http://dx.doi.org/10.5935/0100-4042.

20140294

Quim. Nova, Vol. 38, No. 2, 243-258, 2015

Hctor Hugo S. Medradoa, Jorge M. Davida,*, Juceni P. Davidb e Hugo N. Brandoc

a
Instituto de Qumica, Universidade Federal da Bahia, 40170-280 Salvador BA, Brasil
b
Faculdade de Farmcia, Universidade Federal da Bahia, 40170-280 Salvador BA, Brasil
c
Departamento de Sade, Universidade Estadual de Feira de Santana, 44036-900 Feira de Santana BA, Brasil

Reviso

DISTRIBUIO, ATIVIDADE BIOLGICA, SNTESE E MTODOS DE PURIFICAO DE PODOFILOTOXINA

E SEUS DERIVADOS

Recebido em 15/06/2014; aceito em 02/09/2014; publicado na web em 24/10/2014

DISTRIBUTION, BIOLOGICAL ACTIVITIES, SYNTHESIS, AND PURIFICATION METHODS FOR PODOPHYLLOTOXIN

AND ITS DERIVATIVES. Podophyllotoxin is the most studied lignan because of its use as an antimitotic agent and because it
is a precursor of pharmacologically active derivatives. This review describes the anticancer activities of podophyllotoxin and the
different processes that have been developed for its extraction and purification from Podophyllum spp. In addition, the synthesis
routes of this compound and the development of three semi-synthetic procedures to obtain etoposide, teniposide, and Etopophos
are detailed.
Keywords: podophyllotoxin; etoposide; Etopophos; teniposide; anticancer.

INTRODUO
Atualmente os anticancergenos so responsveis por cerca de
1/3 do mercado mundial de frmacos, sendo que os quimioterpicos
derivados de taxanos e da camptotecina so responsveis pelo faturamento de cerca de 3 bilhes de dlares.1 Somente o mercado norte
americano apresenta aumento anual de 10% na comercializao de
quimioterpicos.2
Desde o final da dcada de 1990, dentre os novos anticancergenos efetivos obtidos a partir de produtos naturais, pode-se destacar
o taxol (1) extrado de Taxus brevifolia (Taxaceae) e seu derivado,
conhecido como docetaxel (2), (Figura 1).3 Alm desses, podem ser
citados vrios compostos que ainda esto em fase de testes clnicos,
incluindo os derivados da camptotecina e da epipodofilotoxina. Nos
ltimos anos, a combretastatina A4 isolada de Combretum caffrum
(Combretaceae) passou tambm por processos de derivatizao,
fornecendo os derivados fosfatado 3 e AVE-8062 (4), que possuem
atividade antineoplsica marcante. Homoharringtonina (5), um
alcaloide isolado de Cephalotaxus harringtonia (Cephalotaxaceae)
um inibidor de sntese de protenas e conhecido por sua atividade
antineoplsica contra leucemia mieloide. O ingenol 3-O-angelato
(6), um anlogo do poli-hidroxi diterpeno ingenol (7), obtido a partir
de Euphorbia peplus (Euphorbiaceae), um agente quimioterpico
de uso tpico contra cncer de pele. O fenoxodiol (8) um anlogo
sinttico da daidzena, extrada da soja [Glycine max (Fabaceae)], est
em fase de teste nos Estados Unidos e na Austrlia para o tratamento
de cncer cervical, de ovrio, de prstata, de rins e vaginal. O protopanaxadiol (9), aglicona triterpnica derivada de vrias saponinas do
ginseng [Panax ginseng (Araliaceae)], exibe efeito apopttico sobre
clulas cancergenas e tem se mostrado citotxico a vrios tumores
resistentes a outros frmacos.4
A podofilotoxina (10), desde o incio do seu uso clnico, mostrou-se efetiva contra verrugas causadas por papilomas venreos e
tambm era empregada em tratamentos dermatolgicos, alm de
possuir atividade antiviral. Desde a descoberta de suas propriedades anticancergenas existe uma demanda comercial elevada por
esta substncia, principalmente para obteno de vrios derivados
*e-mail: jmdavid@ufba.br

