CARRERA:

FARMACIA Y BIOQUMICA

ASIGNATURA:

TEMA:

DOCENTE:

FARMACOQUMICA

RECEPTORES GABA/A

ENRIQUE JUAREZ

MOREYRA

ALUMNOS:

Arteaga Cribillero, Esther

Cruz Rojas, Edgar
Gastolomendo Tone, Paul
Huauya Castillo, Lucy
Rivas Plata Ramos, Lidia
Rojas Rivera Vanesa
Vargas Cortez, Cristian

TURNO: NOCHE

201
6

INTRODUCCIN

El receptor GABAA es una protena oligomrica transmembranal

que se expresa en el sistema nervioso central. Pertenece a la
familia de receptores ligados a canales inicos, y su secuencia de
aminocidos muestra una identidad de secuencia significativa
con otros receptores ligados a canales inicos, como los
nicotnicos de la acetilcolina, el receptor de glicina y el 5-HT3. El
complejo macrorreceptor GABAA tiene en comn con el resto de
los receptores ionotrpicos que est conformado por cinco
subunidades unidas por enlaces covalentes (formando un
pentmero, en cuyo centro se formara un canal inico), contiene
un extenso dominio N-terminal extracelular y los cuatro dominios
transmembranales, de los que el M2 podra formar la pared del
canal inico, y entre M3 y M4 habra un supuesto lugar de
regulacin del receptor, cuya conformacin dependera de la
longitud de un bucle intracelular de longitud diferente segn la
subunidad. En el estudio de la composicin del receptor se ha
llegado a clonar algunas clases de subunidades e isoformas de
estas subunidades del receptor GABAA en el cerebro de los
mam- feros, y la identidad de aminocidos entre isoformas de la
misma clase es del 70%, mientras que entre clases es del 30%.

II. MARCO TERICO

GABA A
Es
un receptor
ionotrpicos y ligando canal
inico . Su endgeno ligando es cido -aminobutrico (GABA), el
inhibidor
importante neurotransmisor en
el sistema
nervioso
central .Tras la activacin, el GABA A receptor lleva a cabo
selectivamente Cl - a travs de su poro , lo que resulta en la
hiperpolarizacin de la neurona. Esto provoca un efecto inhibitorio
sobre la neurotransmisin.

El sitio activo de la GABA A receptor es el sitio de unin para GABA. La

protena tambin contiene un nmero de diferentes sitios de unin
alostricos que
modulan
la
actividad
del
receptor
indirectamente. Estos sitios alostricos son el blanco de varias otras
drogas, incluyendo las benzodiazepinas, los esteroides neuroactivos ,
barbitricos , etanol , anestsicos inhalados , y picrotoxin , entre otros

La estructura primaria del receptor GABA A revela que es miembro de

una sper familia de canales inicos activados por ligando, que
incluye a los receptores nicotnicos para acetilcolina, receptores
ionotrpicos para glutamato, glicina y 5HT3 receptores.

GABA A receptores se producen en todos los organismos que tienen un

sistema nervioso. Hasta cierto punto los receptores se encuentran en
tejidos no neuronales. Debido a su amplia distribucin en el sistema
nervioso de los mamferos que desempean un papel en
prcticamente todas las funciones cerebrales.

El complejo macrorreceptor GABA A tiene en comn con el resto de los

receptores ionotrpicos que est conformado por cinco subunidades
unidas por enlaces covalentes formando un pentmero (2, 2 y 1),
en cuyo centro se formara un canal inico).
Los agonistas alostricos como Benzodiazepinas se unen a la
subunidad , los barbitricos y etanol a en distinta zona. La unin
del etanol aumenta el tiempo de apertura del canal GABA-A. Cada
subunidad contiene varias isoformas y se combina de diversas formas
en distintas zonas cerebrales.

Entre los moduladores conocidos de la accin del GABA tenemos el

catin divalente de cinc (Zn+2), que es abundante en el cerebro y
particularmente en las fibras musgosas del hipocampo. Se sabe que
este ion se encuentra en las vesculas sinpticas de estas fibras y se
ha sugerido que se libera al espacio sinptico junto con el
neurotransmisor34. Su accin en los receptores GABAA es de carcter
inhibitorio, y la sensibilidad del receptor al Zn+2 est influida por el
tipo de subunidad 35, y son ms sensibles a 4, 5 o 6 frente a 1 32.
Mediante procedimientos de mutagnesis, Fisher36 ha demostrado
recientemente que el residuo aminoacdico causante de esta alta
afinidad de la subunidad 5 por el catin Zn+2, es la His195 en el
dominio extracelular N-terminal, por tanto este aminocido
desempea un papel determinante en la sensibilidad del receptor
GABAA/5 a la accin moduladora del Zn2+. En cuanto a las posibles
funciones del receptor GABAA que contiene 5 y cuya expresin

