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Bonnes pratiques de fabrication des

mdicaments usage humain et vtrinaire

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Annexe 15 : Qualification et validation

Principe

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Cette annexe dcrit les principes de qualification et de validation qui sappliquent aux
installations, lquipement, aux utilits et aux procds utiliss pour la fabrication de
mdicaments, et qui sont susceptibles dtre utiliss aussi comme une orientation ventuelle
supplmentaire pour les substances actives sans ajouter de nouveaux critres EudraLex,
Volume 4, Partie II. Les BPF stipulent que le fabricant se doit de contrler les aspects
critiques des oprations quil met en uvre au moyen dun programme de qualification et
de validation tout au long du cycle de vie du produit et du procd. Tout changement
planifi apport aux installations, lquipement, aux services et aux procds, susceptible
dinfluer sur la qualit du produit, doit tre formellement document, et lincidence sur le
statut de validation ou la stratgie de contrle tre value. Les systmes informatiss
utiliss pour la fabrication des mdicaments doivent aussi tre valids conformment aux
exigences stipules en Annexe 11. Les concepts connexes et les recommandations figurant
en ICH Q8, Q9, Q10 et Q11 doivent aussi tre pris en compte.

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Gnralits

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Une approche de gestion des risques lis la qualit dun mdicament doit sappliquer
tout au long du cycle de vie dudit mdicament. Dans le systme de gestion des risques lis
la qualit, les dcisions sur la porte et lampleur du processus de qualification et
validation doivent tre fondes sur une valuation des risques justifie et documente des
installations, de lquipement, des utilits et des procds. Une validation rtrospective
nest plus considre comme une approche acceptable. Les donnes appuyant les tudes
de qualification et/ou de validation provenant de sources extrieures aux programmes
dvelopps par les fabricants eux-mmes peuvent tre utilises si une telle approche est
justifie et sil existe une garantie suffisante que des contrles ont t en place tout au long
de lacquisition de ces donnes.

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1. ORGANISATION ET PLANIFICATION DU PROCESSUS DE

QUALIFICATION ET DE VALIDATION

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1.1. Toutes les activits de qualification et de validation doivent tre planifies et prendre
en considration le cycle de vie des installations, de lquipement, des utilits, des
procds et des produits.

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1.2. Les activits de qualification et de validation ne doivent tre effectues que par des
personnes disposant dune formation adquate se conformant aux procdures
approuves.

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1.3. Le personnel de qualification/validation doit reporter, bien que cela ne relve pas
ncessairement dune fonction de gestion de la qualit ou dassurance de la qualit,
un management qualit ou une fonction dassurance qualit, tel que dfini dans le
systme de qualit pharmaceutique. La surveillance de la qualit doit nanmoins tre
suffisante tout au long du processus de validation.

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1.4. Les lments cls du programme de qualification et validation sur site doivent tre
clairement dfinis et documents dans un plan directeur de validation (PDV) ou
document quivalent.
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1.5. Le PDV ou document quivalent doit dfinir le systme de qualification/validation et

inclure ou rfrencer des donnes au moins sur les lments suivants :
i.
ii.
iii.

Politique de qualification et de validation ;

Structure organisationnelle incluant des rles et des responsabilits pour les
activits de qualification et de validation ;
Rcapitulatif des installations, de lquipement, des systmes et des procds
sur site et statut de qualification et de validation ;

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iv.

Contrle des changements et gestion des dviations pour le processus de

qualification et de validation ;

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v.

Recommandations sur le dveloppement des critres dacceptation ;

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vi.

Rfrences des documents existants ;

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vii. Stratgie de qualification et validation, y compris la re-qualification, le cas

chant.

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1.6. Pour les projets de grande envergure et complexes, la planification revt une plus
grande importance et des programmes de validation distincts peuvent amliorer la
clart du propos.

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1.7. Une approche de gestion des risques lis la qualit doit tre adopte pour les
activits de qualification et de validation. la lumire dune plus grande
connaissance et comprhension de tous les changements pendant la phase de
projet ou pendant la production commerciale, les valuations des risques doivent
tre renouveles comme requis. La manire dont les valuations des risques sont
utilises pour appuyer les activits de qualification et de validation doit tre
clairement documente.

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1.8. Des vrifications appropries doivent tre intgres dans le travail de qualification et
validation pour garantir lintgrit de toutes les donnes obtenues.

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2. DOCUMENTATION, PDV Y COMPRIS

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2.1. De bonnes pratiques de documentation sont importantes pour permettre la gestion des
connaissances tout au long du cycle de vie du produit.

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2.2. Tous les documents gnrs pendant le processus de qualification et de validation

doivent tre approuvs et autoriss par le personnel comptent comme dfini dans le
systme de qualit pharmaceutique.

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2.3. Les liens entre les documents dans les projets complexes de validation doivent tre
clairement dfinis.

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2.4. Les protocoles de validation doivent tre prpars et doivent dfinir les systmes, les
caractristiques et les paramtres critiques, ainsi que les critres dacceptation
associs.

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2.5. Les documents de qualification peuvent tre associs les uns aux autres, le cas
chant, par exemple une qualification dinstallation (QI) et une qualification
oprationnelle (QO).