farmacologicamente ativos e usos clnicos que utilizam a podofilotoxina.5 Para suprir a demanda crescente dessa substncia, vrios
processos de extrao, purificao e sntese tm sido desenvolvidos.
A presente reviso um relato do estado da arte sobre a qumica
e as atividades biolgicas da podofilotoxina e seus derivados comerciais, bem como uma descrio dos diferentes processos de extrao,
purificao e isolamento dessa substncia e das rotas sintticas da
produo do etoposide, Etopophos e teniposide. Para a presente
reviso foram utilizadas as seguintes bases de dados: Scifinder, Web
of Science, ScienceDirect, United States Patent e European Patent
Office.
LIGNANAS
O papel biolgico das lignanas nos vegetais ainda no completamente conhecido, mas acredita-se que esteja relacionado com a
defesa dos mesmos e na regulao do seu crescimento. As diferentes
estereoqumicas e padres de substituio nos grupos arila contribuem
na formao de diferentes estruturas que podem apresentar diversas
atividades biolgicas. Dentre as de maior interesse, destacam-se as
atividades antiviral, antifngica, imunossupressora, antiasmtica,
antioxidante e citotxica.6
A atividade citotxica indica o grau de morte celular induzida
que um extrato, resina ou substncia oferece a um determinado tipo
de clula. Assim, os ensaios de citotoxicidade so uma ferramenta
guia para o descobrimento de novos frmacos que podem ser usadas
em tratamentos contra o cncer. Embora nem todos os compostos
citotxicos apresentem aplicao anticancergena na teraputica,
todos os anticancergenos mostram elevada citotoxicidade. Dentre as
vrias classes, destacam-se as lignanas ariltetralnicas, em especial,
a podofilotoxina (10), devido ao seu efeito anticancergeno comprovado. A podofilotoxina mostra-se um agente tanto com atividade
citotxica quanto anticancergena e j foi utilizada por muito tempo
para tratar condilomas venreos.
Histrico e ocorrncia da podofilotoxina
O termo podofilotoxina derivado de espcies do gnero
Podophyllum (Figura 2), como por exemplo, P. peltatum L. e

244

Medrado et al.

Quim. Nova

Figura 1. Anticancergenos naturais obtidos de plantas e derivados

P.hexandrum Royle (syn. P. emodi) (Berberidaceae) que produzem

essa lignana e foram utilizadas por muito tempo como plantas medicinais com aes catrticas e colagogas.
As razes secas e os rizomas das mandrgoras (como essas espcies so conhecidas popularmente) fornecem uma resina obtida por
extrao com etanol, conhecida como podofilina. Esta resina foi a
forma teraputica mais utilizada no sculo XIX.
Em 1872, j se havia observado que extratos das duas espcies de

Podophyllum eram txicos a mucosas, e ficou cada vez mais evidente

que a prpria podofilotoxina tambm era txica, principalmente devido ocorrncia de srias irritaes gastrointestinais. Testes em sapos,
gatos, ces e coelhos com podofilotoxina obtida a partir da resina de
Podophyllum mostraram efeitos similares colchicina, sendo que os
efeitos foram mais potencializados nos carnvoros quando comparado
aos herbvoros. Por essas razes, no sculo XIX, a podofilina no foi
mais usada terapeuticamente como purgante ou como colagogo.7

Figura 2. Espcimes floridas de Podophyllum peltatum L. e P. hexandrum Royle (syn. P. emodi) Fonte: http://eol.org/pages/61138/overview, acessado em 15
agosto de 2013 e http://en.wikipedia.org/wiki/Podophyllum_hexandrum acessado em 15 agosto de 2013

Vol. 38, No. 2

Distribuio, atividade biolgica, sntese e mtodos de purificao de podofilotoxina e seus derivados

