NDICE

1.

INTRODUO......................................................................................

2.

OBJECTIVOS........................................................................................

3. SNTESE E SECREO DOS GLUCOCORTICIDES CORTISOL..................................................................................................

4. MECANISMO CELULAR DE ACO DOS

GLUCOCORTICIDES.................................................................................

5. EFEITOS DO CORTISOL SOBRE O METABOLISMO DOS

CARBOHIDRATOS.......................................................................................
5.1.

Estmulo da gliconeognese............................................................

6. EFEITOS DO CORTISOL SOBRE O METABOLISMO DE

LPIDOS.....................................................................................................

7. EFEITOS DO CORTISOL SOBRE O METABOLISMO

PROTEICO..................................................................................................
7.1.

Reduo das protenas celulares.....................................................

7.2. Aumento das concentraes plasmticas e

hepticas de protenas..............................................................................

8. EFEITOS DO CORTISOL SOBRE A INFLAMAO E

IMUNIDADE................................................................................................
9.

REGULAO DA SNTESE E SECREO DE CORTISOL

9

9.1. O estresse fisiolgico aumenta a secreo

adrenocortical e de ACTH..........................................................................

9.2. Efeito do cortisol sobre o hipotlamo e a hipfise

anterior, reduzindo a Secreo de ACTH...................................
10.

CONCLUSO.....................................................................................

11.

BIBLIOGRAFIA...................................................................................

1. INTRODUO
As glndulas adrenais ou suprarrenais, esto localizadas acima dos rins. O crtex
adrenal deriva de clulas mesenquimais ligadas cavidade celmica. A adrenal fetal
evidenciada a partir de 6 a 8 semanas de gestao. Na vida intra-uterina e at 12 meses
ps-natal, duas zonas adrenais so observadas, uma zona fetal e uma zona definitiva que
se diferenciar na glndula adrenal do adulto em zona glomerulosa (mais externa) e
fasciculada (intermediria), enquanto a zona reticular (mais interna) s evidente aps
um ano de vida. As trs zonas do crtex adrenal secretam diferentes hormonas
esterides e esto sob diferente regulao. A zona glomerulosa da glndula adrenal a
camada mais externa e constitui cerca de 15% do crtex, sendo responsvel pela sntese
de mineralocorticides. A fasciculada a intermediria, abrange aproximadamente 75%
do crtex e produz os glicocorticides. A reticular a camada mais interna,
representando 10% do crtex, responsvel pela sntese de esteroides, chamados
andrgenos adrenais.
Os glicocorticides so uma classe de hormnios esterides caracterizada pela
habilidade de se ligar com o receptor de cortisol e desencadear efeitos similares. Os
glicocorticides so distintos dos mineralocorticides e esterides sexuais pelos seus
receptores especficos, clulas alvos e efeitos. Tecnicamente, o termo corticosteride se
refere aos glicocorticides e aos mineralocorticides, mas geralmente utilizado como
um sinnimo de glicocorticide. O cortisol o glicocorticide humano mais importante.
Ele essencial para a vida e regula ou sustenta uma grande variedade de funes
cardiovasculares, metablicas, imunolgicas e homeostticas. Os receptores de
glicocorticides so encontrados nas clulas de quase todos tecidos de vertebrados.
Tadeusz Reichstein juntamente com Edward Calvin Kendall e Philip Showalter
Hench foram premiados com o Prmio Nobel de Fisiologia e Medicina em 1950 por seu
trabalho sobre hormnios da glndula supra-renal que culminou no isolamento da
cortisona. Corticosterides foram usados como medicamento por algum tempo. Lewis
Sarett da Merck & Co. foi o primeiro a sintetizar a cortisona, usando um complicado
1

processo de 36 passos que iniciou com cido desoxicolico em cortisona, que foi extrado
da bile bovina. A baixa eficincia da converso do cido desoxicolico em cortizona
levou a um custo elevado de produo. Russell Marker da Syntex, descobriu uma
matria-prima muito mais conveniente e barata, a partir de uma raz mexicana, em um
processo de 4 passos conhecido como degradao de Marker, tornando-se uma
importante fonte de produo em massa de todos os hormonios esterides, incluindo
cortizona e substncias qumicas usadas em contracepo hormonal.

