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Ansiolticos e

Hipntico-Sedativos

Goya

Ansiedade
Estado subjetivo de apreenso
ou tenso cuja expresso plena
envolve alteraes
comportamentais, fisiolgicas e
cognitivo-subjetivas.

Graeff, 1999

Ansiedade. Edward Munch

Por que sentimos ansiedade e como ela se manifesta...


Ameaa ou conflito

Ativao de estruturas do SN
envolvidas com resposta
emocional e fisiolgica ao
estresse

Reaes comportamentais
e fisiolgicas de defesa

Le Doux, 1996

Impedir a ameaa ou
reduzir suas
conseqncias

controle

ansioltico

Estruturas cerebrais x comportamento de defesa e


emoes associadas
(Sistema cerebral de defesa)
Tipo de ameaa Potencial

Distante

Estratgia

Avaliao de
risco

Congelamento

-Amigdala
-Sistema septohipocampal
-Crtex prefrontal

-Amigdala
-matria
cinzenta
periaquedutal
ventral

-Amigdala
-Hipotlamo

Ansiedade

Medo

Raiva
Pnico

comportamental

Estruturas
neurais

Emoo

Vizinha
Ameaa, fuga,
luta

-Periaquedutal
dorsal
(luta / fuga,

analgesia, imobilidade,taquicardia,
hiperventilao)

Ansiedade normal x Ansiedade patolgica

TRANSTORNOS DE ANSIEDADE - DSM-IV- 1994


- Transtorno de Ansiedade Generalizada (5% pop)
- Transtorno de Pnico
- Transtorno Obsessivo-Compulsivo
- Transtorno de Estresse Agudo
- Transtorno de Estresse Ps-Traumtico
- Fobia Social
- Fobia Especfica

Como tratar os
transtornos de
ansiedade ???

The Desperate Man (The Man Made Mad By Fear) 1843-44, Gustave Courbet

O controle da ansiedade ao longo dos tempos...


Antiguidade - lcool Etlico
Sc. XIX Sais de Bromo
Incio sc. XX Barbitricos
1950 clordiazepxido (sintetizado por Sternbach,
Roche): primeiro benzodiazepnico
1980-1990: antidepressivos

Classificao dos Medicamentos Ansiolticos


- Benzodiazepnicos
- No-benzodiazepnicos

Dr Leo H. Sternbach
1908-2005

Tratamento dos Transtornos de Ansiedade

-No Farmacolgico:
- terapia cognitiva
-Farmacolgico:
- Benzodiazepnicos
-Barbitricos
- Antidepressivos

O grito. Edward Munch

Ansiolticos Benzodiazepnicos

Ansiolticos Benzodiazepnicos

Graeff & Guimares, 1999.

Mecanismo de Ao dos Benzodiazepnicos


 Braestrup and Squires, 1977: descoberta do stio de ao dos BDZ

Fluxo de Cl-

Proc Natl Acad Sci U S A. 1977 Sep;74(9):3805-9.

Clordiazepxido
Controle
Concentrao de GABA (M)
Modificado Gibbs e Farb, 1990

Mecanismo de Ao dos Benzodiazepnicos


Neurotransmisso Gabargica

Receptores Gabargicos:
-Gaba A: canais para Cl-Gaba B: associados a Gi

Mecanismo de Ao dos Benzodiazepnicos


Ligao em stios especficos no receptor GABAA

Mecanismo de Ao dos Benzodiazepnicos

Facilitao da neurotransmisso GABArgica

Mecanismo de Ao dos Benzodiazepnicos

Facilitao da neurotransmisso GABArgica

Distribuio de Receptores BDZ

Efeitos ansiolticos em humanos

Mecanismo de ao:
diminuio da atividade de
estruturas relacionadas a
comportamentos defensivos ?

Efeitos Farmacolgicos dos Benzodiazepnicos

Efeitos Farmacolgicos

Diminuio da
ansiedade

Hipnose
Sedao
Relaxamento muscular

Anticonvulsivante

HIPNTICOS
BDZ como moduladores do estado de sono e viglia

BDZ reduzem estado de viglia e induzem sono

HIPNTICOS

BDZ:
- aumentam durao total do sono
-Diminuem despertares noturnos
-Diminuem latncia para sono

Indicaes:
-Tratamento de insnia
-Medicao pr-cirrgica ou antes de
outros procedimentos mdicos (como
hipnticos e amnsicos). Ex.
midazolam (dormonid)

Fundamentos de Psicofarmacologia.
Graeff e Guimares, 1999

Uso ilegal: flunitrazepam, alprazolam, outros (boa noite Cinderela)

RELAXANTES MUSCULARES

Efeito dos BDZ em


promover o relaxamento
muscular diretamente
proporcional sua afinidade
ao stio de ligao BDZ no
receptor GABA

