, se han encontrado mutaciones en el gen Rb en
otros tumores humanos, tales como osteosarcomas, cncer de pulmn, prstata o mama.
12.

Cules son los puntos de control del ciclo celular ?

Las clulas normales tienen la capacidad de interrumpir el ciclo celular, cuando ocurre un
dao celular y se afecta la maquinaria bioqumica o la informacin gentica involucrada en el
ciclo. Con el fin de minimizar posibles errores, el ciclo celular posee una red de puntos de
control o verificacin (en ingls, checkpoint). Los puntos de control son cascadas de
sealizacin que aseguran la estabilidad, la correcta replicacin y la distribucin adecuada del
material gentico en las clulas, adems de garantizar el mantenimiento de la homeostasis
interna de stas, fundamentalmente por medio de la regulacin de su progresin por el ciclo
celular. La clula evala su estado y/o las condiciones del medio y detecta posibles
aberraciones. Entonces es capaz de detenerse, poner los medios pertinentes para solucionar
dichos problemas y proseguir o, por el contrario, activar las cascadas intracelulares de muerte
celular programada. Si la clula no muere y queda con un ADN alterado entonces contina
hacia la transformacin maligna.
La integridad de los diferentes puntos de control se considera clave en el mantenimiento de
la estabilidad gentica, ya que una de las causas ms frecuentes de su activacin es,
precisamente, la alteracin del ADN.
Existen tres puntos de control principales, que coinciden con la transicin de una fase a
otra: el punto G1, el punto G2 y el punto M.
a. Punto de control de G1
Se corresponde con la transicin de la fase
final del perodo G1 a la fase S. Este punto de
control se encarga de: revisar las condiciones
del medio buscando factores externos que
induzcan el progreso del ciclo celular; revisar
que la clula haya crecido lo suficiente; y que el
material gentico est intacto. La bsqueda de
factores externos es muy importante pues stos
estimulan la sntesis de protenas como algunas
cdks y ciclinas, y sin estas la continuacin y el
control del ciclo celular seran imposibles.
Las clulas que rebasan el punto G 1
quedan comprometidas a completar el ciclo.
De esto deriva que el punto G1sea considerado
el inicio del ciclo celular y otros nombres que
los designan son punto de restriccin o punto
R. En cambio, si las clulas no sobrepasan este
punto de control, se detendrn en la fase G 1
Fig. 15. Punto de control en el ciclo celular
de forma transitoria o permanente (G 0).
Cuando se estimula una clula para entrar en proliferacin por factores externos, tales
como hormonas, factores de crecimiento, etc., se inicia una serie de eventos moleculares
que la llevarn a pasar el punto R. El punto de restriccin se alcanzar siempre que los
niveles de ciclina D estn elevados.
Las molculas que participan en el punto de control G 1 son: los complejos ciclina
D/Cdk4,6, los inhibidores de kinasas p16 y p21 y las protenas pRb y p53. El complejo
ciclina E/Cdk2, se encarga de inactivar a la protena Rb y de favorecer el trabajo de E2F
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para que estn listas las enzimas necesarias para iniciar la sntesis de ADN en la fase S.
En la detencin del ciclo celular intervienen dos protenas kinasas relacionadas,
denominadas protena mutado en ataxia telangectiasia (ATM, ataxia-telangiectasia mutated) y
protena relacionado con ATM y Rad3 (ATR, ataxia-telangiectasia and Rad3 related), que se
activan como consecuencia de daos al ADN. ATM y ATR activan una va de sealizacin
que no solamente induce la detencin del ciclo celular, sino tambin la activacin de los
mecanismos de reparacin del ADN y, en algunos casos, la muerte celular programada.
Tanto ATM como ATR forman parte de complejos proteicos que reconocen ADN