2. OBJECTIVOS
Geral:

Explicar a endocrinofisiologia dos glicocorticoides.

Especficos:

Descrever a sntese, secreo e o mecanismo de aco

glicocorticoides.
Explicar os efeitos do cortisol sobre o metabolismo.
Descrever os efeitos do cortisol sobre a inflamao e a imunidade.
Explicar a regulao da secreo do cortisol.

dos

3. SNTESE E SECREO DOS GLUCOCORTICIDES CORTISOL

Todas as hormonas esteroides humanas, incluindo os produzidos pelo crtex
adrenal, so sintetizadas a partir do colesterol. Embora as clulas do crtex adrenal
possam apresentar sntese de novo de uma pequena quantidade de colesterol a partir do
acetato, aproximadamente 80% do colesterol usado para sntese de esterides
fornecido a partir de lipoprotenas de baixa densidade (LDL) no plasma circulante. As
LDLs, que possuem uma alta concentrao de colesterol, difundem-se do plasma para o
lquido intersticial e ligam-se a receptores especficos contidos em estruturas chamadas
de depresses revestidas nas membranas das clulas adrenocorticais. As depresses
revestidas so ento internalizadas por endocitose, formando vesculas que finalmente
se fundem com lisossomas celulares e libertam o colesterol, que pode ser usado para
sintetizar hormonas esterides adrenais.
O transporte de colesterol para o interior das clulas adrenais regulado por
mecanismos de feedback que podem alterar acentuadamente a quantidade disponvel
para sntese de esterides. Por exemplo, o ACTH, que estimula a sntese de esterides
adrenais, aumenta o nmero de receptores de LDL nas clulas adrenocorticais, assim
como a actividade das enzimas que libertam o colesterol a partir de LDL.
Uma vez que o colesterol penetra a clula, ele transportado para as mitocndrias,
onde clivado pela enzima colesterol desmolase, formando pregnenolona; esta a etapa
limitante na taxa de formao de esterides adrenais. O ACTH estimula a secreo de
cortisol enquanto a angiotensina II estimula a secreo de aldosterona, aumentando
assim a converso de colesterol para pregnenolona.

A sntese das hormonas glicocorticides ocorre na mitocndria e no retculo

endoplasmtico, do crtex adrenal mais concretamente na zona fascicular.
Na via de sntese dos glicocorticides, a pregnenolona sofre desidrogenao na
posio 3 pela aco da enzima 3 hidroxiesteride desidrogenase (3-HSD), levando
formao de progesterona. Tanto a pregnenolona quanto a progesterona so
hidroxiladas na posio C17 pela enzima microssomal 17 -hidroxilase (CYP17),
formando 17 -hidroxipregnenolona (17-OHPreg) e 17 -hidroxiprogesterona (17OHP), respectivamente. Uma via alternativa para a sntese da 17-OHP pode ocorrer a
partir da 17- OHPreg pela aco da 3-HSD. A seguir, ocorre 21-hidroxilao pela
enzima 21-hidroxilase (CYP21A2), convertendo 17-0HP em 11-desoxicortisol. As
reaces que envolvem a formao de 11-desoxicortisol a partir da pregnenolona
ocorrem no retculo endoplasmtico. O 11-desoxicortisol , ento, transportado do
retculo endoplasmtico de volta para a membrana interna da mitocndria, onde sofre 1
1-hidroxilao pela enzima 11-hidroxilase (CYP11B1), dando origem ao cortisol.
Os glicocorticides so secretados pelo crtex adrenal. Este crtex apresenta trs
zonas relativamente distintas: zona glomerular, zona fascicular e zona reticular.
As hormonas glicocorticides, cortisol e corticosterona, so secretadas na zona
fascicular, que corresponde a camada intermdia e mais larga, constituindo cerca de
75% do crtex adrenal. Embora em pequenas quantidades, esta zona tambm secreta
andrognios e estrognios adrenais.
A secreo dessas clulas grande parte dela controlada pelo eixo hipotalmicohipofisrio, atravs da hormona adrenocorticotrpica (ACTH).

