Bases Moleculares de las Neoplasias

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NEOPLASIAS: BASES MOLECULARES. BIOLOGA DEL CRECIMIENTO
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1 HISTORIA NATURAL DEL CNCER
2 BASES MOLECULARES
2.1 Virus ADN
2.1.1 PAPOVAVIRUS
2.1.2 POLIOMAVIRUS
2.2 HERPES VIRUS
2.3 Virus ARN (retrovirus)
2.4 VIRUS HTLV
3 PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES. MECANISMOS DE
ACTIVACIN DE LOS PROTOONCOGENES
3.1 FACTORES DE CRECIMIENTO
3.2 RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO
3.3 TRANSDUCTORES DE SEALES
3.4 ACTIVADORES DE LA TRANSCRIPCIN
3.5 RELACIONADOS CON LA REGULACIN DEL CICLO CELULAR
3.6 REGULADORES DE LA APOPTOSIS
4 MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LOS PROTOONCOGENES
4.1 MUTACIONES
4.2 ANEXO: ONCOGENES
5 GENES SUPRESORES DE TUMORES
5.1 Acortamiento de telmeros y desarrollo de cncer
5.2 Resumen: GENES SUPRESORES DE TUMORES
6 Mecanismos de transformacin neoplsica

7 DESARROLLO DE LA ANGIOGNESIS MANTENIDA

8 INVASIN Y METSTASIS
9 BIBLIOGRAFIA
HISTORIA NATURAL DEL CNCER

La historia natural del cncer se ha deducido principalmente de las

observaciones clnicas, estudios epidemiolgicos y experimentales, examen
citolgico (Papanicolaou) y estudio histopatolgico de las lesiones que ocurren
en el epitelio de la piel, mucosas y glndulas: por consiguiente, es una teora
que se refiere a la historia natural del carcinoma. Estudios recientes muestran
que este modelo puede aplicarse a otros cnceres como linfomas, sarcomas y
melanomas.
La hiptesis plantea que existen estadios precursores del cncer invasor y que
stos se observan secuencialmente: hiperplasia, metaplasia, displasia y
carcinoma in situ. Ms an, se ha logrado establecer que junto a esta
secuencia de cambios morfolgicos ocurre de forma paralela una acumulacin
de cambios genticos, primero mutaciones de oncogenes y a las que luego se
suman mutaciones de genes supresores de tumores.
El estado normal se caracteriza por los fenmenos de la regeneracin
fisiolgica, suficiente para mantener la estructura y funcin normal del epitelio
o de la mucosa.
A menudo ocurren alteraciones enteramente benignas de la regeneracin, por
ejemplo, en el curso de inflamaciones crnicas o de infecciones virales, que
dan como resultado una mayor actividad de proliferacin, hiperplasia o
metaplasia. Los carcinomas suelen generarse en epitelios con hiperplasia o
metaplasia previa. En una mucosa el carcinoma es un evento muy poco
frecuente (por ejemplo el carcinoma gstrico tiene en Chile una incidencia de
alrededor de 25 por cada 100.000 habitantes). En cambio las inflamaciones
crnicas, la hiperplasia y la metaplasia son lesiones muy frecuentes (por
ejemplo la gastritis crnica afecta a ms del 60% de la personas mayores de 50
aos); adems son potencialmente reversibles y estn constituidas por clulas
tpicas. Por tal razn, estas lesiones no se deben considerar como
precancerosas.
Es un bajo porcentaje de mucosas que generalmente tienen algn proceso
inflamatorio crnico, hiperplasia o metaplasia. Aparecen modificaciones
consideradas lesiones precancerosas o potencialmente precursoras de cncer.
Se caracterizan por lo siguiente:

a) Heterotipa. b) En las mucosas glandulares puede haber alteracin de su

arquitectura (por ejemplo, glndulas irregulares o ramificadas). c) Ausencia de
invasin del estroma.
Las lesiones precancerosas reciben diversos nombres. Las dos terminologas
ms frecuentemente empleadas para designar las lesiones precursoras del
carcinoma invasor son:
Displasia I (leve)/ neoplasia intraepitelial I (NIE I)
Displasia II (moderada)/ neoplasia intraepitelial II (NIE II)
Displasia III (intensa)/ neoplasia intraepitelial III (NIE III)
Carcinoma in situ
No todas estas lesiones llevan indefectiblemente al cncer invasor: muchas de
ellas pueden permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin
heterotipa. Sin embargo, un porcentaje de ellas puede ir aumentando
paulatinamente el grado de heterotipa celular, hasta que llega un momento en
que aparecen los caracteres de carcinoma: invasin del estroma y metstasis.
Se considera que, a mayor grado de heterotipa de una lesin intraepitelial,
menor es su probabilidad de regresin y mayor su probabilidad de invadir y dar
metstasis.
4) Cncer invasor: La lesin intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la
membrana basal e invadir el estroma y los vasos. Cuando el tumor invasor es
muy pequeo (de algunos milmetros de dimetro) generalmente no da
metstasis. En los cnceres mayores de 3 o 5 mm de dimetro aparecen clones
de clulas neoplsicas con la propiedad de implantarse a distancia y dar origen
a metstasis.
Los fundamentos de esta teora sobre la historia natural del carcinoma son los
siguientes:
Existencia de estas lesiones intraepiteliales en rganos con carcinoma invasor.
Hallazgo de microfocos de invasin en mucosas que tienen una lesin
intraepitelial extensa.
Seguimiento con pequeas biopsias o citologa en personas que rehusaron la
operacin, en las cuales hubo progresin de las lesiones intraepiteliales hasta
un carcinoma invasor.
Edades promedio: las mujeres con lesiones del cuello uterino de bajo grado
tienen en promedio 5 a 10 aos menos que las mujeres con lesiones

intraepiteliales de alto grado. stas tienen un promedio 5 a 10 aos inferior

que el de las mujeres con carcinoma invasor.
En la tumorignesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia neoplasia intraepitelial - neoplasia invasora.
Observaciones epidemiolgicas muestran que las personas con lesiones
potencialmente precursoras de un rgano estn expuestas a los mismos
factores de riesgo que las personas con cncer invasor del mismo rgano.
En resumen, la causa de un cncer parece ser multifactorial, con participacin
de ms de un agente cancergeno y en muchos casos, de una predisposicin
hereditaria. En la patogenia se reconoce un proceso multifsico, con
manifestacin progresiva de alteraciones bioqumicas, morfolgicas y
funcionales. En la mayora de los casos la evolucin de las lesiones desde una
neoplasia intraepitelial grado I hasta una neoplasia maligna invasora dura
muchos aos, incluso lustros o dcadas; una vez iniciada la invasin, el tumor
tiene una evolucin ms rpida.
BASES MOLECULARES

Un tumor es una masa anormal de tejido de crecimiento prcticamente

autnomo que supera el de los tejidos normales. Lo podemos diferenciar de las
proliferaciones no neoplsicas porque el crecimiento de los tumores persiste
cuando cesan los estmulos que dieron lugar al cambio, sin embargo, en las
proliferaciones no neoplsicas al cesar los estmulos cesa el crecimiento.
El cncer es una enfermedad gentica. En la mayor parte de los casos, los
agentes ambientales externos provocan lesiones genticas en las clulas
somticas que dan lugar a la aparicin del cncer. Pero en otras ocasiones las
alteraciones genticas son hereditarias. Se puede definir cncer como un
trastorno celular que se caracteriza por un acmulo progresivo de clulas como
consecuencia de una proliferacin celular excesiva que no se compensa con
una prdida celular adecuada, y las clulas acaban invadiendo y daando los
tejidos del organismo. Las clulas anormales mueren ms rpido que las
normales, aun as, la tasa de muerte celular no es suficiente para compensar la
formacin de clulas nuevas.
Las lesiones genticas pueden afectar a cuatro tipos de genes: protooncogenes
promotores del crecimiento, genes supresores del tumor que inhiben su
crecimiento, genes que regulan la apoptosis y genes que regulan la reparacin
del DNA.
Las clulas cancergenas tienen una serie de caractersticas especficas:

Origen clonal. Los tumores se desarrollan como una progenie clonal a partir de
una nica clula progenitora daada genticamente. Aunque en algunos casos,
hay cnceres que se pueden desarrollar a partir de mltiples clones malignos.
Inmortalidad. Las clulas normales tienen un nmero limitado de ciclos
reproductivos que realizan para diferenciarse. Sin embargo, las clulas
cancergenas pueden proliferar indefinidamente dando lugar a una fuente
inagotable de clulas precursoras. La inmortalidad de las clulas puede
comprobarse observando los telmeros de los cromosomas, ya que en las
clulas normales, ste se va acortando conforme la clula se va diferenciando;
por el contrario, las clulas cancergenas mantienen constante la longitud de
los telmeros y la clula permanece inmortal, debido a que la produccin de
telomerasa se mantiene en estas clulas aunque se diferencien.
Inestabilidad gentica. Es consecuencia de defectos en la deteccin y
reparacin del ADN que produce heterogeneidad de las clulas cancergenas.
Prdida de la inhibicin por contacto y del crecimiento dependiente de anclaje.
Las clulas normales solo se dividen en un cultivo si estn ancladas a un
sustrato slido al que se puedan adherir. Adems dejan de dividirse cuando
forman una monocapa continua aunque el medio de cultivo cumpla todas las
condiciones adecuadas para la divisin. Por el contrario, las clulas
cancergenas no necesitan un sustrato al que adherirse, pueden proliferar en
un cultivo semislido, y continan dividindose aunque formen una monocapa.
Proliferacin de manera progresiva independiente de factores de crecimiento y
nutrientes.
Metstasis. Es una caracterstica del cncer que no poseen ni los tejidos
normales ni los tumores benignos. Consiste en la prdida o anomala de
protenas celulares que se encargan de la adhesin a la matriz extracelular,
anomalas en la interaccin entre clulas, unin anormal a la membrana basal,
etc.
Por tanto, el cncer es el resultado de mutaciones somticas. La carcinognesis
es un proceso que consta de varias etapas y recibe el nombre de progresin
tumoral. La progresin a nivel gentico es la acumulacin de mutaciones
sucesivas, ya que una nica mutacin somtica no es suficiente para que se
desarrolle un cncer. Para que aparezca un tumor es necesario que se pierdan
los controles mltiples ejercidos por las tres categoras de genes: oncogenes,
genes supresores del cncer y genes reguladores de la apoptosis. La
acumulacin de estas mutaciones es una consecuencia de la inestabilidad
gentica de las clulas anormales.
La mayora de las neoplasias son consecuencia de un agente cancergeno que
provoca alteraciones en el ADN. Algunos de estos agentes cancergenos son:

