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DIRETRIZES DE
CNCER DE
PROSTATA
Rio de Janeiro
2011
92p.; 18x25cm.
Coordenador
Marcos Francisco DallOglio
Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo
Chefe do Setor de Uro-Oncologia do Instituto do Cncer do Estado de So Paulo e
da Diviso de Clnica Urolgica do Hospital
das Clnicas - HCFMUSP
Membros participantes
Alexandre Crippa
Doutorado em Medicina (Urologia) pela
Universidade Federal de So Paulo. Uro-Oncologista da diviso de Urologia do HC-FMUSP E ICESP.
Eliney Ferreira Faria
Doutorado em Oncologia- USP / So Paulo.
Chefe do Departamento de Uro-oncologia
do Hospital de Cncer de Barretos.
Gustavo Franco Carvalhal
Doutorado em Urologia pela Universidade de So Paulo. Fellow em Uro-oncologia
pela Washington University School of Medicine.
Jos Cosisfran Milfont
Membro do departamento de Urologia da
SBU, Professor de ps-graduao da PUC
RJ e diretor do Instituto de Urologia do Rio
de Janeiro.
Jos Pontes Jr
Doutorado em Urologia pela Universidade
de So Paulo. Uro-Oncologista da diviso
de Urologia do HC-FMUSP E ICESP.
Katia Ramos Moreira Leite
Professora Livre Docente do Departamento de Cirurgia, Disciplina de Urologia da
Faculdade de Medicina da Universidade de
So Paulo. Chefe do Laboratrio de Investigao Mdica da Disciplina de Urologia da
Faculdade de Medicina da USP - LIM55.
Sumrio
Rastreamento do cncer de prstata
11
19
25
33
41
57
63
Observao Vigilante
71
75
85
Descrio da Metodologia
A reviso bibliogrfica de artigos cientficos dessa diretriz Laser e Hiperplasia Benigna da Prstata (HBP) foi realizada com a base de dados PubMed. A busca de recomendao de trabalhos clnicos utilizou
os critrios do Centro de Medicina Baseada em Evidncias de Oxford
Inglaterra, selecionando descritores (MeSH terms) agrupados de
acordo com os temas interessados em diferentes combinaes:
Palavras-chaves: cncer de prstata/patologia; disfuno ertil;
cncer de prstata/radioterapia; braquiterapia; cncer de prstata/quimioterapia; estadiamento de neoplasias; prostatectomia;
resseco transuretral da prstata; bipsia; antgeno prosttico
especfico; rastreamento
Grau de Recomendao:
Foram utilizados os seguintes critrios:
A Estudos experimentais ou observacionais de melhor
consistncia
B Estudos experimentais ou observacionais de menor
consistncia
C Relatos de casos (estudos no controlados).
D Opinio desprovida de avaliao crtica, baseada em
consensos, estudos fisiolgicos ou modelos animais.
Objetivo
Propor um documento atualizado sobre o cncer de prstata e suas
implicaes clnicas que proporcione aos urologistas, instituies
de sade e mdicos em geral fcil acesso informaes cientficas
para tomada de decises.
CONFLITO DE INTERESSE: no houve
Rastreamento
do cncer de prstata
Introduo
Aspectos emocionais
do rastreamento do CaP
Avaliaes gerais de ansiedade e stress
tm sido descritas para o rastreamento de
CaP, o que tambm poderia ser aplicado em
qualquer outra doena. Aps vrias formas
de avaliao (questionrios, escalas, medidas de cortisol, etc). Um estudo mostrou
aumento de ansiedade/stress (aumento de
cortisol) em homens rastreados6 (NE 2C
GR B), enquanto outros no associaram o
11
12
Velocidade do PSA
A cintica do PSA tem sido muito valorizada nos ltimos anos para aumentar a especificidade deste teste. O aumento de PSA
acima de 0,75 ng/ml por ano parece estar
associado ao alto risco de CaP em homens
com PSA inicial entre 4 e 10 ng/ml. Porm,
valores da velocidade de elevao do PSA
de 0,4 ng/ml por ano podem ser usados
com PSA inicial abaixo de 4,0 ng/ml, principalmente em homens mais jovens29 (NE
2C GR B).
Densidade do PSA
A relao entre valor do PSA e o tamanho
da prstata tambm pode ser usada para
melhorar a especificidade do teste. Gustafsson et al. observaram que o valor preditivo positivo (VPP) para densidade do PSA
foi 14% e 22% quando este ndice foi maior
que 0,15 e 0,20, respectivamente30 (NE 2C
GR B). Por outro lado, Lujan et al. evidenciaram que quando um valor de corte para
13
que os indivduos de descendncia Afro-Americana, com histria familiar de cncer de prstata ou com PSA inicial >1,0 ng/
ml devem seguir realizando PSA e toque retal anualmente36 (NE 5 GR D).
A periodicidade do teste com PSA e
toque retal motivo de discusso, mas a
maioria dos consensos sugere testes anuais
aps certa idade. No entanto, deve-se levar
em considerao vrios fatores de risco,
como faixa etria, raa, histria familiar,
nveis iniciais de PSA, velocidade do PSA,
entre outros fatores37 (NE 5 GR D).
Outros marcadores
Com os avanos nas pesquisas em biologia molecular nos ltimos anos, houve
um aumento no nmero de marcadores
para potencializar o rastreamento para
CaP. Existem muitos estudos analisando
diferentes marcadores tanto sricos quanto urinrios38. Marcadores de DNA, RNA e
protenas coletados na urina (ex. PCA3) podero no futuro melhorar a acurcia de deteco do CaP evitando bipsias desnecessrias e identificando melhor os candidatos
ao tratamento curativo39.
14
Superdiagnstico e Supertratamento
O rastreamento de CaP proporciona
Recomendaes
tico informar sobre os aspectos bsicos do rastreamento: riscos e
potenciais benefcios.
