JURNAL READING

Effect of tranexamic acid on mortality in patients with traumatic bleeding:

prespecified analysis of data from randomised controlled trial

Diajukan sebagai salah satu persyaratan dalam menempuh

Program Pendidikan Profesi Dokter (PPPD)
Bagian Ilmu Bedah Rumah Sakit Islam Sultan Agung Semarang

Dosen Pembimbing :
Dr. Bambang S, Sp.B.

Disusun Oleh :
Irkham Setya Wisudawan 01.2085.684

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG
SEMARANG
2013

Pengaruh asam traneksamat terhadap mortalitas pada pasien dengan perdarahan

traumatik: analisis prespecified data dari uji coba terkontrol secara acak
BMJ 2012; 345 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e5839 (Published 11 September 2012)
1. Ian Roberts, professor1,
2. Pablo Perel, senior clinical lecturer1,
3. David Prieto-Merino, lecturer, medical statistics1,
4. Haleema Shakur, senior lecturer in clinical trials1,
5. Tim Coats, professor2,
6. Beverley J Hunt, professor3,
7. Fiona Lecky, professor4,
8. Karim Brohi, professor5,
9. Keith Willett, professor6
10. on behalf of the CRASH-2 collaborators.
Abstrak
Tujuan Untuk menguji apakah pengaruh asam traneksamat pada risiko mortalitas dan
kejadian trombotik pada pasien dengan perdarahan traumatik bervariasi sesuai dengan risiko
kematian baseline. Untuk menilai sejauh mana protokol pengobatan untuk saat ini dengan
asam traneksamat memaksimalkan manfaat bagi pasien.
Desain Analisis stratifikasi presifikasi data dari percobaan terkontrol acak multisenter
internasional (percobaan CRASH-2) dengan perkiraan proporsi mortalitas prematur yang
berpotensi dapat dicegah melalui pemberian asam traneksamat.
Peserta 13.273 pasien trauma dalam percobaan CRASH-2 yang diobati dengan asam
traneksamat atau plasebo dalam waktu tiga jam dari cedera dan pasien trauma yang terdaftar
di UK Trauma and Audit Research Network, dikelompokkan berdasarkan risiko mortalitas
pada awal (<6%, 6 - 20%, 21-50%,> 50%).
Intervensi Asam traneksamat (1 g lebih dari 10 menit diikuti oleh 1 g lebih dari delapan jam)
atau plasebo.
Ukuran outcome primer Odds rasio dan interval kepercayaan 95% mortalitas di rumah sakit
dalam waktu empat minggu cedera, mortalitas akibat pendarahan, dan kejadian trombotik
fatal dan non-fatal terkait dengan penggunaan asam traneksamat menurut risiko kematian
baseline. Kecuali ada bukti kuat terhadap hipotesis nol homogenitas efek (P <0,001), rasio
odds keseluruhan digunakan sebagai panduan yang paling dapat diandalkan untuk odds ratio
dalam semua strata.
Hasil asam traneksamat dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam semua penyebab
mortalitas dan mortalitas akibat pendarahan. Dalam setiap strata risiko awal, ada sedikit
mortalitas di antara pasien yang diobati dengan asam traneksamat. Tidak ada bukti
heterogenitas dalam pengaruh asam traneksamat pada semua penyebab mortalitas (P = 0,96