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2.6. Si des protocoles de validation et dautres documents sont fournis par un tiers
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prestataire de services de validation, le personnel comptent du site de fabrication

doit confirmer leur adquation et leur conformit avec les procdures internes avant
approbation. Les protocoles des fournisseurs peuvent tre complts par des
documents/des protocoles de test supplmentaires avant dtre utiliss.

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2.7. Tout changement significatif au protocole approuv pendant son excution, par
exemple changement des critres dacceptation, des paramtres de fonctionnement,
etc., doit tre document comme une dviation et tre justifi du point de vue
scientifique.

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2.8. Les rsultats qui ne satisfont pas aux critres dacceptation pralablement dfinis
doivent tre enregistrs comme une dviation et faire lobjet dun examen complet
conformment aux procdures locales. Toute rpercussion sur la validation doit tre
discute dans le rapport.

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2.9. La rvision et les conclusions de la validation doivent tre documentes, et les

rsultats obtenus tre rsums au regard des critres dacceptation. Tout changement
ultrieur des critres dacceptation doit tre justifi du point de vue scientifique, et
une recommandation finale tre formule quant lissue de la validation.

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2.10. Une approbation formelle autorisant procder la phase suivante du processus de

qualification et de validation doit tre obtenue par de la personne responsable
comptente soit comme partie de lapprobation du rapport de validation, soit en tant
que document de synthse distinct. Laccord conditionnel autorisant procder la
phase suivante du processus de qualification peut tre donn mme si certains critres
dacceptation ou certaines dviations nont pas t entirement abords et sil existe
une valuation documente confirmant labsence dincidence significative sur
lactivit suivante.

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3. PHASES DU PROCESSUS DE QUALIFICATION POUR LQUIPEMENT,

LES INSTALLATIONS, LES UTILITES ET LES SYSTMES

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3.1. Les activits du processus de qualification doivent prendre en compte lintgralit des
phases, depuis le dveloppement initial.
Des spcifications de lutilisateur jusqu la fin de lutilisation de lquipement, de
linstallation, de lutilit ou du systme. Les phases principales et certains critres
suggrs qui peuvent tre inclus dans chaque phase (mme sils dpendent des
circonstances propres au projet et sils peuvent diffrer) sont indiqus ci-dessous :

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Spcifications de lutilisateur (SCU)

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3.2. Les spcifications de lquipement, des installations, des utilits ou des systmes
doivent tre dfinies dans un CCU et/ou une description fonctionnelle. Les lments
essentiels relatifs la qualit ncessitent dtre intgrs ce stade, et tout risque
associ aux BPF doit tre rduit un niveau acceptable.
Le CCU doit tre un point de rfrence tout au long du processus de validation.

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Qualification de la conception (QC)

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3.3. La qualification de la conception (QC) est llment suivant dans le processus de

qualification de lquipement, des installations, des utilits ou des systmes o la
conformit de la conception avec les BPF doit tre dmontre et documente. Les
exigences formules dans les spcifications de lutilisateur doivent tre vrifies
pendant la qualification de la conception.
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Test dacceptation en usine (TAU)/Test dacceptation sur site (TAS)

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3.4. Lquipement, en particulier sil intgre une technologie nouvelle ou complexe, peut
tre valu, le cas chant, chez le fournisseur avant la livraison.

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3.5. Avant linstallation, lquipement doit tre certifi conforme au CCU/ la description
fonctionnelle au site du fournisseur, le cas chant.

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3.6. Si cela est appropri et justifi, une rvision de la documentation et certains tests
peuvent tre effectus au moment du TAU, ou dautres tapes, sans ncessiter dtre
rpts sur site avec les procdures de QI/QO sil est dmontr que le transport et
linstallation nont aucune incidence sur la fonctionnalit.

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3.7. Le TAU peut tre complt par lexcution dun TAS aprs rception de
lquipement sur le site de fabrication.

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3.8. La qualification de linstallation (QI) doit tre effectue sur lquipement, les
installations, les utilits ou les systmes.

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3.9. La QI doit comporter les lments suivants, sans pour autant sy limiter :

Qualification de linstallation (QI)

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i.

Vrification de linstallation correcte des composants, de linstrumentation, de

lquipement et des fonctions dacheminement par rapport aux schmas et aux
spcifications techniques

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ii.

Vrification de linstallation correcte par rapport aux critres prdfinis

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iii.

Collecte et rassemblement des instructions de fonctionnement et de mise en

uvre et des exigences dentretien labores par le fournisseur

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iv.

talonnage des instruments

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v.

Vrification des matriaux de construction

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Qualification oprationnelle (QO)

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3.10. La qualification oprationnelle (QO) est normalement effectue aprs la QI, mais
selon la complexit de lquipement, lune et lautre peuvent tre effectues
simultanment dans le cadre dune qualification de linstallation/des
oprations (QIO).

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3.11. La QO doit comporter les lments suivants, sans pour autant sy limiter :

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i.

Tests dvelopps partir des connaissances des procds, des systmes et de

lquipement pour garantir que le systme fonctionne bien comme prvu ;

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ii.

Tests confirmant les limites suprieure et infrieure dutilisation, et/ou les

conditions dfinissant le cas le plus dfavorable .

