22/03/2016

::SEI/DPU1233059Ofcio::

1233059v6

08175.000233/201698

DEFENSORIAPBLICADAUNIONORIODEJANEIRO
RuadaAlfandga,n70CEP20070004RiodeJaneiroRJwww.dpu.gov.br

OFCION22DPURJ/2OFDHTCRJ
RiodeJaneiro,22demarode2016.
Ilm.Sr.
Dr.EMLIAMARIASILVARIBEIROCURI
SecretriaExecutivadoMinistriodaCincia,TecnologiaeInovao
MinistriodaCincia,TecnologiaeInovaoMCTI
EsplanadadosMinistrios,BlocoEBrasliaDF
CEP.:70.067900.Tels.:(61)20337603e20338408

Assunto:RelatriossobreaspesquisasenvolvendoaFosfoetanolaminaSinttica

PrezadaSenhora,

A DEFENSORIA PBLICA DA UNIO , instituio essencial funo

jurisdicional do Estado, inscrita no CNPJ sob o n 00375114/000116, com endereo na Rua da
Alfndega,n70,Centro,RiodeJaneiro,RJ,CEP20.070004,vemporintermdiodoseumembro
aofinalassinado,Titulardo2OfciodeDireitosHumanoseTutelaColetiva,comfundamentono
artigo5,incisosXXXV,LVeLXXIV,e134,daConstituiodaRepblicaFederativadoBrasil,
bemcomonoartigo4,incisoVII,daLeiComplementarn80/94,noartigo5,incisoII,daLein
7.347/85, abriu procedimento de assistncia judiciria n 2015/01614566 em 13/01/2015, com a
finalidade de apurar e obter o conhecimento da base ftica sobre a substncia fosfoetanolamina
sinttica.ChegouaoconhecimentodosubscritorqueoMCTIapresentouosrelatrioselaborados
peloslaboratriosparticipantesquetiveramcomoobjetivosa:

1. Avaliaosobreoscomponentesqumicosdasamostrasdefosfoetanolaminaproduzidapelo
InstitutodeQumicadeSoCarlosdaUniversidadedeSoPaulo
2. Avaliao do Potencial Citotxico in vitro da Fosfoetanolamina Sinttica (FS) e da
FosfoetanolaminaSintticaNanoencapsulada(FSNE).
3. Avaliao

da Atividade

Citotxica

e Antiproliferativa

da

Fosfoetanolamina,

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MonoetanolaminaeFosfobisetanolaminaemClulasHumanasdeCarcinomadePncrease
Melanoma
4. Avaliao da Mxima Dose Tolerada e Seleo de Doses da Fosfoetanolamina Sinttica,
produzidapeloIQSCUSPemroedores
5. Avaliao da Genotoxicidade da Fosfoetanolamina (USP So Carlos): Teste de Mutao
Reversa em Salmonella Typhimurium (Teste AMES ENSAIO Salmonella/
MICROSSOMA).

CientedoslaudoseestudosqueforampublicadosnositedadesseMinistrio,a
Defensoria Pblica da Unio buscou junto aos doutores Durvanei Augusto Maria, pesquisador
cientfico do Laboratrio de Bioqumica e Biofsica do Instituto Butantan e Gilberto Chierice
informaessobreosresultadosapresentados.

Assim, foi encaminhada pelos pesquisadores Defensoria Pblica da Unio

contestaoaoslaudoseestudosapresentados,conformeabaixosertranscrito.

A Defensoria Pblica da Unio requisita nesta oportunidade, indicando o prazo

mximo e improrrogvel de 10 dias, todos os documentos comprobatrios que justificaram os
gastosrealizadospeloslaboratriosenvolvidosnapesquisadafosfoetanolaminasintticadevendo
ser apresentados com a indicao de planilhas os valores exatos recebidos por cada um dos
Laboratrioseosgastosdeformaprecisacomosinsumos,materiais,maquinrios,despesascom
pessoal e outros fatores que determinaram os gastos e lucro obtido por cada um dos laboratrios
envolvidos.