Squires and Braestup, 1977

BDZ

Relaxantes Musculares

Indicaes: quadros patolgicos acompanhados de espasticidade (leso de medula,


esclerose mltipla, etc)

ANTI- CONVULSIVANTES
Tratamento de estados epilpticos

Convulso induzida por PTZ

Low et al., Science, 290: 131 (2000)

FARMACOCINTICA
ABSORO E DISTRIBUIO
-BZD so frmacos lipoflicos, com boa absoro e distribuio
aps administrao oral
DURAO DOS EFEITOS
- vida de extrema importncia clnica

Hipnticos

Hipnticos
Relaxantes musculares

Ansiolticos
Anticonvulsivantes

METABOLISMO
- maioria BZD so metabolizados no fgado
- compostos ativos: t1/2

Goodman & Gilman, 2003

Efeitos Indesejveis Tolerncia

Efeitos Indesejveis - Tolerncia

Efeitos Indesejveis Dependncia


Sndrome de Retirada

Efeitos Indesejveis Dependncia: Sndrome de Retirada

Portanto: Reduo gradual da dose!

EFEITOS COLATERAIS DURANTE


O USO TERAPUTICO
- Sonolncia/Sedao

(*)

- Confuso
- Amnsia (*)
- Comprometimento de
coordenao motora (*)

PRECAUES
USO COM LCOOL

Intoxicao por Benzodiazepnicos

-Administrao de doses excessivas


-Patologias: alterao de conc plasmtica
-Tratamento: flumazenil: antagonista BDZ

Ansiolticos no-benzodiazepnicos

Ansiolticos No-benzodiazepnicos
-Zolpidem!
- Azaspironas: Buspirona
- Antidepressivos: tricclicos, ISRS, IMAOs
- -bloqueadores

Azaspironas: Buspirona
- Buspirona, gepirona, ipsapirona, tandospirona

buspirona

Benzodiazepnicos

Azaspironas: Buspirona
- Mecanismo de ao: agonistas 5-HT1a
buspirona

5-HT
5-HT1A

MAO
Triptofano
5-HIAA

5-HT1B/D

Corpo celular

(rafe)

buspirona
5-HT2
Neurnio
Ps-sinptico

Buspirona x Benzodiazepnicos

-Efeito ansioltico dentro de 1-2 semanas de tratamento


- No induz sedao, tolerncia, dependncia
-Principal indicao: TAG em indivduos que nunca tomaram BDZ
-Elevam secreo de prolactina (atuao no sistema dopaminrgico)

Antidepressivos
-Antidepressivos tricclicos
-Inibidores seletivos da recaptao
de serotonina (ISRS ou SSRI)

Efeito apenas tratamento


crnico

-IMAOs

Mecanismo de ao ansioltico no bem conhecido

- ISRS induzem poucos efeitos adversos, sendo utilizados no


tratamento de ansiedade crnica

Barbitricos
Facilitam aes do GABA
Gabamimticos em altas concentraes
Menos seletivos que BDZ
Deprimem aes de neurotransmissores excitatrios
GLU
Efeitos sobre a membrana

Anestesia completa e
Depresso central pronunciada

Barbitricos

Beta-bloqueadores
-Ex.: propanolol
- Para tratamento da ansiedade social conhecida por ansiedade
de desempenho
-Efeito perifrico!

Reduo das manifestaes


perifricas da ansiedade

Melhor desempenho

Hans Selye

Tratamento dos Transtornos de Ansiedade

FRMACOS
ANTICONVULSIVANTES

A epilepsia deixar de ser


considerada divina quando
quando sua causa for conhecida
Hipcrates

Convulso
A convulso um distrbio que ocorre no encfalo (descarga eltrica
anormal) podendo gerar contraes involuntrias da musculatura (com
movimentos desordenados), alteraes emocionais ou outras reaes
anormais, como desvio e tremores.
So vrias as causas que podem levar convulso, sendo as principais:
-Acidentes de carro, quedas e outros traumas na cabea;
-Meningite;
-Desidratao grave;
-Intoxicaes ou reaes a medicamentos;
-Hipoxemia perinatal (falta de oxignio aos recm nascidos em partos
complicados);
-Hipoglicemia;
-Convulso Febril
-Epilepsias (crises convulsivas repetitivas no relacionadas febre nem a
outras causas acima relacionadas);

Epilepsia
Grupo de desordens do SNC que tem em comum a ocorrncia
peridica e inesperada de crises ou ataques epilpticos.