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3.12. Une procdure de QO mene bien doit permettre la finalisation des procdures
standard de fonctionnement et de nettoyage, des exigences en matire de formation
de loprateur et dentretien prventif.
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Qualification des performances (QP)

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3.13. La qualification des performances QP doit normalement tre effectue aprs les
procdures de QI et de QO menes bien. Mais dans certains cas, il convient de
leffectuer en mme temps que la procdure de QO ou la procdure de validation du
procd.

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3.14. La QP doit comporter les lments suivants, sans pour autant sy limiter :

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i.

Tests, utilisant des matriaux de production, des substituts qualifis ou un

produit factice prsentant un comportement quivalent dans des conditions de
fonctionnement normales avec les tailles de lots correspondant au cas le plus
dfavorable. La frquence dchantillonnage utilise pour confirmer le contrle
du procd doit tre justifie ;

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ii.

Les tests doivent couvrir la gamme de fonctionnement du procd vis, sauf sil
existe des preuves documentes issues des phases de dveloppement qui
confirment les gammes oprationnelles.

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4. RE-QUALIFICATION

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4.1. Lquipement, les installations, les utilits et les systmes doivent tre valus une
frquence approprie pour confirmer quils demeurent bien sous surveillance.

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4.2. Quand une re-qualification est ncessaire et effectue une date prcise, la date
doit tre justifie et les critres dvaluation dfinis. La possibilit de changements
mineurs avec le temps doit par ailleurs tre value.

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5. VALIDATION DU

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PROCD Gnralits

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5.1. Les critres et principes exposs dans cette section sappliquent la fabrication de
toutes les formes pharmaceutiques. Ils couvrent la premire validation des nouveaux
procds, la validation suivante des procds modifis, les transferts entre sites et la
procdure de vrification de procd en continu. Il est implicite, dans cette annexe,
quun procd robuste de dveloppement de produit est en place pour permettre la
validation du procd dtre mene bien.

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5.2. La section 5 doit tre utilise conjointement avec la ligne directrice actuelle de lEMA
sur la validation du procd.

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202

5.2.1. La ligne directrice sur la validation de procd est seulement destine

fournir une orientation sur les informations et les donnes produire lors de
la soumission rglementaire. Cependant, les exigences relatives aux BPF
pour la validation du procd continuent tout au long du cycle de vie du
procd.

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5.2.2. Cette approche doit tre applique pour lier le produit et le dveloppement
du procd. Elle garantit la validation du procd de fabrication
commerciale et le maintien du procd dans un tat de surveillance pendant
la production commerciale de routine.

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209

5.3. Les procds de fabrication peuvent tre dvelopps par une approche traditionnelle
ou par une approche de vrification en continu. Quelle que soit lapproche retenue,
les procds doivent imprativement dmontrer leur solidit et garantir une qualit
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213

constante du produit avant son lancement sur le march. Les procds de fabrication
utilisant lapproche traditionnelle doivent tre soumis un programme de validation
prospective, chaque fois que cela est possible, avant la certification du produit. La
validation rtrospective nest plus une approche acceptable.

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5.4. La validation du procd de nouveaux produits doit couvrir lintgralit des

concentrations commercialises et des sites de fabrication viss. Lapproche
matricielle ou dencadrement des rsultats peut tre justifie pour de nouveaux
produits si lon dispose de connaissances larges du procd ds la phase de
dveloppement et dun programme de vrification continue appropri.

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5.5. Pour la validation du procd de produits qui sont transfrs dun site un autre ou
sur le mme site, le nombre de lots de validation peut tre rduit en utilisant
lapproche matricielle ou dencadrement des rsultats. Des connaissances existantes
du produit, notamment le contenu de la validation prcdente, doivent nanmoins
tre mises disposition. Des concentrations, des tailles de lots et des tailles de
conditionnements/types de contenants diffrents peuvent aussi utiliser une approche
matricielle ou dencadrement des rsultats, si cela est justifi.

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5.6. Pour le transfert de produits hrits, le procd de fabrication et les contrles doivent
imprativement tre conformes lautorisation de mise sur le march et rpondre
aux normes en cours de lautorisation de mise sur le march pour ce type de produit.
Si ncessaire, des variations lautorisation de mise sur le march doivent tre
soumises.

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5.7. La validation du procd doit tablir si lensemble des caractristiques qualitatives et

des paramtres du procd, qui sont jugs importants pour garantir ltat de validation
et la qualit acceptable du produit, peuvent tre systmatiquement satisfaits par le
procd. Les motifs qualifiant de critiques ou non critiques les paramtres du procd
et les caractristiques qualitatives doivent tre clairement documents, et prendre en
compte les rsultats des activits dvaluation des risques.

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5.8. Normalement les lots fabriqus pour la validation du procd doivent tre de la
mme taille que les lots destins lchelle commerciale, et lutilisation de toute
autre taille doit tre justifie ou prcise dans dautres sections dEudraLex,
Volume 4.

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5.9. Lquipement, les installations, les utilits et les systmes utiliss pour la validation
du procd doivent tre qualifis. Les mthodes danalyse doivent tre valides pour
lusage prvu.

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5.10. Pour tous les produits, indpendamment de lapproche utilise, les connaissances du
procd dcoulant des tudes de dveloppement ou dautres sources doivent tre
accessibles au site de fabrication, en labsence de toute justification contraire, et
servir de fondement aux activits de validation.