NE 5 - GR D
NE 2A - GR B
NE 5 - GR D
NE 2C - GR B
NE 2C - GR B
NE 2C - GR B
15
NE 5 - GR D
NE 1A GR A
Referncias
estimativa/2010/estimativa20091201.pdf.
of population-based prostate-specific
J Clin. 2010;60:277-300.
16
auanet.org/content/ media/psa09.pdf
17
by Prostate-Specific Antigen-Based
18
Indicaes da
bipsia de prstata
Introduo
Um toque retal suspeito indicao absoluta para a bipsia. Em 18% dos pacientes o
diagnstico feito somente com alterao
ao toque2 (NE 1A GR A). Alm disso, o valor preditivo positivo de um toque retal suspeito varia conforme o valor do PSA sendo
5, 14 e 30% em homens com PSA entre 0 a
1.0, 1.1 a 2.5 e 2.6 a 4.0 ng./ml, respectivamente3 (NE 1B GR A). Ndulo detectado
atravs do US transretal (USTR) no deve
ser considerado isoladamente como indicao de bipsia.
Toque Retal
A maioria dos tumores da prstata so
localizados na zona perifrica e podem ser
detectados atravs do toque retal quando o
volume tumoral maior ou igual a 0.2 ml.
19
Bipsia Prstata
Tcnica da Bipsia
A bipsia guiada por US o padro-ouro e, embora a via transretal seja usada
na maioria das vezes a via transperineal
tambm pode ser utilizada. O ndice de deteco so comparveis12 (NE 1B GR A).
Alm disso, o acesso perineal muito til
em situaes especiais como aps amputao do reto. O toque retal deve, idealmente,
preceder o exame com US;
20
% bipsias
37.4
14.5
2.2
1.7
1.1
patvel com proliferao atpica de pequenos cinos (ASAP) continuam a estar associado com risco maior de CaP
(at 40% positividade na re-bipsia) e
so indicativos de re-bipsia. Deve-se
colher fragmentos principalmente da
regio anteriormente diagnosticada
como ASAP22 (NE 2B GR B).
Re-Bipsia
Embora a maioria dos tumores seja detectada na 1 bipsia, 70 a 80% dos pacientes deixam dvidas quando esta resulta
negativa. Djavan et al. demonstraram que
com PSA entre 4 e 10 ng/ml a positividade da 1 a 4 bipsia vai decrescendo (22%,
10%, 5% e 4%) demonstrando que a 3 e 4
21
Resseco Transuretral
da Prstata (Rtup)
Recomendaes
INDICAES DE BIPSIA
NE 1A GR A
NE 2A GR B
NE 2C GR B
NE 2C GR B
INDICAES DE RE-BIPSIA
NE 1A GR A
NE 2B GR B
Referncias
22
23
Urology. 2009;74:1094-9.
contrast-enhanced-magnetic resonance
24
Patologia do
cncer de prstata
Bipsia de prstata
Achados
Neoplasia intraepitelial prosttica (PIN)
O patologista deve descrever apenas a
neoplasia intraepitelial de alto grau que
a nica leso reconhecidamente pr-maligna da prstata. O nmero de fragmentos
comprometidos pela leso tem sido descrito por alguns autores como importante
pois se relaciona com diagnstico de cncer em re-bipsias2. Este diagnstico feito em 4 a 16% dos casos e o diagnstico de
cncer em bipsia repetida tem sido descrito em 13 a 25%3,4 (NE 3B GR B ). Alguns
autores argumentam que esses nmeros
so significativos enquanto outros acham
irrelevantes, pois essas propores so
semelhantes quelas encontradas aps
uma bipsia de caractersticas benignas.
O exame imuno-histoqumico (IH) nessas
ocasies desnecessrio, pois na grande
maioria das vezes o diagnstico claro e
no necessita de exames complementares
diferentemente da proliferao de pequenos cinos (ASAP).
to o tamanho de cada fragmento, pois existe uma correlao entre a extenso do fragmento e o encontro do carcinoma1. O patologista deve acondicionar um fragmento
por bloco garantindo que ele esteja o mais
plano possvel na superfcie para que no se
deixe examinar nenhuma de suas pores.
Se forem enviados vrios fragmentos em
um mesmo frasco, recomenda-se que cada
bloco contenha no mximo 3 fragmentos.
3. Exame microscpico Trs nveis de-
vem ser representados em cada lmina, porm deve-se evitar um desgaste excessivo
25
26
Outros achados Existe uma srie de outros achados que no tem significado clnico, mas so referidos, pois, de algum modo
podem contribuir com algumas anormalidades nos nveis de PSA ou toque suspeito de cncer. Assim atrofia, hiperplasia
ps atrfica, inflamao ou prostatite so
alguns achados que so descritos pelo patologista mas no tm nenhum significado
clnico conhecido. Um diagnstico que no
deve ser confundido com ASAP a adenose
ou hiperplasia adenomatosa atpica. Essa
uma leso benigna que no necessita de
estudos especiais.
27
relao aos linfonodos, o exame de congelao desnecessrio, pois o ndice de positividade de apenas 0,5%. O patologista
deve dissecar os linfonodos em meio a gordura e separadamente incluir todo o tecido
adiposo restante onde existem linfonodos
no identificados macroscopicamente, garantindo assim uma tima avaliao da linfadenectomia obturadora17.
28
Descrio e recomendao
Cncer
Graduao de Gleason
Grau de
recomendao
A
B
Neoplasia
intraepitelial
de alto grau
(PIN)
Glndulas
atpicas
suspeitas para
o diagnstico
de cncer
(ASAP)
29
3. Recomendaes referentes
ao exame macroscpico
e processamento do espcime
cirrgico da prostatectomia radical
A incluso de toda a prstata
prefervel para avaliao das variveis
de importncia prognstica
Toda superfcie da prstata deve ser
pintada com tinta nanquim para
avaliao das margens cirrgicas
Descrio e recomendao
Graduao histolgica
Escore de Gleason
- Informar o padro de Gleason primrio,
secundrio
Grau de
recomendao
TNM2010
Local
Extenso
Volume tumoral
Localizao do tumor
Multicentricidade e lobo
predominantemente comprometido
Comprometimento
de linfonodos da fossa
obturadora
Estadiamento
patolgico
Comprometimento de
margens cirrgicas
Vesculas seminais
30
Referncias
Pathology. 2010;42:325-9.