untuk interaksi) atau mortalitas akibat perdarahan (P = 0,98) dengan risiko kematian baseline.
Pada mereka yang diobati dengan asam traneksamat ada penurunan yang signifikan dalam
kemungkinan kejadian trombotik fatal dan non-fatal (rasio odds 0,69, interval kepercayaan
95% 0,53-0,89, P = 0,005) dan penurunan yang signifikan dalam kejadian trombotik arteri
(0,58, 0,40-0,83, P = 0,003) tetapi tidak ada penurunan yang signifikan dalam kejadian
trombotik vena (0,83, 0,59-1,17, P = 0,295). Tidak ada bukti heterogenitas dalam pengaruh
asam traneksamat pada risiko kejadian trombotik (P = 0,74). Jika efek asam traneksamat
diasumsikan sama di semua strata risiko (<6%, 6-20%, 21-50%,> 50% resiko mortalitas pada
awal), persentase mortalitas yang dapat dicegah oleh pemberian asam traneksamat dalam
waktu tiga jam dari cedera masing-masing kelompok masing-masing adalah 17%, 36%, 30%,
dan 17%.
Kesimpulan Asam traneksamat dapat diberikan dengan aman untuk spektrum luas pada
pasien dengan perdarahan traumatis dan tidak boleh dibatasi pada pasien dengan luka paling
parah.
Pendaftaran percobaan ISRCTN86750102.
Pendahuluan
Percobaan CRASH-2 menunjukkan bahwa praktek pemberian singkat asam traneksamat
dalam waktu tiga jam pada pasien dewasa cedera dengan perdarahan traumatik secara
signifikan mengurangi semua penyebab mortalitas dengan tidak ada peningkatan jelas dalam
risiko efek samping kejadian trombotik.1,2 Akibatnya, asam traneksamat saat ini dimasukkan
ke dalam protokol trauma di seluruh dunia. 3,4,5 Protokol ini umumnya berfokus pada
perawatan luka paling parah. Pasien dengan risiko tinggi mortalitas di baseline memiliki
banyak keuntungan dari penggunaan perawatan life saving karena manfaat mutlak dari
pengobatan yang efektif cenderung meningkat sebagaimana meningkatnya risiko baseline. Di
sisi lain, lebih sedikit pasien dengan trauma yang berisiko lebih rendah dibandingkan pasien
berisiko tinggi, dan sejumlah besar pasien berisiko rendah mungkin berkontribusi mortalitas
lebih dari sejumlah kecil pasien berisiko tinggi. Kami melakukan analisis prespecified dari
data percobaan CRASH-2 untuk mengkaji bagaimana efek pengobatan dengan asam
traneksamat bervariasi sesuai dengan risiko kematian baseline pada pasien dengan perdarahan
traumatik. Kami menggunakan data dari registri trauma berbasis rumah sakit besar untuk
menilai sejauh mana protokol trauma dapat memaksimalkan manfaatnya pada pasien dengan
pengobatan asam traneksamat.
Metode
Kami sebelumnya telah menggunakan data dari percobaan CRASH-2 untuk mengembangkan
model prognostik untuk mengidentifikasi pasien dengan perdarahan traumatis yang
mengancam kehidupannya.1,2,6 Model yang memperkirakan semua penyebab mortalitas dan
meliputi variabel dasar adalah sebagai berikut: umur, skor pada skala koma Glasgow, tekanan
darah sistolik, denyut jantung, laju pernapasan, jam sejak cedera, dan jenis cedera. Kami

memvalidasi model dalam sampel besar pasien trauma dari UK Trauma and Audit Research
Network dan menemukan bahwa diskriminasi (C statistik di atas 0,80) dan kalibrasi baik.
Penjelasan lengkap tentang derivasi dan validasi model telah diterbitkan di publikasi lain.6
Untuk analisis ini, dimana telah ditetapkan sebelumnya dalam analisis statistik yang
direncanakan, kami menggunakan model prognostik untuk stratifikasi pasien dalam
percobaan CRASH-2 dimana pengobatan dimulai dalam waktu tiga jam setelah cedera
menjadi empat strata risiko mortalitas (<6%, 6 - 20%, 21-50%,> 50%). Strata ini dipilih
karena

kami

sebelumnya

telah

mengembangkan

bagan

risiko

sederhana

untuk

mengklasifikasikan pasien ke dalam kategori risiko tersebut.6 Kami kemudian menguji