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5.11. Pour les lots de validation du procd, le personnel de production, de dveloppement

ou de transfert entre sites peut intervenir. Les lots ne doivent tre fabriqus que par
le personnel form conformment aux BPF au moyen de la documentation
approuve. Le personnel de production devrait normalement intervenir dans la
fabrication des lots de validation pour faciliter la comprhension de la fabrication du
produit.
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5.12. Les fournisseurs des matires premires et des matriaux de conditionnement

critiques doivent tre qualifis avant la fabrication des lots de validation ; dans le cas
contraire, une justification reposant sur lapplication des principes de gestion des
risques lis la qualit doit tre documente.

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5.13. Il est particulirement important que les connaissances du procd pour la

justification de lespace de conception (le cas chant) et pour le dveloppement de
tout modle mathmatique (le cas chant) permettant de confirmer une stratgie de
contrle de procd, soient disponibles.

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5.14. La mise sur le march de lots de validation doit tre prdfinie. Les conditions de
production des lots doivent pleinement satisfaire aux BPF, aux critres dacceptation
de validation, aux critres de vrification du procd en continu (le cas chant) et
lautorisation de mise sur le march ou autorisation des essais cliniques.

266
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5.15. Pour la validation du procd des mdicaments exprimentaux (ME), se reporter

lAnnexe 13.

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Validation simultane

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5.16. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsquil existe un rapport bnfice-risque

lev pour le patient, il peut tre acceptable que la production de routine commence
avant mme que le programme de validation soit achev ; une procdure de validation
simultane peut alors tre utilise. Mais la dcision deffectuer une validation
simultane doit imprativement tre justifie, documente dans le PDV pour tre
visible, et tre approuve par le personnel habilit.

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5.17. Si une approche de validation simultane est adopte, les donnes doivent tre
suffisantes pour appuyer la conclusion que tout lot de produit donn est uniforme et
rpond aux critres dacceptation dfinis. Les rsultats et la conclusion doivent tre
formellement documents et mis disposition du pharmacien responsable avant
certification du lot.

280

Validation traditionnelle

281
282

5.18. Dans lapproche traditionnelle, un certain nombre de lots du produit fini sont
fabriqus dans des conditions de routine pour confirmer la reproductibilit.

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5.19. Le nombre de lots fabriqus et le nombre dchantillons prlevs doivent reposer sur
des principes de gestion des risques lis la qualit, permettre dtablir la gamme
normale de variations et tendances, et produire suffisamment de donnes pour
lvaluation. Chaque fabricant doit imprativement dterminer et justifier le nombre
de lots ncessaire pour dmontrer un niveau lev dassurance que le procd est
capable de fabriquer systmatiquement un produit de qualit.

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5.20. Sans prjudice du point 5.19, il est gnralement jug acceptable quun minimum de
trois lots conscutifs fabriqus dans des conditions de routine puisse constituer une
validation du procd. Un nombre de lots diffrent peut tre justifi en tenant compte
du fait que les mthodes de fabrication utilises sont standard, ou que des produits ou
procds similaires sont dj utiliss sur site. Un premier exercice de validation avec
trois lots peut ncessiter dtre complt par dautres donnes obtenues avec des lots
suivants titre dexercice de vrification constante du procd.

296
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5.21. Un protocole de validation du procd doit tre prpar et doit dfinir les paramtres
critiques du procd (PCP), les caractristiques qualitatives critiques (CQC) et les
critres dacceptation connexes qui doivent reposer sur les donnes de
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300
301

dveloppement ou les connaissances documentes du procd.

5.22. Le protocole de validation du procd doit comporter les lments suivants, sans
pour autant sy limiter :

302
303

i.

Brve description du procd et rfrence au Dossier Matre du lot

correspondant ;

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ii.

Fonctions et responsabilits ;

305

iii.

Rsum des CQC examiner ;

306

iv.

Rsum des PCP et leurs limites ;

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308
309

v.

Rsum dautres caractristiques et paramtres (non critiques) qui feront lobjet

dun examen ou dune surveillance pendant lactivit de validation, et les motifs
de leur inclusion ;

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311

vi.

Liste de lquipement/des installations utiliser (y compris lquipement de

mesure/de surveillance/denregistrement) et statut dtalonnage ;

312

vii.

Liste des mthodes analytiques et validation de la mthode, le cas chant.

313
314

viii. Contrles en cours de processus proposs avec critres dacceptation et motif(s)

expliquant la slection de chacun des contrles propos ;

315

ix.

Tests supplmentaires effectuer avec les critres dacceptation ;

316

x.

Plan dchantillonnage et justification du plan ;

317

xi.

Mthodes denregistrement et dvaluation des rsultats ;

318

xii.

Procd de libration et certification des lots (le cas chant).

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Vrification en continu

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321
322
323

5.23. Pour les produits dvelopps par une approche de conception de la qualit, o il a t
scientifiquement tabli pendant le dveloppement que la stratgie de contrle gnre
un niveau lev dassurance de la qualit du produit, une vrification en continu du
procd peut alors tre utilise comme une alternative la validation traditionnelle.