Tabaco: el riesgo de cncer de pulmn es de 10 a 20 veces mayor en

fumadores que en no fumadores; el 90% de las muertes por cncer de pulmn
se deben a este hbito. Adems tambin provoca canceres del tracto
respiratorio superior, tracto genitourinario, tracto gastrointestinal y pncreas.
Radiaciones ionizantes: estas radiaciones tienen un gran potencial para inducir
mutaciones. La radiaciones de partculas son ms cancergenas que las
radiaciones electromagnticas (rayos X o gamma).
Radiacin no ionizante: la radiacin UV natural procedente del sol puede
provocar cncer de piel. Puede aparecer una lesin del ADN por la formacin
de dmeros de pirimidina.
Carcingenos qumicos: algunos de estos agentes son:
Agentes alquilantes: como la ciclofosfamida o el busulfn usados en el
tratamiento del cncer.
Hidrocarburos aromticos: presentes en el humo de los cigarrillos.
Colorantes azo: colorante de anilina usado en la industria del caucho.
Carcingenos naturales.
Nitrosaminas y amidas: pueden sintetizarse en el aparato gastrointestinal e
inducen la aparicin del cncer gstrico.
Adems de los agentes cancergenos mencionados, la aparicin de un cncer
tambin puede estar determinada por virus DNA y RNA. Distintos virus hacen
que se desarrolle cncer en animales; y algunos intervienen en el cncer
humano, pero para que las clulas se hagan malignas se requiere adems
mutaciones de genes celulares, deficiencia o estimulacin del sistema inmune
y otras infecciones virales.
Los virus implicados en la formacin de tumores pueden ser:
1. Virus ADN:
Papovavirus:
Papilomavirus (HPV 6-11): Tumores cutneos benignos.
Papilomavirus (HPV 16,18): Carcinoma de crvix.
Hepadnavirus
Virus de la hepatitis B: Carcinoma hepatocelular.
Virus de la hepatitis C: Carcinoma hepatocelular.

Herpesvirus:
Virus de Epstein Barr: Carcinoma nasofarngeo, Linfoma de Burkitt.
Herpesvirus tipo 8 (HHV8): Sarcoma de Kaposi.
Herpes simple tipo 2 (HSV2): Carcinoma de crvix.
2. Virus ARN: Retrovirus:
Virus transformante de accin rpida: Virus del sarcoma de Rous (VSR).
Virus transformante de accin lenta (lentivirus): Virus de la leucemia aviar
(ALV).
HTLVI y HLTVII: Leucemias y Linfoma T.
VIH: Sarcoma de Kaposi.
Virus ADN

Los oncogenes del ADN viral codifican protenas que afectan a sustancias
regidoras del crecimiento de la clula.
Estos virus son:
PAPOVAVIRUS
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)
Son virus ADN de doble cadena circular, de los que se han identificado
alrededor de 70 tipos genticamente distintos. Son muy especficos de especie
y de tejido. Con tropismo selectivo para el epitelio escamoso de determinados
rganos.
Son capaces de inducir tumores epidermoides (verrugas y papilomas) y
fibroepiteliomas.
El genoma del papilomavirus humano tiene tres regiones diferenciadas:
a) Regin larga de control (LCR), no contiene genes, contiene el punto de
origen de replicacin del ADN y elementos de control de la transcripcin.
b) Regin E (precoz), tiene capacidad de transformacin y codifica protenas
que regula la transcripcin y la replicacin.
c) Regin L (tardo) no tiene capacidad de transformacin y codifica protenas
de la cpside del virus.

Actualmente se reconocen alrededor de 100 variedades o cepas de estos virus

de HPV, de los cuales algunos son potencialmente carcinognicos (del cuello
del tero, del ano y del pene), en particular los tipos de HPV 16, 18, 31 y 45.
Las dems variedades son de bajo riesgo, como por ejemplo el tipo de HPV 611 que produce tumores cutneos benignos.
Este virus se asocia a carcinomas epidermoides del aparato genital, sobre todo
a los cnceres de cuello uterino (Carcinoma de crvix). Se encuentran
secuencias de su ADN en ms del 80% de este tipo de cnceres, en el 70% de
los casos se encuentran dos tipos de este virus: HPV-16 y HPV-18. El HPV
parece ser necesario, aunque no suficiente, para el desarrollo de la mayor
parte de los cnceres de crvix.
Se la considera Infeccin de Transmisin Sexual (ITS), transmitida por contacto
directo de piel a piel (vaginal, anal, oral), pero en un 20% de los casos se ha
encontrado el virus en personas que no tienen pareja.
Tambin est relacionado con tumores de vas aerodigestivas. Y se ha aislado
ADN del HPV en otros tumores como: el carcinoma de colon, ovario, prstata y
en el melanoma; pero la presencia del virus en estos cnceres est pendiente
de estudio.
En los ltimos aos, ha aumentado el nmero de casos de cncer anal en
varones homosexuales o bisexuales y su etiologa parece ser viral. Los datos
obtenidos en los estudios acerca de estos cnceres indican que el principal
factor etiolgico es el papilomavirus, aunque otros factores podran actuar
como facilitadores (inmunodepresin, tabaquismo).
POLIOMAVIRUS
SV-40
El virus SV-40 est asociado a tumores primarios de cerebro, cnceres seos,
mesoteliomas malignos y linfomas no-Hodgkin en el hombre. Pruebas
bioqumicas realizadas en diferentes estudios, han demostrado la presencia de
molculas del virus en la membrana de clulas cancerosas. Secuencias del
SV40 estaban integradas en las clulas cancerosas, y la oncoproteina viral (la
que produce el efecto oncognico) se hallaba unida a los genes supresores de
tumores p53 y pRb. Por tanto es posible que el virus sea un posible factor
etiolgico en la produccin de tumores.
Se cree que el SV40 suprime las propiedades transcripcionales del p53
(responsable de iniciar la muerte celular, apoptosis, o la detencin del ciclo
celular cuando una clula es daada. Un gen mutado p53 puede contribuir a la
proliferacin celular descontrolada, lo que deriva en un tumor.
ADENOVIRUS Y VIRUS DE LA POLIO

Causan transformacin de clulas en cultivo, pero todava no se ha demostrado

que contribuyan a causar el cncer.
VHB (VIRUS DE LA HEPATITIS B O HEPADNAVIRUS)
Es un virus ADN de doble cadena circular, dentro de la familia de los
hepadnavirus que puede transmitirse por va percutnea (por ejemplo:
drogadiccin intravenosa o transfusin sangunea), perinatal y sexual. El ADN
viral puede encontrarse libre (el que se detecta en las infecciones agudas) o
integrado en el genoma del husped (el que se detecta en las hepatitis
crnicas o en el hepatocarcinoma).
Existen numerosos estudios epidemiolgicos que muestran que las personas
infectadas con virus de hepatitis B tienen un riego importante de padecer un
hepatocarcinoma.
Hay una gran evidencia epidemiolgica en la relacin del VHB y el
hepatocarcinoma, sin embargo, no se conoce con certeza el papel que el virus
desempea en la patogenia de este tumor, el proceso probablemente es
multifactorial. Se sabe que este virus produce infeccin en los hepatocitos
pudiendo llegar a ocasionar una cirrosis, o desarrollar una neoplasia. Van a
actuar sobre protenas como: LMP 1 y 2, EBNA 1,2 y 3.
El antgeno HBeAg est asociado a un riesgo mayor de desarrollar
hepatocarcinoma, y probablemente los pacientes positivos para este antgeno
se veran beneficiados de controles ms exhaustivos para detectar
rpidamente la aparicin de un posible tumor.
HERPES VIRUS

Son virus ADN bicatenarios (formados por dos cadenas de ADN circular)
VIRUS DE EPSTEIN BARR
El virus de Epstein-Barr (VEB), es el primer virus identificado como carcingeno
para el ser humano; causa mononucleosis infecciosa, un trastorno
lipoproliferativo autolimitado benigno que se asocia con el desarrollo de una
serie de neoplasias, sobre todo ciertos linfomas y carcinomas nasofarngeos.
Todas aquellas clulas que tienen y expresan el genoma del VEB en un estado
latente expresan un conjunto de antgenos virales que reciben el nombren de
EBNA 2 junto con la protena latente de membrana denominada LMP 1, parecen
ser las responsables de la inmortalizacin de los linfocitos infectados por el
VEB, que se considera el paso inicial de la carcinognsis por este virus.

La mononucleosis infecciosa se caracteriza por fiebre, linfadenopatas

generalizadas, esplenomegalia, lceras farngeas y la aparicin en la sangre de
linfocitos T activados atpicos (clulas de la mononucleosis). El virus se
disemina a travs de la saliva y es por ello que a veces se la llama
"enfermedad del beso." La mononucleosis ocurre con mayor frecuencia en
adolescentes y adultos jvenes. Sin embargo, se puede tener a cualquier edad.
El VEB se asocia a cuatro tipos de cncer humano:
a) Linfoma de Burkitt: es un tumor de linfocitos B que se debe a una
translocacin t(8;14). En zonas de frica, este linfoma es endmico. Las
biopsias de linfoma de Burkitt africano siempre contienen el genoma del VEB,
sin embargo, es poco probable que el VEB pueda por s solo desarrollar el
linfoma ya que la proliferacin de clulas B inducida es autolimitada y
controlada. Por tanto, necesita un cofactor, que puede ser la repetida
estimulacin del sistema inmunolgico producida por la infeccin paldica.
Secuencia de sucesos que llevan a la aparicin de un linfoma de Burkitt:
1 Inmortalizacin de los linfocitos B por el VEB.
2 Proliferacin de clulas estimuladas (facilitada por el paludismo en zonas
endmicas).
3 Translocacin recproca entre un locus del gen de las inmunoglobulinas y el
gen c-myc del cromosoma 8.
b) Carcinoma nasofarngeo: este tipo de cncer es endmico en el sur de China
y otras zonas. En todos los casos se ha detectado el genoma del VEB en sus
clulas. Al igual que en el linfoma de Burkitt el virus debe actuar junto a otros
factores. El genoma viral es activo y codifica las protenas de los linfocitos
infectados de forma latente.
c) Linfoma de clulas B en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en aquellos
que padezcan el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
inmunodeficiencias iatrognicas o hereditarias.
d) Algunas formas de Enfermedad de Hodgkin: existen datos serolgicos y
epidemiolgicos que muestran una posible relacin entre esta enfermedad y el
VEB. En biopsias de pacientes con esta enfermedad se ha detectado la
presencia de ADN, ARN y protenas virales.
HERPES SIMPLE TIPO 2
Por otra parte, dentro de este grupo de los herpes virus, encontramos otro tipo
de virus, el herpes simple tipo 2 o herpes genital, que es el responsable de

algunos cnceres del cuello uterino, aunque la mayor parte de los casos se
debe al virus del papiloma humano.
Como resumen de los Virus ADN encontraremos:
Papovavirus:
Papilomavirus (HPV-6-11): tumores cutneos benignos.
Papilomavirus (HPV-16-18): carcinoma de crvix.
Hepadnavirus:
Hepatitis B: carcinoma hepatocelular (con o sin cirrosis previa).
Hepatitis C: carcinoma hepatocelular (si hay cirrosis previa).
Herpesvirus:
Epstein Barr: carcinoma nasofarngeo/Linfoma Burkitt.
Herpesvirus 8 (HSV8): Sarcoma de Kaposi.
Herpes simple tipo 2 (HSV2): carcinoma de crvix.
Virus ARN (retrovirus)