J Urol. 2001;166:402-10.
31
doi:10.1038/modpathol.2010.160
20. doi:10.1038/modpathol.2010.156
32
Estadiamento
do cncer de prstata
Introduo
33
imagens do volume total de estruturas slidas, com uma acurcia de 91%.10 Maior sensibilidade para a deteco do cncer tem sido
obtida com a adio de Doppler colorido e
contraste: a presena ou ausncia de vasos
que atravessam a cpsula prosttica podem
determinar extenso extracapsular (EEC),
sendo considerado um sinal preditivo significativo11,12.
A diferenciao entre os tumores T2 e T3
no deve ser baseada apenas em USTR, pois
amplamente operador dependente,13,14
alm de no se ter demonstrado superioridade ao TR na predio de doena rgo-confinada15,16. Invaso das vesculas seminais (IVS) fator preditivo de recidiva local
e doena distncia e sua bipsia pode ser
utilizada para aumentar a preciso do estadiamento pr-operatrio,17 reservada para
pacientes com um risco substancial de invaso das mesmas, quando pode modificar a conduta (estadio clnico > T2a, PSA >
10ng/mL)18,19 (NE 3 GR C).
Pacientes com qualquer uma das bipsias
da base prosttica positiva para cncer so
mais propensos a ter bipsia de vescula seminal positiva20 (NE 3 GR B).
O escore de Gleason da bipsia, nvel srico de PSA e o estdio clnico so preditores
independentes de caractersticas patolgicas adversas aps a prostatectomia radical
(PR). Dentre os parmetros analisados na bipsia prosttica, o percentual de tecido com
cncer preditor de margens cirrgicas positivas, IVS e doena no rgo-confinada21
(NE 3 GR C).
Um aumento do nmero de fragmentos
de bipsias com tumor prev independentemente EEC, margem cirrgica e invaso dos
linfonodos22 (NE 3 GR C).
Pode ser til correlacionar o escore de
Gleason da bipsia com o estadio patolgico
final: cerca de 70% dos pacientes tm doena
localizada quando o escore de Gleason da bipsia 623. A TC e a RM no so suficientemente confiveis na avaliao de invaso
local do tumor24-26.
34
35
Recomendaes
Investigaes detalhadas de estadiamento esto indicadas somente se alteram a conduta
GR C
GR C
GR B
Metstases sseas (M) so melhores avaliadas pela cintilografia ssea. No deve ser
indicada em pacientes assintomticos, se o nvel srico de PSA inferior a 20 ng/mL na
presena de tumores bem ou moderadamente diferenciados
GR B
Dosagem de fosfatase alcalina frao ssea nos pacientes com baixa probabilidade de metstases
sseas (riscos baixo e intermedirio) sem sintomas sseos (T1-2 e Gleason 7 e PSA < 20)
GR B
GR C
36
Referncias
37
38
Radiology. 2007;242:182-8.
39
40
Tratamento do Cncer
de Prstata Localizado
Introduo
41
critrios atravs de PSA, toque retal e novas bipsias no intuito de identificar progresso tumoral, retardando o tratamento
curativo. No entanto, h preocupaes
reais quanto possibilidade de se perder
a melhor oportunidade teraputica e a
janela de cura com condutas conservadoras9-11(NE 1B GR A).
Prostatectomia radical
A prostatectomia radical (PR) tem sido
realizada desde sua introduo por Young
em 1905. Os resultados iniciais desta cirurgia eram desanimadores devido s elevadas taxas de sangramento, incontinncia,
impotncia sexual e outras complicaes
cirrgicas. Foi a partir do conhecimento
das bases anatmicas da vascularizao
e inervao da pelve masculina que a PR
teve seu desenvolvimento e passou a ser
uma opo fundamental no tratamento
do cncer de prstata clinicamente localizado12.
A PR est idealmente indicada em pacientes com neoplasia localizada, clinicamente significativa e com uma expectativa de sobrevida de pelo menos 10 anos13.
No existe um limite de idade especfico
para sua realizao, porm muitos autores
utilizam como limite a idade de 75 anos14.
As grandes sries da literatura revelam
excelentes resultados de controle oncolgico a longo prazo, com cerca de 80% dos
pacientes sem evidncias de doena (bioqumica ou clnica) em 10 anos14-16. Mais
de dois teros dos casos operados atualmente encontram-se confinados prstata (pT2), e as taxas de margem cirrgica
positiva tem sido inferiores a 20%17. Na
srie mais antiga de prostatovesiculectomias radicais retropbicas com a tcnica
anatmica, a recidiva bioqumica (definida como PSA ps-operatrio superior
42
Radioterapia
Apesar de estudos sugerirem resultados em longo prazo inferiores aos da PR,
a radioterapia externa (RXT) pode ser indicada em todos os pacientes com CaP
localizado, com exceo daqueles com
obstruo urinria30.
Radioterapia Conformacional Tri-dimensional (RTC-3D) o padro ouro.
Recentemente, a Radioterapia Modulada de Intensidade (IMRT) passou a ser a
mais utilizada em centros de excelncia.
A RTX externa convencional emprega,
em geral, quatro campos (ntero-posteriores e ltero-laterais) ou campos rotatrios.
A RTC-3D hoje utiliza diversas modelos e
diferentes nmeros de campos no-ortogonais. A IMRT costuma empregar uma disposio fixa de geralmente cinco campos.
Dados mais recentes demonstram
que h um efeito significativo do escalonamento de dose na resposta ao tratamento, com menos recorrncias com doses acima de 72 Gy31. No h indcios de
que a irradiao profiltica de linfonodos plvicos clinicamente negativos tenha algum impacto na sobrevida32. Na
prtica diria, uma dose mnima de 74
Gy recomendada. Em pacientes com
risco intermedirio e alto, doses acima
de 78 Gy so indicadas.