mayoritaria se da en el hipocampo, podemos recordar que el input

excitatorio llega al hipocampo principalmente mediante la va
perforante (glutamatrgica). sta se origina en la capa II del crtex
entorrinal y hace sinapsis sobre las clulas granulares del giro
dentado. El GABA, que es la principal influencia inhibitoria en las
neuronas piramidales en CA1, CA2 y CA3, desarrolla su influencia
inhibitoria en esta va excitatoria. Por tanto, antagonizar la actividad
gabargica en el hipocampo podra pensarse que mejorar la funcin
hipocampal y, por tanto, la funcin cognitiva. El hipocampo recibe
tambin inputs noradrenrgicos provenientes del locus coeruleus,
serotonrgico del ncleo del rafe y dopaminrgico del rea tegmental
ventral. La coexpresin de receptores GABA que contienen la
subunidad 5 con receptores de esos neurotransmisores, junto con los
de glutamato, podra indicar una notable influencia del input
gabargico en este sistema. Esta interaccin podra estar bastante
afectada por la presencia de receptores que contengan la subunidad 5
en interneuronas de mltiples tipos. La distinta localizacin de la
subunidad 5 en los distintos tipos celulares indica que estos
receptores GABAA podran tener un papel en la cognicin. As,
Collinson et al15 observaron en ratones knock-outs para la subunidad
5 un mejor aprendizaje espacial y una facilitacin de los potenciales
evocados en la regin CA1 hipocampal en comparacin con el grupo
control. Igualmente, la administracin de un agonista selectivo inverso
para los receptores 5/GABA-A incrementa la capacidad de aprendizaje
en diferentes tareas, como el laberinto acutico de Morris16 y en otras
variantes de la misma prueba14. Por otro lado, Yee et al13
encontraron que los receptores 5/GABA-A estn involucrados en el
condicionamiento aversivo y apetitivo, as como en la extincin del
condicionamiento del miedo en ratones mutantes para dichos
receptores. Asimismo, una caracterstica de los receptores GABAA que
contienen la subunidad 5 en la regin hipocampal es su relativa
conservacin en los enfermos de Alzheimer, por lo que se los
considera menos sensibles a los procesos neurodegenerativos que a
otros sistemas de neurotransmisin, como la serotonina o el
glutamato. No obstante, es posible que la buena preservacin de
estos receptores en el cerebro de estos pacientes se deba a que su
mayor expresin tiene lugar en las clulas granulares del giro
dentado, que son el elemento celular menos afectado en el
hipocampo

Es una Glucoprotena heteropentamrica de 275 kD que da forma al

ionforo Cl- y a una serie de sitios de fijacin para el GABA y una serie
de molculas que regulan su actividad.(1) Se han encontrado en
diferentes estudios seis clases de subunidades polipeptdicas: ,,,,
, las que a su vez presentan variantes: (1-6),(1-4),(1-4),1, 1,
(1-3) . El subtipo que ms comnmente se encuentra en el cerebro
es el (1)2(2)2( 2)1.(2,3) La diversidad de receptores se genera
principalmente por la variabilidad de las subunidades y, por
ejemplo: Se han logrado identificar, los genes que codifican el
receptor GABA A, los que se encuentran ubicados en diferentes
cromosomas.