Esclarease que a presente requisio fundamentase no art. 134 da

ConstituioFederalenoart.44,incisoX,daLeiComplementarn80/94,oqualprevser
prerrogativado(a)Defensor(a)Pblico(a)daUnio:Xrequisitardeautoridadepblicaede
seus agentes exames, certides, percias, vistorias, diligncias, processos, documentos,
informaes,esclarecimentoseprovidnciasnecessriasaoexercciodesuasatribuies.

1. Questionamentos apresentados pelo pesquisador Dr. Durvanei Augusto

Maria.

SoPaulo,22demarode2016.

AnalisesdosRelatriosapresentadospeloGrupodeTrabalho(GT)estabelecido
pormeiodaPORTARIAN1.767,DE29DEOUTUBRODE2015.

1. ResultadosapresentadospeloProf.Dr.ManoelOdoricodeMoraesFilho,doLaboratriode
OncologiaExperimentaldaUniversidadeFederaldoCear.
ConformedescritonoplanodeestudodoGT/Portarian1.767 O plano de ao contido
nesterelatriodeatividadesdescreveostestesqueserorealizadosparaadeterminaoda
segurana e eficcia, conforme acordado entre os Ministrios da Sade e da Cincia,
Tecnologia e Inovao. Ressaltase que esses testes, embora sejam inerentes ao
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desenvolvimentodeummedicamentoexperimental,noserorealizadoscomoobjetivode
registrar o referido produto, e sim para avaliar cientificamente a qualidade da
fosfoetanolamina utilizada pela populao, sua segurana (testes prclnicos e clnico de
faseI)eeficcia(provadeconceitoemanimais).
No relatrio apresentado e desenvolvido no Ncleo de Pesquisa e
Desenvolvimento de Medicamentos, localizado na Rua Coronel Nunes de Melo, 1000, Rodolfo
Tefilo, Fortaleza, Cear, foram utilizados dois compostos identificados como FS,
fosfoetanolamina sinttica e FSNE, fosfoetanolamina sinttica nanoencapsulada. Sem a descrio
dafonte,origemedesuacomposio.
Ostestesdecitotoxicidadeforamrealizadosemtrslinhagensdeclulastumoraishumanase
duaslinhagensnormais,umadecamundongosL929eemclulasmononuclearesdesangue
perifrico de doadores voluntrios, conforme descrito na Tabela 1 do referido relatrio.
Entretanto, nas descries dos resultados, pgina 3, no item manuteno das linhagens
celularesasclulasutilizadasforamasclulas3T3L1,conformedescriodobancode
clulas ATCC (ATCC CL173) uma linhagem de camundongos, tipo fibroblasto de
origemembrionriaedescritanaliteraturadofornecedor:
GreenH,MeuthM.Anestablishedpreadiposecelllineanditsdifferentiationin
culture.Cell3:127133,1974.PubMed:4426090
Green H.Triglycerideaccumulating clonal cell line. US Patent 4,003,789 dated
Jan181977
Goodrum FD, et al.Adenovirus early region 4 34kilodalton protein directs the
nuclearlocalizationoftheearlyregion1B55kilodaltonproteininprimatecells.J.Virol.70:6323
6335,1996.PubMed:8709260
SchererPE,etal.Identification,sequence,andexpressionofcaveolin2definesa
caveolingenefamily.Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:131135,1996.PubMed:8552590
Kallen CB, Lazar MA. Antidiabetic thiazolidinediones inhibit leptin (ob) gene
expression in 3T3L1 adipocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 57935796, 1996. PubMed:
8650171.