A IMRT possibilita aumentar doses de
radiao homogeneamente at no mximo 86 Gy, respeitando as tolerncias dosimtricas em rgos de risco. Certamente para valores acima de 80 Gy a IMRT a
nica forma segura de tratamento.
43
Braquiterapia
A crioterapia usa tcnicas de congelamento que induzem a clula morte por 40,41:
Desidratao resultante da de maturao da protena ou de maturao protica,
Ruptura direta da membrana celular com
cristais de gelo, Estases vasculares e microtrombia, resultando em estagnao da micro-circulao com consecutiva isquemia e
Apoptose
O congelamento da prstata assegurado pela colocao de agulhas crio debaixo
do guia de ultrassom transretal. Dois ciclos
de congelar e descongelar so usados atingindo temperatura de -40 C.
Pacientes que so candidatos ideais para
crioterapia so aqueles com doena mnima de baixo risco, principalmente aqueles
sem condio clnica de submeter-se a outras modalidades. A prstata deve ter o tamanho < 40 mg. PSA deve ser < 20ng/mL, e
o escore de Gleason < 7. No existem, at o
momento, dados de controle a longo prazo,
que justifiquem a indicao desta modalidade como de escolha para o tratamento do
CaP localizado.
Complicaes comuns aps crioterapia:
disfuno ertil (80%), incontinncia urinria (4.4%), dor plvica (1.4%) e reteno urinria em aproximadamente 2%42,43.
Crioterapia
44
Recomendaes
O tratamento do CaP localizado deve ser individualizado, com a
participao do paciente na escolha.
Tratamento cirrgico est indicado em todos os casos de doena
localizada, desde que os pacientes apresentem condies clnicas e
expectativa de vida que justifiquem o procedimento
NE 1 GR A
NE 1C GR A
NE 2 GR A
NE 2 GR A
Referncias
J Clin. 2010;60:277-300.
J Cancer. 2008;123:421-9.
45
Oncol. 2007;25:494-8.
J Urol. 2002;167:1757-62.
46
brachytherapy (LDR-brachytherapy) in
47
48
Introduo
A incidncia do cncer de prstata parece estar aumentando em todo o mundo e o diagnstico tem sido feito em indivduos cada vez mais jovens. Uma das
principais causas de disfuno ertil (DE)
o tratamento do cncer da prstata, seja
por radioterapia externa, braquiterapia
ou prostatectomia radical (PR) em qualquer das suas vias (aberta, laparoscpica,
ou robtica). Por outro lado a sobrevida
em 10 anos superior a 92%, o que significa que os homens vo viver por um perodo maior e principalmente com as sequelas resultantes do tratamento1.
A DE a incapacidade persistente de
atingir e manter ereo suficiente para
permitir um desempenho sexual satisfatrio. Embora a DE seja uma doena benigna, afeta a sade fsica e psicossocial,
apresentando um impacto significativo na
qualidade de vida do homem2 (NE 2a GR
B). A PR (aberta, laparoscpica, ou robtica) a opo de tratamento mais utilizada para o cncer de prstata localizado. A
incidncia da DE aps PR varia de estudo
para estudo, dependendo de alguns fatores como a idade dos pacientes, a funo
49
na musculatura lisa cavernosa e no contedo colgeno. Aps 2 meses da cirurgia, ocorre decrscimo das fibras elsticas
e das fibras musculares lisas e o colgeno diminui. Estas alteraes se acentuam
aps um ano. Esta fibrose se deve tanto a
denervao cirrgica, como as alteraes
isqumicas. DE ps PR frequentemente
associada a fibrose cavernosa e nos permite considerar que um programa de oxigenao do corpo cavernoso realizado regularmente com a aplicao de PGE1 reduziria a DE ps-operatoria13,14 (NE 1B
GR A). A maioria dos homens com DE
ser tratada com opes teraputicas que
no so especficas para as causas. Esta
abordagem requer uma estratgia de tratamento estruturada que depende da eficcia, segurana, nvel de invaso e custo, bem como a satisfao do doente e da
parceira. A escolha das opes de tratamento deve ter em considerao os efeitos na satisfao do doente, da parceira e
outros factores de QoL, bem como a eficcia e a segurana.
Reabilitao peniana
A reabilitao da funo eretil ps PR
sofreu uma revoluo aps o advento dos
inibidores da PDE5 (fosfodiesterase 5) devido sua eficcia, facilidade de uso, boa
tolerabilidade, excelente nvel de segurana e impacto positivo na qualidade de
vida. Atualmente, os inibidores da PDE5
so a escolha de primeira linha na farmacoterapia oral para disfuno ertil ps
PR nos pacientes que foram submetidos
a uma abordagem cirrgica conservadora dos nervos.
A escolha dos inibidores da PDE5
como tratamento de primeira linha controverso porque a resposta ao tratamento depende de muitas varveis tais como
50
Incontinncia Urinria
A avaliao clnica do homem com incontinncia urinria (IU) aps tratamento cirrgico ou radioterpico da prstata
deve ser realizada com anamnese detalhada e exame fsico completo. Nesta avaliao da IU o histrico miccional prvio
ao tratamento deve ser realizado.
Prtese peniana
A implantao cirrgica de uma
prtese peniana pode ser considerada
em doentes que no respondem farmacoterapia ou que querem uma soluo permanente. As prteses podem
Tratamentos invasivos
A idade e a presena de comorbidades associam-se diretamente a continncia urinria aps tratamento do cncer de
prstata37, bem como a tratamentos cirrgicos ou radioterpicos anteriores38,39
(NE 2C GR B).
Tratamento
O tratamento da IU deve ser individualizado, a anlise criteriosa do histrico
miccional, das comorbidades e dos achados urodinmicos associados s possibilidades de cura e as taxas de complicaes referentes a cada tipo de tratamento
deve ser considerada40.