La oncologa viral se ha centrado ms en el estudio de estos retrovirus. Se trata

de virus que tienen un cido nucleico ARN monocatenario y durante la
infeccin sintetizan ADN por medio de la transcriptasa inversa.
La relacin de los retrovirus y el cncer se estableci gracias al descubrimiento
del virus del sarcoma de Rous y el virus de la leucemias felina.
VIRUS DE SARCOMA DE ROUS (virus transformante de accin rpida)
Este virus puede ser portador de un oncogn que se incorpora y expresa en la
clula husped por un mecanismo de transduccin dando lugar a un rpido
desarrollo de una neoplasia.
En la carcinognesis humana no es muy importante este mecanismo, y en
animales provoca la aparicin de tumores con un corto periodo de latencia tras
la infeccin.
VIRUS DE LEUCEMIA AVIAR (virus transformante de accin lenta)
Este virus carece de oncogenes, sin embargo, tambin puede transformar una
clula normal en maligna. Este virus parece afectar casi exclusivamente a

especies animales especficas. La transformacin se debe a que en el proceso

de integracin vrica algn proto-oncogn celular puede quedar en proximidad
al genoma del virus y verse as afectado por las seales reguladoras del virus.
El mecanismo molecular de activacin se puede producir al quedar el
protooncogn bajo control de los potentes promotores virales o a travs de la
formacin de protenas hbridas con funcionalidad alterada. En este caso es
una nica clula la que se transforma en un principio, por lo que el desarrollo
del tumor es ms lento, asemejndose al proceso de transformacin celular
inducida por un agente carcingeno.
VIRUS HTLV

El virus linfotrpico de clulas T humano es un retrovirus que pertenece a la

familia Oncovirinae. El HTLV-I fue el primer retrovirus oncgeno humano
conocido. Provoca una hemopata maligna denominada leucemia/linfoma de
clulas T del adulto (ATL) y desarrolla tambin una mielopata subaguda
denominada Paraparesia Espstica Tropical (TSP) mielopata asociada al
HTLV-I (HAM). El HTLV-II es un virus en busca de enfermedad, no tiene una
patologa claramente definida aunque se lo ha asociado con diversos
sndromes neurolgicos y mielopatas subagudas. El material gentico est
formado por 2 molculas de ARN de cadena simple y polaridad positiva. El
HTLV-I tiene como diana principal los linfocitos TCD4+ y el HTLV-II los linfocitos
TCD8+. El HTLV una vez que ha infectado a la clula puede permanecer silente
integrado en forma de provirus o comenzar a replicarse. Se cree que el
principal mecanismo de trasmisin de la infeccin por HTLV es a partir de
mitosis de las clulas que infecta. Esta expansin clonal da lugar a lo que se
denomina carga proviral. El HTLV necesita el contacto clula-clula para
producir la infeccin. Los principales mecanismos de transmisin de la
infeccin por virus HTLV son por va sexual, va parenteral y va vertical.
Este virus tiene una secuencia denominada X. Entre los genes que forman la
secuencia X estn el gen TAT (transactivador de la transcripcin) y otros genes
que codifican factores de regulacin. El gen TAT, por una parte acta
incrementando la actividad de transcripcin del promotor viral, y por otra parte
activa la transcripcin de genes no virales como el gen de la interleucina 2, y
de su receptor, que podran desempear algn papel en la carcinognesis.
Tanto el HTLV I y el HTLV II estn relacionados con la leucemia y el linfoma de
clulas T.
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES. MECANISMOS DE ACTIVACIN
DE LOS PROTOONCOGENES

La gnesis y el desarrollo tumoral, son el resultado de numerosas alteraciones

moleculares que se producen en el ADN y donde estn implicados los
oncogenes y los genes supresores tumorales.
Los oncogenes son genes dominantes que codifican protenas
(oncoprotenas) que regulan el crecimiento y la diferenciacin celular pero que
a travs de variaciones en su secuencia de nucletidos por mutacin,
amplificacin o reordenamiento cromosmico adquieren capacidades
tumorignicas.
La transformacin de uno de los dos alelos de las clulas sirve para provocar
una transformacin neoplsica.
Los genes supresores tumorales (antioncogenes) son genes recesivos que
sirven para regular la proliferacin celular. Es necesaria la alteracin en ambos
alelos.
Se ha incluido tambin a los genes mutadores, responsables del proceso de
replicacin de ADN y cuya disfuncin altera mediante mutaciones a los
oncogenes y a los genes supresores de tumores.
Mientras que los genes que no han sufrido transformacin y realizan una
actividad fisiolgica normal se les denomina protooncogenes.
Existen dos procesos de activacin de los protooncogenes, por la accin de
virus oncognicos (oncogenes virales) o en tumores no producidos por virus
(oncogenes celulares).
Los oncogenes se dividen en grupos en funcin de las propiedades bioqumicas
que presentan sus productos proteicos:
Factores de crecimiento.
Receptores de factores de crecimiento con actividad tirosina quinasa.
Receptores de factores de crecimiento sin actividad tirosina quinasa.
Protenas G e intercambiadores de guanina.
Transductores de seales intracitoplsmicas.
Protenas adaptadoras.
Serina/treonina quinasas.
Factores transcripcionales.
Proteasas nucleares.

Protenas quinasas nucleares.

Protenas del ciclo celular.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Los factores de crecimiento son polipptidos secretados por las clulas, cuya
funcin es unirse a un receptor especfico y estimular el crecimiento celular.
La activacin de los protooncogenes supone una estimulacin autocrina (sobre
la propia clula) o paracrina (sobre clulas vecinas) de la produccin de
factores de crecimiento. Algunos ejemplos: el oncogn sis codifica para la
cadena beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) liberado por las
plaquetas durante la coagulacin; el oncogn Int-2 es un factor de crecimiento
fibroblstico activado en carcinomas mamarios de ratn.
RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

Son protenas de la membrana citoplasmtica que presentan tres reas o

dominios:
Dominio extracelular.
Domino transmembrana.
Dominio intracelular, tambin conocida como zona tirosin kinasa.
Transmiten informacin unidireccional desde la superficie de la clula,
mediante la unin de un factor de crecimiento especfico, hasta la zona
citoplasmtica, donde la cascada de reacciones bioqumicas iniciada en la zona
tirosin quinasa, termina en el ncleo celular estimulando la sntesis de material
gentico. Las alteraciones en estos receptores inducen a un crecimiento
anormal.
Los mecanismos de activacin oncognica de los receptores de crecimiento son
por ejemplo, la deleccin del dominio extracelular enerb B (virus de la
eritroblastosis aviaria).
Estos receptores de factores de crecimiento pueden ser con actividad tirosina
quinasa o sin actividad tirosina quinasa.
TRANSDUCTORES DE SEALES

La transduccin de seales consiste en una cascada bioqumica que se inicia

en el interior de la membrana citoplasmtica y termina en el ncleo de la
clula, estimulando la sntesis de ADN.
Destaca los oncogenes de la familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) que codifican
protenas de un peso molecular de 21 kDa (genricamente p21)y son protenas
relacionadas con el GTP. Estos genes se activan por mutaciones puntuales
especficas, localizadas en los codones 12, 13, 61 y son los ms frecuentes en
los tumores humanos.
La unin de ras-GTP es la forma activa de la protena, mientras que la unin
ras-GDP, es la forma inactiva. Un estmulo externo es capaz de activar la
fosforilacin de ras-GDP a ras-GTP, que acta activando una cascada
bioqumica intracelular en la que estn implicados numerosos protooncogenes,
incrementado la sntesis de ADN. Ras mutado (oncognico) no reconoce la
protena GAPs, responsable de la inactivacin de ras, por lo que se produce un
estmulo continuo de ras.
ACTIVADORES DE LA TRANSCRIPCIN

Tambin denominados oncogenes nucleares. Se caracterizan por codificar

protenas que se unen al ADN activando la transcripcin de otros genes, que
estimularn la replicacin del ADN de forma directa o indirecta.
Dentro de este grupo de genes se incluyen los genes supresores de tumores, la
familia de genes myc (participan en tumores de origen diverso), myb, fos, rel y
ski.
RELACIONADOS CON LA REGULACIN DEL CICLO CELULAR

La proliferacin celular es un proceso regulado por unas enzimas denominadas

quinasas dependientes de ciclinas (cyclin-dependent kinase o CDK) capaces de
fosforilar otras protenas mediante la transferencia de grupos fosfatos a
aminocidos especficos.
La actividad de las CDK depende de la formacin de complejos con otras
protenas especficas del ciclo, como las ciclinas. La activacin de las CDK por
su unin a las ciclinas genera una cascada de seales por fosforilacin/
desfosforilacin que permite la transcripcin y traduccin de aquellos genes
involucrados en la progresin del ciclo celular. Cualquier cambio en estas
enzimas estimula la proliferacin celular desordenada.

En este proceso tambin intervienen genes supresores tumorales (p16) que

inhibe la actividad de las quinasas.
REGULADORES DE LA APOPTOSIS

La ejecucin de una muerte programada est asociada a una serie de

caractersticas morfolgicas y cambios bioqumicos.
El proceso de apoptosis es de central importancia para el desarrollo y
mantenimiento de la vida.
La apoptosis utiliza mensajeros primarios o factores como el ligando Fas (Apo1L o CD95-L), TNF-alfa, IL-1 o INF-gamma que son reconocidos por receptores
especficos de membrana. Una vez activados, los receptores transfieren la
informacin al interior celular mediante un complejo sistema de interacciones
protena-protena, que termina en la activacin de una cascada de proteasas
denominadas caspasas (sobre todo las caspasas -8 y -2) provocando la
desconexin de los sistemas de reparacin del ADN y la activacin de la
nucleasa encargada de la degradacin del ADN. Este proceso depende de la
presencia de los denominados death domain (DD). Tambin interviene un gen
supresor tumoral (p53).
MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LOS PROTOONCOGENES

Se trata de la trasformacin de una clula benigna, los proto-on-cogenes, en

tumoral, los oncogenes, por cambios genticos en la secuencia de nucletidos
de los genes que regulan el crecimiento y la diferenciacin.
MUTACIONES

La mutacin supone un cambio hereditario en la secuencia de nucletidos de

un organismo y puede o no tener consecuencias en el fenotipo (manifestacin
externa y visual de las caractersticas de un organismo).
El proceso por el cual se adquiere una mutacin se conoce como mutagnesis.
1.- Mutaciones puntuales: Es el tipo de mutacin ms frecuente. Supone el
cambio de una base nitrogenada por otra, o bien la insercin o la deleccin de
una base nitrogenada. Puede ser:
Transiciones: cuando hay un cambio de una base prica por otra prica, o
pirimidnica por otra pirimidnica.