O questionamento mais importante neste estudo foi a utilizao de uma formulao no

disponvel para pacientes que foi disponibilizada ao professor Odorico da UFC, sem a
comunicao e consentimento de novas formulaes farmacuticas dos parceiros
responsveispelasntese.OreferidocompostoFosfoetanolaminaSintticaNanoencapsulada
(FSNE), referese aos estudos realizados pelo grupo de pesquisa do Prof. Dr. Durvanei
AugustoMariadoLaboratriodeBioqumicaeBiofsicadoInstitutoButantan,SoPauloe
de alunos de psgraduao da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo.
Solicitoquetodasessasinformaesdevamserretiradasdosrelatrios,nofoiao
doMCTInesteplanodeestudo.ComunicoaoGT/Portaria1.767,queessasinformaesj
esto em processo de antecipao de tutela, como tambm j esto disponveis os artigos
cientficos publicados e disponveis na PUB MED, para o conhecimento dos Prof. Manuel
Odorico/UFC,essesdadospertencemaoProf.DurvaneiAMaria,InstitutoButantan.
Pormotivosdeconflitosdeinteressessolicitoadispensa,comomembrodoGT/Portaria
1.767 dos Ministrios da Sade e Cincia e Tecnologia, para que possa preservar os
princpiosticosemorais,envolvidosnapesquisa.
Noforamdescritosnorelatriocomoaamostrasdafosfoetanolaminasintticautilizadana
placadeculturacelularfoidiluda.
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As concentraes utilizadas nesses estudos foram as mesmas publicadas. Os trabalhos

mostraram que a concentrao inibitria de IC50% da fosfoetanolamina sinttica est na
ordem de mM. A concluso baseada no protocolo do NCL, que indica que a
fosfoetanolaminasintticasupostamentenoseriacitotxica,considerandoqueosvaloresde
IC50% obtidos variaram de 8,6 a 75,9 mM, no leva em considerao a faixa de
concentraodopotencialdeaoedoperfilfarmacocinticodafosfoetanolamina.Oefeito
antiproliferativodafosfoetanolaminasintticadiferedosquimioterpicosconvencionaisem
alvoeao(bibliografiaemanexo)
Ocompostonocausahemlise,comotambmfoiavaliadapelogrupo,nenhumainformao
novasobreatoxicidadedocomposto.
1. ResultadosapresentadospeloDr.JooB.Calixto,doCIEnP,CentrodeInovaoeEnsaios
PrClnico,Florianpolis,SantaCatarina.
NorelatrioapresentadoedesenvolvidonoCIEnP,CentrodeInovaoeEnsaios
PrClnico, Sapiens Parque Avenida Luiz Boiteux Piazza, 1302 Cachoeira do Bom Jesus
Florianpolis SC CEP:. 88056000, os ensaios foram realizados com os compostos:
fosfoetanolamina, fosfobisetanolamina e monoetanolamina. Entretanto, a origem dos compostos
no foi descrita. A fosfoetanolamina foi isolada a partir das cpsulas de fosfoetanolamina
sintticasintetizadaefornecidapeloSr.SalvadorNetoClaro?
A obteno, especificao, diluente, solubilidade, controles, forma de diluio e ajuste
depHdestescompostosnoestclaranorelatrio.Ogrupodoprof.DurvaneiAMaria,do
Laboratrio de Bioqumica e Biofsica do Instituto Butantan, em colaborao com a
Universidade da Georgia, Athens, GA 30602, USA, j possui resultados sobre os
mecanismos de ao destes compostos, que faro parte da antecipao de tutela e
patenteamentonoexterior.
Essas informaes devero ser retiradas do relatrio, h conflitos de
interesses.
Napgina1,tpico3.1,oensaiocolorimtricodeMTTfoirealizadocomoscompostosem
concentraesde1.000e10.000uM.Conformeosdadosjpublicadoseoprpriorelatrio
doProf.ManuelOdorico/UFC,afosfoetanolaminasintticaapresentaconcentraoinibitria
mdiafrentesdiferenteslinhagenstumoraisemordemdemM.Asconcentraesqueforam
testadasnesterelatriocorrespondemasconcentraesemmdia100vezesmenoresquea
faixaeconcentraodeatuaodafosfoetanalomainaemlinhagenstumorais.Sendoassim,o
relatrioapresentadonoapresentasignificadocientifico.
Os artigos com a fosfoetanolamina sinttica esto disponveis para consulta
noPubMed,osquaisapresentamasconcentraesinibitriasemescalademM.
Napgina2,oProf.JooCalixto,justificaquenoforamutilizadasconcentraesmaiores
devido a alterao do pH do meio de cultura, como tambm no informa qual o pH
utilizadonosexperimentos.Estajustificativanoplausveldopontodevistacientifico,
poissehouvessealteraonomeiodecultura,poderiaserrealizadocontrolescommeiode
culturaempHequivalenteaotratamentoquesofreualteraonopH.
Osresultadosapresentadosnesterelatrionopodemserconsiderados,poisosensaiosno
foramrealizadosutilizandoafaixadeconcentraodeaodafosfoetanolaminasintticaem
mM.
Orelatrionolevaemconsideraoafaixadeconcentraodopotencialdeaoeperfil
farmacocinticodafosfoetanolaminasinttica.
A concentrao da fosfoetanolamina sinttica no pode ser comparada a dos
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quimioterpicos convencionais, como no relatrio apresentado, pois seu efeito

