INMUNOLOGIA DEL CANCER

Antgenos tumorales

La vela, Coro, 2009

Jos Angel Cova

IDIC - ULA

Incidencia de Cancer, USA, 1975-2010

Porque
conocer
el
Cncer

Prstata

Ca. segunda causa

de muerte en
algunos pases.
Mama
Pulmn

Colon-Recto
Colon-Recto

Pulmn

Vejiga
Utero

Siegel R et al., CA Cancer J Clin. 2014;64:9-29

Porque conocer el Cncer

Una de cada tres personas

desarrollara Ca.
Una de cinco personas con Ca.
tendr mal pronstico.

En cada individuo tienen lugar ms de 10

exp 6 divisiones celulares en 24 horas.
En un humano adulto se producen cada
minuto ms de 150 millones de eritrocitos y
unos 100 millones de linfocitos.
Este alto nmero de mitosis producen
mutaciones estimadas en 1 milln al da.
Algunas veces los mecanismos correctores
de esas mutaciones fallan y se produce una
proliferacin maligna de clulas

Visin inmunolgica del cancer

Ca.

Clula propia alterada

FRACASO
Mecanismos
Reguladores del
Crecimiento

VISION GENETICA

El Cancer es basicamente un
trastorno del genoma
340 genes aprox. estn
relacionados con el desarrollo
de determinado tipo de
CANCER
100 son oncogenes
30 son genes supresores de
tumores

20% de los tumores malignos estn

asociados a procesos infecciosos
Virus Eptein Barr
HTLV-I
Helicobacter
pylori

CANCER
HHV 8

Virus
Hepatitis B
Virus
Hepatitis C

Algunos procesos inflamatorios

crnicos pueden inducir el
desarrollo de ciertos tumores
Colitis Ulcerativa
Gastritis
crnica
Enfermedad de Crohn
infecciosa
Esofagitis por reflujo
Hepatitis crnica
Pancreatitis crnica
Linfoma de Burkitt

GENES ASOCIADOS AL CA.:

C-I: Genes que inducen
proliferacin celular: sis, fms,
erbB, neu, erbA, src, abl, Ha-ras,
N-ras, K-ras, jun, fof,myc.
C-II: Genes supresores de
tumores: Rb, p53, DCC, APC,.NF1,
WT1.
C-III: Genes que regulan la MCP:
bcl-2.

TRANSFORMACION MALIGNA:
Cromosoma

5q

Alteracion

Perdida

Gen

12p
Activacin

APC

K-ras

18q

17p

Perdida

Perdida

DCC

p53

ADENO-T

CARCIN

Hipometilacin
del DNA

NORMAL HIPERPROLIFERA

METASTASIS
Vogelstein B et al. N Eng J Med. 1988;319:525-532.
Fearon ER et al. Cell. 1990;61:759-767.

ADENO-I

OTRAS ALTERACONES

ANTIGENOS TUMORALES

Las clulas malignas expresan

en su membrana una serie de
molculas antignicas que, al
ser vistas como extraas por
el sistema inmune, dan origen a
reacciones inmunes contra
ellas.
Rojas W. Inmunologa de Rojas. CIB, Colombia, 2012

ANTIGENOS TUMORALES:
Antgenos

especficos de
tumores: Propios de la clula
tumoral. No en clulas normales
(Mutacin). MART-1, Melan A,
gp100, MAGE-1
Antgenos asociados a tumores:
No son nicos de tumores.
Presentes durante el desarrollo
fetal (Reactivacin).

ANTIGENOS ESPECIFICOS DE
TUMORES:
Inducidos

por agentes fsicos

o qumicos:
Methylcolantrene
LUV
Inducidos por virus:
EBV L. Burkitt`s (EBNA)
HPV Ca. cervical (E6-E7)

ANTIGENOS ASOCIADOS A
TUMORES:
AFP

CEA
PSA
CA

19-9
EMA
CYFRA 21-1
CA 125
CD 20

Ca.

Hepatocelular
Ca. Colorectales
Ca. Prostta
Ca. Pncreas
Ca. Mamario
Ca. Pulmn CNP
Ca. Ovario
Linfoma cel. B

Respuesta inmune a tumores

Las CD capturan
protenas y
pptidos
tumorales, clulas
cancerigenas
muertas, las
procesan y
presentan a
linfocitos T para
generar clulas T
CD4+ y LTC
tumor-especficos
Finn O. N Engl J Med. 2008;358:2704-2715.

R.I A TUMORES:
Participacin de: Leucocitos infiltrantes
I
de tumores
N CELULAS NK Y MACROFAGOS.