Transversiones: cambio de una base prica por una pirimidnica o viceversa.

Los efectos de una mutacin puntual sobre el fenotipo celular pueden ser muy
diversas. La ms conocida es la de la familia ras observada en numerosos tipos
tumorales.
2.- Inserciones (Frameshift) o delecciones: inclusin o prdida de una base, con
la consecuencia de prdida de lectura del cdigo gentico.
3.- Amplificacin gnica: incremento en el nmero de copias de un gen dentro
del genoma. Implica alteraciones cromosmicas denominadas double-minutechromosome (Dms), que son estructuras microcromosmicas sin centrmeros
que representan amplias regiones del ADN genmico que contienes cientos de
copias de un gen determinado. La amplificacin conduce a un incremento en la
expresin del gen y generalmente se relaciona con un incremento de la
proliferacin celular.
4.-Translocaciones: implica roturas cromosmicas y su posterior unin en
cromosomas distintos. Este mecanismo produce protenas quimricas que
pueden activar la sntesis de productos anormales, como ocurre en las
leucemias mieloides crnicas donde existe una fusin entre los cromosomas 922 resultado de la unin de los genes c-abl (Cromosoma Philadelphia). Otro
ejemplo caracterstico de la activacin transcripcional es el que se produce en
el Linfoma de Burkitt con el gen c-myc.
5.- Sobreexpresin: existe un aumento de la transcripcin de un gen y de
produccin de protenas.
ANEXO: ONCOGENES

El mecanismo por el cual se produce el descontrol de la multiplicacin celular

se ha explicado en el pasado mediante dos teoras principales, no
necesariamente contrapuestas, sino posiblemente complementarias: la teora
gentica que plantea que alteraciones adquiridas del genoma de las clulas
somticas dan origen al cncer (mutacin somtica); la teora epigentica que
sugiere que una alteracin metablica induce la expresin de potencialidades
neoplsicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los
oncogenes han proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones
espontneas, derregulacin de la expresin de caracteres codificados en el
genoma, accin de los carcingenos qumicos, virus oncognicos y
predisposicin hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se han
identificado ms de 40 genes cuya funcin est relacionada con los complejos
sistemas de seales que regulan el crecimiento, proliferacin y divisin de las
clulas. Estos genes reciben el nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas

condiciones pueden funcionar como oncogenes, es decir, como secuencias de

ADN que dirigen mecanismos que llevan a la neoplasia.
Los genes que facilitan el crecimiento celular autnomo en las c. cancerosas
son los oncogenes y sus contrapartidas celulares normales son los
protooncogenes. stos son reguladores fisiolgicos de la proliferacin y
diferenciacin celular; los oncogenes se caracterizan por la capacidad de
facilitar el crecimiento celular en ausencia de seales mitogenas normales. Sus
productos son las oncoproteinas desprovistas de reguladores y sin FC.
Los retrovirus de transformacin producen una induccin rpida de tumores.
Los oncogenes celulares son transducidos (Capturados) por el virus por
recombinacin con el ADN de una clula normal del husped que ha sido
infectada ore ll virus. Son los oncogenes vricos. Estos oncogenes no estn
presentes en algunos virus ARN productores de cncer sino que inducen
tumores por los protooncogenes. Una consecuencia de la insercin provirica
cerca de un protooncogn es inducir un cambio estructural en el gen celular
pasan a ser oncogn celular (c-onc y oc).este modo es la mutagnesis de
insercin.
Los protooncogenes tienen varias funciones, participando en el crecimiento y
proliferacin. Las protenas que codifican pueden actuar como ligando y R del
factor de crecimiento, como transductores de seal, factores de transicin y
componentes del ciclo celular. Las oncoproteinas de los oncogenes tienen
funciones similares a sus homologas normales, aunque siempre dotan de
autosuficiencia de crecimiento a la clula.
Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes celular (c-onc) que
estn implicados en el desarrollo del tumor.
FACTORES DE CRECIMIENTO
Las c. cancerosas pueden alcanzar la autosuficiencia al poder sintetizar los
factores de crecimiento para los tienen R. El protooncogn SIS est en exceso
en algunos tumores produciendo PDGF y el R para PDGF. Otros oncogenes
producen RAS que produce una sobreexpresin de genes de factores de
crecimiento.
La estimulacin autocrino es suficiente para la transformacin neoplsica.
Seguramente haya mutaciones espontaneas o inducidas en la proliferacin
celular.
RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
Hay varios oncogenes que codifican receptores de factores de crecimiento. En
condiciones normales, la cinasa del R se activa transitoriamente por la unin
de FC especficos, seguidos de la dimerizacin del R y fosforilacin de la

tirosina de varios sustratos que son parte de la cascada de sales. Las versiones
oncognicas de estos R se asocian con la dimerizacin constitutiva y activacin
sin unirse al factor de crecimiento. De ah que los R den seales
constantemente a la clula. Estos receptores se activan por reordenamientos
gene, sobreexpresin
PROTENAS TRANSDUCTORES DE SEALES
Hay algunas oncoprotenas que imitan la funcin de las protenas normales
transductores de seal en el citoplasma. Suelen estar localizadas
estratgicamente en la cara interna de la MP para recibir seales del exterior y
trasmitirlas al ncleo. El ejemplo ms claro es la oncoprotena del RAS
(protenas G fijadoras de GTP).
ONCOGN RAS
La mutacin puntual en los genes de la familia RAS es la anomala aislada ms
frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores. La frecuencia de esta
mutacin vara segn el tumor (90% en los adenocarcinomas pancretico y
30% en adenocarcinomas pulmonares).
En estado inactivo, las protenas RAS dejan GDP; cuando las clulas son
estimuladas por factores de crecimiento u otros, el RAS se activa y suelta GDP
y coge GTP. El RAS activado acta sobre la va MAP cinasa, reclutado la protena
citoslica RAF-1. Las MAP cianasas activadas de esta manera se dirigen a los
factores de transcripcin nuclear favoreciendo la mitognesis. En las c.
normales, el RAS se activa transitoriamente ya que el GTP es hidrolizado a GDP
por la GTPasa. Este ciclo depende del intercambio GDP-GTP que activa a RAS y
de la hidrlisis de GTP gracias a GAP que aumenta enormemente a la GTPasa.
Las protenas RAS mutadas fijan GAP, pero su activada GTPasa no aumenta. Por
ello, las protenas mutadas estn permanente activadas con GTP.
Otros miembros de la casada de las seales del RAS pueden estar mutadas.
Por otro lado, el RAS tambin parece regular el ciclo celular, que regula los
niveles de ciclinas activando la va MAP cinasa y el factor de transcripcin AP-1.
Las terapias intentan actuar a nivel de la RAS.
ONCOGN MYC
El MYC controla tanto la proliferacin como la apoptosis. La apoptosis surge si
la MYC es activada sin factores de crecimiento. Est presente en algunos
tumores, incluso por dems, pudiendo generar una transcripcin sostenida de
genes diana crticos y la subsiguiente transformacin neoplsica. La
desregulacin de la supresin de MYC como resultado de la translocacin del

gen en el linfoma de Buritt, un tumor de B. adems el MYC est amplificado en

algunos carcinomas de mama, colon, pulmn,
CICLINAS Y CDK
La desregulacin de estas protenas pude favorecer la proliferacin celular. Las
anomalas en a expresin de stas est presente en muchos tumores.
ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS
K-RAS: leucemia mieloide aguda, cncer de tiroides, melanoma.
H-RAS: cncer de colon, pulmn y pncreas.
N-MYC: neuroblastoma.
L-MYC: cncer de pulmn.
NEU: neuroblastoma, cncer de mama.
RET: cncer de tiroides.
EGFR: carcinoma espinocelular.
SRC: cncer de colon.
v-fos: osteosarcoma.
v-jun: sarcoma.
Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son activados, o sea
modificados ya por sustancias qumicas, por radiacin o por virus. Los
mecanismos conocidos son:
Transduccin. Un virus ARN rapta un protooncogn incorporado a su
genoma. El provirus se inserta cerca del protooncogn; se produce la cotranscripcin de la secuencia del protooncogn y de la secuencia viral. El
protooncogn transducido se comporta anormalmente cuando es reintroducido
al genoma de otra clula y constituye un oncogn activado.
Mutagnesis insercional. La clula se infecta con un virus que tiene un gen
promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogn, el que se
desregula convirtindose en oncogn.
Redistribucin cromosmica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de
Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del
locus que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente
excesiva expresin del gen c-myc. El cromosoma Philadelphia es el resultado
de una traslocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22. El gen -abl del

cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del cromosoma 22 (la porcin desplazada

del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma 9). Los genes vcr y abl se
unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una protena de fusin
que consta de la cadena de aminocidos de un extremo de vcr y la mayor
parte o toda la protena abl. Se piensa que esta protena tiene un papel
fundamental en la produccin de la leucemia, pero an no se sabe cmo acta.
El cromosoma Philadelphia, cuya identificacin se utiliza con fines diagnsticos,
corresponde al cromosoma 22 pequeo.
Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del protooncogn.
Amplificacin: formacin de muchas copias de un protooncogn. Se ha
demostrado que la formacin de mltiples copias de un oncogn (de la familia
erb) est relacionada con el grado de agresividad del cncer de mama.
Los oncogenes codifican la sntesis de molculas que participan en protenas a
las cuales se unen los factores de crecimiento, gnesis del ARN mensajero y
replicacin del ADN.
Estos mecanismos estn relacionados con la funcin de los factores de
crecimiento, por lo cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la
produccin de factores de crecimiento por la misma clula, el nmero de
receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores, la
sensibilidad de la clula a la seal de proliferacin emitida por la unin del
factor de crecimiento con su receptor.
GENES SUPRESORES DE TUMORES

Como ya hemos dicho en el apartado anterior, los proto-oncogenes promueven

el crecimiento celular, pues bien, los genes supresores u oncosupresores tienen
una funcin antagnica a sta: inhibir el crecimiento y divisin celular. Una
alteracin monoallica les vale para convertirse en oncogenes y mostrar su
fenotipo transformante, sin embargo, los genes supresores deben perder o
variar su capacidad funcional y esto generalmente ocurre mediante la
mutacin en un alelo, asociada a la prdida del alelo restante.
Su funcin es prevenir o suprimir la tumorignesis, parando la proliferacin
celular si hay alguna mutacin, ayudando a la reparacin del DNA o
conduciendo a la clula a la muerte celular programada o apoptosis. Por tanto,
cuando estos genes quedan inactivados, la clula prolifera a su antojo sin
detenerse ante mutaciones.
El gen Rb fue descubierto como el primer gen supresor en el estudio sobre el
Retinoblastomas de Knudson.