Slings masculinos
Os slings masculinos tem como objetivo
proporcionar uma compresso passiva da
uretra bulbar, feitos de material sinttico,
inabsorvveis e baixo risco de reao inflamatria. As vias de acesso podem ser
perineal, com fixao retropbica ou no
ramo isquiopbico e transobturatria46
(NE 2c GR B).
Conservador
O tratamento conservador pode ser
realizado por meio de fisioterapia, realizao de exerccios perineais com biofeedback. Em meta-anlise publicada por
Hunter foi demonstrado que a fisioterapia, biofeedback e eletroestimulao no
se associam a uma taxa maior de recuperao da continncia urinria e estes resultados ainda no so controversos41 (NE
1A GR A). Estudo brasileiro, realizado
por Ribeiro et al., demonstrou que a realizao de exerccios perineais associaram-se recuperao mais precoce da continncia42 (NE 2C GR B).
52
NE1B GR A
NE1B GR A
NE 1A GR A
NE 1B GR B
NE 4 C
Referncias
J Clin. 2010;60:277-300.
J Urol. 2000;164:1929-34.
nervenerhaltender radikaler
53
organisch-erektilen Integritt.
Urologe A. 2005;44(5):521-6.
54
Urology. 2009;73:1264-9.
55
56
Cancer de prostata
localmente avanado
Introduo
Apesar dos esforos para deteco precoce do cncer de prstata (CaP), atualmente, pelo menos 10% dos homens so
diagnosticados com doena localmente
avanada (T3 Nx M0), com extenso extra-capsular uni ou bilateral (T3a) ou invaso
das vesculas seminais (T3b) configurando
um subgrupo de pacientes com alto risco
de progresso e bito pela doena1.
O CaP uma doena heterognea, com
diferentes caractersticas de comportamento, por este motivo, define subgrupos com
alto risco de recorrncia aps o tratamento local. Historicamente, o CaP era inicialmente analisado baseado no estagio clinico,
Escore de Gleason 8 a 10
PSA (ng/ml)
0 a 4,0
4,1 a 10,0
10,1 a 20,0
> 20,0
0 a 25,0
70
(53-84)
59
(47-71)
52
(38-65)
25,1 a 50,0
64
(46-79)
52
(38-64)
43
30-56
45
(27-63)
50,1 a 75
48
(33-62)
40
(25-55)
42
(25-61)
75,1 a 100
33
(20-48)
24
(13-38)
24
(12-42)
57
Intermedirio
10-20 ng/ml
7
T2b
Alto
> 20 ng/ml
8
T2c-T3
Observao Prostatectomia
vigilante
Radical
n = 348
n = 347
Estadiamento Local
A realizao da ressonncia magntica proporciona BOM visualizao e anlise
da glndula prosttica com melhor distino da anatomia para estagiamento local,
com melhores possibilidades em prever a
extenso extracapsular e invaso das vesculas seminais com acurcia de 50 a 92%4
(NE 1A GR A).
Mortalidade
CA
especfica
31
16
0,02
Metstase a
distncia
54
35
0,03
Progresso
local
108
40
<0,001
Tratamento
O tratamento ideal hoje para o tratamento do CaP localmente avanado , reconhecidamente, multimodal. Em parte,
porque a cirurgia ou a radioterapia aplicadas isoladamente tem se mostrado insuficientes7 (NE 2B GR B).
Historia Natural
A observao vigilante uma opo vivel em homens acometidos pelo CaP, sobretudo em tumores de baixo risco. Contudo, homens com CaP de alto risco, incluindo aqueles com doena localmente avanada apresentam um maior probabilidade de progresso da doena e mortalidade
cncer especifica se no tratados, conforme demonstrado por Johansson et al5 (NE
2B GR B) com sobrevida de 57% no seguimento de 15 anos e mortalidade de 56%
nos tumores pouco diferenciados. As discusses a respeito da observao vigilante
em CaP podem ser melhor fundamentadas
Prostatectomia radical
A maioria dos pacientes submetidos
a tratamento cirrgico so categorizados
como de alto risco, com base no valor do
PSA e escore de Gleason da bipsia. Contudo, aps a prostatectomia radical (PR) importantes informaes prognsticas so
fornecidas atravs do estadiamento definitivo e tambm das caractersticas anatomopatolgicas do espcime cirrgico. Os
parmetros patolgicos mais importantes
58
5 anos
10 anos
15 anos
Livre de
doena
85 90%
73 80%
67 73%
Ca
especfica
95 98%
90 91%
79 84%
Margens positivas
H + PR
PR
T2-3
27
46
< 0,01
Solloway 11
T2b
18
48
< 0,05
Hugosson 12
T1-T2ab
23
41
0,01
Goldenberg 13
T1-T2ac
27,7
64,8
< 0,05
Van Poppel 14
T2b-T3
27,7
37,1
> 0,05
Witjes 10
Radioterapia
Sobrevida global
Seguimento
(anos)
PR + RxT
PR
PR + RxT
PR
Bolla 16
1005
74%
53%
< 0,0001
NS
NS
NS
Thompson 17
425
10
64%
35%
< 0,001
NR
NR
NR
Wiegel 18
385
4,5
72%
52%
0,015
NS
NS
NS
Thompson 19
425
13
NR
NR
NR
59
48
0,023
59
O tratamento de homens com CaP localmente avanado (de alto risco) base
de radioterapia ou braquiterapia exclusiva
parece inadequado, sendo a adio de bloqueio andrognico muito apropriada nos
tumores estagio T320 (NE 1B GR A). O beneficio terico da deprivao andrognica neoadjuvante reduzir o volume alvo
e tambm aproveitar o potencial efeito sinrgico citotxico da radiao. Os melhores resultados da radioterapia, para tumores localmente avanados, foram demonstrados pelo estudo de Bolla que comparou radioterapia exclusiva com radioterapia associada a bloqueio andrognico antes de iniciar a radioterapia e manteve por
trs anos21 (NE 2 B GR B). Estudo de Stephenson et al. que avaliou pacientes que
receberam radioterapia de resgate devido
recidiva bioqumica ps PR revelou que
os pacientes com escore de Gleason < 8
Recomendaes
O tratamento do Cncer de prstata localmente avanado
multimodal com associaes entre cirurgia, radioterapia
e hormonioterapia
NE 2 B GR B
NE 2 B GR B
Referncias
J Clin. 2010;60:277-300.