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331
332

5.24. La mthode utilise pour vrifier le procd doit tre dfinie. Une stratgie de
contrle scientifique doit exister pour les caractristiques requises pour les matires
entrantes, les caractristiques qualitatives critiques et les paramtres critiques du
procd pour confirmer la ralisation du produit. Une valuation rgulire de la
stratgie de contrle doit galement tre incluse. La technologie danalyse de procd
(PAT) et un processus statistique plusieurs variables peuvent tre utiliss comme
outils. Chaque fabricant doit imprativement dterminer et justifier le nombre de lots
ncessaire pour dmontrer un niveau lev dassurance que le procd est capable de
fabriquer systmatiquement un produit de qualit.

333

5.25. Les principes gnraux noncs ci-dessus aux points 5.1 5.14 restent valables.

334

Approche hybride

335
336

5.26. Une approche hybride mlant lapproche traditionnelle et la vrification en continu

du procd peut tre utilise quand les connaissances et la comprhension du produit
8

337
338

et du procd issues de lexprience de fabrication et des donnes historiques des lots

sont robustes.

339
340
341

5.27. Cette approche peut aussi tre utilise pour des activits de validation aprs
changements ou pendant la vrification en continu du procd, mme si le produit
a t valid lorigine avec une approche traditionnelle.

342

Vrification en continu du procd tout au long du cycle de vie

343
344

5.28. Les paragraphes 5.28-5.32 sappliquent aux trois approches de validation

mentionnes ci-dessus, cest--dire lapproche traditionnelle, en continu et hybride.

345
346
347

5.29. Les fabricants doivent surveiller la qualit du produit pour garantir le maintien dun
tat de surveillance tout au long du cycle de vie du produit et lvaluation des
tendances du procd concernes.

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350
351

5.30. Lampleur et la frquence de la vrification en continu du procd doivent tre revues

rgulirement. tout moment tout au long du cycle de vie du produit, il peut tre
appropri de modifier les exigences pour tenir compte du niveau en cours des
connaissances du procd et des performances du procd.

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353
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355
356

5.31. La vrification en continu du procd doit tre conduite selon un protocole approuv
ou des documents quivalents, et un rapport correspondant doit tre prpar pour
documenter les rsultats obtenus. Des outils statistiques doivent tre utiliss, le cas
chant, pour appuyer les conclusions au regard de la variabilit et de la capabilit
dun procd donn, et pour garantir un tat de surveillance.

357
358
359
360
361

5.32. La vrification en continu du procd doit tre utilise tout au long du cycle de vie
du produit pour appuyer le statut de validation du produit tel que document dans la
Revue Qualit Produit. Des changements progressifs avec le temps doivent aussi tre
envisags, et la ncessit de toute mesure supplmentaire, par exemple
llargissement de lchantillonnage, doit tre considre.

362

6. VRIFICATION DU TRANSPORT

363
364
365
366

6.1. Les produits finis, les mdicaments exprimentaux, le produit en vrac et les
chantillons doivent tre transports depuis les sites de fabrication conformment aux
conditions stipules dans lautorisation de mise sur le march, ltiquettage approuv,
le fichier des spcifications du produit, ou comme justifi par le fabricant.

367
368
369
370

6.2. Il est reconnu que la procdure de vrification du transport peut relever du dfi cause
des facteurs variables impliqus, mais les voies de transport doivent tre clairement
dfinies. Les variations saisonnires et autres variations doivent aussi tre considres
durant la procdure de vrification du transport.

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372
373
374
375

6.3. Une valuation des risques doit tre effectue pour juger de lincidence des variables
au cours du transport autres que les conditions qui sont contrles ou surveilles en
permanence, par exemple les dlais durant le transport, les dispositifs de surveillance
dfaillants, le remplissage dazote liquide, la sensibilit du produit et tout autre
facteur pertinent.

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379

6.4. cause des conditions variables escomptes pendant le transport, la surveillance et

lenregistrement permanents de toute condition environnementale critique laquelle
le produit peut tre soumis doivent tre effectus, en labsence de toute justification
contraire.

380

7. VALIDATION DU CONDITIONNEMENT
9

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386

7.1. La variation des paramtres de traitement de lquipement, en particulier pendant

le conditionnement primaire peut avoir une incidence significative sur lintgrit et
le fonctionnement correct de lemballage, par exemple les blisters thermoforms,
les sachets et les composants striles, cest pourquoi lquipement du
conditionnement primaire et secondaire pour le produit fini et le produit en vrac
doit tre qualifi.

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389
390

7.2. La qualification de lquipement utilis pour le conditionnement primaire doit tre

effectue avec les gammes de fonctionnement minimale et maximale dfinies pour
les paramtres critiques du procd comme la temprature, la vitesse de la machine
et la pression de scellage, ou pour tout autre facteur.

391

8. QUALIFICATION DES UTILITES

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393
394

8.1. La qualit de la vapeur, de leau, de lair, dautres gaz, etc., doit tre confirme
aprs installation en utilisant les tapes de qualification dcrites ci-dessus en
section 3.

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401

8.2. La priode et lampleur de la qualification doivent reflter les variations

saisonnires, le cas chant, et lutilisation escompte de lutilit.
8.3. Une valuation des risques doit tre effectue en cas de contact direct ventuel avec
le produit, par exemple le systme de chauffage, de ventilation et de climatisation
(CVC), ou de contact indirect avec les changeurs thermiques par exemple pour
rduire tout risque de dfaillance.