4. MECANISMO CELULAR DE ACO DOS

GLUCOCORTICIDES
O cortisol como as outras hormonas esterides, exerce inicialmente seus efeitos
por interagir com receptores intra-celulares nas clulas-alvo. Como cortisol
lipossolvel, pode difundir-se facilmente na membrana celular. No interior da clula
liga-se ao seu receptor proteico, no citoplasma este complexo hormona-receptor
4

interage ento com sequncias regulatrias especficas do ADN, chamados de elementos

resposta de glucocorticides induzindo ou suprimindo a transcrio genica, outras
protenas celulares chamados de factores de transcrio, tambm so necessrio para o
complexo hormona-receptor interaja apropriadamente com os elementos de resposta aos
glucocorticoides.
Os glucocorticoides aumentam ou diminuem a transcrio de muitos genes,
alterando a sntese de muitos genes e a sntese de ARNm que geram protenas que
medeiam seus efeitos fisiolgicos. Assim a maior parte dos efeitos metablicos do
cortisol no imediata mas precisa de 45 a 60min para que as protenas sejam
sintetizadas e at muitas horas ou dias para que se desenvolvam plenamente.
Evidncias recentes sugerem que os glucocorticoides, especialmente em altas
concentraes, tambm podem exercer alguns efeitos rpidos no genmicos sobre o
transporte de ies, atravs da membrana celular, contribuindo para seus efeitos
teraputicos.

5. EFEITOS DO CORTISOL SOBRE O METABOLISMO DOS

CARBOHIDRATOS
5.1.

Estmulo da gliconeognese

O efeito metablico mais bem conhecido do cortisol e de outros glucocorticoides sua

capacidade de estimular a gliconeognese (a formao de carbohidratos a partir de protenas e
de algumas outras substncia) pelo fgado, cuja actividade frequentemente aumenta seis a 10
vezes, resultando principalmente de dois efeitos do cortisol:

Aumenta as enzimas necessrias para a converso de aminocidos em glicose

pelas clulas hepticas, isso resulta do efeito dos glucocorticides sobre a
activao da transcrio de ADN nos ncleos das clulas hepticas, uma aco
semelhante da aldosterona sobre as clulas tubulares renais, com a formao
de ARNs mensageiros que por sua vez, geram o conjunto de enzimas necessrias

para a gliconeognese.
Provoca a mobilizao de aminocidos a partir dos tecidos extra-hepticos,
principalmente dos msculos. Como resultado, mais aminocidos so
5

disponibilizados no plasma para entrar no processo de gliconeognese pelo

fgado e, portanto, promover a formao de glicose. Um dos maiores efeitos da
gliconeognese o aumento acentuado das reservas de glicognio pelas clulas
hepticas. Este efeito do cortisol permite que outras hormonas glicolticas, tais
como a epinefrina e glucagon, mobilizem glicose em momentos de necessidade,
como entre as refeies.