60
J Urol. 1995;154:1447-52.
61
62
Tratamento
de resgate aps
cirurgia e radioterapia
Introduo
Prostatectomia radical (PR) e radioterapia (RT) externa so tratamentos largamente utilizados e efetivos para cncer de
prstata (CaP) localizado. A diminuio
da mortalidade por CaP observada nos ltimos anos nos Estados Unidos1 tem sido
atribuda ao rastreamento populacional
baseado no antgeno prosttico especfico (PSA) e a terapias efetivas, como as citadas acima. Apesar dos bons resultados obtidos com ambas as tcnicas, uma significativa parcela de pacientes pode apresentar recorrncia da doena e necessitar terapias de resgate. Neste trabalho, tratamento de resgate se refere a terapia secundria
com inteno curativa aps terapia primria (PR ou RT) com inteno curativa.
63
64
O seguimento mediano foi de 12 anos. Sobrevida livre de metstases, o desfecho primrio, foi significativamente maior no grupo submetido a RT (HR 0,71; p=0,016), assim como a sobrevida global (HR 0,72;
p=0,023). O nmero de pacientes com CaP
pT3 que deve ser submetido a RT para prevenir 1 morte num seguimento de 12 anos
foi calculado em 9,1. Em relato prvio deste
mesmo estudo, aos 10 anos de seguimento mediano, outros desfechos importantes
(sobrevida livre de recorrncia bioqumica
e sobrevida livre de recorrncia clnica) j
se mostravam melhores no grupo irradiado, com significncia estatstica19.
O estudo alemo, ARO 96-02/AUO AP
09/95, com desenho semelhante aos j citados, mas com nmero menor de pacientes
(n=385) e seguimento curto (5 anos) tambm demonstrou significativo aumento da
sobrevida livre de recorrncia bioqumica
no grupo tratado com RT20 (NE 1B GR A).
Os estudos relatados acima fornecem
evidncia consistente de que RTA imediata ps-operatria aumenta a sobrevida livre de recorrncia bioqumica, a sobrevida
livre de metstases e a sobrevida global de
pacientes com estgio pT3 e/ou com margens cirrgicas positivas.
Radioterapia de salvamento
RTS um tratamento oferecido a pacientes com CaP clinicamente localizado
e que apresentam RB aps PR. A pacientes submetidos a PR com alto risco para
RB (extenso extracapsular, invaso de vescula seminal, margens cirrgicas positivas), pode ser oferecida RTA, como visto na
seo anterior. No entanto, quase a metade dos pacientes com estas caractersticas
no apresentar RB aos 5 anos de seguimento, como se verifica no brao controle
dos estudos acima relatados21 (NE 2B GR
65
Resgate ps-radioterapia
Algumas modalidades de tratamento de resgate podem ser oferecidas na falha do tratamento radioterpico, tais como,
braquiterapia de salvamento (aps RT externa), terapias minimamente invasivas
(crioablao e ultrassom focado da alta
66
em torno de 50%40,41 (NE 2B GR B). Apesar de contemporneas, parte dos pacientes tratados nestas sries provem da era
pr-PSA e o tratamento radioterpico no
envolvia as modernas tcnicas atualmente utilizadas. Uma srie recente de casos de
PRS realizada em 55 pacientes entre 2004 e
2008, aps RT com tcnicas modernas, demonstrou resultados oncolgicos e funcionais bastante satisfatrios43. Doena rgo-confinada foi encontrada em 73% dos pacientes e margens cirrgicas positivas somente em 11%. Houve 2 casos de leso de
reto e esclerose do colo vesical ocorreu em
11% dos casos. A taxa de continncia urinria foi de 80% em um ano.
Os resultados atuais de PRS podem ser
melhores do que os observados em sries
pregressas, devido ao uso de tcnicas radioterpicas mais avanadas no tratamento primrio e ao tratamento mais precoce
das RB ps-RT. Apesar de ainda estar associada a complicaes cirrgicas, PRS um
tratamento de resgate que proporciona resultados oncolgicos e funcionais satisfatrios a um grupo selecionado de pacientes, caracterizado por expectativa de vida >
10 anos, CaP de baixo risco pr-RT, doena
confinada prstata (< cT2), PSA pr-PRS
< 10 ng/ml, escore de Gleason < 7, intervalo longo at RB, PSADT > 12 meses40,41,42,44
(NE 2B GR B).
Recomendaes
RB ps-PR definida como PSA > 0,2 ng/ml
NE 2B GR B
RB ps-PR e ps-RT com PSADT < 3 meses est associada a sobrevida mais curta e
recorrncia sistmica
NE 2B GR B
NE 1B GR A
NE 2B GR B
67
RB ps-RT ou BT definida como aumento > 2 ng/ml acima do nadir com ou sem
tratamento hormonal (RTOG-ASTRO). A definio de 3 elevaes consecutivas do PSA
(ASTRO) pode ser utilizada para estudos de RT sem uso de terapia hormonal
Consenso
RB ps-RT em CaP com PSADT < 3 meses est associada a sobrevida mais curta e
recorrncia sistmica
NE 2B GR B
NE 2B GR B
NE 2B GR B
Referncias
68
21. Cremers RG, van Lin EN, Gerrits WL, van Tol-
69
prostate-specific-antigen-detected recurrence
70
Observao
Vigilante
Introduo
O objetivo da observao ativa selecionar pacientes de baixo risco ou doena favorvel, que no tenham longa
expectativa de vida e acompanh-los
ativamente (PSA, TR e bipsias seriadas). Caso seja identificado qualquer
sinal de progresso do tumor (elevao
71
72
As desvantagens do tratamento
observacional so:
Perda da janela de cura do paciente
Risco de progresso/metstases
Terapia adiada pode piorar sequelas
Cirurgia com preservao de nervos
mais difcil
Exames mdicos/bipsias de prstata
frequentes
Incerteza da histria natural do CaP
Ansiedade do paciente.