pengaruh asam traneksamat (1 g lebih dari 10 menit diikuti oleh 1 g lebih dari delapan jam)
pada semua penyebab mortalitas, mortalitas akibat perdarahan, dan kejadian trombotik (infark
miokard fatal dan non-fatal, stroke, trombosis vena dalam, dan emboli paru) dalam strata ini.
Kami menggunakan 2 untuk menilai heterogenitas efek pengobatan di seluruh subkelompok.
Ketika efek subkelompok diperiksa, penting untuk mempertimbangkan kemungkinan bahwa
efek subkelompok yang diamati mungkin muncul secara kebetulan saja. Seperti yang
direkomendasikan dalam pedoman yang diterbitkan pada analisis subkelompok, untuk
mengurangi kemungkinan membuat kesimpulan yang tidak pantas subkelompok telah kami
tetapkan sebelumnya, kecuali ada bukti kuat terhadap hipotesis nol efek homogenitas (yaitu, P
<0,001), rasio odds keseluruhan akan dianggap sebagai panduan yang paling dapat diandalkan
untuk memperkirakan rasio odds dalam semua strata. 7 Kami meneliti efek asam traneksamat
pada arteri (infark miokard dan stroke) dan vena (deep vein thrombosis dan pulmonary
embolism) kejadian trombotik digabungkan dan secara terpisah.
Kami juga menggunakan model prognostik untuk memperkirakan jumlah dan proporsi
mortalitas pada berbagai tingkat risiko awal pada pasien trauma di Inggris dengan
menggunakan data dari UK Trauma and Audit Research Network. Analisis ini dilakukan
untuk menilai distribusi risiko mortalitas pada perwakilan populasi dengan trauma. Dataset
penelitian meliputi data dari 60% rumah sakit yang menerima pasien trauma di Inggris dan
Wales.8 Data yang dikumpulkan pada pasien harus memenuhi salah satu kriteria berikut:
mortalitas akibat cedera pada setiap saat selama admisi, tinggal di rumah sakit lebih dari tiga
hari, persyaratan untuk perawatan intensif atau ketergantungan tinggi, persyaratan untuk
transfer antar rumah sakit guna perawatan spesialis. Untuk analisis ini, kami memasukkan
pasien antara tahun 2000 dan 2008 dari rumah sakit yang berpartisipasi dalam UK Trauma
and Audit Research Network dengan kehilangan darah diperkirakan setidaknya 20% dari
baseline bahwa pasien ini dapat dianggap memiliki perdarahan yang parah. Perkiraan

kehilangan darah dihitung pada pasien dalam jaringan dengan mengalokasikan persentase
total volume darah yang hilang untuk setiap kode cedera dalam kamus Abbreviated Injury
Scale (AIS) secara samar, atas kesepakatan, persetujuan dari dua dokter darurat, seperti yang
dijelaskan secara rinci di publikasi lain.9 Akhirnya, untuk setiap pasien kami menggunakan
model prognostik yang telah dijelaskan di atas untuk memperkirakan risiko prediksi
mortalitas dan kemudian memperkirakan proporsi mortalitas prematur yang dihindari dengan
menerapkan rasio odds dari percobaan CRASH-2 untuk masing-masing strata risiko.
Hasil
Tabel 1 menunjukkan karakteristik pasien dalam percobaan CRASH-2 dan UK Trauma and
Audit Research Network sesuai dengan risiko mortalitas pada awal. Pasien dengan risiko awal
yang lebih tinggi adalah yang lebih tua, memiliki tekanan darah sistolik rendah, memiliki skor
skala koma Glasgow lebih rendah, memiliki detak jantung dan laju pernapasan lebih tinggi,
dan lebih mungkin untuk memiliki trauma akibat cedera tumpul dibandingkan pasien dengan
risiko rendah. Kebanyakan pasien percobaan CRASH-2 (97%) berasal dari negara-negara
berpenghasilan menengah, dan distribusi frekuensi ini adalah sama untuk semua strata risiko.
Tabel 1. Karakteristik pasien dengan perdarahan traumatis dalam CRASH-2 dan Trauma and
Audit Research Network (TARN) oleh risiko mortalitas pada awal. Digambarkan dalam
jumlah (persentase) kecuali dinyatakan lain.