245

Sem muitos dados sobre a toxicidade da podofilotoxina nas dcadas

seguintes, os extratos de Podophyllum foram retirados da Farmacopeia
Americana em 1942. Neste mesmo ano, um estudo descreveu o uso
bem sucedido da podofilina por meio do seu uso tpico para tratar
condilomas venreos. Esse resultado criou a possibilidade do uso da
podofilina contra tecidos cancerosos.8 A partir dessa descoberta, a
qumica e a atividade antineoplsica de muitos componentes da podofilina foram exaustivamente estudados. Destaca-se que o isolamento
da podofilotoxina ocorreu em 1880, no entanto, sua determinao
estrutural foi completada somente em 1951.9
Atividade citotxica mecanismo de ao
A podofilotoxina e outras lignanas ariltetralnicas, bem como seus
derivados apresentam atividades biolgicas relevantes, principalmente
como fortes agentes antineoplsicos e antivirais. Em 1946, estudos
confirmaram a podofilina como potente agente antimittico comparvel colchicina, sugerindo que seus mecanismos de ao so similares
e envolvem a dinmica de organizao do fuso mittico.10 Hartwell e
Shear mostraram que a podofilina e em maior grau a podofilotoxina
destruam tumores em animais, enquanto a picropodofilotoxina (11)
(Figura 3), no era ativa.11
A podofilotoxina se liga tubulina, subunidade monomrica fundamental dos microtbulos, de forma to forte quanto a colchicina.12
Os microtbulos so longos filamentos em forma de tubo formados
por polmeros de protenas que so componentes chaves do citoesqueleto em clulas eucariticas. So essenciais para o desenvolvimento e
a forma das clulas, transportes de componentes, sinalizao celular
e no processo de mitose em que os cromossomos duplicados de
uma clula so separados antes da clivagem. Esse processo requer o
equilbrio dinmico entre organizao e desorganizao dos microtbulos. Portanto, qualquer distrbio nesse equilbrio pode causar a
interrupo da mitose e consequente morte da clula.13
A atividade citotxica da podofilotoxina est diretamente relacionada com uma configurao nica em C-7', C-8' e C-8, que o
sistema tensionado da trans--lactona. Na presena de bases fracas,
a podofilotoxina epimerizada lentamente para o epmero em C-8',
picropodofilotoxina (Figura 3), que termodinamicamente mais
estvel devido diminuio da tenso, mas que apresenta pouca
ou nenhuma atividade citotxica.9 Analisando as tenses presentes
no anel B (tomos marcados de verde, Figura 4) observa-se que, na
podofilotoxina, essas tenses provocadas pelo anel trans-lactnico
levam deformao deste anel B, forando os tomos de carbono
a permanecerem todos no mesmo plano do anel A. Na picropodofilotoxina, o anel cis-lactnico favorece a diminuio dessas tores,
levando o anel B a adotar a conformao de barco, mais estvel do
que aquela presente na podofilotoxina.
A ao da podofilotoxina parece ilustrar o comportamento
inibitrio de microtbulos fortemente dependente da concentrao.
Em concentraes suficientemente altas, a podofilotoxina provoca

Figura 3. Epimerizao da podofilotoxina (10) picropodofilotoxina (11)

Figura 4. Modelos moleculares da podofilotoxina (a) e da picropodofiloxina(b)