Hay dos tipos de retinoblastoma, el familiar en el que se transmite un alelo Rb

mutado de forma hereditaria y el otro alelo muta en una edad muy temprana,
ya que las clulas de la retina proliferan aproximadamente hasta los siete aos,
por eso aparece en nios, esto es igual en la forma espordica del
retinoblastoma pero sta es mucho menos frecuente ya que debe darse una
doble deleccin en el brazo largo de ambos cromosomas 13. Por tanto con sta
hiptesis se llego al concepto de que un gen y un producto, que en condiciones
normales impiden el crecimiento tumoral, deban perderse por mutacin para
poder producir el cncer.
El gen Rb se expresa en casi todas las clulas del organismo y adems de en el
retinoblastoma, se han detectado mutaciones del gen en Osteosarcomas,
carcinomas de de prstata, vejiga, mama, microcticos de pulmn, cervix y en
algunos tipos de leucemia. Aunque hay que destacar que con diferente
frecuencia y no como en el retinoblastoma, sino que combinados con
mutaciones en otros genes.
Este gen codifica una protena que controla el ciclo celular, en concreto el
punto R (paso de G1 a fase S). Acta como un interruptor: fosforilada esta
inactiva, es decir, permite el paso a fase S, pero al desfosforilarse se activa y
retienen a la clula en el punto R. Por tanto al sufrir una mutacin en este gen
la protena queda inactivada permanentemente y se sufre una proliferacin
celular descontrolada.
CICLINA D Y FOSFORILACIN DE RB
La ciclina D interviene en la mitad de G1 pero deja de estar en S. Puede ser D1,
D2 y D3. La ciclina D es inestable, como otras ciclinas, y se degrada por la va
ubiquitinina-proteosoma. En G1 activa a CDK4 formando el complejo ciclina DCDK4 que fosforila la protena RB, que es un ON-OFF del ciclo celular. Cuando
RB est hipofosforilado impide que las clulas se repliquen formando u n
complejo compacto e inactivo con el factor de trascripcin E2F. La fosforilacin
de RB disocia el complejo y permite la actividad del E2F. Por tanto, la
fosforilacin de RB elimina la barrera principal a la progresin del ciclo y facilita
la replicacin de la clula.
PROGRESIN DEL CICLO CELULAR MS ALL DEL PUNTO DE RESTRICCIN G1/S
La progresin hacia S y el inicio de la replicacin de ADN implica la formacin
de un complejo activo entre ciclina E y CDK2. El E2F activado aumenta la
transcripcin de la ciclina E y polimerasas necesarias para la replicacin del
ADN. El siguiente punto de control es la transicin G2/M. esta transicin se
inicia por la transcripcin de la ciclina A mediada por E2F, que forma el
complejo ciclina A-CD2 que regula la profase mittica. Para pasar de la profase
se activa el complejo ciclina B-CDK1 por una fosfatasa de protena que se ha
comenzado a acumular en el ncleo al inicio de la profase. La activacin del

complejo ciclina B-CDK1 produce la rotura de la envoltura nuclear y empieza la

mitosis. Los complejos CDK + ciclinas A y B regulan varios pasos de la
transicin G2/M. la salida de la mitosis requiere la inactivacin del complejo
ciclina B-CDK1. Las clulas recin divididas pueden volver a G1 e iniciar otro
ciclo o a G0.
El gen p53 se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 y codifica una
fosfoprotena nuclear que acta como inhibidor negativo de la proliferacin
celular. La forma normal de la p53 es escasa en todas las clulas normales de
mamferos, y de vida media corta, pero al entrar en contacto con determinadas
protenas virales o celulares puede estabilizarse y alargar su vida media.
La p53 desempea diferentes funciones, bien por si misma o ejerciendo control
o influencia sobre otros genes:
Inhibicin del ciclo celular cuando se produce un dao en el DNA,
concretamente se detiene en G1.
Induccin a la reparacin del DNA, por estimulacin de la escinucleasa.
Promocin de la muerte celular programada o apoptosis cuando el dao es
irreparable (sin la p53 no se produce apoptosis como respuesta a radiacin y
quimioterapia)
Represin de algunos oncogenes que inhiben la apoptosis.
Modula la aparicin de metstasis, mediante la inhibicin de la angiognesis.
En los sarcomas sufre deleccin por lo que pierde su funcin. En los carcinomas
de cervix causados por HPV la protena sufre proteolsis, por lo que pierde la
funcin pero no por mutacin. Con esto podemos hacernos a la idea de que
puede mutar o estar alterada de mltiples maneras, por ejemplo, dependiendo
el tejido donde asiente: en los carcinomas lo ms normal es mutacin por
sustitucin, pero en los sarcomas son ms frecuentes las mutaciones sin
sentido, dependiendo del tipo de tumor tambin vara la mutacin: en
carcinomas de colon muy comn transicin de C a T (cambio de base prica
por prica o pirimidnica por pirimidnica) y en cancer de clulas pequeas de
pulmn las transversiones de G a T (prica por pirimidnica o viceversa). Lo que
es normalmente comn a todas las mutaciones es el lugar donde se producen:
dominio central de unin al genoma y dentro de ste, en posiciones muy
concretas.
Este gen est ligado a neoplsias hematolgicas y de los ganglios linfticos,
entre ellas la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de las clulas T y ciertos tipos
de leucemias. El patrn mutado del gen se corresponde con una mayor
agresividad, metstasis y menor supervivencia.

El Sindrome de Li-Fraumeni es una rara predisposicin familiar al cncer, que

se trasmite de forma autosmica dominante, en estas familias un alelo del gen
p53 de la lnea germinal est mutado por lo que se acumulan sucesivas
mutaciones al ser ms fcil que el otro mute, y por ello son propensos a
diversos canceres como los de mama, partes blandas cerebrales,
osteosarcomas, leucemias, y carcinomas suprarrenocorticoides.
La protena p53 tiene una peculiaridad que la diferencia del resto de protenas
codificadas por los dems genes supresores: con que est mutado un alelo vale
para que tenga una mala funcin, ya que esta protea forma oligmeros y con
que cambie la estructura de una de sus partes, ya vara la funcin.
GUARDIN DEL GENOMA p53
Algo ms del 50% de los tumores presentan mutaciones en el gen p53. La
prdida homocigota de la actividad del gen p53 puede ocurrir en casi cualquier
cncer. En general, las mutaciones afectan a ambos alelos de p53 y se
adquieren en c. somticas (no se heredan en la lnea germinal). A veces solo
heredan un alelo mutado. Como en el Rb, un solo alelo mutado predispone a
los individuos a desarrollar tumores malignos porque se necesita solo un
impacto adicional para inactivar el segundo alelo.
Por su frecuencia en los tumores, se deduce que la protena p53 es un guardin
crtico contra el cncer evitando las c.genticamente daadas. Adems de por
mutaciones somticas y heredadas, las funciones de p53 pueden inactivarse
por otros mecanismos.
Las actividades funcionales ms importantes de la protena p53 son la
detencin del ciclo celular y la iniciacin de la apoptosis en respuesta al dao
del ADN. La p53 conecta el dao celular con la reparacin del ADN, detencin
del ciclo celular y apoptosis. En respuesta al dao del ADN, queda fosforilada
por genes que perciben el dao y estn implicados en la reparacin del ADN.
La protena p53 ayuda a la reparacin del ADN produciendo la detencin de G1
e induciendo a los genes de reparacin del ADN. Una clula con el ADN daado
que no puede repararse es derivada por p53 hacia su apoptosis. Por tanto, p53
es el guardin del genoma. Con la prdida homocigota de p53, el fao del ADN
queda sin reparar, las mutaciones se hacen fijas en las clulas en divisin y la
clula desemboca en la transformacin neoplsica.
La radiacin y quimioterapia median sus efectos induciendo dao en ADN y la
apoptosis subsiguiente. Los tumores que retienen p53 normal responden mejor
que los que tienen alelos mutados del gen.
Por otro lado destaca el gen p73 que codifica una protena homologa a la p53
en un 60%. Puede detener el ciclo y la apoptosis. El ltimo descubierto es el

p63. Puede que estos dos ltimos compensen en parte la deficiencia de p53 en
algunos tumores.
Estudios sobre la Ataxia Telangiectasia indican que el gen ATM acta
jerrquicamente por encima de la p53, esencialmente en el control del ciclo
celular, sensibilidad a la radiacin y estabilidad gentica, al inducir la
produccin de la protena p53 para estas funciones. Si el gen ATM falla se
acumulan las mutaciones ya que p53 no detiene el ciclo celular.
Se cree que el gen ATM tambin est implicado en carcinomas de mama,
ovario, colon y cervix. A s mismo, la prdida de funcin parece estar
relacionada con un aumento de resistencia a la quimioterapia.
El Tumor de Wilms se trata de un cncer peditrico que puede estar asociado a
malformaciones congnitas del tracto urogenital y el gen responsable es el WT,
ms concretamente tres loci de este gen:
WT-1 en el brazo corto del cromosoma 11 presenta delecciones en familias con
aniridia, anomalas genitourinarias, retraso mental y tumor de Wilms.
WT-2 tambin en el brazo corto, estos pacientes desarrollan un tumor de Wilms
con pocos de los sntomas asociados y padecen el Sindrome de BecwithWiedeman.
En algunos casos raros de tumor de Wilms hereditario se ve implicado un tercer
locus gentico.
Los BRCA1 y BRCA2 son genes de susceptibilidad a cncer de mama y ovario,
el primero se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 y juega un papel
importante en el cncer de mama familiar pero no en el espordico. Las
mutaciones se producen en toda la regin codificante y esto ocasiona protenas
truncadas o prdidas de un ARNm? El segundo se encuentra en el brazo largo
del cromosoma 13, pero este presenta menor tendencia a la tumorignisis de
ovario.
En la enfermedad de Von Hippel-Lindau el gen afectado es el VHL localizado en
el brazo largo del cromosoma 3, son frecuentes los hemangioblastomas del
SNC y retina, tumores de saco endolinftico, carcinomas renales y quistes
renales y pancreticos.
Cuando los genes MLH1 y MSH2 (cromosomas 2 y 3) sufren una mutacin se
produce la expresin aberrante de sus protenas que se asocia con el cncer
colorrectal hereditario no polipoide o Sndrome de Linch, es un trastono
autosmico dominante que se da en la lnea germinal de estos genes de
reparacin del DNA, relacionado con la inestabilidad de
microsatelites(marcador fenotpico de reparacin del DNA defectuoso).