6. EFEITOS DO CORTISOL SOBRE O METABOLISMO DE

LPIDOS
O cortisol mobiliza cidos gordos a partir do tecido adiposo da mesma maneira
com que promove a mobilizao de aminocidos a partir dos msculos. Este efeito eleva
a concentrao de cidos gordos livres no plasma, o que tambm aumenta sua utilizao
para a gerao de energia. O cortisol tambm parece exercer um efeito directo sobre o
aumento de oxidao de cidos gordos nas clulas.
O mecanismo pelo qual cortisol promove a mobilizao de cidos gordos no
completamente compreendido. Entretanto, parte do efeito provavelmente resulta do
menor transporte de glicose para o interior das clulas adiposas. O glicerofosfato um
derivado da glicose, necessrio tanto para a deposio quanto para a manuteno de
triglicerdeos nestas clulas e, em sua ausncia, as clulas adiposas comeam a liberar
cidos gordos.
A maior mobilizao de gorduras pelo cortisol, combinada maior oxidao de
cidos gordos nas clulas, contribui para que os sistemas metablicos celulares deixem
de utilizar glicose para a gerao de energia e passem a utilizar cidos gordos em
momentos de jejum ou outros estresses. Este mecanismo do cortisol, entretanto, precisa
de muitas horas para se tornar plenamente funcional seu resultado no to rpido
nem to potente quanto um efeito semelhante provocado por uma diminuio da
insulina. Contudo, o maior uso de cidos gordos para a gerao metablica de energia
um importante factor para a conservao a longo prazo de glicose e glicognio
corporais.

Apesar de o cortisol poder provocar grau moderado de mobilizao de cidos

gordos no tecido adiposo, muitas pessoas com um excesso de secreo do cortisol
desenvolvem um tipo peculiar de obesidade, com excessiva deposio de gordura no
trax e na cabea, gerando sinais clnicos chamados de giba de bfalo e face em lua
cheia. Embora sua causa seja desconhecida, foi sugerido que esta obesidade resulte do
estmulo excessivo ingesto alimentar, de modo que a gordura seja gerada em alguns
tecidos mais rapidamente do que mobilizada e oxidada.

7. EFEITOS DO CORTISOL SOBRE O METABOLISMO

PROTEICO
7.1.

Reduo das protenas celulares

O cortisol reduz os depsitos de protenas em praticamente todas as clulas

corporais, excepto no fgado. O catabolismo proteico continua a liberar aminocidos a
partir das protenas j presentes na clula, aumentando a concentrao plasmtica de
aminocidos. O menor transporte de aminocidos para as clulas extra-hepticas reduz
suas concentraes intracelulares e a sntese proteica. O cortisol reduz a formao de
ARN.
Os glicocorticides causam alteraes catablicas no tecido muscular, com
inibio de sntese proteica e de captao de aminocidos pelo msculo levando atrofia
muscular.
Consequncias deste efeito: os msculos tornam-se to fracos que o indivduo no
consegue se levantar na posio agachada e h tambm a reduo das funes
imunolgicas dos tecidos linfides para apenas uma fraco do normal.

7.2.
Aumento das concentraes plasmticas e hepticas de
protenas
O cortisol aumenta as protenas hepticas e plasmticas. H uma estimulao no
transporte de aminocidos para o interior das clulas hepticas e a produo de enzimas
hepticas necessrias para a sntese de protenas.
7

A maior utilizao de aminocidos pelo fgado causa os seguintes efeitos:

Maior taxa de desaminao de aminocidos pelo fgado;

Aumento da sntese proteica no fgado;
Maior formao de protenas plasmticas pelo fgado;
Aumento da gliconeognese.