Recomendaces:
Na vigilncia ativa, na qual o paciente
deve ser monitorado periodicamente em
pacientes com PSA < 10ng/ml < 3 fragmentos com cncer, ausncia de grau 4 ou
5 de Gleason com PSA, TR e bipsias de
prstata para avaliar progresso da doena. Caso esta ocorra, deve ser institudo o
tratamento definitivo (prostatectomia radical ou radioterapia) (NE 1B GR A).
Referncias
J Clin. 2010;60:277-300.
73
74
Tratamento do cncer
de prstata metasttico
Introduo
75
EORTC-30846 que mostrou ganho significativo de sobrevida nos pacientes com linfonodos positivos submetidos hormonioterapia adjuvante ps prostatectomia radical, comparados queles com incio do tratamento aps elevao do PSA. A sobrevida especfica de dez anos foi de 95,7% vs.
69,2% e os ndices de progresso neste perodo foram de 75% vs. 28,8%15 (NE 1B GR
A). Outros estudos, inclusive de metanlises, tambm demonstraram vantagem na
sobrevida global para pacientes que receberam hormonioterapia imediata16.
5. Anlogo LHRH vs, orquiectomia
Existem pelo menos quatro estudos
compreendendo sete publicaes com um
total de 1.149 pacientes, comparando goserelina e orquiectomia. No se observou
diferena estatstica na comparao dos
dois grupos quanto resposta teraputica
e a sobrevida global17-20 (NE 1B GR A).
recomendado a utilizao de antiandrognico administrado por 5 a 7 dias antes e durante as trs primeiras semanas
aps o inicio do uso do LHRH, nos casos
de risco: reteno urinria e compresso
medular.
6. Antiandrgenos vs. castrao
O uso de antiandrgenos no-hormonais como monoterapia apresenta maiores
ndices de manuteno de libido, potncia
sexual, capacidade fsica, densidade mineral ssea e menor ndice de fogachos comparados ao uso de castrao (cirrgica ou
hormonal)21,22 (NE 1B GR A).
Em reviso sistemtica com metanlise avaliando o uso de antiandrgenos no
esteroidais com castrao qumica, o estudo concluiu que os pacientes submetidos
unicamente aos antiandrgenos apresentam sobrevida discretamente inferior, no
76
sendo esta opo teraputica recomendada na maioria dos casos de tratamento hormonal de 1 linha23,24 (NE 1B GR A). Em
casos selecionados a monoterapia com antiandrgenos pode ser considerada, visando preservar a qualidade de vida23,24 (NE 1B
GR A). No existem estudos comparativos
quanto melhor dosagem entre bicalutamida, flutamida e nilutamida.
Tratamento de 2 linha
4. Estrognio
O uso de estrognio via oral (doses de
1 e 3mg / dia) continua sendo uma opo
de segunda linha em pacientes com CaP
metasttico, devido a sua toxicidade, produzindo respostas bioqumicas e melhora
da dor em 25% a 67% dos pacientes31. Os
principais efeitos colaterais do uso do estrgeno so as complicaes cardiovasculares e tromboemblicas o que limita seu
uso como primeira linha4 (NE 1B GR A).
5. Cetoconazol
Estudos randomizados mostraram queda significativa do PSA em 32% dos pacientes tratados com cetoconazol. As respostas clnicas parecem ser melhores quando
o cetoconazol utilizado concomitantemente retirada dos antiandrgenos32 (NE
2C GR B).
A toxicidade da droga nas doses habituais (400mg/3x/dia) muito alta, limitando seu uso. Existem indcios de que doses menores possam tambm ser efetivas
(200mg/3x/dia ou 300mg/3x/dia associadas hidrocortisona)33.
1. Suspenso de antiandrgenos
Nos pacientes em tratamento com bloqueio andrognico mximo (BAM) e progresso bioqumica, a suspenso do antiandrgeno promove resposta clnica (queda
do PSA acima de 50%), em cerca de 20% a
30% dos casos. A durao mdia do efeito
foi de trs a cinco meses, podendo durar at
dois anos. No existem fatores conhecidos
que prevejam quais pacientes iro responder a esta estratgia teraputica.
6. Glicocorticides
Os corticides apresentam baixo custo,
so bem tolerados e tem respostas objetivas em 16% a 34% dos pacientes, porm so
de curta durao. Esto indicados aps falha
das manipulaes hormonais secundrias
2. Troca de antiandrgenos
A troca dos antiandrgenos pode levar a resposta bioqumica (queda do PSA)
em 20% a 43% dos pacientes, com efeito
77
Produto
Dose
Goserelina
leuprolida
buserelina
Antiandrgenos
de ao central
Ciproterona
Ginecomastia, impotncia,
fenmenos tromboemblicos
Antiandrgenos
perifricos
Flutamida
nilutamida
bicalutamida
750 mg/dia
150 mg/dia
50 mg/dia
150 mg/dia
Ginecomastia, diarria,
hepatoxicidade, pneumonia
intersticial
Anlogos LHRH
Estrgeno
Dietilestibestrol
1-3 mg/dia
Ginecomastia, impotncia,
osteoporose, fenmenos
tromboemblicos, ondas de
calor
Bloqueio
adrenal
Cetoconazol
400 mg 2 a 3 X/dia
Dispnia, nusea
Estrgeno EV
1200 mg EV/dia
2X por semana
Reteno hidrossalina,
edema agudo do pulmo,
ginecomastia, impotncia,
fenmenos tromboemblicos
Estrgeno EV
1. Docetaxel
Dois estudos randomizados, compararam a eficcia do docetaxel em relao mitoxantrona em pacientes
com CaP metasttico hormnio-independente. O estudo SWOG 9916 comparou docetaxel + estramustine vs
mitoxantrona+prednisona. A sobrevida mediana no brao docetaxel + estramustine foi de 17 meses versus 15,6 meses para o brao da prednisona. J o estudo TAX 327 comparou dois esquemas de
uso de docetaxel (semanalmente e a cada
trs semanas) vs mitoxantrona + prednisona. A sobrevida mediana do brao
de docetaxel a cada trs semanas foi de
19,2 meses vs 16,3 meses para o brao da
mitoxantrona (p=009). Pela primeira vez
Quimioterapia na doena
hormonio-refratria
Na dcada de 1990 foram realizados estudos randomizados com uso de mitoxantrona combinada com outros agentes, principalmente com a prednisona, que demonstraram melhora de qualidade de vida, porm
sem efeito na sobrevida global34,35 (NE 1B
GR A). Atualmente o campo da Oncologia
Clnica vem mostrando resultados bem mais
animadores no tratamento do CaP refratrio
a terapia hormonal, principalmente com o
uso dos taxanes (docetaxel e cabazitaxel) e o
crescente desenvolvimento das vacinas.