El gen PTEN est mutado en numerosos tumores muy frecuentes, como el de

endometrio, cerebro, mama o prstata. Codifica una protena con un dominio
similar al de la Tyrosin-fosfatasa, ejerciendo una regulacin negativa AKT/PKB.
Se localiza en el brazo largo del cromosoma 15.
En el caso del gen APC (loci 5q21), las personas que nacen con un alelo
mutante desarrollan invariablemente cientos o incluso miles de plipos
adenomatosos ene el colon durante el segundo o tercer decenio de sus vidas
(poliposis adenomatosa familiar). Uno o varios de estos plipos terminan por
sufrir una transformacin maligna, dando lugar a un cncer de colon. Para que
el tumor aparezca han de perderse las dos copias del gen y, cuando ello
ocurre, se forman los adenomas. Para que el adenoma se transforme en un
cncer han de producirse varias mutaciones adicionales. Adems de los
cnceres que aparecen en el contexto de la PAF, la mayora (70-80%) de los
carcinomas colorrectales no familiares y de los adenomas espordicos,
muestran tambin una prdida homocigtica del gen APC, lo que confirma la
gran implicacin de su prdida en la patogenia de los tumores del colon.
La protena APC se encuentra en el citoplasma, donde establece interacciones
con otras protenas intracelulares, entre ellas la beta-catenina, protena que
puede penetrar en el ncleo y activar la transcripcin de los genes promotores
del crecimiento. Una funcin importante de la protena APC consiste en la
degradacin de la beta-catenina, contribuyendo as a que sus niveles
citoplasmticos se mantengan bajos. La inactivacin del gen APC y la prdida
consiguiente de la protena APC producen aumento de las concentraciones
intracelulares de beta-catenina que, a su vez, pasa al ncleo, donde estimula la
proliferacin celular. Por tanto, APC es un regulador negativo de la sealizacin
llevada a cabo por la beta-catenina. La alteracin de la regulacin de la va
APC-beta-catenina no se limita a los cnceres de colon, pues tambin se han
observado mutaciones de APC o de beta-catenina en casi un 30% de los
melanomas. Tanto la beta-catenina como la APC tienen otros compaeros
celulares, lo que indica que sus funciones normales sobrepasan la mera
regulacin de la sealizacin de la beta-catenina. Es interesante sealar que
esta ltima se une a la regin citoplasmtica de la cadherina E, una protena de
la superficie celular que mantiene la adherencia intercelular. La adherencia de
las clulas cancerosas es inferior a la normal, fenmeno que podra ser debido
a defectos del eje cadherina-catenina.
El comportamiento del gen NF-1 es similar al gen APC. Las personas que
heredan un alelo mutante desarrollan numerosos neurofibromas benignos,
probablemente como consecuencia de la inactivacin de la segunda copia del
gen NF-1. Este cuadro recibe el nombre de neurofibromatosis tipo 1. Algunos
de los neurofibromas acaban por convertirse en neurofibrosarcomas. Adems,
los nios con neurofibromatosis de tipo 1 corren un riesgo mayor de desarrollar
leucemia mieloide aguda. La funcin de la neurofibromina, el producto proteico

del gen NF-1, consiste en regular la transduccin de las seales a travs de la

protena ras, implicada en la transimisin de seales promotoras del
crecimiento. La neurofibromina es una protena activadora de la GTP-asa que
facilita la conversin de la protena ras activa en su estado inactivo. Cuando
NF-1 desaparece, ras que "congelada" en un estado activo emisor de seales.
El TGF-beta es un miembro de la familia de factores de crecimiento dimricos
de la que tambin forman parte protenas morfogncias del hueso y activinas.
En la mayora de las clulas epiteliales, endoteliales y hematopoyticas
normales, el TGF-beta acta como un potente inhibidor de la proliferacin y
regula los procesos celulares a travs de su unin a tres receptores
denominados tipos I, II y III. En gran parte, el TGF-beta ejerce sus efectos
antiproliferativos mediante la regulacin de las vas RB. Este factor detiene a
las clulas en la fase G1 del ciclo celular al estimular la sntesis de CDK1 p15 e
inhibir la transcripcin de CDK2, CDK4 y de las ciclinas A y E. Estos cambios
provocan un descenso de la fosoforilacin de RB y, por tanto, la detencin del
ciclo celular.
En muchas formas de cncer, las mutaciones de la va de sealizacin del TGFbeta alteran los efectos de inhibicin del crecimiento de dicha va. Estas
mutaciones pueden afectar al receptor del TGF-beta tipo II o a las molculas
SMAD que actan transmitiendo las seales antiproliferativas desde el receptos
al ncleo. En los cnceres de estmago, colon y endometrio se encuentran
mutaciones que afectan al receptores de tipo II, mientras que en los
pancreticos es frecuente la desactivacin por una mutacin de SMAD4, una de
las 10 protenas que intervienen en la sealizacin de TGF-beta. Todos los
carcinomas de pncreas y el 83% de los de colon presentan una mutacin en al
menos un componente de la va del TGF-beta.
Acortamiento de telmeros y desarrollo de cncer

Los telmeros (del griego tlos, final, y mros, componente) son complejos de
protenas y cidos nucleicos que se encuentran en los extremos de los
cromosomas. En vertebrados, el ADN telomrico est compuesto por la
secuencia TTAGGG, la cual se repite miles de veces y es sintetizada por la
enzima telomerasa.
Los telmeros, aparte de permitir la replicacin del genoma sin perder
secuencias codificantes presentes al final de los cromosomas, intervienen en el
control de la duracin de la vida celular, funcionando como una especie de reloj
control que lleva la cuenta del nmero de divisiones celulares. Esta ltima
funcin cobra importancia en la mayora de los tejidos somticos, que no
expresan telomerasa. En ausencia de esta enzima, los telmeros se acortan

entre 80-300 pares de bases por cada duplicacin del genoma, ya que la DNA
polimerasa no es capaz de replicar los extremos.
Se requiere un mnimo de longitud telomrica para mantener una buena
funcin, al alcanzar un tamao crtico comienza a tener dificultades para
realizarla, generando asociaciones telomricas (tas) , inestabilidad
cromosmica y todo tipo de mutaciones, esto aumenta la probabilidad de que
se produzcan neoplasias. Llegados a este punto la clula detecta que su
genoma est daado y por mecanismos de control cesa la divisin y es
conducida a la apoptosis o muerte celular programada.
Muy raramente una clula escapa a este proceso y se hace inmortal,
dividindose indefinidamente. Esto es debido a la acumulacin de, al menos,
dos mutaciones en los genes supresores Rb y p53, que en condiciones
normales limitan la proliferacin celular, pero tambin a la reactivacin de la
telomerasa que contribuye a la perpetuacin de estos clones malignos.
Resumen: GENES SUPRESORES DE TUMORES

Se ha identificado un grupo de genes que codifican protenas capaces de

inhibir la proliferacin celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los
productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan
genes supresores de tumores.
GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS
Rb1: Retinoblastoma, osteosarcoma.
p53: Li-Fraumeni: Sarcoma, cncer de mama, gliomas.
APC: Poliposis adenomatosa familiar:Adenoma y adenocarcinoma de colon.
WT-1: Tumor de Wilms: Nefroblastoma.
NF-1: Neurofibromatosis 1: Neurofibromas, sarcomas, gliomas.
NF-2: Neurofibromatosis 2: Schwannomas, meningiomas.
VHL: Von Hippel-Lindau: Cncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma.
BRCA-1: Cncer mamario.
BRCA-2: Familiar.
TSC-2: Esclerosis tuberosa: Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma.
p16: Melanoma familiar, Cncer pancretico.

La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar

al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del
gen normal puede evitarlo, de ah que tambin se hable de oncogenes
recesivos.
En resumen, la transformacin de una clula normal en neoplsica es un
proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a
la aparicin de un clon de clulas que escapa al control normal de la
proliferacin. Este control estara dado en parte por un equilibrio entre la
actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias
humanas se ha demostrado que puede haber activacin de oncogenes y
mutaciones de genes supresores. Por lo tanto, el fenmeno neoplsico se
entendera bsicamente como un trastorno del control gentico de la
proliferacin celular.
Mecanismos de transformacin neoplsica

Cuando comienza a formarse una neoplasia, la mayor parte de sus clulas

estarn proliferando, es decir, que su crecimiento ser casi exponencial. A
medida que aumenta su tamao se va encontrando trabas, como problemas de
vascularizacin o de aporte de nutrientes, que condicionan su crecimiento. En
este momento es cuando algunas clulas adquieren capacidad metastatizante,
gracias a que migran a otras zonas y proliferan de nuevo.
En este punto tambin es importante comentar el concepto de heterogeneidad
tumoral, ya que los tumores monoclonales en su origen llegan a estar formados
por mltiples subpoblaciones celulares que difieren en sus propiedades
genticas, bioqumicas, inmunolgicas y biolgicas, como el cariotipo, la
antigenidad, la inmunogenidad, la capacidad de proliferacin, la angiognesis,
la composicin de la membrana celular, la expresin de receptores, la
capacidad para invadir y metastatizar, y la sensibilidada genes terapeticos.
Las clulas y sus mecanismos son muy complejos, por tanto al cambiar algo,
de cualquier manera, aunque no sepamos cmo, puede producirse una
neoplasia; actualmente hay dos teoras que explican desde diferentes puntos
de vista el proceso de la carcinognesis:
Teora gentica de la mutacin somtica
Segn esta teora las alteraciones adquiridas en el genoma de las clulas
somticas da origen al cncer, ms tarde se revis y se lleg a la conclusin de
que la lesin en el ADN sera fundamentalmente a nivel mitocondrial.
La inestabilidad del genoma mitocondrial se debe a la falta de equilibrio entre
la reparacin mitocondrial y el efecto lesivo de los radicales de oxgeno. Por

tanto al perder capacidad de regeneracin mitocondrial tambin sufrir una

disminucin de su capacidad para sintetizar ATP, con la consiguiente
degradacin fisiolgica y muerte final.
Esto no ocurre en las clulas que se replican rpidamente, utilizan oxgeno pero
a niveles mucho ms bajos que las clulas bien diferenciadas, por eso en las
segundas la concentracin de radicales de oxgeno es mucho mayor.
Teora epigentica de la diferenciacin aberrante
Esta teora postula que una alteracin metablica induce a la expresin de
potencialidades neoplsicas, normalmente reprimidas en el genoma, los genes
no estn necesariamente mutados sino que promueven la seleccin de una
poblacin clonal en la que predomina la opcin proliferativa en lugar de la
opcin de diferenciacin. Como alteraciones metablicas destacamos la
metilacin de la citosina o a acetilacin de las histonas.
DESARROLLO DE LA ANGIOGNESIS MANTENIDA

Los tumores estimulan el crecimiento de los vasos sanguneos, es decir, la

angiognesis.
Los tumores no pueden crecer ms de 1-2 mm de dimetro, a menos que estn
vascularizados; ms all de este tamao, las clulas mueren por hipoxia.
La vascularizacin tiene varios efectos sobre el crecimiento de los tumores:
La perfusin proporciona el suministro de O2 y nutrientes.
Las clulas endoteliales producen factores de crecimiento, los cuales estimulan
el crecimiento de las clulas tumorales adyacentes.
Metstasis: sin vascularizacin, las clulas tumorales no pueden diseminarse.
Los tumores, por tanto, producen factores que desencadenan la formacin de
nuevos capilares; estos nuevos capilares se pueden formar por el reclutamiento
de los precursores de las clulas tumorales, o por la gemacin de capilares
existentes. Como se puede observar, es igual que en la angiognesis
fisiolgica; Sin embargo, a diferencia de sta, los capilares son tortuosos y
permeables (esto ltimo es debido probablemente a la gran produccin de
VEGF).
En algunos casos especiales, se puede producir lo que denominamos
"mimetismo vasculognico"; esto es, las clulas tumorales se alinean en
estructuras que se asemejan a los capilares.

