L.O 2.

Memahami dan menjelaskan Fisiologi Hepar

Hati merupakan pusat metabolisme tubuh yang mempunyai banyak fungsi dan penting
untuk mempertahankan hidup. Ada 4 (empat) macam fungsi hati yaitu :
a. Fungsi Pembentukan dan Ekskresi Empedu.
Empedu dibentuk oleh hati. Melalui saluran empedu interlobular yang terdapat di
dalam hati, empedu yang dihasilkan dialirkan ke kantung empedu untuk disimpan. Dalam
sehari sekitar 1 liter empedu diekskresikan oleh hati. Bilirubin atau pigmen empedu yang
dapat menyebabkan warna kuning pada jaringan dan cairan tubuh sangat penting sebagai
indikator penyakit hati dan saluran empedu.
b. Fungsi Pertahanan Tubuh
Hati juga berperan dalam pertahanan tubuh baik berupa detoksifikasi maupun fungsi
perlindungan. Detoksifikasi dilakukan dengan berbagai proses yang dilakukan oleh enzimenzim hati terhadap zat-zat beracun, baik yang masuk dari luar maupun yang dihasilkan oleh
tubuh sendiri. Dengan proses detoksifikasi, zat berbahaya akan diubah menjadi zat yang
secara fisiologis tidak aktif. Fungsi perlindungan dilakukan oleh sel kuffer yang berada pada
dinding sinusoid hati dengan cara vagositosis, sel kuffer dapat membersihkan sebagian besar
kuman yang masuk ke dalam hati melalui vena porta sehingga tidak menyebar keseluruh
tubuh.
c. Fungsi Metabolik
Disamping menghasilkan energi dan tenaga, hati mempunyai peran penting pada
metabolisme karbohidrat, protein, lemak, dan vitamin.
d. Fungsi Vaskuler
Pada orang dewasa, jumlah aliran darah ke hati diperkirakan sekitar 1.200-1.500 cc per
menit. Darah tersebut berasal dari vena porta sekitar 1.200 cc dan dari arteri hepatica sekitar
300 cc. Bila terjadi kelemahan fungsi jantung kanan dalam memompa darah, maka darah dari
hati yang dialirkan ke jantung melalui vena hepatica dan selanjutnya masuk ke dalam vena
cava inferior. Akibatnya terjadi pembesaran hati karena bendungan pasif oleh darah yang
jumlahnya sangat besar.
Fungsi utama hati :
1. Sekresi garam empedu
2
3
4
5
6
7
8

Memproses secara metabolic ketiga kategori utama nutrient (karbohidrat, protein,

lemak) setelah zat-zat ini diserap dari saluran cerna
Mendetoksifikasi atau menguraikan zat sisa tubuh dan hormone serta obat dan
senyawa asing lainnya
Membentuk protein plasma, termasuk protein yang dibutuhkan untuk pembekuan
darah dan yang untuk mengangkut hormonesteroid dan tiroid serta kolesterol dalam
arah
Menyimpan glikogen, lemak, besi, tembaga dan banyak vitamin
Mengaktifkan vitamin D, yang dilakukan hati bersama ginjal
Menegluarkan bakteri dan sel darah merah tua, berkat adanya makrofag residennya
Mengekskresikan kolesterol dan bilirubin, bilirubin adalah produk penguraian yang
berasal dari destruksi sel darah merah tua

METABOLISME BILIRUBIN
Bilirubin adalah pigmen kristal berbentuk jingga ikterus yang merupakan bentuk akhir dari
pemecahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi-reduksi. Bilirubin berasal dari
katabolisme protein heme, dimana 75% berasal dari penghancuran eritrosit dan 25% berasal dari
penghancuran eritrosit yang imatur dan protein heme lainnya seperti mioglobin, sitokrom, katalase
dan peroksidase. Metabolisme bilirubin meliputi pembentukan bilirubin, transportasi bilirubin,
asupan bilirubin, konjugasi bilirubin, dan ekskresi bilirubin. Langkah oksidase pertama adalah
biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enzim heme oksigenase yaitu enzim yang
sebagian besar terdapat dalam sel hati, dan organ lain. Biliverdin yang larut dalam air kemudian akan
direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase. Bilirubin bersifat lipofilik dan terikat
dengan hidrogen serta pada pH normal bersifat tidak larut. Pembentukan bilirubin yang terjadi di
sistem retikuloendotelial, selanjutnya dilepaskan ke sirkulasi yang akan berikatan dengan albumin.
Bilirubin yang terikat dengan albumin serum ini tidak larut dalam air dan kemudian akan
ditransportasikan ke sel hepar. Bilirubin yang terikat pada albumin bersifat nontoksik.
Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma hepatosit, albumin akan terikat ke
reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin, ditransfer melalui sel membran yang berikatan dengan
ligandin (protein Y), mungkin juga dengan protein ikatan sitotoksik lainnya. Berkurangnya kapasitas
pengambilan hepatik bilirubin yang tak terkonjugasi akan berpengaruh terhadap pembentukan ikterus
fisiologis.