a desestruturao dos microtbulos (o que a classifica no grupo de

desestabilizadores de microtbulos); em baixas concentraes de
tubulina livre, h um efeito desproporcionalmente grande em inibir
o crescimento e suprimir a dinmica de microtbulos, sem desmontar uma grande frao da populao dos mesmos. Isto sugere um
mecanismo de controle em potencial para a dinmica e estabilidade
dos microtbulos, afetando a atividade celular, sem necessariamente
causar desmontagem dos mesmos.14
A podofilotoxina no o nico frmaco que interrompe a estruturao e estagnao dos microtbulos, outros tais como a colchicina,
esteganancina, taxol e os alcaloides derivados da vinca so tambm
exemplos de inibidores da polimerizao/despolimerizao de
microtbulos. Os mecanismos das interaes com os microtbulos
da podofilotoxina e da colchicina so similares, mas no idnticos.
Acredita-se que ambas no competem pelo mesmo stio na tubulina,
mas se ligam a grupos superpostos.15
Estudos de relao estrutura atividades sugerem que os anis B
e trans-lactnico esto envolvidos na interao com a tubulina. A
configurao, volume e carter hidrofbico do substituinte em C-7 e
impedimento estrico sobre o anel lactnico afetam significativamente
a atividade dos derivados da podofilotoxina.
Biossntese da podofilotoxina
Muitos estudos tm sido desenvolvidos para elucidao da rota
biossinttica da podofilotoxina que at o momento no totalmente
conhecida. De um modo geral, prope-se que duas unidades de lcool
coniferlico (12), derivado da via dos fenilpropanides, promovam
acoplamento oxidativo intermolecular 8-8' regioseletivo e estereosseletivo, via pinoresinol sintase, para formar o (+)-pinoresinol (13),
com auxlio de uma protena dirigente.16 As duas etapas seguintes
tm atuao da enzima pinoresinol-lariciresinol redutase e levam a
formao do (-)-secoisolariciresinol (15), passando antes pelo (+)-lariciresinol (14), por meio de redues estereosseletivas sequenciais
que resultam em inverso da configurao de C-7 e C-7 do pinoresinol. O secoisolariciresinol oxidado pela enzima secoisolariciresinol desidrogenase, formando (-)-matairesinol (16). Este ltimo
considerado o precursor comum das chamadas podofilotoxinas. Em
trabalhos com marcao isotpica, pode-se verificar que quando
matairesinol [14C] administrado em Podophyllum, ocorre incorporao na podofilotoxina produzida. Estes experimentos demonstram
que o (-)-matairesinol provavelmente o precursor comum dessas
substncias via intermedirios apropriados.2 Hoje tambm encontra-se
estabelecido que o prximo intermedirio formado na biossntese
a yatena (17), seguido da desoxipodofilotoxina (18), que sob ao
da enzima desoxipodofilotoxina 6-hidrolase leva a formao da
-peltatina (19) e com a ao da desoxipodofilotoxina 7-hidrolase,
produz (-)-podofilotoxina (Figura 5).16

246

Medrado et al.

Quim. Nova

Figura 5. Proposta de biossntese da podofilotoxina

ESTRATGIAS SINTTICAS PARA A PODOFILOTOXINA

Os desafios para sntese da podofilotoxina so devidos estereoqumica especfica de quatro centros quirais, pela presena do anel
trans-lactnico rgido e o substituinte aril em posio axial no anel B
que oferece alto impedimento estrico. Esse desafio acentuado pela
epimerizao termodicamente favorecida no C-8' para o ismero mais
estvel picropodofilotoxina, com um anel cis-lactnico mais flexvel.17
Quatro rotas principais para a sntese da podofilotoxina e derivados
foram desenvolvidas, embora diversas variaes e inovaes tenham
sido introduzidas em cada um desses procedimentos: formao de
um -oxoster, lactonizao de um cido di-hidroxlico, ciclizao
de um produto de adio conjugada, e utilizao de uma reao de
Diels-Alder para sintetizar a unidade ariltetralnica (Figura 6).2,18
A primeira sntese da podofilotoxina remete dcada de 1960.
A estratgia utilizada foi a epimerizao da podofilotoxina (10) sob
catlise bsica para picropodofilotoxina (11) (Figura 3). A reao
inversa tambm foi relatada, de modo que 11 foi convertida em
equilbrio para 10. A proporo de podofilotoxina na mistura em
equilbrio muito pequena (cerca de 3%) para que este processo
seja considerado uma forma prtica de se obter a podofilotoxina.
Acreditando que um enolato era o intermedirio da isomerizao,
Gensler e colaboradores contornaram a limitao termodinmica que

impe uma pequena proporo de 10 na mistura quando o equilbrio

atingido. Para a formao do enolato, um tomo de hidrognio na
forma de prton de 11 abstrado pelo catalisador de carter bsico.
De acordo com esses autores, essa etapa ocorre em equilbrio e a etapa
seguinte, de abstrao de prtons, irreversvel, na qual a mistura
podofilotoxina/picropodofilotoxina no controlada pelo equilbrio
e sim pelas velocidades de abstrao dos prtons acima do plano do
enolato (para formar a podofilotoxina) ou abaixo do plano, formando
a picropodofilotoxina.19
A anlise dos estados de transio para os dois modos de protonao pode dar uma ideia da utilidade deste fenmeno. Estudo
empregando modelos construdos com tomos de preenchimento de
espao demonstrou que h espao sensivelmente mais acima do que
abaixo do nion enolato. Assim sendo, a protonao pelo lado superior cineticamenete mais favorecida que aquela pelo lado inferior.19
Outra estratgia sinttica desenvolvida tambm fez uso das reaes de epimerizao. Uma delas mostra que o mesmo tratamento
da isopodofilotoxina (20) tambm produziu a epimerizao em C-8
para cis-8,8, fornecendo a estereoqumica da isopicropodofilotoxina
(21) (Figura 7) onde os hidrognios 8/8 e 8,7 encontram-se em cis.
De modo a converter os produtos com estereoqumica cis-8,7 presente na isopodofilotoxina para a estereoqumica desejada, tal como
na picropodofilotoxina (estereoqumica trans-8,7), necessria a