Gambar 1 Mortalitas dari semua penyebab pada pasien dengan perdarahan traumatik sesuai
dengan pengobatan dengan asam traneksamat (P = 0,96 untuk heterogenitas).
Gambar 1 menunjukkan pengaruh asam traneksamat pada semua penyebab mortalitas
dengan risiko mortalitas pada awal. Dalam setiap strata risiko awal, ada sedikit mortalitas di
antara pasien yang diobati dengan asam traneksamat, namun dalam strata risiko terendah,
efeknya tidak signifikan. Tidak ada bukti heterogenitas dalam pengaruh asam traneksamat
pada semua penyebab mortalitas (P = 0,96 untuk interaksi).
Gambar 2 dan 3 menunjukkan pengaruh asam traneksamat pada mortalitas akibat
pendarahan dan kejadian trombotik fatal dan non-fatal oleh resiko dasar mortalitas. Tidak ada
bukti heterogenitas dalam pengaruh asam traneksamat pada mortalitas akibat perdarahan (P =

0,98) atau pada kejadian trombotik (P = 0,74). Tidak ada penurunan yang signifikan dalam
semua penyebab lain dari mortalitas gabungan (yaitu, mortalitas non-pendarahan) (rasio odds
0,97, interval kepercayaan 95% 0,86-1,09) dan tidak ada bukti heterogenitas menurut risiko
awal (P = 0.99).

Gambar 2. Mortalitas dari perdarahan pada pasien dengan perdarahan traumatik menurut
pengobatan
dengan
asam
traneksamat
(P
=
0,98
untuk
heterogenitas)

Gambar 3 Kejadian trombotik fatal dan non-fatal pada pasien dengan perdarahan traumatik
menurut pengobatan dengan asam traneksamat (P = 0,74 untuk heterogenitas)
Tabel 2 menunjukkan pengaruh asam traneksamat pada kejadian trombotik fatal dan
non-fatal pada pasien yang diobati dalam waktu tiga jam dari cedera. Pada pasien yang diobati
dengan asam traneksamat ada penurunan yang signifikan dalam risiko kejadian trombotik
fatal dan non-fatal (rasio odds 0,69, interval kepercayaan 95% 0,53-0,89, P = 0,005) dan
penurunan yang signifikan dalam kejadian trombotik arteri (0,58, 0,40-0,83, P = 0,003). Tidak
ada bukti heterogenitas dalam pengaruh asam traneksamat pada kejadian trombotik arteri (P =
0,91) atau kejadian trombotik vena oleh resiko dasar (P = 0,85). Juga tidak ada penurunan
yang signifikan dalam risiko kejadian trombotik vena dengan asam traneksamat (0,83, 0,591,17, P = 0,295).
Tabel 2. Pengaruh asam traneksamat pada kejadian trombotik fatal dan non-fatal pada pasien
dengan perdarahan traumatik. Disajikan dalam jumlah (persentase) dari pasien yang
mengalami setiap kejadian

Gambar 4. Distribusi pasien dengan perdarahan traumatik di Trauma and Audit Research
Network Inggris oleh resiko dasar mortalitas
Gambar 4 menunjukkan distribusi pasien dalam Trauma and Audit Research Network
Inggris oleh resiko dasar. Ada banyak pasien risiko yang lebih rendah dibandingkan pasien
berisiko tinggi. Jika kami mengasumsikan bahwa efek asam traneksamat adalah sama di
semua strata risiko (odds ratio konstan), perkiraan persentase mortalitas keseluruhan yang
bisa dihindari dengan pemberian asam traneksamat, dibagi menurut strata risiko (<6%, 6 20%, 21-50%,> 50%) masing-masing adalah 17%, 36%, 30%, dan 17%.
Gambar 5 menunjukkan jumlah mortalitas yang berpotensi dapat dicegah melalui
penggunaan asam traneksamat pada pasien di UK Trauma and Audit Research Network oleh
resiko dasar mortalitas.

Gambar 5. Distribusi perkiraan mortalitas prematur pada pasien dengan perdarahan traumatis
yang berpotensi dapat dihindari dengan pemberian asam traneksamat
Pembahasan
Efek menguntungkan dari asam traneksamat dalam mengurangi semua penyebab mortalitas
dan mortalitas akibat perdarahan pada pasien dengan perdarahan traumatik tampaknya tidak
bervariasi secara signifikan risiko kematian baseline. Asam traneksamat mengurangi
kemungkinan mortalitas akibat perdarahan sekitar 30% di setiap strata risiko baseline yang