daado o sin replicar. ATM se activa fundamentalmente por roturas de la doble cadena,
mientras que ATR lo hace por roturas
de la cadena sencilla o secuencias de
ADN sin replicar. Tras su activacin por
una lesin en el ADN, ATM y ATR
fosforilan y activan a las kinasas de los
puntos de control Chk1 y Chk1,
respectivamente. Chk1 y Chk2 inducen
la detencin del ciclo celular a travs
de la fosforilacin y la inhibicin o la
induccin de la degradacin de las
fosfatasas Cdc25, que son necesarias
para activar a Cdk1 y Cdk2 a travs de
la eliminacin de los residuos
fosforilados inhibitorios durante la
progresin del ciclo celular. De este
modo, las lesiones del ADN dan lugar a
la inhibicin de Cdk2, que induce la
parada del ciclo celular en G1 y S.
Fig. 16. Detencin del ciclo celular en puntos de control
En las clulas de mamfero, la detencin en el punto de control G1 tambin est
mediada por la accin de p53 que es fosforilada tanto por ATM como por Chk2. La p53
usualmente se encuentra en la clula pero es muy inestable en condiciones normales ya
que se encuentra unido a otra protena llamada Mdm2 que funciona como un marcador
para que la p53 se degrade. La fosforilacin estabiliza a p53, resultando en un incremento
rpido de los niveles de p53 en respuesta al ADN lesionado. La expresin incrementada de
p53 da lugar a la induccin de p21. La protena p21 inhibe los complejos Cdk2/ciclina E,
desencadenando la detencin del ciclo celular en G 1.
b. Punto de control de la fase G2
El punto de control G2 se encuentra en la transicin entre la fase G 2 y la fase M. En
este punto se evalan: el tamao celular, las condiciones del medio extracelular y si el ADN
ha sido replicado correctamente, si detecta algn error, el ciclo celular se detiene, y si no
detecta errores, la clula progresar hacia mitosis.
Las clulas evitan que se llegue a la mitosis con dao cromosmico, de manera que
mientras se efecta la reparacin del ADN, el punto de control G 2 bloque la actividad del
factor promotor de la mitosis, FPM (ingls MPF, Maturation Promoting Factor). La actividad
del FPM puede ser inhibida por la sealizacin a travs de ATM/ATR, mediante dos
actividades principales:
- Inhibicin de la fosfatasa Cdc25, que es la que activa al complejo FPM en el lmite de
las G2/M por lo que al ser inhibida no se entra a mitosis.
- Las kinasas Chk1/Chk2 pueden activar a Wee1, que es un regulador negativo del
complejo FPM, o bien activar secuencialmente a p53 y a GADD45, un secuestrador de
ciclina B. De este modo, se evita que la ciclina B entre al ncleo y no se forma el FPM.
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Otro aspecto a considerar en este punto de control es la regulacin de la localizacin
subcelular del complejo ciclina B/Cdk2 el cual est presente normalmente, en citoplasma y
posteriormente pasa a ncleo, conforme la clula progresa de la fase G 2 a M. Los
complejos ciclina B son retenidos en el citoplasma en respuesta a radiacin ionizante, con
lo cual se detiene el ciclo celular en G 2, sugiriendo que la localizacin diferencial puede
formar parte de las funciones del punto de control G 2.
c. Punto de control del huso mittico
La mayora de las clulas tienen un punto de control del huso mittico que se encuentra
entre la metafase y anafase que detiene la evolucin del ciclo celular en la mitosis hasta
que todos los cromosomas estn unidos apropiadamente al huso mittico. Por este motivo,
el punto M es conocido tambin como el punto de control del ensamblaje del huso, SAC
(spindle assembly checkpoint) o punto de control mittico.
El punto de control M se activa en cada ciclo celular inmediatamente despus de la
entrada a mitosis y funciona retrasado la entrada a anafase hasta que todos los
cromosomas estn correctamente
alineados en la placa metafsica,
biorientados y con tensin adecuada.