Vol. 38, No. 2

Distribuio, atividade biolgica, sntese e mtodos de purificao de podofilotoxina e seus derivados

247

Figura 6. Quatro rotas principais para a sntese da podofilotoxina e derivados

Figura 7. Epimerizao da isopodofilotoxina (20) isopicropodofilotoxina (21) catalisada por base

epimerizao em C-8 ou C -7 em vez da epimerizao habitual em

C-8. Uma vez que no existem grupos funcionais prximos a C-7
que possam assistir a epimerizao, o C-8 o alvo da epimerizao.
A presena da funo carbonila em C-7 foi apropriada para esta
converso, com a vantagem de que ela pode estar presente como
um grupo funcional protegido (ditiana, ditiocetal ou cianidrina) nos
intermedirios no ciclizados e tambm nos produtos de ciclizao.20
A reao com gerao de espcies de carbo-hidroxipaldio produz
simultaneamente e de forma diastereosseletiva ligaes C-C e C-O

para formar um anel furano. A analogia com o anel lactnico da podofilotoxina, incluindo o grupo hidroxlico em C-7, levou a se considerar
que essa reao era uma nova abordagem sinttica da lignana. Dessa
forma, foram introduzidas funes no grupo tetralnico de anlogos
da podofilotoxina a partir de duas reaes empregando paldio como
catalisador. Essa reao levou a uma ciclizao diastereosseletiva concomitante hidroxilao para formar o anel furano funcionalizado. A
segunda reao, uma nova ciclizao tambm catalisada por paldio,
apresentou rendimentos expressivamente diferentes com a variao

248

Medrado et al.

Quim. Nova

OH
10% (mol) PdCl2
30% (mol) TPPTS

O
O

dioxano/H2O (6:1)

O
O

1) TIPSOTf, 2,6-lutidina
CH2Cl2, -76 oC, 73%

O
O
O

2) PCC, CH2Cl2, 50 oC
34%

80 C, 5h, 88%
23

22

OTIPS
OTIPS
CF3CO2Ag, I2

O
O
O
O

CH2Cl2, -78 oC
100%

O
O
O

PMP (2 equiv.)
TlOAc (2 equiv.)
110 oC, dioxano, 23 h
100%

O
25

24

Pd(OAc)2 / dppf
1/2

OTIPS
O
O

OTIPS
O

O
O

Adio de Michael

O
O
26

H 3CO

OCH 3
OCH 3
27

Figura 8. Sntese de anlogos da podofilotoxina catalisada por paldio

do substrato, da base e do solvente utilizado. Condies otimizadas

foram obtidas com o uso do ligante bidentado difenilfosfinoferroceno
(dppf) e do p-metoxifenil (PMP) e tlio como bases, alm de aditivos
em dioxano a 110 C. A introduo do grupo benzil em C-7 foi
realizada por meio de uma adio de Michael intermolecular. Esta
sntese se constituiu num procedimento rpido com rendimento de
30% na preparao de um precursor da podofilotoxina e de seus
anlogos (Figura 8).21
Outra estratgia retrossinttica importante para a obteno dos
derivados da podofilotoxina partiu da isopicropodofilona (28) e
encontra-se representada na Figura 9. Esta transformao exige um
desvio incomum do curso tradicional da reao de Barton-McCombie.
Restries geomtricas sobre a formao das duas ligaes intramoleculares CC controlam a estereoqumica nos dois novos
estereocentros; a regioqumica de substituio no grupo migratrio
aromtico garantida por uma etapa de substituio ipso-aromtica
32 33 34.22
A isopicropodofilona (28) pode ser obtida da reao de desaromatizao naftalnica de Meyer. A adio nucleoflica estereosseletiva de
dimetilfenilsililtio ao derivado oxazolnico obtido entre a valina e o derivado naftila (35), seguida por adio ao aza-enolato pelo cloroformiato
de alila, forneceu o aduto 38 como um nico diastereoismero. Esta
reao foi inesperadamente acompanhada pela formao do produto
36 de uma SNAr. A oxazolina 38 foi convertida no aldedo 39, que por
sua vez gerou o lcool 40. A converso seguinte ao tionocarbonato 41
e a exposio a tris-(trimetilsilil)-silano levou lactona ariltetra-hidronaftalnica 42 (40% de rendimento). A oxidao de Fleming-Tamao
do silano benzlico levou formao do lcool correspondente, que
foi imediatamente oxidado cetona 43. Finalmente, a desalilao-descarboxilao mediada por paldio forneceu a isopicropodofilona (28),
com rendimento total de 11% (Figura 10).22

