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Journal of Biotechnology
and Biodiversity
Programa de Ps-graduao em Hematologia Laboratorial da Pontifcia Universidade Catlica do Paran (PUCPR); 80215-901; Curitiba - PR - Brasil. 2Departamento de Patologia Mdica; Universidade Federal do Paran;
80210-170; Curitiba - PR - Brasil.3Escola de Sade e Biocincias; Pontifcia Universidade Catlica do Paran;
80215-901; Curitiba - PR - Brasil.
ABSTRACT
Antiphospholipid syndrome is an acquired disorder autoimmune characterized clinically by the presence of arterial
thrombosis and/or venous thrombosis and obstetric complications accompanied by laboratory detection of high
volume of antibody antiphospholipid for instance lupus anticoagulant , anticardiolipin and anti- 2 glycoprotein
I, the latter being mainly of IgG class. It is classified into primary and secondary when occurs simultaneously to
another auto immune disease. It mainly affectsfemale patients.The conclusive diagnosis requires clinical criteria
beyond the laboratory criteria which must be present in 2 or more occasions within an interval of 12 weeks and
should be performed by standardized methodologies.
Key-words:Antiphospholipid syndrome; auto immune disease; antibodies and standardized methodologies
INTRODUO
A sndrome antifosfoslipdio (SAF), descrita
originalmente por Hughes em 1983, uma doena
auto-imune,
adquirida,
caracterizada
laboratorialmente pela presena de nveis elevados
de anticorpos antifosfolipdios (anticoagulante
lpico, anticardiolipina ou a anti- 2 glicoprotena
I)(Hughes, 1983; Branch e Khamashta, 2003;
Giannakopoulos et al., 2007). classificada como
primria quando no h evidncias de outra
doena associada ou secundria quando existe
outra patologia associada, principalmente o lpus
eritematoso sistmico (LES)(Hanly, 2003; Rigante
et al., 2008).
Caracteriza-se clinicamente pela ocorrncia de
trombose venosa e/ou arterial e complicaes
obsttricas(Hanly, 2003). a mais comum das
trombofilias adquiridas(Petri, 2000; Gezer, 2003).
Outras manifestaes clnicas como embolia
pulmonar, infarto do miocrdio, leses de vlvulas
cardacas, anemia hemoltica e trombocitopenia
so tambm encontradas na SAF(Celli e Gharavi,
1998). Livedo reticular e ulceraes cutneas
constituem as manifestaes dermatolgicas de
maior frequncia(Santamaria et al., 2005).
____________________________________________
Author for correspondence: paulo.hs@ufpr.br
J. Biotec. Biodivers. v. 3, N.4: pp. 108-116, Nov. 2012
Bodnar, M. et al.
HISTRICO
Traando brevemente um histrico da sndrome
antifosfolipdio e do seu diagnstico laboratorial,
merece-se destacar alguns pontos.
O primeiro, trata-se da deteco em 1906, do
anticorpo antifosfolipdio, feita por Wassermann et
al, em pacientes com sfilis. Este anticorpo reagia
com extratos de corao bovino e foi identificado
como uma cardiolipina, em 1941 por Pangborn,
um fosfolipdio mitocondrial(Levine et al., 2002;
Triplett, 2002; Hanly, 2003), carregado
negativamente e presente na composio das
membranas celulares(Gorki et al., 2008).
As combinaes de cardiolipina juntamente com
lecitina e colesterol formaram a base para o
reagente
da
pesquisa
do
VDRL(VeneralDiseaseResearchLaboratory), que
se trata do teste de triagem para deteco da sfilis.
Aps o desenvolvimento de testes mais
especficos, como a pesquisa do Treponema
pallidum(Hanly, 2003), observou-se que havia
indivduos VDRL positivo, porm, sem qualquer
evidncia de sfilis(Celli e Gharavi, 1998), essa
caracterstica, falso-positiva, foi posteriormente
encontrada em pacientes com LES.
Para a deteco mais sensvel dos anticorpos
anticardiolipina, Harris e colaboradoresem 1983,
desenvolveram um teste quantitativo em fase
slida, em que utilizado a cardiolipina como
antgeno (ELISA)(Triplett, 2002; Branch e
Khamashta, 2003; Hanly, 2003).
O incio da identificao do anticoagulante
circulante ocorreu em 1952, por Conley e
Hartmann, apresentando a capacidade de
prolongar os testes de coagulao fosfolipidios
dependentes em pacientes com LES.
Apenas em 1972, foi proposto o termo
anticoagulante lpico para esse anticorpo(Triplett,
2002; Gamarra et al., 2008).