Bilirubin yang tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air di
retikulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphosphate glucoronosyl transferase (UDPGT). Bilirubin ini kemudian diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu. Sedangkan satu molekul
bilirubin yang tak terkonjugasi akan kembali ke retikulum endoplasmik untuk rekonjugasi
berikutnya. Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresikan ke dalam kandung
empedu, kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feces. Setelah berada dalam
usus halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi, kecuali dikonversikan

kembali menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus.
Resorbsi kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjugasi disebut sirkulasi
enterohepatik.

Sherwood, Lauralee. 2012. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem Edisi 6. Jakarta, EGC.

1. FISIOLOGI FUNGSI HEPAR

Fungsi dasar hati dapat dibagi menjadi:
a. fungsi vaskular untuk menyimpan dan menyaring darah,
b. fungsi metabolisme yang berhubungan dengan sebagian besar sistem metabolisme
tubuh,
c. fungsi sekresi yang berperan membentuk empedu yang mengalir melalui saluran
empedu ke saluran pencernaan.
Metabolisme Glukosa
Setelah dicerna dan diserap ke dalam aliran darah, glukosa disalurkan ke seluruh tubuh
sebagai sumber energi.Ketika glukosa masuk ke organ pencernaan (usus) lalu masuk ke
pembuluh darah diperlukan insulin agar mudah diserap di sel tubuh, apabila masih
belum dipakai, glukosa diubah sel hati menjadi glikogen dan disimpan didalam hati
(glikogenesis). Sehingga hati berperan sebagai penyangga kadar glukosa untuk darah.
Apabila kadar gula darah turun, glikogen diubah menjadi glukosa (glikogenolisis).
Selain itu terdapat glukoneogenesis, terjadi saat penurunan glukosa diantara waktu
makan dengan mengubah asam amino menjadi glukosa setelah deaminasi (pengeluaran
gugus amino) dan mengubah gliserol dari penguraian asam lemak menjadi glukosa
Metabolisme Asam amino
Hati sebagai tempat penyimpanan protein. Setelah pencernaan asam amino memasuki
semua sel dan diubah menjadi protein untuk digunakan membentuk:
1. Enzim dan komponen struktural sel (DNA/RNA inti, basa purin dan pirimidin,
ribosom, kolagen, protein kontraktil otot).
2. Selain itu, sintesis protein digunakan dalam pembentukan protein serum (albumin,
globulin, globulin kecuali globulin)
3. Factor pembekuan darah I, II, V, VII, VIII, IX, dan X; vitamin K digunakan sebagai
kofaktor pada sintesi ini kecuali factor V)
4. Hormon (tiroksin, epinefrin, insulin)
5. Neurotransmiter, kreatin fosfat, heme pada hemoglobin dan sitokrom, pigmen kulit
melanin.
Penguraian protein terjadi ketika asam amino plasma turun dibawah ambang
batas.Ketika tidak ada lagi asam amino yang disimpan sebagai protein, maka hati
melakukan deaminasi asam amino dan menggunakannya sebagai sumber energi atau
mengubahnya menjadi glukosa, glikogen atau asam lemak.Selama deaminasi asam
amino, terjadi pelepasan amonia yang hampir seluruhnya diubah di hati menjadi urea
yang kemudian diekskresikan lewat ginjal.Selain hati, ginjal dan mukosa usus ikut
berperan sebagai tempat penyimpanan protein.