El receptor GABA es una estructura compleja que incluye al receptor

GABArgico propiamente dicho, al receptor endgeno de las
benzodiacepinas y el canal inico que, como neurotransmisor
inhibitorio, es un canal de cloro (Cl-), as como la GABA-modulina, una
protena de enlace entre las estructuras principales, es decir, ente el
receptor GABA y el receptor benzodiacepnico. La GABA-modulina
bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal inico de Cl-;
cuando esta protena deja de actuar, ambos receptores se
complementan abriendo el canal del Cl. Una de las hlices contiene
histidina y arginina, las cuales repelen el paso de cationes por su
carga positiva y favorecen el paso del cloro Existen relativamente
pocos receptores in vivo. Puede ser que muchos tipos de receptores
puedan existir y sean funcionalmente equivalentes. Sus diferentes
subunidades pueden proveerles funciones diferentes tales como
modulacin de ligandos endgenos o de sistemas de segundos
mensajeros, localizacin subcelular o diferencias a largo plazo en la
expresin de receptores de superficie. Esta heterogeneidad ocurre por
diferentes vas que limitan la expresin del receptor. Posibles
mecanismos incluyen una expresin temporal en regiones especficas
del cerebro Sin embargo, diferentes tipos de neuronas expresan
mltiples ARNm para subunidades de receptor simultneamente; lo
que sugiere la presencia de mecanismos subcelulares para el
ensamblaje del receptor los cuales se han logrado identificar en
algunas subunidades Bollan y colaboradores han logrado identificar
diferentes seales que pueden estar implicadas en la forma en que se
expresan los receptores GABA A.
Clnicamente el receptor GABA A se ha asociado a la dependencia de
alcohol. (4). En el consumo agudo se observa disminucin de la accin
de glutamato sobre el receptor NMDA y un mayor efecto del GABA
sobre receptores GABA A. (4) En el uso crnico se ha visto que existe
una tolerancia funcional de receptores GABA A sin que disminuya el
nmero de canales de sodio abiertos. (4) En una revisin, Sols y
colaboradores recopilaron varios estudios donde se asocia al

cromosoma 15, regin en la cual se encuentran los genes de las

subunidades 5, 3 y 3. Esto puede ser evidencia de que una
disfuncin GABAergica puede ser factor predisponente para el
autismo.
El receptor GABA A tambin se ha estudiado, segn Quintans-Jnior y
colaboradores, en el desarrollo de nuevos frmacos. Se han probado
frmacos anticonvulsivos como la N-saliciloiltriptamina, cuyo
mecanismo de accin se ha asociado a la unin de este con el sitio de
unin de benzodiacepinas en el receptor GABA A.

III. RECEPTORES GABA-A/5

Los receptores GABAA cuya composicin contiene la subunidad 5, por

su especial farmacologa, han sido clasificados en ocasiones como
pertenecientes al tipo BZ, 2 insensible al zolpidem o conformando l
slo un subtipo 5 . Nos encontramos ante una isoforma de la
subunidad que forma parte de un subtipo receptorial GABAA cuya
expresin es mayoritaria en el hipocampo, por el que presentan
afinidad frmacos muy especficos, y que parece estar implicada en la
regulacin de funciones cognitivas, como la memoria y el aprendizaje,
enfermedades como el trastorno afectivo bipolar, el alcoholismo o la
epilepsia,
desarrollo
de
tolerancia
y
dependencia
a
las
benzodiacepinas24, los efectos sedativos y miorrelajantes del
diazepam, los efectos amnsicos de algunos anestsicos26 o,
finalmente, en las acciones farmacolgicas de la fluoxetina.

Por otra parte, en estudios realizados con sujetos humanos empleando

la tcnica de radioinmunoanlisis, se ha observado que en el cerebro
humano la expresin de esta subunidad en el hipocampo es ms
intensa en c- lulas piramidales de CA1, CA2 y CA3, y menos intensa
en las clulas granulares del giro dentado. En la capa molecular del
giro dentado se poda distinguir entre las subcapas interna y externa;
la ms externa demostr mayor tincin en neurpilo, tpica de las
sinapsis dendrticas de clulas granulares. En la capa celular principal
del giro dentado, la capa granular, la intensidad de inmunotincin fue
mayor que en la molecular, a travs de la cual se proyectan las

dendritas de las clulas unipolares granulares. Adems, las clulas en

canasta estaban teidas moderadamente y mostraban dendritas
inmunorreactivas pasando visiblemente por la capa granular. En la
capa polimrfica resultaron inmunopositivas neuronas bipolares
pequeas con cuerpos fusiformes o esfricos, que presumiblemente
son interneuronas, y algunas clulas multipolares grandes,
posiblemente clulas musgosas. La tincin de las supuestas
interneuronas continu a travs de los campos CA3 y CA2, con
neuronas piramidales exhibiendo una tincin uniforme citoplasmtica,
y una marcada tincin en el estratum radiado. Las clulas
piramidales de CA1 demostraron mucha ms tincin que aquellas de
CA2 y CA3, con mayor densidad en los rboles dendrticos apicales.
Estas dendritas pasaban a travs del estrato radiado hacia el estrato
lacunar molecular. La tincin sinptica aparentemente fue mayor en
el estrato lcidum de CA3. El estratum oriens result de poca
inmunotincin, salvo de moderada a intensa en las supuestas
interneuronas. La diferencia en la inmunotincin hipocampal para esta
subunidad entre el cerebro de rata y el humano radica en que los
cuerpos celulares en rata resultan ms teidos que en humanos y es
predominante en CA1-CA3. En cuanto a la coexpresin de la unidad 5
en el hipocampo con otras subunidades, y revisando el estudio de
Pirker et al9, se comprueba que en todos los tejidos de esta estructura
est presente tambin la subunidad 1, tal y como se esperaba.
Tomando en consideracin la posibilidad de que ambas subunidades
se expresaran en el mismo receptor, realizaron un estudio (con
anticuerpos y haciendo uso del frmaco L-655,708, entre otros) para
averiguar las propiedades farmacolgicas de los receptores que
demostraron tener ambas subunidades en su composicin. Estos
autores observaron que, en presencia de ambas subunidades, la
subunidad 5 muestra una farmacologa predominante, con un solo
lugar de unin benzodiacepnico con propiedades de unin de la
subunidad 5 y dos lugares de unin para el GABA, indicando por tanto
que en los receptores GABAA del hipocampo que contienen 1 y 5 la
primera se muestra inactiva.