Resulta de excessiva descarga episdica, de alta freqncia dos


impulsos de um grupo de neurnios cerebrais.
A forma do ataque depende da rea cerebral afetada e a extenso
de seu espalhamento.
Ataque epiltico varia de um rpido lapso de ateno
(pequeno mal) para um ataque convulsivo
crises
convulsivas
contraes musculares violentas e
FATAL
involuntrias (grande mal)
crtex motor

Alguns fatores que podem desencadear crises epilpticas:


- mudanas sbitas da intensidade luminosa ou luzes a piscar
(algumas pessoas tm ataques quando vem televiso, jogam
no computador ou frequentam discotecas)
- privao de sono
- ingesto alcolica
- febre
- ansiedade
- cansao
- algumas drogas e medicamentos
- Verminoses (como a neurocisticercose)

INCIDNCIA: 1-2% populao crianas e idosos (50 milhes)


ORIGEM:
Primria (idioptica): 50%

Secundria:
traumas,
doenas neurolgicas,
tumores,
encefalite,
neurocisticercose

Medida da atividade eltrica do encfalo


o eletroencefalograma (EEG)

TIPOS DE EPILEPSIA REGISTRO EEG


E
D

1-Reg. Normal; 2-Inicio da fase


tnica; 3-fase clnica; 4-coma
ps-convulsivo

CLASSIFICAO DAS EPILEPSIAS


1. Por causa (etiologia)
2. Manifestao (tipo)
das convulses
3. Pelo foco de origem
das convulses
4. Evento que
desencadeia a crise
(lcool, hiperventilao,
temperatura, leitura, luz,
cansao, privao de sono,
constipao, perodo menstrual,
estresse)

5. Outras manifestaes
clnicas (sndrome)

idiopatic

Classificao das Convulses


1- Parcial:
-origem localizada
-Simples ou complexa
-Generalizao secundria
2- Generalizada:
-Distribuda
-Complexa
-Tipos: ausncia (pequeno mal), mioclnica, clnica, tnica,
tnico-clnica (grande mal)

Classificao das Convulses


1. Parciais ou focais (60%)

limitada a certos msculos ou envolvendo alteraes


sensoriais especficas, sintomas psquicos, etc
a. simples (sem alterao da conscincia)
b. complexa (com alterao de conscincia)

Classificao das Convulses


2. Generalizadas (40%):
a. tnico-clnica (grande-mal)

- inicio sbito, perda de conscincia, aumento do tnus muscular (fase


tnica) e contraes e relaxamentos involutrios (fase clnica) da
musculatura

- respirao cessa, respostas autonmicas: sudorese, mico, defecao,


dilatao pupilar
- EEg tpico e bilateral, contrao forte dos msculos mastigatrios
(mordedura de lngua e quebra de dentes),
b. Ausncia (pequeno-mal)

-Perda abrupta da conscincia (5-10s),


-pequena contrao muscular (plpebras e rosto),
-sem perda postura e EEG caracterstico
-mais freqente na infncia

c. outras: mioclnica

CRISE PARCIAL COM GENERALIZAO


SECUNDRIA

CRISE GENERALIZADA DE AUSNCIA

MECANISMOS ENVOLVIDOS NAS CRISES


EPILPTICAS

Alteraes nas neurotransmisses mediadas por


GABA e glutamato
Antagonistas GABAA e agonistas glutamatrgicos
induzem crises em modelos experimentais

Neurotransmisso GABArgica

Neurotransmisso Glutamatrgica

NMDA= N-metil-D-aspartato
AMPA= -amino-3-hidroximetilisoxazol

NMDA
AMPA/Kaninato

Neurotransmisso
Glutamatrgica

Na+, Ca++

TRATAMENTO DA EPILEPSIA
70 % DOS PACIENTES
tratamento farmacolgico.

respondem bem ao
Restante
cirurgia

USO DAS DROGAS

tratamento sintomtico

Riscos minimizados:
- Morte
- Leso Fsica
- Leso a terceiros
- Danos cerebrais
- Conseqncias psicosociais

Frmacos Anticonvulsivantes: mecanismos de


ao
1. Potencializao da ao do gaba;

2. Inibio da funo do canal de sdio;

3. Inibio da funo do canal de clcio

4. Inibio da neurotransmisso glutamatrgica

Potencializao
da Ao do GABA

Potencializao da Ao do GABA

-BARBITRICOS
(Fenobarbital = gardenal)
-BENZODIAZEPINAS
(diazepan, lorazepam,
clonazepam)

- Gabapentina

Potencializao da Ao do GABA
Fenobarbital
- Altera durao e intensidade dos ataques
- Ineficaz no tratamentos dos ataques de ausncia
-Farmacocintica: bem absorvido, ligado a pt, cido fraco, induz
P450
-Efeitos adversos: sonolncia, sedao, interao medicamentosa,
intoxicao, coma, morte, interao com lcool, dependncia
Pouco utilizado atualmente