No ano de 1983, Hughes, descreveu casos de
trombose venosa e arterial associado presena de
anticoagulante circulante, a partir da a patologia
recebeu
o
nome
de
sndrome
antifosfolipdio(Hughes, 1983).
No incio de 1990, dois grupos de pesquisadores
descobriram que alguns anticorpos anticardiolipina
necessitam da presena, no plasma, de uma
protena ligante de fosfolpide (anti 2GPI), para
se ligar a cardiolipina(Levine et al., 2002).
ETIOLOGIA
O aparecimento de anticorpos antifosfolipdios em
pacientes portadores da SAF ainda no
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Bodnar, M. et al.
110
anos
so
portadores
de
anticorpos
antifosfolipdios(Santamaria et al., 2005). Em um
estudo realizado por Quaio et al, a prevalncia de
trombose arterial foi maior em pacientes que
apresentam a SAF primria(Quaio et al., 2008).
Manifestaes hematolgicas
As principais manifestaes hematolgicas
incluem a trombocitopenia, anemia hemoltica
com Coombs direto positivo e a sndrome de
Evans. A contagem de plaquetas abaixo de
100.000/microlitro esta presente em 90% dos
pacientes com LES, que apresentam ttulos de
anticoagulante
lpico
e
anticorpo
anticardiolipina(Sammaritano,
2005).
Autoanticorpos contra glicoprotenas de plaquetas tem
sido associado trombocitopenia em pacientes
com anticorpos antifosfolipdios(Sangle e Smock,
2011). A trombocitopenia em pacientes portadores
de HIV est associada presena de anticorpos
antifosfolipdios em 70 a 80% dos casos(Lousada
JR et al., 1998). Pacientes portadores de HIV ou
HCV possuem alta incidncia de anticorpos
antifosfolipdios, porm, raramente apresentam
eventos trombticos associados(Ramos-Casals et
al., 2004). A presena de anticorpos
anticardiolipina do tipo IgA tem sido associada
com a trombocitopenia(Miyakis et al., 2006),
enquanto que a presena do tipo IgM relacionada
a anemia hemoltica(Lousada JR et al., 1998).
Abortos de recorrncia
A perda fetal uma manifestao clnica de
grande importncia para pacientes do sexo
feminino. Entre as pacientes com perda fetal
recorrente, cerca de 16 a 38% delas, so
portadoras de anticorpos antifosfolipdios(Beutler
et al., 2000). O risco de aborto em mulheres
portadoras de anticorpos antifosfolipdios maior
a partir da 10 semana de gestao, o que contrasta
com o que geralmente ocorre, que a perda fetal
nas primeiras nove semanas(Hanly, 2003). O
anticorpo que tem maior prevalncia na perda
fetal, em pacientes com LES, a anticardiolipina
do tipo IgG(Skare, 2007). H tambm evidncias
que essas gestantes podem dar a luz
prematuramente(Hanly, 2003).
As principais complicaes em pacientes
gestantes,
portadoras
de
anticorpos
antifosfolipdios, incluem, alm da perda fetal,
pr-eclampsia, insuficincia placentria, trombose
materna, includo neste ltimo o acidente vascular
cerebral(Branch e Khamashta, 2003).
Bodnar, M. et al.
Manifestaes cutneas
As manifestaes dermatolgicas so geralmente
frequentes e precoces(Beutler et al., 2000), em
41% dos portadores de SAF podem ser o primeiro
sinal dasndrome, sendo o livedo reticular e as
lceras cutneas os principais(Santamaria et al.,
2005). O primeiro caracterizado por leses
vasculares
purpricas
e
mosqueadas,
provavelmente secundrio a trombose de pequenos
vasos(Lousada JR et al., 1998), porm no
exclusividade da SAF.
J as lceras cutneas aparecem nas extremidades,
e
geralmente
deixam
cicatrizes
atrficas(Santamaria et al., 2005). Os anticorpos
anticardiolipina do tipo IgA esto associados a
ulceras cutneas e vasculites(Miyakis et al., 2006).
SAF catastrfica
Esta variante da SAF foi descrita pela primeira vez
por Ronald Asherson, em 1992. Pacientes com
esse tipo de complicao representam menos de
1% de todos os pacientes com SAF(Bucciarelli et
al., 2009).
Caracteriza-se clinicamente pelo envolvimento de
pelo menos trs diferentes rgos, causando a eles
rpida
falncia
devido
trombose
generalizada(Sangle e Smock, 2011), o
desenvolvimento dos sintomas ocorre em um
perodo que varia de dias a semanas(Hanly, 2003).
A mortalidade nesses casos fica em torno de 50%,
devido a leses generalizada de mltiplos
rgos(Hughes, 1983; Rand, 2003; Bucciarelli et
al., 2009). Afeta vasos de grandes calibres,
podendo tambm afetar os de menores calibres.