78
houve demonstrao de ganho de sobrevida com o brao usando docetaxel nesses pacientes. Com isso, regimes baseados no uso de docetaxel so considerados atualmente como de 1 linha no tratamento dos tumores de prstata hormnio-refratrios36,38,39 (NE 1B GR A).
2. Cabazitaxel
Em pacientes com falha teraputica
ao docetaxel, j existe tratamento de 2
linha com cabazitaxel. Em estudo fase III
com 755 pacientes, comparativo com mitoxantrona, a sobrevida mdia global foi
de 15,1 meses com cabazitaxel e 12,7 meses com mitoxantrona (hazard ratio, 0,72;
intervalo de confiana de 95%, 0,61-0,84,
P <0,0001), com ganho de 30% a favor da
1 droga40 (NE 1B GR A).
Vacinas
As vacinas so estudadas h muito
tempo, com resultados inicialmente modestos. Recentemente foi aprovada para
uso a Provenge (sipuleucel-T), aps estudo duplo cego, multicntrico fase III,
onde foram randomizados 512 pacientes em 2:1 ratio, sendo 341 para a droga e
171 para placebo, administrado IV a cada
2 semanas, por 3 ciclos. Houve reduo
de 22% do risco de morte no grupo tratado com sipuleucel-T. O grande dificultador dessa forma teraputica ainda seu
custo elevado41 (NE 5 GR D).
2. Na doena hormnio-sensvel
O cido zoledrnico tem se mostrado
eficaz na recuperao da densidade mineral ssea em pacientes que se apresentam
com osteopenia ou osteoporose induzida
por bloqueio hormonal. Nessa situao a
aplicao do acido zoledrnico 4mg endovenoso deve ser realizada a cada trs meses
ou anual. Outra alternativa o emprego de
alendronato oral51.
Bisfosfonatos
1. Na doena hormnio-refratria
O bloqueio hormonal administrado
por longo tempo diminui a densidade
mineral ssea e aumenta o risco de fraturas42. Por sua vez, as fraturas esquelticas
em homens com CaP esto associadas
negativamente com a sobrevida global
79
O tratamento das metstases em coluna vertebral paliativo e pode envolver radioterapia, cirurgia, ou ambas.
Recomendaes
O uso de orquiectomia ou anlogo LHRH o tratamento de primeira
linha no CaP metasttico
NE 1 GR A
NE 3 GR D
NE 4 GR C
NE 1 GR A
NE 2-GR B
NE 1 GR A
Pacientes com neoplasia de prstata metasttica hormniorefratrio sintomticos devem receber quimioterapia, com o intuito
de paliar sintomas e/ou obter aumento de sobrevida
NE 1 GR A
NE 1 GR A
NE 1 GR A
NE 2 GR B
Referncias
80
81
J Urol. 2000;164:1579-82.
of intermediate-dose ketoconazole
82
bisphosphonates in prostate
J Urol. 2002;167:1952-6.
of bisphosphonates in the
83
84
Preveno do
cncer de prstata
85
86
87
Vitaminas
Estudos epidemiolgicos sugeriram que
a vitamina A talvez tivesse papel no desenvolvimento do CaP, sendo um provvel candidato para preveno. Estudo finlands
randomizou 29133 homens fumantes entre 50 e 69 anos para beta caroteno 20 mg/
dia versus placebo por no mnimo 5 anos
com o objetivo de prevenir o cncer de pulmo. No houve reduo do cncer de pulmo, mas observou-se aumento de 23% na
incidncia de CaP e mortalidade 15% maior
quando comparado ao placebo, concluindo-se pela no recomendao da vitamina
A como agente preventivo do CaP18 (NE 1B
GR A).
Dados em relao s outras vitaminas
e suplementos so com frequncia conflitantes e de difcil interpretao, j que geralmente so resultados encontrados de
maneira secundria em trabalhos iniciados para outros fins. No se recomenda a
Estatinas
Foi demonstrado em estudos pr clnicos
que as estatinas alm de reduzirem a sntese de colesterol tambm apresentam aes
anti inflamatrias, anti proliferativa, inibem
angiognese e promovem a apoptose. Porm a maioria dos dados relacionados ao
efeito preventivo das estatinas oriunda de
estudos desenhados para avaliao de resultados cardiovasculares. Alm disto, trs
meta anlises mostraram no haver beneficio da estatina na preveno do CaP, no
sendo portanto recomendada com este intuito26,27,28 (NE 1A GR A).
Anti inflamatrios no esterides e
Licopeno
Estudos de laboratrio indicam que o
processo inflamatrio tem papel na carcinognese do CaP, sendo demonstrado altos
nveis de prostaglandina E2 (PGE2) no tecido tumoral prosttico. Por isto foi postulado
88
Recomendaes
NE 4,5 GR D
NE 2A GRB
NE 1B GR A
NE 1A GR A
NE 1B GR A
NE 2A GR B
NE 2B GR B
NE 5 GR D
Referncias
1. Brasil. Ministrio da Sade. Instituto
estimativa/2010/ estimativa20091201.pdf.
89
90
91
92