Potencializao da Ao do GABA
Benzodiazepnicos: Diazepam e Lorazepam

Muito utilizados no tratamento


do Status epiletpicus: ataques
recorrentes em curto espao de
tempo

-Efeitos adversos: sonolncia,


sedao, interao
medicamentosa, interao com
lcool, dependncia

Potencializao da Ao do GABA
Tiagabina
-Anlogo do GABA
-Inibe a recaptao do
GABA
-Ef. Adversos:
sonolncia e confuso
-Eficcia clnica em
avaliao

Potencializao da Ao do GABA
Vigabatrina
-Anlogo do GABA
-Inibe a degradao
enzimtica do GABA
-Ligao covalente e
irreversvel com a
GABA-Transaminase
-Ef. Adversos: poucos

2. INIBIO DA FUNO DO CANAL DE SDIO


Fenitona, Carbamazepina, cido Valprico
NOVOS ANTIEPILTICOS (ex. Lamotrigina, topiramato)

Carbamazepina
Fenitona
Topiramato

Lamotrigina
Valproato

Inibio da Funo do Canal de Sdio


Fenitona (dilantina)
- Estruturalmente semelhante aos barbitricos.
- Amplamente utilizada: eficaz contra crises parciais e
generalizadas, mas no no tratamento das crises de ausncia.
- Farmacocintica: bem absorvida, ligada a pt, causa induo
enzimtica (fenitona + fenobarbital), conc.plasmtica
imprevisvel.
- Ef. Indesejveis:
vertigens, ataxia,
mov. oculares
irregulares,
confuso,
hiperplasia gengival,
hirsutismo, malformao fetal.

Inibio da Funo do Canal de Sdio


Carbamazepina (tegretol)
- Estruturalmente semelhante aos tricclicos.
- Amplamente utilizada
- Farmacocintica: bem absorvida, causa induo enzimtica
(evitar combinaes com outros frmacos. Ex.: anticoncepcionais,
varfarina e corticosterides)
- Efeitos Indesejveis (baixa incidncia): sonolncia, tonturas,
ataxia, distrbios metais e motores, efeitos gastrintestinais e
cardiovasculares.

Inibio da Funo do Canal de Sdio


cido Valprico (Depakene)
- Eficaz contra a maioria das convulses
- Baixa toxicidade e pouca sedao: muito utilizado em crianas
-Mec. Ao complexo: Canais de sdio, Canais de Ca, GABA-T
- Farmacocintica: bem absorvida, causa induo enzimtica
(evitar combinaes com outros frmacos)
- Efeitos Indesejveis (poucos): hepatotoxicidade, encrespamento
do cabelo, teratognico

3. INIBIO DA FUNO DO CANAL DE CLCIO


Etosuximida, cido Valprico

Inibio da Funo do Canal de Clcio


Etosuximida

- Frmaco mais eficaz no tratamento das crises de


ausncia
- Bloqueia canais de clcio do tipo T
- Efeitos Indesejveis (poucos): nusea, anorexia,
sonolncia

Outros Anticonvulsivantes...

Gabapentina
- Anlogo simples do gaba
- No age sobre receptores GABA, nem sobre canais de sdio
- Parece agir sobre canais de clcio
- Usada principalmente em associao

Gabapentina

efeitos colaterais menos


severos que a fenitona

X
Topiramato

Alm disso
-Bloqueia canais de sdio
-Aumenta GABA

FARMACOTERAPIA DA EPILEPSIA
SELEO DAS DROGAS BASEADA NA EFICCIA PARA
TIPOS ESPECFICOS DE CRISES
CRISES GENERALIZADAS TNICO-CLNICAS E
PARCIAIS:
1a. escolha: Fenitona, Carbamazepina, cido valprico.
2a. escolha: Fenobarbital, Lamotrigina, Topiramato.
CRISES GENERALIZADAS DE AUSNCIA:
1a. escolha: Etossuximida, cido valprico.
2a. escolha: Clonazepam, Lamotrigina, Topiramato.

OUTROS ASPECTOS NA ESCOLHA:


Perfil efeitos colaterais
Via de administrao
Interaes com outras drogas
Custos

Casos refratrios, graves


Cirurgia cerebral: crises severas que no
podem ser controladas com medicamentos.
Vrios tipos de cirurgias podem ser feitas,
dependendo de cada tipo de crise do paciente
e da parte do crebro que est afetada.

O nervo vago um dos principais


elos de comunicao entre o
corpo e o crebro. Ele libera o
estmulo eltrico para o crebro
onde se acredita que as crises
so iniciadas. A terapia VNS
ajuda a prevenir as
irregularidades eltricas que
causam as crises.