8. EFEITOS DO CORTISOL SOBRE A INFLAMAO E

IMUNIDADE
Duas aces sistmicas importantes do cortisol so as suas funes antiinflamatrias e anti-imunes.
Quando uma grande quantidade de cortisol secretada ou injectada na pessoa,
ocorrem dois efeitos anti-inflamatrios bsicos:
- bloqueio dos estgios iniciais do processo inflamatrio, antes mesmo do incio da
inflamao;
- se a inflamao j se iniciou, a rpida resoluo da inflamao e o aumento da
velocidade de regenerao.
Especificando os aspectos do primeiro efeito, observa-se que:
1- O cortisol estabiliza as membranas dos lisossomas, havendo menor libertao das
enzimas proteolticas, que provocam inflamao, contidas no seu interior;
2- O cortisol reduz a permeabilidade dos capilares, provavelmente como efeito secundrio
ao explicitado anteriormente, impedindo a perda de plasma para os tecidos;
3- O cortisol reduz a migrao de leuccitos para a area inflamada e a fagocitose das clulas
lesadas, resultado da diminuio de formao de prostaglandinas e leucotrienos (agente
que aumentam a vasodilatao e permeabilidade capilar e mobilidade dos leuccitos);
4- O cortisol suprime o sistema imune, reduzindo acentuadamente a reproduo de
linfcitos, especificamente linfcitos T na rea lesada - ponto mais desenvolvido
seguidamente;
5- O cortisol atenua a febre, principalmente por reduzir a libertao de interleucina-1
(estimulador do sistema de controlo hipotalmico da temperatura), a partir de leuccitos.
A diminuio da temperatura, por sua vez, reduz o grau de vasodilatao.
8

Em relao resoluo da inflamao, prende-se pelo bloqueio da maior parte dos

factores que promovem a inflamao. Este efeito explica a significncia do facto de que
vrias citocinas estimulam a secreo de ACTH e com isso a de cortisol. Tal
estimulao parte de um sistema de retroalimentao negativa, no qual os nveis
aumentados de cortisol bloqueiam parcialmente os processos inflamatrios nos quais as
citocinas participam. Devido a este efeito, o cortisol um instrumento valioso no
tratamento de alergias, artrite, outras doenas inflamatrias e a rejeio a enxertos.
No que toca imunidade, o cortisol reduz o nmero de eosinfilos e linfcitos no
sangue. Esse efeito comea alguns minutos aps algumas horas. De facto, o achado de
linfocitopenia ou eosinopenia critrio diagnstico importante para a superproduo de
cortisol pelas adrenais.
Estes efeitos geralmente so classificados entre os vrios efeitos farmacolgicos
do cortisol porque se presumiu que seriam alcanados apenas por doses muito grandes,
entretanto agora ficou claro que esses efeitos tambm ocorrem apesar de existirem num
menor grau, em concentraes plasmticas atingidas durante o stress.

9. REGULAO DA SNTESE E SECREO DE

CORTISOL
Diferentemente da secreo da aldosterona pela zona glomerulosa, que
controlada principalmente pela aco directa do potssio e da angiotensina sobre as
clulas adrenocorticais, praticamente nenhum estmulo apresenta efeitos directos de
controlo sobre as clulas adrenais que secretam o cortisol. Ao contrrio, sua secreo
controlada quase inteiramente pelo ACTH secretado pela hipfise anterior. Estimula a
produo de andrognios adrenais.
Bioqumica do ACTH: um grande polipptido, com uma cadeia de 39
aminocidos. Um polipptido menor, produto digerido do ACTH que possui uma cadeia
de 24 aminocidos, possui todos os efeitos da molcula completa.
A secreo de ACTH controlada pelo factor liberador de corticotropina do
hipotlamo um importante factor liberador controla a secreo de ACTH. Este
chamado de factor liberador de corticotropina (CRF). secretado no plexo capilar
9