IV. ESTRUCTURA DEL RECEPTOR GABA-A

Es un complejo oligomrico que tiene:

Sitio para el canal inico que es un canal de cloro.

Sitios alostricos adicionales de unin de otras

benzodiazepinas, barbitricos, esteroides, zinc y etanol.

Sitio del agonista endgeno GABA: donde se une el ligando

endgeno GABA y el cual es modulado por las drogas que se unen
a los sitios alostricos adicionales.

Sitio de reconocimiento de baja afinidad

antagonizado por las benzodiazepinas.

drogas:

preferentemente

Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma

desensibilizada del receptor.

Sitio del agonista exgeno: sera el sitio de las BZD, las cuales
aumentaran la unin del GABA con el sitio de reconocimiento del
receptor GABA a.

Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido

por GABA y son las beta carbolinas.

Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor

que el agonista total y son las ciclopirrolonas.

Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.

Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.

Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su

actividad es nula, no influyendo sobre el canal de cloro, pero si
antagonizan las acciones de los agonistas. Es el flumazenil.

El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta,

gamma, delta y epsilon. La subunidad alfa presenta seis isoformas.

La subunidad beta presenta cuatro isoformas.

La subunidad gamma presenta tres isoformas.

La subunidad delta presenta una isoforma.

La subunidad epsilon presenta dos isoformas.

Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar

canales de cloro. La composicin de cada subunidad cambia la
afinidad para los sitios alostricos adicionales y la eficacia del sitio del
agonista GABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios
trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofbicas que
permiten su inclusin en la bicapa lipdica.

V. SUBUNIDADES.
El receptor GABAA (rGABAA) est formado por diversas subunidades,
conformando un complejo heteropentamrico. Se han definido las
subunidades (alfa), (beta), (gamma), (delta), (psilon),
(pi), (theta), y (rho). y subunidades de ellas. Esas subunidades se
pueden organizar en diferentes combinaciones pero la configuracin
nativa parece cambiar de una regin a otra del sistema nervioso.

Receptor GABA-A Subunidades

Subunidad
Smbolo
del
Gene
Receptor

Funciones / Comentarios

GABRA1 protena se fosforila en una reaccin dependiente

de la gluclisis que implica una actividad de quinasa
asociada con la gliceraldehdo 3-fosfato enzima
deshidrogenasa (siglas en Ingls: GAPDH), la fosforilacin
mediada por GAPDH mantiene la funcionalidad de la
protena; este proceso implica una relacin entre
GABA-A alfa 1
metabolismo de la glucosa cerebral regional y las corrientes
GABRA1
(1)
GABArgicas ya que el mecanismo depende de producido
localmente actividad ATP y GAPDH glicoltica; tejido cortical
aislado de pacientes epilpticos contiene subunidades
GABRA1 en un estado de fosforilacin reducida en
comparacin con el tejido de no epilptica los individuos;
mutaciones en el gen GABRA1 asociados con la
susceptibilidad a la epilepsia mioclnica juvenil
polimorfismos en el gen GABRA2 asociado con la
susceptibilidad a la dependencia del alcohol; la activacin
GABA-A alfa 2
farmacolgica especfica del GABA-A subunidad 2 es
GABRA2
(2)
altamente eficaz contra el dolor inflamatorio y neuroptico
sin sedacin tpico de la activacin de benzodiazepina de la
subunidad 1
similares a los efectos de la subunidad 2, la activacin
farmacolgica especfica de la GABA-A subunidad 3 es
GABA-A alfa 3
GABRA3 altamente eficaz contra el dolor inflamatorio y neuroptico
(3)
sin sedacin tpico de la activacin de benzodiazepina de la
subunidad 1
receptores GABA-A pentamricas que contienen la
subunidad 4 son insensibles a las benzodiazepinas;
maniobras de inhibicin de la participacin de los complejos
GABA-A alfa 4
GABRA4 de receptor GABA-A que contienen la subunidad 4 reduce
(4)
la activacin del receptor de NMDA que conduce al
deterioro de la potenciacin a largo plazo (siglas en Ingls:
LTP
un nmero variable de una duplicacin parcial en el gen
GABRA5 se encuentran en diferentes individuos; la
GABRA5 gen se localiza dentro de la regin impresa
GABA-A alfa 5
cromosoma 15 se han encontrado borrado en Prader-Willi y
GABRA5
(5)
Angelman; el nmero de duplicacin es ms alta en los
individuos con deleciones citogenticamente detectables en
la regin 15q
GABA-A alfa 6 GABRA6 control motor cerebeloso es probable que sea una funcin