antiproliferativodiferedestesquimioterpicos.
Devese esclarecer os conhecimentos bsicos dos mecanismos de ao dos
fosfolipdiosantitumorais:

A fosfoetanolamina um membro de fosfolipdeos antitumorais. Existem

algumashiptesesparaexplicarasuaatividade,porexemplo,quandoestveismetabolicamenteso
capazes de se inserir na membrana, geram uma perturbao biofsica, interferindo com
metabolismo dos fosfolpideos na proliferao e sobrevivncia das clulas e em vias de
sinalizao, enquanto simultaneamente so capazes de ativar vrias vias do stress oxidativo que
promovemamorteporapoptose.Osfosfolipideosantitumoraissofacilmenteinseridonofolheto
exterior da membrana plasmtica mediada pela "flipase" complexo enzimticoATP dependente.
Outro mecanismo possvel referese internalizao por meio de transportadores lipdicas (rafs
lipids). A interferncia dos fosfolipideos antitumorais com o metabolismo das membranas
celularesconduzaoestresseoxidativoque,porsuavez,desencadeiaaapoptose.Omecanismopelo
qualainibiodefosfocolina(PC)iniciaoprocessodemorteporapoptoseaindanoestclaro.
TemsidodemonstradoqueafaltadePCnoretculoendoplasmticodealgumaforma,induzuma
tensodeprapoptticamediadapelofatordeTranscrioCHOP/GADD.Tambmeconhecido
que a apoptose pode ser desencadeada por uma mudana no equilbrio metablico de apoptose e
dos sinais de sobrevivncia. Fosfolipideos antitumorais tambm pode afetar este equilbrio via
crosstalk entre estas vias, no s inibem a biossntese de PC, mas tambm podem, sob certas
condiesdesinalizao,evitarsuadecomposioemcidofosfatdicoeumamaiordegradaodo
diacilglicerol. O cido fosfatdico e o diacilglicerol so segundos mensageiros implicados na
atividade da protena quinase mitognica (MAPK) e da via de sinalizao do Ras / Raf / MEK /
ERK, envolvidas na proliferao celular. Alm da autoacumulao em microdomnios na
membrana, estes tambm podem afetara homeostase do colesterol e promover alteraes no
transporte de lipdeos, o que iria aumentar a sua absoro e levar a sinalizao apopttica.
Fosfolipdiosantitumoraisinibemotransportedecolesterolapartirdoretculoendoplasmticoe,
desse modo, evitam a sua esterificao. Isto leva a um acmulo de colesterol livre na membrana
celularepodemafetarprocessosdesinalizaoquesovitaisparaasobrevivnciaecrescimento
de celular. Os melhores alvos moleculares dos fosfolipideos so a enzimaAKT, uma cinase de
serina/treonina,reguladorchavedevriospercursosdesobrevivnciacelular,quandoativadospor
fosfolipideos, impedem a formao de microdomnios na membrana cruciais para a sinalizao
celular de crescimento, ou por deslocando de seus ligantes AKT, PIP2 (Fosfatidilinositol4,5
bifosfato)ePIP3(fosfatidilinositol3,4,5trifosfato).Comoresultado,AKTjnocapazdetera
formaestruturalfavorvelparaasuafosforilaoeativao.
Reitero o meu desligamento desta do GT/Portaria 1.676, por motivos de conflitos de
interesses solicito a dispensa, para que possa preservar os princpios ticos e morais,
envolvidosnapesquisa.