402

9.

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406

9.1. Toutes les mthodes analytiques utilises dans les exercices de qualification,
validation ou nettoyage doivent tre valides avec une limite de dtection et de
quantification approprie, si ncessaire, comme dfini dans le chapitre 6 dEudraLex,
Volume 4, Partie I.

407
408

9.2. En cas danalyse microbienne du produit, la mthode doit tre valide pour confirmer
que le produit na pas dincidence sur la croissance des micro-organismes.

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411

9.3. En cas danalyse microbienne des surfaces dans une salle propre, la validation doit
tre effectue sur la mthode de test pour confirmer que les agents nettoyants nont
pas dincidence sur la croissance des micro-organismes.

412

10. VALIDATION DU NETTOYAGE

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416
417

10.1. La validation du nettoyage doit tre effectue pour confirmer lefficacit des
procdures de nettoyage pour chaque quipement en contact avec le produit. Des
agents factices peuvent tre utiliss sous rserve dune justification scientifique
approprie. Le regroupement dquipements du mme type appelle une justification
de lquipement choisi pour la validation du nettoyage.

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421
422

10.2. Un examen visuel de la propret constitue une partie importante des critres
dacceptation noncs pour la validation du nettoyage. Lutilisation de ce critre lui
seul nest gnralement pas acceptable. La rptition du nettoyage et des analyses
jusqu obtention dune valeur acceptable pour les rsidus nest pas considre
comme une approche acceptable.

423

10.3. Il est reconnu quun programme de validation du nettoyage peut tre long et la

VALIDATION DES MTHODES DE TEST

10

424
425
426
427

validation avec vrification aprs chaque lot peut tre ncessaire pour certains
produits, par exemple les mdicaments exprimentaux. Les donnes rsultant de la
vrification doivent tre suffisantes pour appuyer la conclusion que lquipement est
propre et prt tre utilis.

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429
430

10.4. La validation doit considrer le niveau dautomatisation du procd de nettoyage. En

cas dutilisation dun procd automatique, la gamme normale de fonctionnement
spcifie pour les utilits et lquipement doit tre valide.

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10.5. Pour tous les procds de nettoyage, une valuation doit tre effectue pour
dterminer les facteurs variables qui influencent lefficacit et les performances du
nettoyage, par exemple les oprateurs, le niveau de dtail des procdures comme les
dures de rinage, etc. Si les facteurs variables ont t identifis, les situations
correspondant au cas le plus dfavorable doivent tre utilises comme base pour les
tudes de validation du nettoyage.

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442

10.6. Les limites de contamination rsiduelle du produit doivent reposer sur une valuation
toxicologique1. La justification des limites slectionnes doit tre documente dans
le cadre dune valuation des risques incluant toutes les rfrences complmentaires.
Des limites doivent tre tablies pour llimination des agents de nettoyage utiliss.
Les critres dacceptation1 doivent considrer leffet cumulatif potentiel des
diffrents lments dquipement utilis dans le procd.

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10.6.1. Les macromolcules et les peptides thrapeutiques sont connus pour se

dgrader et se dnaturer lorsquils sont exposs des valeurs de pH extrmes
et/ou la chaleur, et peuvent devenir pharmacologiquement inactifs. Une
valuation toxicologique ne peut donc pas sappliquer dans ces
circonstances.

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450

10.6.2. Si lanalyse de certains rsidus de produit spcifiques nest pas possible,

dautres paramtres reprsentatifs peuvent tre choisis, par exemple le
carbone organique total (COT) et la conductivit.

451
452
453

10.7. Le risque prsent par une contamination microbienne et par une contamination par
des endotoxines doit tre considr durant le dveloppement des protocoles de
validation du nettoyage.

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10.8. Linfluence du temps coul entre la fabrication et le nettoyage, et du temps coul

entre le nettoyage et lutilisation doit tre prise en compte pour dfinir le dlai de
maintien de la salet et de la propret pour le procd de nettoyage.

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10.9. En cas de fabrication de campagne, lincidence sur la facilit du nettoyage la fin de

la campagne doit tre envisage et la dure maximale dune campagne (en temps
et/ou nombre de lots) doit servir de base pour les exercices de validation du nettoyage.

460
461
462

10.10. En cas dutilisation dune approche par cas le plus dfavorable comme modle de
validation de nettoyage, une justification scientifique doit tre fournie pour la
slection du cas le plus dfavorable, et lincidence des nouveaux produits sur le site

Voir la ligne directrice de lEMA sur la dfinition des limites dexposition utiliser pour lidentification des risques sanitaires dans la

fabrication de diffrents mdicaments dans des installations communes.

11

463
464
465

tre value. La solubilit, laptitude au nettoyage, la toxicit et lactivit

thrapeutique peuvent figurer parmi les critres de dtermination du cas le plus
dfavorable.

466
467
468

10.11. Les protocoles de validation du nettoyage doivent prciser ou rfrencer les points
chantillonner, la justification de la slection de ces points, et dfinir les critres
dacceptation.