de comportamiento distinto asociado con los receptores

GABA-A que contienen la subunidad 6; alteracin en la
expresin de el gen GABRA6 conduce a una prdida
asociada de la expresin del gen GABRD

(6)
GABA-A beta
1 (1)

GABRB1

GABA-A beta
3 (3)

el gen GABRA3 se encuentra dentro de la regin impresa

cromosoma 15 se han encontrado borrado en Prader-Willi y
Angelman; supresin de GABRB3 se encuentra en ambos
GABRB3
trastornos y es, por lo tanto, sugiere que la prdida de los
juegos 3 subunidad un papel en la patognesis de estos
sndromes

tanto las subunidades 1 y 2 son importantes en los

GABA-A
GABRG1 efectos de las benzodiazepinas sobre GABA-A la funcin
gamma 1 (1)
del receptor
tanto las subunidades 1 y 2 son importantes en los
efectos de las benzodiazepinas sobre GABA-A la funcin
del receptor; polimorfismos en el gen GABRG2 estn
GABA-A
asociadas con la susceptibilidad a la epilepsia y
GABRG2
gamma 2 (2)
convulsiones febriles; presencia de los resultados de la
subunidad 2 en una baja sensibilidad de GABA-A
receptores alostricos a regulacin por parte de iones de
zinc
la subunidad 3 es fundamental para la regulacin
GABA-A
alostrica de los receptores GABA-A, mientras que por los
GABRG3
gamma 3 (3)
iones de zinc presencia de los resultados de la subunidad
2 en una baja sensibilidad a la regulacin de iones de zinc

GABA-A delta
()

polimorfismos en el gen GABRD estn asociadas con la

susceptibilidad a la epilepsia y convulsiones febriles; tres
variantes de la protena GABRD se producen en el cerebro
GABRD identificado como GABRD-1A, 1B y 1C; la subunidad est
involucrado en las corrientes tnico (continuos) provocados
por los receptores GABA-A que modifica la integracin
espacial y temporal de la neurotransmisin excitatoria

GABA-A
epsilon ()

GABRE

GABA-A pi ()

expresado en niveles ms altos en el tero; presencia de la

GABRP subunidad en pentamrica receptores GABA-A modifica
la sensibilidad del receptor a compuestos esteroidognicas

GABA-A theta
()

GABRQ

corte y empalme alternativo del ARNm GABRE se produce

en varias posiciones, dependiendo del tejido de expresin

GABA-A rho 1
GABRR1 protena contiene un canal de aniones cloruro sensible
(1)

VI. FARMACOLOGA:

Benzodiacepinas
Barbitricos
Anestsicos Inhalados
Alcohol
Neuroesteroides

VII. CONCLUSIONES

Clnicamente el receptor GABA A se ha asociado a la dependencia

de alcohol. En el consumo agudo se observa disminucin de la
accin de glutamato sobre el receptor NMDA y un mayor efecto del
GABA sobre receptores GABA A.

Es importante, por otra parte, destacar la gran cantidad de

polimorfismos presentes en los receptores GABA, los que
representan una importante fuente de estudios para el desarrollo
de frmacos para patologas tales como la epilepsia.

En una revisin, varios estudios donde se asocia al cromosoma 15,

regin en la cual se encuentran los genes de las subunidades 5,
3 y 3. Esto puede ser evidencia de que una disfuncin
GABAergica puede ser factor predisponente para el autismo.

Se han probado frmacos anticonvulsivos como la Nsaliciloiltriptamina, cuyo mecanismo de accin se ha asociado a la

unin de este con el sitio de unin de benzodiacepinas en el

receptor GABA A.

BIBLIOGRAFA

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