diteliti dan mengurangi kemungkinan kejadian trombotik sekitar 30%. Sekali lagi,
pengurangan ini tidak berbeda secara signifikan dengan risiko kematian baseline. Secara
keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa asam traneksamat dapat diberikan dengan aman
untuk spektrum yang luas dari pasien dengan perdarahan traumatis dan bahwa penggunaannya
tidak harus dibatasi untuk mereka dengan perdarahan yang paling parah. Ketiadaan bukti
heterogenitas oleh resiko dasar mortalitas, bagaimanapun, tidak dapat diambil sebagai bukti.
Secara khusus, pada kelompok risiko terendah ketepatan efek diperkirakan rendah, dan masih
ada beberapa ketidakpastian.
Kekuatan dan kelemahan
Data yang diteliti adalah dari uji coba secara acak besar plasebo terkontrol dengan alokasi
tersembunyi, penilaian hasil blind, dan tingkat kehilangan dari tindak lanjut minimal. Kami
menganalisis secara prespecified pengaruh asam traneksamat yang dikelompokkan
berdasarkan risiko kematian baseline di analisis statistik yang direncanakan pada tahun 2010
sebelum un-blinding. Secara khusus, kami menyatakan bahwa kami akan melakukan "analisis
subkelompok menurut risiko kematian baseline. Kami akan mengembangkan model
prognostik dengan memasukkan semua variabel dasar (usia, jenis kelamin, tekanan darah
sistolik, denyut jantung, laju pernapasan, Glasgow Coma Score, jumlah jam sejak cedera,
waktu pengisian kapiler pusat dan jenis cedera). Model ini hanya akan berasal dari kelompok
kontrol. Kami akan mengkategorikan pasien menurut tertiles risiko dan kami akan
melaporkan tindakan relatif dan mutlak yang berlaku untuk setiap kategori. "Satu-satunya
penyimpangan substansial dari rencana ini adalah bahwa kami menciptakan empat strata
risiko bukannya tiga. Hal ini dilakukan agar kelompok risiko yang dianalisis berhubungan
dengan mereka dalam skor risiko yang sebelumnya telah kami kembangkan untuk digunakan
oleh dokter darurat.6 Kategori skor risiko pada gilirannya didasarkan pada penelitian
sebelumnya dan pandangan pengguna klinis.6
Data yang diperiksa di sini adalah bagian dari seluruh percobaan CRASH-2. Seperti
kebanyakan protokol trauma yang membatasi penggunaan asam traneksamat pada pasien
dalam waktu tiga jam dari cedera, kami juga membatasi analisis kami pada pasien ini.
Mengingat bahwa hasil kami didasarkan pada analisis subkelompok, mereka harus ditafsirkan
dengan hati-hati. Di sisi lain, ada juga pengurangan risiko infark miokard fatal dan non-fatal
serta sedikit kejadian trombotik dengan asam traneksamat (risiko relatif 0,64, interval
kepercayaan 95% 0,42-0,97, P = 0,035) dalam analisis percobaan utama dari pasien yang
diobati hingga delapan jam setelah cedera.1 Sementara mungkin ada alasan skeptis tentang
pengurangan kejadian trombotik arteri dengan asam traneksamat, data yang ada meyakinkan