Biotransformasi Amonia
Amonia adalah suatu produk sampingan penguraian protein.Sebelum rangka karbon
pada asam amino dioksidasi, nitrogen terlebih dahulu harus dikeluarkan.Nitrogen asam
amino membentuk ammonia.Amonia ditransformasikan menjadi urea (sifatnya yang
larut dalam urin) di hati dan diekskresikan dalam urin.Tanpa fungsi hati ini, terjadi
penimbunan amonia (bersifat toksik) yang bisa menyebabkan disfungi saraf, koma, dan
kematian.Walaupun urea adalah produk ekskresi nitrogen yang utama, nitrogen juga
dibentuk menjadi senyawa lain, asam urat (produk penguraian basa purin), keratin (dari
kreatin fosfat), ammonia (dari glutamine).Semua senyawa ini, selain lewat urin, juga
dikeluarkan melalui feses dan kulit.
Metabolisme asam lemak
Hampir semua pencernaan lemak melewati saluran limfe sebagai kilomikron (gabungan
dari trigliserida (TG), kolesterol, fosfolipid (FL) dan lipoprotein (LP)).Kilomikron
masuk ke pembuluh darah melalui duktus torasikus.TG kemudian diubah menjadi asam
lemak dan gliserol oleh enzim-enzim di dinding kapiler, terutama kapiler hati dan
jaringan adiposa. Dari kapiler, asam lemak dan gliserol dapat masuk ke sebagian besar
sel. Setelah itu memasuki hati dan sel lain menjadi TG kembali. TG disimpan sampai
stadium pasca-absortif.Pada saat ini, TG diubah menjadi asam lemak bebas dan
gliserol.Hormon glukagon, kortisol, hormon pertumbuhan dan katekolamin berfungsi
sebagai sinyal untuk menguraikan TG.Gliserol dan asam lemak bebas masuk ke siklus
kreb untuk menghasilkan ATP.Sebagian tidak masuk siklus kreb tapi digunakan hati
membentuk glukosa.Hal inilah yang dapat menyebabkan timbunan keton apabila
penguraian TG secara berlebih.Otak tidak dapat memanfaatkan TG sebagai sumber
energi secara langsung kecuali melalui glukoneogenesis.
Metabolisme Kolesterol
Hati memetabolisme sebagian kolesterol yang terdapat didalam misel menjadi garamgaram empedu.Sisa kolesterol lainnya disalurkan ke darah, berikatan dengan FL sebagai
LP.LP mengangkut kolesterol ke semua sel untuk membentuk membran sel, struktur
intrasel, dan hormon steroid. Tingginya kadar LDL (Low Density Lipoprotein) dan
VLDL (Very Low Density Lipoprotein) menandakan hati menangani kolesterol dalam
jumlah besar. LDL dan VLDL bisa merusak sel, terutama pada epitel pembuluh darah
dengan membebaskan radikal bebas dan elektron berenergi tinggi selama
metabolismenya.HDL (High Density Lipoprotein) mengangkut kolesterol dari sel ke hati
dan bersifat protektif terhadap penyakit arteri.Peranan utama pada sintesis kolesterol
oleh hati, sebagian besar diekskresi dalam empedu sebagai kolesterol dan asam kolat.
Metabolisme Bilirubin
Bilirubin adalah pigmen kristal berbentuk jingga ikterus yang merupakan bentuk
akhir dari pemecahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi-reduksi.

Bilirubin berasal dari katabolisme protein heme, dimana 75% berasal dari
penghancuran eritrosit dan 25% berasal dari penghancuran eritrosit yang imatur
dan protein heme lainnya seperti mioglobin, sitokrom, katalase dan peroksidase.
Metabolisme bilirubin meliputi pembentukan bilirubin, transportasi bilirubin, asupan
bilirubin, konjugasi bilirubin, dan ekskresi bilirubin.
Langkah oksidase pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan
enzim heme oksigenase yaitu enzim yang sebagian besar terdapat dalam sel hati,
dan organ lain. Biliverdin yang larut dalam air kemudian akan direduksi menjadi
bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase.
Bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada pH normal
bersifat tidak larut. Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial,
selanjutnya dilepaskan ke sirkulasi yang akan berikatan dengan albumin.
Bilirubin yang terikat dengan albumin serum ini tidak larut dalam air dan kemudian
akan ditransportasikan ke sel hepar. Bilirubin yang terikat pada albumin bersifat
nontoksik. Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma
hepatosit, albumin akan terikat ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin,
ditransfer melalui sel membran yang berikatan dengan ligandin (protein Y),
mungkin juga dengan protein ikatan sitotoksik lainnya. Berkurangnya kapasitas
pengambilan hepatik bilirubin yang tak terkonjugasi akan berpengaruh terhadap
pembentukan ikterus fisiologis.
Bilirubin yang tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang
larut dalam air di retikulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphosphate
glucoronosyl transferase (UDPG-T). Bilirubin ini kemudian diekskresikan ke dalam
kanalikulus empedu. Sedangkan satu molekul bilirubin yang tak terkonjugasi akan
kembali ke retikulum endoplasmik untuk rekonjugasi berikutnya.
Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresikan ke dalam
kandung empedu, kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui
feces. Setelah berada dalam usus halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung
dapat diresorbsi, kecuali dikonversikan kembali menjadi bentuk tidak terkonjugasi
oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus. Resorbsi kembali bilirubin
dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjugasi disebut sirkulasi enterohepatik.