Los factores angiognicos pueden ser producidos por las clulas tumorales y
por clulas inflamatorias (macrfagos, por ejemplo). Los factores ms
importantes son el VEGF y el bEGF (factor de crecimiento fibroblstico bsico).
Al principio del crecimiento del tumor, no se induce angiognesis. En fases ms
avanzadas se produce un cambio a fenotipo angiognico ("cambio
angiognico").
En algunos casos, la p53 tiene un importante papel en la angiognesis tumoral:
La p53 de tipo nativo (wild-type) inhibe la angiognesis:
Estimula la sntesis de trombospondina-1, factor antiangiognico.
Inhibe la sntesis de VEGF y HIF-1 (HIF-1= factor inducible por hipoxia, que
estimula la sntesis de VEGF).
Por lo tanto, si se produce una mutacin en p53, se producir un aumento de la
angiognesis.
Las clulas tumorales tambin producen molculas antiangiognicas: el
crecimiento tumoral queda controlado por el equilibrio entre factores
angiognicos y antiangiognicos.
Los inhibidores de la angiognesis actualmente estn adquiriendo una gran
importancia en el tratamiento del cncer como adyuvantes a otras terapias.
An se encuentran en proceso de investigacin.
INVASIN Y METSTASIS

La invasin y metstasis son signos distintivos de la malignidad de un tumor.

Las clulas tumorales son capaces de escapar de una masa primaria, entran en
vasos sanguneos o linfticos y producen un crecimiento secundario en un sitio
distante.
Millones de clulas tumorales se liberan en circulacin a partir de un tumor
primario cada da. En cambio, tan slo se producen unas pocas metstasis. A
qu puede ser debido? Se plantean dos hiptesis:
Ciertos subclones de clulas tumorales poseen la combinacin adecuada de
productos genticos para producir metstasis.
Hiptesis alternativa: la metstasis es el resultado de mltiples anomalas que
confieren al tumor una predisposicin para la metstasis (firma metastsica).
Para el estudio de la metstasis, la dividiremos en dos fases:

1. Invasin de la MEC:
El carcinoma debe romper la membrana basal, atravesar el tejido conjuntivo
intersticial y romper, de nuevo, la membrana basal vascular. Al extravasarse al
tejido en el que formar el tumor secundario, se repetir este ciclo.
En primer lugar, se produce el desprendimiento ("aflojamiento") de las clulas
tumorales. Las clulas epiteliales normales, se encuentran unidas por
molculas de adhesin. Las cadherinas E median uniones homotpicas entre las
clulas, y se ha demostrado que en varios tumores, se produce una inhibicin
de las cadherinas E. Las cadherinas se unen al citoesqueleto de la clula
mediante unas protenas llamadas cateninas. En algunos tumores, tambin se
han hallado mutaciones en stas.
Unin a componentes de la matriz: La clula tumoral se une a la MEC por
uniones mediadas por receptor, pues tiene receptores para la laminina y
fibronectina de la matriz. Se ha correlacionado la cantidad de receptores de
laminina con la capacidad de metstasis.
Las clulas tumorales tambin expresan integrinas, las cuales actan como
receptores para muchos componentes de la MEC. Tambin se ha hallado
correlacin entre la cantidad de integrinas y la capacidad de invasin.
Tras la unin a los componentes de la membrana basal o de la MEC, las clulas
tumorales crean vas de acceso mediante la degradacin enzimtica.
Destacan las sernproteasas, cistenproteasas y las metaloprotenas de la
matriz (MMP).
Las MMP degradan el colgeno IV. La evidencia de este hecho se ha
demostrado por 4 mecanismos:
En carcinomas invasores (como por ejemplo carcinoma de mama o sarcoma),
se producen mucha cantidad de MMP.
En las lesiones in situ, adenomas de colon y mama, la produccin de MMP es
mucho menor.
La inhibicin de MMP en animales de experimentacin, disminuye la
metstasis.

2. Diseminacin vascular y alojamiento de clulas tumorales.

Dentro de la circulacin, tienden a agregarse en acmulos: las clulas
tumorales se unen entre s (adhesin homotpica) y tambin con otras clulas,

sobre todo, plaquetas (adhesin heterotpica). La formacin de estos agregados

aumenta la supervivencia y la capacidad de invasin.
Posteriormente, se produce la adhesin al endotelio y la salida a travs de la
membrana basal (mediante las molculas mencionadas anteriormente).
Destaca CD44, molcula expresada por linfocitos T normales. Es utilizada por
las clulas tumorales para emigrar hacia los tejidos linfoides.
Una vez llegan al sitio nuevo, las clulas proliferarn y se llevar a cabo la
angiognesis.
El lugar donde las clulas tumorales forman el tumor secundario est
relacionado con la localizacin del tumor primario, pero las vas de drenaje no
explican del todo el tropismo que tienen algunos tumores por determinadas
localizaciones. Podra estar relacionado con los siguientes mecanismos:
Las clulas tumorales pueden tener molculas de adhesin cuyos ligandos se
expresan preferentemente en el endotelio del rgano diana.
Por accin de quimioquinas.
En algunos casos, el rgano diana no es un ambiente favorable para el
crecimiento del tumor.

Completa tu estudio con la informacin que tienes en el siguiente enlace:

Apuntes de Biologa Molecular y Celular del Cncer

Cncer de Cuello Uterino.

Prevencin y Deteccin
Oportuna

El VPH se detecta mediante pruebas de

laboratorio con mtodos de Biologa
Molecular por PCR o por Captura de
Hbridos, tambin conocidas como
"pruebas del papiloma virus".
Causas
Los estudios han encontrado que la infeccin por los virus del papiloma
humano de alto riesgo, es la causa de casi todos los cnceres de cuello
uterino, pero existen otros cofactores que pueden aumentar an ms el
riesgo de padecer este tipo de cncer.

1.

Co-factores virales: genotipo viral de alto riesgo, co-infeccin con

otros tipos del VPH, persistencia de la infeccin por VPH de alto riesgo

2.

Co-factores del husped: inmunosupresin, virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH) antecedentes heredofamiliares de
cncer de cuello uterino, desnutricin

3.

Co-factores asociados de riesgo: uso de anticonceptivos orales

por ms de 5 aos, co-infeccin de transmisin sexual (Chlamydia y
Herpes simple tipo 2), consumo de tabaco, multiparidad

Prevencin
Para prevenir el cncer de cuello uterino se recomienda

Vacunacin contra la infeccin por el VPH (protege contra los tipos

de VPH 16 y 18 asociados al 70% de los cnceres de cuello uterino)

Uso del condn (reduce en 70% la transmisin del VPH)

Deteccin oportuna y tratamiento de lesiones precancerosas

Evitar el consumo de tabaco

El VPH se detecta mediante pruebas de laboratorio con mtodos de

Biologa Molecular por PCR o por Captura de Hbridos, tambin

conocidas como "pruebas del papiloma virus", se trata de pruebas muy

sencillas en las que la toma de muestras es similar a la toma de citologa
cervical (Papanicolaou).

Deteccin oportuna
En Mxico existen programas de deteccin de infecciones por Virus del
Papiloma Humano (VPH) y deteccin de lesiones precancerosas y cncer
de cuello uterino.

En las instituciones del Sector salud se realizan:

Papanicolaou (citologa cervical) para mujeres de 25 a 34 aos, el

cual en caso de tener un resultado normal por 2 aos consecutivos
anuales se debe realizar cada tres aos. La prueba es gratuita y est
disponible en todas las instituciones del Sistema Nacional de Salud.
Esquema de deteccin con prueba de virus de papiloma humano
para mujeres de 35 a 64 aos, el cual en caso de tener un resultado
normal se debe realizar cada cinco aos.

Prueba de Papanicolaou

En la prueba de Papanicolaou, se toma una muestra de clulas de la

zona de transformacin del cuello del tero por medio de un cepillo o de
una esptula de punta extendida; ya no se recomienda la utilizacin de
un hisopo de algodn por la escasa recoleccin de clulas. La muestra
tomada debe abarcar la zona de transformacin, dado que all es donde
se desarrollan prcticamente todas las lesiones de alto grado. Esta
muestra ser examinada en el laboratorio por tcnicos especializados en
citologa.

Prueba de virus del papiloma

humano
En la prueba del virus del papiloma humano, se toma una muestra de
clulas del cuello del tero con un cepillo o brocha recolectora, para
posteriormente colocar la muestra en un envase que contiene una
solucin conservadora y se remite al laboratorio de biologa molecular
para ser analizada. En caso de resultar positiva a VPH no debe
alarmarse, este resultado no significa que tenga cncer, la mayora de las
infecciones por el papiloma virus son pasajeras y se curan
espontneamente, pero es necesario realizar un Papanicolaou
complementario para identificar si las clulas del cuello del tero
infectado por VPH tienen alteraciones que pueden desarrollar cncer en
caso de persistir.

Es importante mencionar que la sola infeccin por papiloma virus no

amerita tratamiento; slo deben tratarse las lesiones que producen
verrugas genitales o las precursoras de alto grado (displasias moderadas
o severas) en el cuello del tero.