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471
472
473

10.12. Le prlvement dchantillon doit tre effectu par couvillonnage et/ou rinage ou
par dautres moyens selon lquipement de production. Les matriaux et les
mthodes dchantillonnage ne doivent pas influer sur le rsultat. La rcupration
doit savrer possible pour chacune des matires de contact prleve dans
lquipement et pour chacune des mthodes dchantillonnage utilise.

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475
476

10.13. La procdure de nettoyage doit tre effectue un nombre de fois appropri en

fonction de lvaluation des risques et doit rpondre aux critres dacceptation afin
de prouver que la mthode de nettoyage est valide.

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480

10.14. En cas dinefficacit ou dinadquation dun procd de nettoyage pour un

quipement donn, un quipement ddi ou dautres mesures appropries doivent
tre utiliss pour chaque produit comme indiqu dans les chapitres 3 et 5
dEudraLex, Volume 4, Partie I.

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483

10.15. En cas de nettoyage manuel de lquipement, il est particulirement important que

lefficacit du procd manuel soit confirme une frquence justifie.

484

11. CONTRLE DES CHANGEMENTS

485
486

11.1.

Le contrle des changements constitue une partie importante de la gestion des

connaissances et doit tre trait au sein du systme qualit pharmaceutique.

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491
492

11.2.

Des procdures crites doivent tre en place pour dcrire les mesures prendre en
cas de changement planifi pour une matire premire, un composant du produit,
un procd, un quipement, des locaux, une gamme de produits, une mthode de
production ou danalyse, une taille de lot, un espace de conception, ou tout autre
changement au cours du cycle de vie susceptible daffecter la qualit ou la
reproductibilit du produit.

493
494
495
496

11.3.

En cas dutilisation despace de conception, lincidence sur les changements

apports lespace de conception doit tre considre par rapport lespace de
conception enregistr dans lautorisation de mise sur le march, et la ncessit de
mesures rglementaires tre value.

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499
500
501
502

11.4.

La gestion des risques lis la qualit doit tre utilise pour valuer les changements
planifis afin de dterminer lincidence potentielle sur la qualit du produit, les
systmes de qualit pharmaceutique, la documentation, la validation, le statut
rglementaire, ltalonnage, lentretien et sur tout autre systme pour viter toute
consquence involontaire et planifier tout effort ncessaire de validation,
vrification ou nouvelle qualification du procd.

503
504
505

11.5.

Les changements doivent tre autoriss et approuvs par les personnes responsables
ou le personnel comptent en la matire conformment au systme de qualit
pharmaceutique.
12

506
507
508

11.6.

Les donnes complmentaires, par exemple les copies de documents, doivent tre
rvises pour confirmer que lincidence du changement a t dmontre avant
lapprobation finale.

509
510

11.7.

Aprs mise en uvre, une valuation de lefficacit du changement doit, le cas

chant, tre effectue pour confirmer la russite dudit changement.

13

511

12. GLOSSAIRE

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514

Ci-dessous figurent les dfinitions des termes en rapport avec le processus de qualification
et validation qui ne sont pas donnes dans dautres sections de la version actuelle EudraLex,
Volume 4.

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Approche matricielle ou dencadrement des rsultats. Approche de validation

scientifique base sur les risques telle que seuls les lots des extrmes de certains facteurs
de conception prdtermins et justifis, par exemple la concentration, la taille des lots
et/ou la taille des conditionnements, sont mis lpreuve pendant le processus de validation.
Le schma part du principe que la validation des extrmes vaut la validation de tout niveau
intermdiaire. Lorsquil sagit de valider une gamme de concentrations, lapproche
matricielle ou dencadrement des rsultats peut tre applicable si les concentrations sont
identiques ou de composition trs proche, par exemple pour des comprims faits de
diffrentes charges de compression dun granul de base similaire ou pour des capsules
faites en remplissant diffrentes charges de la mme composition de base dans des
enveloppes de glules de diffrentes tailles. Lapproche matricielle ou dencadrement des
rsultats peut sappliquer diffrentes tailles de contenants ou diffrents remplissages du
mme systme de fermeture de contenant.

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531
532

Contrle des changements. Systme formel par lequel les reprsentants habilits des
disciplines concernes rvisent les changements proposs ou rels susceptibles daffecter
le statut de validation des installations, des systmes, de lquipement ou des procds.
Lobjectif est de dterminer la ncessit de prendre des mesures pour garantir et documenter
le maintien de ltat de validation du systme.

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536

Validation du nettoyage. La validation du nettoyage est une information documente

quune procdure de nettoyage approuve limine le produit ou les agents utiliss
pralablement pour nettoyer lquipement, de manire reproductible, en dessous du niveau
de contamination rsiduelle maximale autorise dtermin scientifiquement.

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540

Vrification du nettoyage. Ensemble de donnes produites par le biais dune analyse

chimique aprs chaque lot/campagne visant dmontrer que les rsidus du produit ou des
agents utiliss pralablement pour le nettoyage ont t rduits en dessous du niveau de
contamination rsiduelle maximale autorise dtermin scientifiquement.

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Validation simultane. Validation effectue dans des circonstances exceptionnelles,

justifie par des bnfices significatifs pour le patient, le protocole de validation tant
excut en mme temps que la commercialisation des lots de validation.