Gambar 1-3.Metabolisme Bilirubin

Pembagian terdahulu mengenai tahapan metabolisme bilirubin yang berlangsung dalam

3 fase; prehepatik, intrahepatik, pascahepatik masih relevan. Pentahapan yang baru
menambahkan 2 fase lagi sehingga pentahapan metabolisme bilirubin menjadi 5 fase,
yaitu fase pembentukan bilirubin, transpor plasma, liver uptake, konjugasi, dan ekskresi
bilier. Jaundice disebabkan oleh gangguan pada salah satu dari 5 fase metabolisme
bilirubin tersebut.
1. Fase Prahepatik
a. Pembentukan Bilirubin. Sekitar 250 sampai 350 mg bilirubin atau sekitar 4 mg per
kg berat badan terbentuk setiap harinya; 70-80% berasal dari pemecahan sel darah
merah yang matang, sedangkan sisanya 20-30% datang dari protein heme lainnya
yang berada terutama dalam sumsum tulang dan hati. Peningkatan hemolisis sel
darah merah merupakan penyebab utama peningkatan pembentukan bilirubin.
b. Transport plasma. Bilirubin tidak larut dalam air, karenanya bilirubin tak
terkojugasi ini transportnya dalam plasma terikat dengan albumin dan tidak dapat
melalui membran gromerolus, karenanya tidak muncul dalam air seni.
2. Fase Intrahepatik
a. Liver uptake. Proses pengambilan bilirubin tak terkojugasi oleh hati secara rinci
dan pentingnya protein meningkat seperti ligandin atau protein Y, belum jelas.
Pengambilan bilirubin melalui transport yang aktif dan berjalan cepat, namun
tidak termasuk pengambilan albumin.
b. Konjugasi. Bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam sel hati mengalami
konjugasi dengan asam glukoronik membentuk bilirubin diglukuronida / bilirubin
konjugasi / bilirubin direk. Bilirubin tidak terkonjugasi merupakan bilirubin yang
tidak laurut dalam air kecuali bila jenis bilirubin terikat sebagai kompleks dengan
molekul amfipatik seperti albumin. Karena albumin tidak terdapat dalam empedu,
bilirubin harus dikonversikan menjadi derivat yang larut dalam air sebelum
diekskresikan oleh sistem bilier. Proses ini terutama dilaksanakan oleh konjugasi
bilirubin pada asam glukuronat hingga terbentuk bilirubin glukuronid. Reaksi
konjugasi terjadi dalam retikulum endoplasmik hepatosit dan dikatalisis oleh
enzim bilirubin glukuronosil transferase dalam reaksi dua-tahap.
3. Fase Pascahepatik
Ekskresi bilirubin. Bilirubin konjugasi dikeluarkan ke dalam kanalikulus bersama
bahan lainnya. Anion organik lainnya atau obat dapat mempengaruhi proses yang
kompleks ini. Di dalam usus flora bakteri mendekonjugasi dan mereduksi bilirubin
menjadi sterkobilinogen dan mengeluarkannya sebagian besar ke dalam tinja yang
memberi warna coklat. Bilirubin tak terkonjugasi bersifat tidak larut dalam air namun
larut dalam lemak. Karenanya bilirubin tak terkojugasi dapat melewati barier darahotak atau masuk ke dalam plasenta. Dalam sel hati, bilirubin tak terkonjugasi
mengalami proses konjugasi dengan gula melalui enzim glukuroniltransferase dan
larut dalam empedu cair.

Guyton, AC. & Hall, JE. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Edisi 11. Jakarta: EGC