N
A
T
A

ADCC

ADAPTATIVA

ROI, NO, TNF

LTC tumor-especficos
Linfocitos B
Linfocitos T/CD4+

R.I A TUMORES: 3 Es
ELIMINACIN

EQUILIBRIO

TIL

SELECCIN INMUNOLOGICA
Dunn G et al. Nature Immunology. 2002; 3:991-998

ESCAPE

Fuerzas inmunoestimuladoras e
inmunosupresoras en el microambiente
tumoral

Finn O. N Engl J Med. 2008;358:2704-2715.

Inmunologa de tumores: Las 3 Es

Shurin M. Cancer, Metastasis Rev. 2006, 25:333-356.

Defectos en la funcin de las clulas dendrticas

VEGF
IL-10

HGF
TGF-

Shurin M. Cancer, Metastasis Rev. 2006, 25:333-356.

Mecanismos de escape inmunolgico

del tumor

Son los mecanismos por los

cuales un tumor puede
evadir la respuesta inmune
del organismo.

Mecanismos de escape inmunolgico

del tumor
Prdida de la inmunogenicidad y de la
expresin de antgenos de tumorales.
Deficiencias en el procesamiento y la
presentacin antignica.
Escape de la accin del sistema de
complemento.
Desarrollo de clulas supresoras de
la RI (MDSC).
Disfuncin de TIL.

Prdida de la inmunogenicidad y de la
expresin de antgenos de
diferenciacin.
Las clulas tumorales eliminan de su
superficie los antgenos asociados al
tumor

Las clulas tumorales son

malas presentadoras de
antgeno.

Deficiencias en el procesamiento y la
presentacin antignica.
1.- Alteraciones en la expresin
de MHC-I
Falta total de HLA
Prdida de haplotipos HLA
Prdida del locus de HLA
Prdida allica de HLA
2.- Expresin de molculas HLA-I
aberrantes (con funcin
inmunosupresora): HLA-G

Funciones tolerognicas de la HLA-G

Rouas-Freiss N et al. J Immunol Res 2014. http://dx.doi.org/10.1155/2014/359748

Deficiencias en el procesamiento y la
presentacin antignica.
3.- Prdida de expresin de molculas
coestimuladoras (familia B7-1/2)
4.- Defectos en la funcionalidad de las
CD.
5.- Procesamiento
antignico defectuoso:
Defectos en TAP, LMP-2.

Secrecin de factores inhibidores de la

actividad inmune normal
Protenas
TGF-
GM-CSF

parecidas a IL-10

Escape de la accin del sistema de

complemento.
Los tu. slidos pueden expresar protenas
reguladoras de la activacin del
complemento asociadas a sus membranas
(mCRP).
La presencia de pequeas cantidades de
mCRP en el suero de pacientes o en el
estroma tumoral avalan la dea de que estas
molculas son liberadas en forma soluble
previniendo el dao local de la membrana
por accin del Complemento.

Disfuncin de TIL
(Linfocitos infiltrantes de tumores).
La produccin de citocinas y
otros factores inmunosupresores,
por parte de las clulas
tumorales, pueden afectar las
funciones de las clulas
efectoras inmunes.
Estos factores son: TGF-, IL-10,
Receptor supresor E (RSE),
gangliosido, PGE-2, VEGF.

Clulas supresoras derivadas de Mieloide:

Suprimen la inmunidad anti-tumoral a
travs de 4 grandes mecanismos.
Deplecin de
nutrientes (L-arginina)
Generacin de stress
oxidativo (Nox2)
Trfico y viabilidad de
linfocitos (activacin)
Induccin de clulas
Treg
(Transdiferenciacin
de Clulas Th17)
Ostrand-Rosenberg S et al. J Immunol. 2009;182:4499-4506.

MDSCs

Nitracin de protenas

NOS
Arginina

Arginasa
Ornitina
+
Urea
+
H20

Citrulina + NO

TCR
CD8
CD3

Nitrocilacin de protenas
PI3
cGMP Akt
ERK2
Deprivacin de Arg del medio
Arg til para los linfocitos

Ca. Hepatocelular
MDSCs en tipos de Cancer:

CD14+

Melanoma
MDSCs

Sujetos
TIL
CHH
sanos
CHH

No
CHH

Hoechst B et al. Gastroenterology. 2008;135:234-243.