Fig. 17. El complejo promotor de la anafase y el punto del control del huso.
Cuando el alineamiento de los cromosomas satisface al punto de control M se procede
a la segregacin de los cromosomas, este proceso se inicia cuando el cofactor proteico
Cdc20 se une y activa al complejo promotor de la anafase/ciclosoma (APC/C), que tiene
funcin de ligasa de ubiquitina. Cuando el APC/C se activa, transfiere tres ubiquitinas a la
ciclina B1 y a la protena segurina, marcndolas de ese modo para su degradacin va
proteosoma. La segurina es importante porque se encarga de mantener secuestrada a la
proteasa separasa; cuando sta es liberada, gracias a la degradacin de la segurina, tiene
lugar a la degradacin de la cohesina, que mantiene unidas a las cromtides hermanas. La
degradacin de la cohesina permite la segregacin cromosmica, mientras que la
degradacin de la ciclina B1 tiene como resultado la inactivacin de Cdk1; gracias esto se
consigue salir de la mitosis
Cuando el alineamiento de los cromosomas no satisface al punto de control M, la seal
proveniente de cinetocoros no anclados induce el reclutamiento de protenas de punto de
control, como la protena deficiente en la detencin mittica, Mad2 (mitotic arrest-deficient 2)
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y la protena gemacin no inducida por benzimidazol, Bub3 (budding uninhibited by
benzimidazole). Estas protenas son constituyentes de los cinetocoros libres que secuestran
a la protena Cdc20 sintetizada al inicio de la mitosis e impiden que se una y active el
APC/C. de este modo, la segurina no ser marcada para su degradacin, la separasa no se
liberar y los cromosomas no segregarn hasta que los requerimientos del punto M se
satisfagan.
Cuando las fibras del huso mittico se unen a los cinetocoros, Mad2 y Bub3 se
desensamblan y dejan de interferir entre Cdc20 y APC/C. Por lo tanto, mientras quede un
cinetocoro libre, Mad y Bub bloquea-rn la formacin de los complejos APC/C-Cdc20 y,
ulteriormente la progresin por el punto M
13.

Cules son los caractersticas clsicas de las clulas tumorales ?