primrio do sistema porta hipofisrio na eminncia mediana do hipotlamo e ento

transportado para a hipfise anterior, onde induz a secreo de ACTH. O CFR um
pptido composto de 41 aminocidos.
A hipfise anterior pode secretar apenas uma quantidade minscula de ACTH na
ausncia de CRF. Ao contrrio, a maioria das condies que causam altas taxas
secretrias de ACTH inicia a secreo atravs de sinais que se originam nas regies
prosenceflicas basais, incluindo o hipotlamo, sendo ento transmitidos atravs do
CRF para a hipfise anterior.
O ACTH estimula as clulas adrenocorticais a produzir esterides por aumentar o
Adenosina Monofosfato cclico (AMPc) o principal efeito do ACTH a activao da
Adenilciclase na membrana celular, o que induz a formao de AMPc, no citoplasma,
atingindo o seu efeito mximo em cerca de 3 minutos. O AMPc por sua vez, activa as
enzimas intracelulares que causam a formao das hormonas adrenocorticais. Este
outro exemplo de AMPc como um sistema sinalizador de segundo mensageiro.
O mais importante de todos os estgios estimulados por ACTH no controlo da
secreo adrenocortical a activao da enzima protena quinase A, que causa a
converso inicial do colesterol em pregnenolona. Est a etapa limitante da produo
de todas hormonas adrenocorticais, o que explica por que o ACTH normalmente
necessrio para que qualquer hormona adrenocortical seja formado. O estmulo de longo
prazo do crtex adrenal pelo ACTH no apenas aumenta a actividade secretria, mas
tambm provoca hipertrofia e proliferao das clulas adrenocorticais especialmente nas
zonas fasciculada e reticular, onde o cortisol e os andrognios so secretados.

9.1.
O estresse fisiolgico aumenta a secreo adrenocortical e
de ACTH
Qualquer tipo de estresse fsico ou mental pode levar, em poucos minutos, a uma
secreo muito aumentada de ACTH e, consequentemente, de cortisol, que
frequentemente se eleva at 20 vezes.
Os estmulos dolorosos causados pelo estresse fsico ou leses teciduais so
inicialmente transmitidos centralmente atravs do tronco cerebral e finalmente para a
10

eminncia mediana do hipotlamo, onde o CRF secretado para o sistema porta

hipofisrio. Em alguns minutos, toda a sequncia de controlo provoca a liberao de
uma grande quantidade de cortisol no sangue.
O estresse mental pode provocar uma elevao igualmente rpida na secreo de
ACTH. Acredita-se que isto resulte do aumento de actividade no sistema lmbico,
especialmente na regio da amgdala e do hipocampo, os quais transmitem o sinal para
o hipotlamo psteromedial.

9.2.
Efeito do cortisol sobre o hipotlamo e a hipfise anterior,
reduzindo a Secreo de ACTH
O cortisol apresenta efeitos de feedback negativo directo sobre o hipotlamo,
reduzindo a formao de CRF, e a hipfise anterior, reduzindo a formao de ACTH.
Ambos contribuem para a regulao da concentrao plasmtica de cortisol. Isto ,
quando a concentrao de cortisol se torna muito elevada, os processos de feedback
automaticamente reduzem o ACTH para um nvel normal de controlo.

11

10.CONCLUSO
Em virtude dos fatos mencionados somos levados a acreditar que:

O colesterol o principal percursor da sua sntese e chega as clulas unido a

LDL.
Para a sua aco, o cortisol liga-se a protenas plasmticas e entra no ncleo

induzindo ou reprimindo a expresso gnica.

O cortisol actua sobre o metabolismo causando reduo dos depsitos de
protenas em praticamente todas as clulas corporais, excepto no fgado.
Ainda mobiliza cidos gordos a partir do tecido adiposo, este efeito eleva a
concentrao de cidos gordos livres no plasma, o que tambm aumenta sua

utilizao para a gerao de energia.

Os glucocorticides (cortisol) exercem

efeitos

antiinflamatrio

imunossupresso aos tecidos do organismo, o nmero de neutrfilos, e por

outro lado a contagem de eosinfilos e linfcitos.

Secreo regulada por ACTH que libertada pela adenohipfise por
estmulo da CRF.

11. BIBLIOGRAFIA

12

Margarida de Mello, Fisiologia, 3 edio, Guanabara Koogan SA, Rio de

Janeiro, 2008.

Guyton A C, Hall J E, Tratado de Fisiologia Mdica; 12 edio, Elsevier,

Rio de Janeiro, 2011.

13