Cncer de Cuello Uterino

Causas

Los estudios han encontrado que la infeccin por los virus del papiloma
humano de alto riesgo, es la causa de casi todos los cnceres de cuello
uterino, pero existen otros cofactores que pueden aumentar an ms el
riesgo de padecer este tipo de cncer.
1. Co-factores virales: genotipo viral de alto riesgo, co-infeccin con otros
tipos del VPH, persistencia de la infeccin por VPH de alto riesgo

2. Co-factores del husped: inmunosupresin, virus de la inmunodeficiencia

humana (VIH) antecedentes heredofamiliares de cncer de cuello uterino,
desnutricin

3. Co-factores asociados de riesgo: uso de anticonceptivos orales por ms

de 5 aos, co-infeccin de transmisin sexual (Chlamydia y Herpes simple
tipo 2), consumo de tabaco, multiparidad

Prevencin

Para prevenir el cncer de cuello uterino se recomienda

Vacunacin contra la infeccin por el VPH (protege contra los tipos de VPH
16 y 18 asociados al 70% de los cnceres de cuello uterino)

Uso del condn (reduce en 70% la transmisin del VPH)

Deteccin oportuna y tratamiento de lesiones precancerosas

Evitar el consumo de tabaco

El VPH se detecta mediante pruebas de laboratorio con mtodos de

Biologa Molecular por PCR o por Captura de Hbridos, tambin conocidas
como "pruebas del papiloma virus", se trata de pruebas muy sencillas en
las que la toma de muestras es similar a la toma de citologa cervical
(Papanicolaou).
Deteccin oportuna

En Mxico existen programas de deteccin de infecciones por Virus del

Papiloma Humano (VPH) y deteccin de lesiones precancerosas y cncer
de cuello uterino.
En las instituciones del Sector salud se realizan:

Papanicolaou (citologa cervical) para mujeres de 25 a 34 aos, el

cual en caso de tener un resultado normal por 2 aos consecutivos anuales se
debe realizar cada tres aos. La prueba es gratuita y est disponible en todas
las instituciones del Sistema Nacional de Salud.

 Esquema de deteccin con prueba de virus de papiloma humano

para mujeres de 35 a 64 aos, el cual en caso de tener un resultado normal
se debe realizar cada cinco aos.
Prueba de Papanicolaou

En la prueba de Papanicolaou, se toma una muestra de clulas de la

zona de transformacin del cuello del tero por medio de un cepillo o de
una esptula de punta extendida; ya no se recomienda la utilizacin de
un hisopo de algodn por la escasa recoleccin de clulas. La muestra
tomada debe abarcar la zona de transformacin, dado que all es donde
se desarrollan prcticamente todas las lesiones de alto grado. Esta
muestra ser examinada en el laboratorio por tcnicos especializados en
citologa.
Prueba de virus del papiloma humano

En la prueba del virus del papiloma humano, se toma una muestra de

clulas del cuello del tero con un cepillo o brocha recolectora, para
posteriormente colocar la muestra en un envase que contiene una
solucin conservadora y se remite al laboratorio de biologa molecular
para ser analizada. En caso de resultar positiva a VPH no debe
alarmarse, este resultado no significa que tenga cncer, la mayora de
las infecciones por el papiloma virus son pasajeras y se curan
espontneamente,

pero

es

necesario

realizar

un

Papanicolaou

complementario para identificar si las clulas del cuello del tero

infectado por VPH tienen alteraciones que pueden desarrollar cncer en
caso de persistir.

Es importante mencionar que la sola infeccin por papiloma virus no

amerita tratamiento; slo deben tratarse las lesiones que producen
verrugas genitales o las precursoras de alto grado (displasias moderadas
o severas) en el cuello del tero.
Cerca de cuatro mil mujeres mueren al ao en el pas a causa de este padecimiento. En la CDMX, la
incidencia del cncer cervicouterino en el ltimo ao fue de 7.31 por cada 100 mil mujeres; 316 mujeres
fallecieron por esta causa
La Secretara de Salud del Gobierno de la Ciudad de Mxico (SEDESA) encabeza la Semana de
Sensibilizacin contra el cncer cervicouterino para promocionar e invitar a las mujeres a detectar a
tiempo este padecimiento, el cual es causante de cerca de cuatro mil muertes al ao en el pas, sin
embargo puede ser curable si se detecta en etapas tempranas.
Por ello, la SEDESA en coordinacin con el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), el Instituto de
Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE) y la Asociacin Mexicana de
Lucha
contra
el
Cncer,
lanzaron
una
campaa
de
sensibilizacin
con
elhashtag"#MsCercaDeLoQueParece.
En la CDMX, la incidencia del cncer cervicouterino en el ltimo ao fue de 7.31 por cada 100 mil
mujeres; 316 mujeres fallecieron por esta causa. De acuerdo con cifras de la Direccin General de
Epidemiologa, en este mismo periodo se registraron seis mil 441 infecciones por el Virus del Papiloma
Humano en la capital del pas.
Ante este contexto, la SEDESA inici el Programa de Deteccin Oportuna de Cncer Uterino, con
objetivos y estrategias para fortalecer la deteccin oportuna, diagnstico temprano y tratamiento
oportuno y adecuado, con la participacin de los sectores pblico, social y privado, para reducir la
incidencia y la mortalidad por este padecimiento.
De enero de 2014 al 30 de julio de 2015, se han realizado alrededor de 170 mil 478 pruebas de
deteccin del cncer de cuello uterino, 15 mil 42 mujeres fueron referidas a las clnicas de la Red de
Colposcopia de la SEDESA y los Servicios de Salud Pblica de la CDMX para su valoracin, debido a
que resultaron en el crvix con lesiones precursoras del padecimiento y de esta manera se previno que
evolucionara, detectando oportunamente 97 casos.
Cabe destacar que la SEDESA cuenta con 220 Centros de Salud, en donde se realizan actividades de
deteccin oportuna de la enfermedad, como la toma de Citologa Cervical, que se realiza desde el inicio
de la vida sexual hasta los 34 aos de edad y la captura de hbrido para la deteccin del VPH, que es
una prueba de biologa molecular que se aplica a las mujeres de 35 a 64 aos. Adems tiene 16
Clnicas de Colposcopia, una se ubica en la Clnica Especializada Condesa, que atiende a mujeres
infectadas con el VIH.
Las mujeres ms propensas a tener este tipo de cncer son aquellas que iniciaron sus relaciones
sexuales antes de los 18 aos; quienes han tenido ms de tres compaeros sexuales; ms de tres
partos; fuman; tienen problemas de desnutricin y quienes padecen infeccin por el VPH en el cuello de
la matriz.

Aunque slo una de cada mil mujeres con infeccin por este virus desarrolla cncer, es importante
conocer y evitar los factores mencionados que favorecen la progresin de la infeccin por VPH a cncer
de uterino.
Por ello, con el fin de orientar a la poblacin y promover la prevencin y deteccin oportuna de ese
padecimiento que representa el segundo tipo de cncer ms frecuente en mujeres, la SEDESA lleva a
cabo jornadas de promocin en Centros de salud de las 16 demarcaciones, donde adems de invitar a
las mujeres a realizarse el examen de Papanicolaou, se promovern estilos de vida saludables, control
de peso, sexualidad responsable con el uso del condn y la disuasin del consumo de tabaco.
Por este motivo, tambin los principales monumentos y edificios de gobierno de la CDMX se
encontrarn iluminados de color verde hasta el 14 de agosto con el fin de llamar la atencin de la
poblacin y concienciar sobre este padecimiento que puede ser prevenible y curable si se detecta a
tiempo.

Virus del Papiloma Humano: nueva prueba

23 septiembre, 2010

El virus del papiloma humano cuenta con subtipos que tienen la capacidad de generar cncer.
El virus del papiloma humano cuenta con

subtipos que tienen la capacidad de generar cncer. Estos son los llamados oncognicos y en la
actualidad existen estudios ms eficientes para determinar su presencia.
El doctor Aurelio Cruz, Subdirector de Apoyo Acadmico del Centro de INvestigaciones en Salud
Pblica del Instituto Nacional de Salud Pblica, se refiere a la llamada Captura de Hbridos o
pruebas de ADN del Virus del Papiloma Humano. El Dr. Cruz menciona que esta tecnologa
permite que a travs de una validacin de la toma de muestra se tenga una certeza de un 98% de
la presencia del Virus del Papiloma Humano en el cuello del tero o la vagina de una mujer.
Esta prueba de ADN es dos veces mas sensible que el Papanicolau para determinar la presencia
del Virus del Papiloma Humano en el cuello de la matriz.
El Dr. Cruz menciona que la Captura de Hbridos identifica 13 de los 15 genotipos del virus del
paloma humano que estn sealados actualmente como los que estn asociados al cncer
cervicouterino y lo que hace es identificar si alguno de ellos es positivo en la mujer.
Esta prueba, que se recomienda en mujeres mayores de 30 aos que ya iniciaron su vida sexual,
se realiza en instituciones de salud publica de Mxico.

El Dr. Cruz dice que se han instalado 12 centros regionales de deteccin, 12 laboratorios los cuales
ya estn validados y certificados para hacer este tipo de diagnostico, sin costo para la mujer.
Si bien hoy en da existe la vacuna contra los subtipos oncognicos 16 y 18 del virus del papiloma
humano, la captura de hdridos, seguir teniendo utilidad para otros 11 genotipos restantes que son
suceptibles de provocar cncer. Este ao concluye en Mxico un estudio enfocado a que las
mujeres se tomen la muestra para el estudio ellas mismas.
El Dr. comenta que con tres estados de la republica en 22 mil mujeres, se implemento lo que es la
auto-toma vaginal, es decir que la mujer, sin acudir al centro de salud, ella misma toma de muestra
de clulas de descamacin, las coloca en un medio especial y las enva al laboratorio, obteniendo
el resultado dos semanas despus.
De ser abrobado este protocolo facilitara que las muejres que tienen dificultad para acceder a
servicios de salud especializados, puedan beneficiarse de esta prueba diagnstica.

BIBLIOGRAFIA

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patologa general, McGraw Hill Interamericana 2 edicin, 1998, pgs. 17-20
Stanley L. Robbins et al, Patologa estructural y funcional, McGraw Hill
Interamericana 6 edicin, 2000, 176-181.
Casciato D.A., Lowitz B.B., Oncologa clnica, Marban 4 edicin, 2001.
CIC: BIOLOGA MOLECULAR DEL CNCER: DEL LABORATORIO A LA CLNICA.
Libro Editado por la Real Academia de Medicina de Salamanca. Autor: Dr.
Eugenio Santos.
CIC: Oncogenes retrovirales y celulares. El concepto de protooncogn
CIC: Genes supresores de tumores.
Rosell, R., Monz, M. et al, Manual de Ocologa Clnica y Molecular, Arn,
Badalona, 2000 pgs 39-59.
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M. Gonzalez Barn. Oncologa clinica.Fundamentos y patologa general. Mc
Graw-Hill Interamericana. 2 Edicin.
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