En los aos 2000 y 2011, Hanahan y Weinberg definieron las caractersticas que una clula,
inicialmente normal, adquiere en el proceso de transformacin tumoral. Las caractersticas que
poseen las clulas neoplsicas, son las siguientes:
a. Autosuficiencia en las seales de crecimiento. (ingls, sustaining proliferative signaling).
Las clulas normales requieren ciertos factores para su crecimiento, los cuales son
transmitidos al interior celular mediante receptores transmembranas que se unen a distintas
clases de molculas de sealizacin tales como factores de crecimiento difusibles,
componentes de matriz extracelular y molculas responsables de la adhesin clula-clula.
Ninguna clula humana normal puede dividirse en ausencia de estas seales
estimuladoras. Muchos de los oncogenes que participan en la carcinognesis actan
simulando el efecto de estas seales de crecimiento. Las clulas normales en cultivos
requieren la suplementacin del medio con mitgenos, en el caso de las clulas tumorales
esta dependencia de factores mitgenos externos es muy reducida. Las clulas tumorales
sin capaces de producir sus propias seales de crecimiento, rompiendo de esta manera la
homeostasis necesaria para el correcto mantenimiento de los distintos tipos de clulas
dentro de un tejido. Las clulas generalmente reciben las seales de crecimiento de otro
tipo celular. Los tumores esquivan esta dependencia generando sus propias seales de
crecimiento. Frecuentemente, presentan alteraciones ya sea en los receptores de factores
de crecimiento o en las cascadas de transduccin de estas seales.
Ain embargo, se ha demostrado que las seales de crecimiento heterotpicas (de distinto
tipo celular) son muy importantes para el tumor; esta seales son generadas por clulas
normales del organismo que forman parte del estroma que rodea al tumor, clulas tales
como, fibroblastos, clulas endoteliales, etc.
b. Insensibilidad a las seales inhibitorias de crecimiento. (evading growth suppressors).
En el tejido normal existen multitud de seales antiproliferativas que garantizan la
homeostasis del tejido y mantienen la quiescencia de las clulas. Estas seales pueden ser
solubles, o estar unidas a la matriz extracelular de las clulas vecinas. Como pasa con las
seales de crecimiento, su accin se realiza mediante la unin a receptores transmembrana
y transduccin de seal al interior mediante una cascada. Esta cascada desemboca en la
protena del retinoblastoma (pRb). El retinoblastoma es un represor del paso de G 1 del ciclo
celular. Las clulas tumorales evitan la quiescencia mediante la reduccin del nmero de
receptores o mutaciones de los mismos, prdida o mutacin de Rb1, etc.
c. Evasin de la muerte celular programada (apoptosis). (ingls, resisting cell death).
El crecimiento desmesurado de las clulas tumorales no depende slo de la proliferacin
celular, de la activacin de oncogenes promotores del crecimiento o a la inactivacin de
genes supresores del crecimiento tumoral, sino tambin depende de una muerte
programada o apoptosis reducida. La apoptosis puede desencadenarse por diferentes
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seales, la cuales pueden ser fisiolgicas o por estimulaciones exgenas ambientales.
Estas seales pueden actuar sobre receptores de superficie y causar la activacin en
cascadas de protenas citoplasmticas; ello trae como resultado la activacin de un
programa gentico que conduce generalmente a la nuclelisis por accin de las
endonucleasas.
La p53 es el sensor y regulador principal de la apoptosis. p53 se ha visto que est inactiva
en un 50% de los cnceres humanos. Muchas clulas tumorales aumentan la expresin de
factores antiapoptticos, como Bcl-2, e inhiben la de factores proapoptticos, como Bax, por
lo que alteran el balance normal que se requieren para inducir la muerte celular.

Fig. 18. Caractersticas clsicas de las clulas tumorales.

d. Potencial replicativo ilimitado (ingls, enabling replicative inmortality).
Las clulas normales tras un nmero limitado de divisiones entran en senescencia. En
estado de crisis se da una muerte celular masiva, adems aparecen reorganizaciones
cromosmicas originadas por la fusin entre cromosomas y debidas principalmente al
acortamiento de los telmeros. Una de cada 10 7 clulas adquiere la capacidad de dividirse
sin lmite, esta capacidad se denomina inmortalizacin. Esta inmortalizacin se logra
mediante la activacin de la telomerasa, que restaura los telmeros, evitando que se
acorten en cada divisin. La telomerasa es una transcriptasa reversa que aade nuevas
secuencias de ADN en los telmeros. Los telmeros consisten de muchas repeticiones de
una secuencia de seis pares de bases (TTAGGG), asociadas a un complejo de protenas
llamadas caperuzas, que protegen a las secuencias telomricas. La telomerasa es
detectada en aproximadamente el 90% de los tumores malignos.
e. Desarrollo de angiognesis sostenida. (ingls, inducing angiogenesis).
Todas las clulas requieren para su correcto desarrollo oxgeno y nutrientes. Los tumores
en desarrollo para progresar a un mayor tamao necesitan de un sistema vascular
desarrollado. Para ello los tumores en crecimiento adquieren capacidad angiognica.
Los tumores presentan un expresin elevada de determinadas factores de crecimiento, el
factor de crecimiento endotelial vascular (VRGF, vascular endotelial growth factor) y factor de
crecimiento de fibroblastos (FGFs, fibroblast growth factor) en comparacin a los tejidos
normales. Estas protenas son molculas inductoras de angiognesis. La angiognesis o
vascularizacin consiste en la capacidad que tiene un tejido para formar una red vascular
propia mediante el desarrollo de nuevos vasos sanguneos a partir de vasos preexistentes.
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f.