bahwa tidak ada peningkatan risiko. Mengenai tidak adanya bukti interaksi antara pengaruh
asam traneksamat dan risiko mortalitas awal, penting untuk diingat bahwa hal ini mungkin
disebabkan karena kurangnya kekuatan statistik untuk tes interaksi.
Bahwa kami menganalisis data dari uji coba terkontrol secara acak menggunakan model
prognostik yang berasal dari percobaan yang sama mungkin dianggap sebagai kelemahan. Di
sisi lain, model prognostik yang kami gunakan memiliki kalibrasi eksternal dan diskriminasi
yang baik, dan ada beberapa model yang tersedia yang dapat diandalkan diterapkan pada
populasi trauma termasuk dalam percobaan CRASH-2. Revisi skor trauma, salah satu nilai
yang paling banyak digunakan, yang dikembangkan bertahun-tahun lalu, memiliki beberapa
keterbatasan metodologis, dan menunjukkan kalibrasi yang lemah pada percobaan CRASH-2
dan Trauma Audit and Research Network di Inggris (data yang tersedia atas permintaan).
Menetapkan penyebab mortalitas pada pasien trauma bisa sulit, dan ketidaktepatan atas
hal tersebut dapat mempengaruhi perkiraan kami tentang efek asam traneksamat pada
kejadian trombotik fatal. Mungkin juga ada ketidaktelitian dalam diagnosis kejadian nonfatal. Diagnosis infark miokard ini sangat menantang pada pasien trauma, banyak dari mereka
yang diberi anestesi atau dibius. Peningkatan aktivitas isoenzim MB creatine kinase sulit
untuk ditafsirkan karena cedera otot, dan kami tidak mengumpulkan data tentang troponin.
Ketidaktepatan diagnostik, cenderung dapat mengaburkan efek pengobatan dan tidak akan
mudah menjelaskan terjadinya penurunan kejadian trombotik yang diamati pada pemberian
asam traneksamat.
Potensi mekanisme biologis
Asam traneksamat mengurangi risiko mortalitas akibat perdarahan dan tampaknya
mengurangi risiko kejadian trombotik arteri. Ada kemungkinan bahwa dengan mengurangi
pendarahan, asam traneksamat mengurangi kebutuhan oksigen miokard dan meningkatkan
suplai oksigen. Hal ini juga mungkin bahwa penurunan kejadian trombotik arteri dapat
dimediasi melalui efek anti-inflamasi dari asam traneksamat.10,11
Implikasi untuk pasien
Hasil penelitian ini memiliki implikasi penting untuk perawatan pasien trauma. Pertama,
mereka berpendapat bahwa asam traneksamat dapat digunakan dengan aman pada semua
pasien trauma dengan atau risiko pendarahan parah, seperti dalam kriteria inklusi yang
digunakan dalam percobaan CRASH-2, dan bukan hanya pada pasien dengan luka paling
parah. Kedua, pengurangan yang diamati dalam hal risiko kejadian arteri dengan asam
traneksamat menunjukkan bahwa manfaat mutlak dari pemberian asam traneksamat
cenderung terbesar pada pasien trauma yang lebih tua, yang pada setiap tingkat keparahan

cedera memiliki risiko mortalitas baseline yang lebih tinggi akibat perdarahan dan kejadian
trombotik.6,12 Keprihatinan klinis tentang peningkatan risiko kejadian penyakit jantung
iskemik mungkin menjadi alasan untuk memberikan asam traneksamat daripada menunda
pemberiannya. Perlu dicatat bahwa uji coba asam traneksamat pada pasien yang menjalani
operasi jantung, sebuah kelompok yang berisiko tinggi kejadian penyakit jantung, tidak
memberikan bukti dari setiap peningkatan risiko.13 Kami mengakui bahwa memperkirakan
risiko pendarahan parah adalah proses berkelanjutan yang menantang dimana tidak hanya
menggunakan variabel fisiologis tetapi variabel-variabel lain seperti pengukuran laboratorium
dan respon terhadap pengobatan. Dokter akan menggunakan semua informasi ini dan
penilaian klinis mereka ketika memutuskan apakah akan menggunakan asam traneksamat atau
tidak. Dalam situasi yang tidak pasti, dokter dapat menggunakan model prognostik untuk
mendukung proses pengambilan keputusan dan tentu harus mempertimbangkan pemberian
asam traneksamat pada pasien dengan risiko mortalitas yang lebih tinggi dari 5%.
Apa yang sudah diketahui tentang topik ini

Asam traneksamat yang diberikan kepada pasien dengan perdarahan traumatik dalam
waktu tiga jam dari cedera secara signifikan mengurangi mortalitas tanpa peningkatan
efek samping kejadian trombotik

Apa yang ditambahkan dalam penelitian ini

Efek menguntungkan dari asam traneksamat pada semua penyebab mortalitas atau
mortalitas akibat pendarahan tidak terpengaruh oleh resiko dasar mortalitas

Ada sedikit kejadian trombotik dengan asam traneksamat dengan tidak ada bukti
heterogenitas oleh resiko dasar

Penggunaan asam traneksamat tidak harus dibatasi untuk pasien berisiko tinggi.