ANTIGENOS TUMORALES:
Utilidad clnica
CA-125

CEA
PRONOSTICO

RECIDIVA

MARCADORES TUMORALES:
CEA
Superfamilia de las Igs. (200 kDa).
Neoplasias:
Ca. De Colon.
Ca. Gstrico.
Ca. De mama (Resp. Terap).
Otros: Pulmn, cuello uterino,
ovario.
Lesiones Pre-malignas.
VN: <3 ng/mL

MARCADORES TUMORALES:
Alfa-feto protena
Producida por el hgado y saco vitelino
fetal.
Diagnstico de Hepatocarcinoma y
tumores de clulas germinales no
seminomatosos del testiculo
Puede elevarse en la enfermedad
inflamatoria intestinal, hepatitis crnica
y cirrosis heptica.
VN: <15 ng/mL

MARCADORES TUMORALES:
PSA:
Localizado en el citoplasma de las
clulas acinales y en el epitelio ductal
del tejido prosttico.
Es una proteasa, glicoprotena
monocatenaria de 33 kDa.
Util en el diagnstico de HPB y Ca. de
prostata.
Valor Normal??
PSA total hasta 2,5 ng/dL

Oh W. Hem Oncol Clinics N A. 2006. 20(4):773-984

MARCADORES TUMORALES:
PSA:

Holmstrom B et al. BMJ 2009;339:b3537. doi: 10.1136/bmjb3537

MARCADORES TUMORALES:
PSA:
Relacin PSA libre/PSA total x 100:
Menor a 18-25% indicativo de Ca prstata
Velocidad de PSA: Aumentos mayor a
0,75 ng/mL ms al ao es sugestivo de
Ca. Prosttico.
Densidad de PSA:
PSA total/ volumen prosttico
Relacin > 0,15 es sugestivo de neoplasia
maligna
Bouchard M. En Pruebas de Laboratorio de A. Caraballo. 2009;91-102

MARCADORES TUMORALES:
Ca 19-9
Sialo-Lacto-N-Fucopentosa II.
Ca. de Pncreas.
Ca. de vas digestivas.
Niveles sricos elevados tienen valor:
Tamao del Tumor.
Reseccin Quirurgica
Pronstico
Elevaciones en: Hepatitis viral, pancreatitis
y CBP.
VN: <37 U/mL

MARCADORES TUMORALES:
Ca 125
Util para el Dx. de Ca. epitelial no
mucinosos de ovario
VN: <35 U/mL

MARCADORES TUMORALES:
-HCG
Compuesta por dos sub-unidades.
Elevaciones fisiolgicas: embarazo.
Elevaciones en:
Tu. Trofoblstico de la gestacin:
Mola y coriocarcinoma.
Tu. de clulas Germinales.
Seminoma
Asociacin HCG+AFP (TNS) VN: <5 mUI/mL

MARCADORES TUMORALES:
Ca 15-3
Usa Mabs contra 2 Ags: DF3 y
115D8.
Ca. de mama precoz y tardo
(80%).
Elevado en otras neoplasias
(Colon, Pulmn y Ovario).
Seguimiento tumoral.

VN: <30 U/ml

MARCADORES TUMORALES:
CYFRA 21-1
Citoqueratina 19: Filamentos del
Citoesqueleto.
Ca. de Pulmn:
De clulas no pequeas (NSCLC).
De clulas pequeas (SCLC).
Importancia:
Diagnstica.
Teraputica y Pronstico.

MARCADORES TUMORALES:
NSE (Enolasa especfica neuronal)
Enzima glucoltica producida por las clulas
neuronales y neuroendocrinas del SNC y
perifrico
Usado en el Ca de Pulmn de clulas
pequeas
Incrementos en gliomas, neuroblastoma,
meningiomas y carcinoma de clulas
renales.
Condiciones benignas lo pueden elevar.

VN: <15 ng/mL

MARCADORES TUMORALES:
CA-72.4
Es

un marcador de carcinoma
gastrointestinal y de ovario.
Util en el seguimiento de pacientes con Ca.
gstrico y mucinoso de ovario (asociado
con CA-125).
Aumentos en situaciones benignas: Cirrosis,
Pancreatitis, Enfermedad benigna de mama,
pulmn, gastrointestinal.
VN: <6,0 U/mL

MARCADORES TUMORALES:
NEGATIVO

COLOR
E
N
Z
S
U
S
T

TRAZADOR

E
N
Z

PSA

Anti-PSA

FASE SOLIDA

MARCADORES TUMORALES
Los marcadores tumorales tienen
utilidad dentro del contexto clnico
apropiado y con un buen
conocimiento de su
biofarmacologia.