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546

Vrification du procd en continu. Approche alternative la validation du procd o

les performances du procd de fabrication sont surveilles et values en permanence.
(ICH Q8)

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553

Stratgie de contrle. Ensemble planifi de contrles rsultant des connaissances actuelles

du produit et du procd, et garantissant les performances du procd et la qualit du
produit. Ces vrifications peuvent inclure des paramtres et des caractristiques associs
la substance pharmacologique et aux matires et composants du produit pharmacologique,
aux conditions de fonctionnement des installations et de lquipement, aux contrles en
cours de processus, aux spcifications du produit fini et aux mthodes associes et la
frquence de surveillance et de contrle. (ICH Q10)

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556

Paramtre critique du procd (PCP). Paramtre du procd dont la variabilit a une

incidence sur une caractristique qualitative critique, et qui doit donc tre surveill ou
contrl pour garantir que le procd produit bien la qualit souhaite. (ICH Q8)

557

Caractristique qualitative critique (CQC). Caractristique ou proprit physique,

14

558
559

chimique, biologique ou microbiologique qui devrait figurer dans une limite, une gamme
ou une distribution approuve pour garantir la qualit souhaite du produit. (ICH Q8)

560
561

Qualification de la conception (QC). Vrification documente attestant que la conception

propose pour les installations, les systmes et lquipement convient pour lobjectif vis.

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564
565

Espace de conception. Association et interaction multidimensionnelles de variables

saisies, par exemple caractristiques des matriaux, et de paramtres du procd dont
lassurance de la qualit a t dmontre. Le travail dans lespace de conception ne
constitue pas un changement.

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Sortir de lespace de conception constitue un changement et dclenche normalement une

procdure rglementaire de changement post-approbation. Lespace de conception est
propos par le candidat et est soumis une valuation et une approbation rglementaires.
(ICH Q8)

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571
572

Qualification de linstallation (QI). Vrification documente attestant que les

installations, les systmes et lquipement, tels quils sont installs ou modifis, sont
conformes la conception approuve et aux recommandations du fabricant.

573
574

Gestion des connaissances. Approche systmatique dacquisition, danalyse, de

conservation et de diffusion des informations. (ICH Q10)

575
576
577

Cycle de vie. Ensemble des phases de la vie dun produit, dun quipement ou dune
installation, compter de son tout premier dveloppement ou sa toute premire utilisation
jusqu la cessation de son utilisation.

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580

Vrification constante du procd (ou vrification du procd en continu.). Information

documente que le procd demeure dans un tat de surveillance pendant la fabrication
commerciale.

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582
583

Qualification oprationnelle (QO). Vrification documente attestant que les

installations, les systmes et lquipement, tels quils sont installs ou modifis,
fonctionnent comme prvu dans les gammes de fonctionnement escomptes.

584
585
586

Qualification des performances (QP). Vrification documente attestant que les systmes
et lquipement sont capables de fonctionner efficacement et de manire reproductible
daprs la mthode du procd approuve et les spcifications du produit.

587
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589
590

Validation du procd. Informations documentes attestant que le procd, utilis dans le

cadre des paramtres tablis, est capable de fonctionner efficacement et de manire
reproductible pour produire un mdicament rpondant aux spcifications et caractristiques
qualitatives pralablement dtermines.

591
592
593

Ralisation du produit. Obtention dun produit prsentant les caractristiques qualitatives

requises pour rpondre aux besoins des patients, des professions de sant et des organismes
de rglementation, et pour satisfaire aux exigences propres des clients. (ICH Q10)

594
595

Validation prospective. Validation effectue avant la production de routine des produits

destins la vente.

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597
598
599

Qualit par conception. Approche systmatique qui commence avec des objectifs
prdfinis et insiste sur la connaissance du produit et du procd, et le contrle du procd
en se fondant sur des donnes scientifiques prouves et une gestion solide des risques lis
la qualit.

600
601
602

Gestion des risques lis la qualit. Procd systmatique dvaluation, de contrle, de

communication et de rvision des risques lis la qualit tout au long du cycle de vie.
(ICH Q9)

603

Agents factices. Matriau trs proche des caractristiques physiques et, lorsque cela est
15

604
605

possible, des caractristiques chimiques, par exemple viscosit, taille des particules, pH,
etc., du produit en cours de validation.

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tat de surveillance. tat au cours duquel lensemble des contrles donne

systmatiquement la garantie que les performances du procd et la qualit du produit sont
acceptables.

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611

Approche traditionnelle. Approche de dveloppement du produit au cours de laquelle les

points et les gammes de fonctionnement tablis pour les paramtres du procd sont dfinis
pour assurer la reproductibilit.

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615
616

Cas le plus dfavorable. Condition ou ensemble de conditions intgrant les circonstances

et les limites de traitement suprieure et infrieure, dans le cadre des procdures standard
de fonctionnement, qui dfinissent les plus grandes chances dchec du produit ou du
processus par rapport aux conditions idales. De telles conditions ninduisent pas
ncessairement lchec du produit ou du procd.

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620

Cahier des charges de lutilisateur (CCU). Ensemble de critres relatifs au propritaire,

lutilisateur et lapplication technique ncessaires et suffisants pour crer une conception
faisable rpondant lobjectif vis du systme.

16