Nos ltimos gera uma microangiopatia trombtica,
que afeta pulmes, rins, sistema nervoso central,
pele e corao(Hanly, 2003). Vrios fatores podem
estar associados ao incio da SAF catastrfica
como infeces, procedimentos cirrgicos,
interrupo com tratamento de anticoagulantes,
contraceptivos orais, e neoplasias(Rigante et al.,
2008).
Os pacientes podem desenvolver a SAF
catastrfica ou sndrome de Asherson, como
tambm conhecida, de forma inicial, sem
qualquer histria prvia de trombose associada
SAF primria ou LES. Laboratorialmente
evidencia-se trombocitopenia em 60% dos casos,
hemlise em um tero dos pacientes, e 20% deles
com algumas caractersticas de CIVD(Borba et al.,
2005). Deve-se fazer diagnostico diferencial com
prpura trombocitopnica trombtica, coagulao
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Bodnar, M. et al.
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Bodnar, M. et al.
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dRVVT(diluteRusselsViperVenom Time)(Beutler
et al., 2000; Sangle e Smock, 2011). Devido a
natureza heterognea do AL, necessrio a
realizao de mais de um tipo de teste para o
diagnstico correto(Galli et al., 2003), geralmente
so realizados dois ou mais testes para
rastreio(Sangle e Smock, 2011), o que evita
resultados falso-positivos, pois nenhum deles tem
sensibilidade de 100%(Devreese e Hoylaerts,
2010).
Entre os testes citados, o dRVVT considerado o
mais sensvel para a pesquisa do AL(Beutler et al.,
2000; Triplett, 2002; Rand, 2003), isso explica sua
ampla utilizao nos EUA e Europa(Triplett,
2002). Thiagarajanet al foram os primeiros a
descrever o uso de dRVVT modificado para a
triagem de AL(Triplett, 2002). O dRVVT ativa
diretamente o fator X da coagulao com
formao de um cogulo de fibrina, o teste se
prolonga na presena do AL porque interfere na
estruturao do complexo protrombinase(Beutler
et al., 2000).
O AL a causa de prolongamento do TTPa,
especialmente em pacientes sem histrico de
sangramentos(Rand, 2003), por este motivo, o
TTPa considerado um bom teste de triagem para
a pesquisa do AL, porm sua sensibilidade em
pacientes portadores da SAF em torno de 30 a
40%, o que pode resultar em valores normais,
mesmo sendo o paciente portador de
SAF(Santamaria et al., 2005).
A metodologia para deteco do anticoagulante
lpico dividida em etapas: na primeira
observado o prolongamento do tempo de formao
do cogulo em pelo menos um teste de coagulao
fosfolpide dependente in vitro. O plasma
utilizado, para a pesquisa do anticoagulante lpico,
nos testes de coagulao fosfolpide dependente,
deve ser pobre em plaquetas(Levine et al., 2002),
para isso o correto fazer a dupla centrifugao do
plasma para evitar a contaminao com plaquetas,
pois a presena das plaquetas, no plasma, pode
neutralizar o AL, resultando em teste falsonegativo(Sangle e Smock, 2011).
A segunda etapa consiste em caracterizar a
atividade inibitria do anticorpo, pela mistura do
plasma do paciente com um pool de plasma
normal(Levine et al., 2002). Os testes realizados
com essa mistura de plasma devem acontecer aps
2 horas de incubao a uma temperatura de 37C,
o que til para distinguir os inibidores de ao
imediata e os inibidores tempo dependentes. O
Anticoagulante Lpico um inibidor tempo
Bodnar, M. et al.
CONCLUSO
Os dados laboratoriais so de grande importncia
para o diagnstico da SAF, e aliados a dados
clnicos so conclusivos para o diagnstico da
sndrome. Para isso, necessrio utilizao de
mtodos padronizados para realizao das
dosagens
dos
anticorpos
antifosfolipdios
circulantes. Destaca-se no diagnstico laboratorial
a positividade da classe IgG para os anticorpos
anticardiolipina e anti 2GPI, que conferem
grande sensibilidade para a sndrome, alm da
presena do anticoagulante lpico como um
evento de alta especificidade da doena, o que
sugere que os resultados laboratoriais das
dosagens destes, so de altssimo valor para o
clnico, j que pode confirmar ou excluir a
sndrome.
AGRADECIMENTO
114
REFERNCIAS
Bodnar, M. et al.
115
Mackworth-Young,
C.
G.
(2004),
Antiphospholipid
syndrome:
multiple
mechanisms.
Clinical&
ExperimentalImmunology,136, 393-401.
Bodnar, M. et al.
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