2.QuestionamentosapresentadosDr.GilbertoChierice:

As anlises realizadas na Unicamp pelo pesquisador Luis Carlos Dias

apresentamalguns"equivocos":

1 A Fosfo, segundo Luis Carlos, em relao a pureza s tem 32,2% de

Fosfoamina,talveznotivesseconsideradoqueelacida,portantoparaseringeridatemqueser
neutralizada,oquesefazcomsaisdeClcio,MagnsioeZinco.Portanto,pelaestequiometriada
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reaonopossvelobtermaioresconcentraesdeFosfoaminapura(obs:obtmsefosfoamina
em alto grau de pureza, mais que 99% durante a sntese deste composto e no na confeco dos
produtosinseridosnascpsulas)
2 Quando em suas anlises, aparece Monoetanolamina Protonada,
FosfobisetanolaminaetambmPirofosfatodeClcio,MagnsioeZinco,acreditamosserproduto
dedegradaoduranteoprocessodeanlise
3 Os Pirosfosfato de Ferro, Mangans, Brio e Alumnio so produtos de
contaminaoduranteoprocessodeanlise,porqueossaisusadosdeClcio,MagnsioeZincoso
certificadosenocontmessesCtions
4AporcentagemdeH2Oencontradasignificaqueasamostrasforamexpostasa
atmosferamida,poisessessaiscontidosnascpsulassohigroscpicospornatureza
5Emrelaoquantidadedassubstnciascontidasnascpsulasseremvariveis,
foram preenchidas por mquina semiautomtica, portanto o preenchimento no perfeitamente
homogneo.

DestacoquesegundoinformaesobtidasnoprpriositedoMCTIhoregistro
de informao sobre a liberao no valor de R$ 2.000.000,00 (dois milhes de reais) que foram
repassadosaoslaboratriosenvolvidos.

Nesta quadra, a moralidade e a publicidade com previso no art. 37 da

ConstituiodaRepblicasoprincpiosrepublicanosquedevemserlevadosaoextremoquando
estamos diante da administrao da coisa pblica, em especial diante da previso do Direito
fundamentaldeacessoinformaocomespequenoart.5,XIV,daConstituiodaRepblica.

A Defensoria Pblica da Unio requisita nesta oportunidade, indicando o prazo

mximo e improrrogvel de 10 dias, todos os documentos comprobatrios que justificaram os
gastosrealizadospeloslaboratriosenvolvidosnapesquisadafosfoetanolaminasintticadevendo
ser apresentados com a indicao de planilhas os valores exatos recebidos por cada um dos
Laboratrioseaquelesqueforamgastosdevendoserindicadocomprecisoosinsumos,materiais,
maquinrios, gastos com pessoal e outros fatores que determinaram os gastos e lucro obtido por
cadaumdoslaboratriosenvolvidos.

Destacoemmaisumaoportunidadequeapresenterequisiofundamentase
noart.134daConstituioFederalenoart.44,incisoX,daLeiComplementarn80/94,o
qual prev ser prerrogativa do(a) Defensor(a) Pblico(a) da Unio: X requisitar de
autoridadepblicaedeseusagentesexames,certides,percias,vistorias,diligncias,processos,
documentos, informaes, esclarecimentos e providncias necessrias ao exerccio de suas
atribuies.

DANIELDEMACEDOALVESPEREIRA
DefensorPblicoFederal
Titulardo2OfciodeDireitosHumanoseTutelaColetiva
DefensoriaPblicadaUnionoRiodeJaneiro
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