14.

Capacidad de invadir y generar metstasis (ingls, activating invasion and metastasis).

Tarde o temprano en el desarrollo de la mayora de tumores, algunas clulas adquieren la
capacidad de invadir tejidos adyacentes o moverse a lugares ms lejanos y dar lugar a
nuevas colonias de clulas tumorales. Estos nuevos tumores lejanos, las metstasis, son la
causa de muerte de un 90% de los casos. La adquisicin de sta capacidad por parte de
las clulas tumorales viene dada principalmente por cambios en las molculas de adhesin
clula-clula, como las cadherinas o inmunoglobulinas, o molculas de adhesin clulamatriz extracelular, como las integrinas.
La propagacin ocurre por invasin de los vasos sanguneos o vasos linfticos, o debido a
que las clulas cancerosas penetran la cavidad corporal o espacios alrededor de rganos.

Cules son los caractersticas emergentes y promotoras de las clulas tumorales ?

A las propiedades clsicas se han aadido otras dos llamadas emergentes
a. Reprogramacin del metabolismo energtico. (ingls, deregulating celular energetics).
La proliferacin celular crnica y descontrolada de las clulas cancerosas no slo est
causada por una desregulacin en el control de la proliferacin celular, sino tambin por un
ajuste en el metabolismo energtico que permite la mayor tasa de crecimiento y divisin
que tiene lugar en este tipo de clulas en comparacin con las clulas sanas. Las clulas
cancerosas son capaces de reprogramar su metabolismo y la produccin de energa
incluso en presencia de oxgeno, favoreciendo la gliclisis y limitando el transporte de
piruvato a la mitocondria. Este fenmeno se denomina gliclisis aerbica
Este tipo de metabolismo provoca que los intermediarios formados durante la gliclisis
formen parte de rutas anablicas, como aquellas en las que se sintetizan nuclesidos y
aminocidos. Esto facilita la biosntesis de macromolculas y orgnulos, necesarios para la
formacin de nuevas clulas.
b. Evasin del sistema inmune (ingls, avoiding inmune destruction),
Segn la teora de la vigilancia inmunolgica, las clulas y tejidos se encuentran
monitorizados por el sistema inmune constantemente. Esta vigilancia es responsable de
reconocer y eliminar la mayor parte de las clulas cancerosas emergentes, funcionando
como una barrera e impidiendo la formacin y progresin de un tumor. Acorde con esta
teora, los tumores slidos que logran evadir la deteccin por parte del sistema inmune o
que consiguen limitar el alcance del mismo consiguen proliferar. Un ejemplo de ello es que
las clulas cancerosas podran paralizar las clulas natural killers y los linfocitos T
citotxicos CD8+ mediante la secrecin de factor de crecimiento transformante beta (TGF u otros factores inmunosupresores.
Aparte de estas, se han aadido un par de caractersticas promotoras, que originan y
posibilitan el desarrollo de las propiedades tanto clsicas como emergentes. Estas son:
c. Inestabilidad genmica. (ingls, genome instability).
Las clulas tumorales presentan un ndice de mutaciones muchsimo ms elevado que las
clulas normales. La inestabilidad genmica explicara el alto nmero de mutaciones que se
observan en los tumores y facilitara la evolucin tumoral en un entorno de presiones
selectivas. La inestabilidad genmica se ha propuesto como motor de la tumorignesis.
d. Inflamacin promotora de tumor (ingls, tumor-promoting inflammation),
El sistema inmune responde ante cualquier amenaza para la homeostasis del organismo.
En el caso de un tumor emergente, ste acta para erradicar el tumor. Sin embargo, la
respuesta inflamatoria resultante, llevada a cabo mayoritariamente por parte del sistema
inmune innato, tiene un efecto positivo en la tumorignesis mediante la liberacin por parte
de las clulas cancerosas de molculas bioactivas al microambiente tumoral.

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