PROCESSOS DE EXTRAO E PURIFICAO DA

PODOFILOTOXINA
A sntese total de podofilotoxina, molcula que possui quatro
centros quirais, requer um processo sinttico de custo elevado.23
Existe uma demanda muito grande por podofilotoxina, para converso desta aos vrios derivados farmacologicamente ativos e para os
usos clnicos que utilizam a podofilotoxina pura.5 De modo a suprir
a demanda crescente dessa substncia em quantidades comerciais,
inmeros processos de extrao e purificao tm sido desenvolvidos
em todo o mundo.
Em meados do sculo XX, a podofilotoxina era isolada a partir
da podofilina por meio de processos trabalhosos que incluam, por
exemplo, extrao com solvente seguida de outras etapas de purificao.24 Assim, a cromatografia se tornava cada vez mais essencial para
a purificao desse composto, apesar da presena de seus congneres
naturais em pequenas quantidades. A purificao por cromatografia
necessria para se obter a podofilotoxina com grau de pureza aceitvel utilizava benzeno, apesar de se ter conhecimento dos perigos
oferecidos por este solvente. Dessa forma, a podofilotoxina pura se
tornava rara, com alto custo e difcil de obter comercialmente.5
O primeiro processo patenteado para a obteno de podofilotoxina buscando alta eficincia e baixo custo data do ano de 1985.5 A
estratgia baseou-se na preparao da podofilotoxina, com alto grau
de pureza, a partir de uma soluo da resina obtida de espcies de
Podophyllum em um solvente orgnico, e, em seguida, formao de
um complexo slido da podofilotoxina com solventes aromticos e/
ou heteroaromticos, separando o complexo da soluo por meio de
cristalizao (Figura 11). O processo pode ser feito empregando-se
vidrarias comuns de laboratrio com capacidade acima das corriqueiras. Este um processo simples que compreende duas etapas

Distribuio, atividade biolgica, sntese e mtodos de purificao de podofilotoxina e seus derivados

Vol. 38, No. 2

O
O

H O

H O

OCH3

H3 CO

H3 CO

H3CO

OCH3

OCH3

OCH3

H3 CO

OCH3

28

249

30

29

Adio

Eliminao
S MR3

HS MR3

O
O

O
H
O

MR3

MR3

H3 CO
OCH3

H3CO

OCH3

H3 CO

OCH3

31

34

5-exo

Eliminao

H
O

O
5-exo
HO

HO

MR3

H3 CO

H3CO
H3 CO

MR3

O
O

OCH3

OCH3

H3 CO
32

33
Figura 9. Estratgia retrossinttica para sntese da podofilotoxina usando isopicropodofilona como precursor

de recristalizao. Uma desvantagem do processo o emprego de

substncias aromticas txicas, sendo contraditrio extrair uma
substncia utilizada em diversas quimioterapias com materiais que
podem causar neoplasias.
Esse processo extrativo faz uso de soluo bsica na segunda
recristalizao, sendo possvel assumir que o produto final pode estar
contaminado, como j discutido, com o epmero em C-8, a picropodofilotoxina. Entretanto, as anlises do produto final surpreendem
pelo grau de pureza da podofilotoxina obtida e a baixa contaminao
com a picropodofilotoxina.
Posteriormente, Jennings e colaboradores25 propuseram outro
processo para a purificao da podofilotoxina a partir da mesma
resina, empregando duas recristalizaes intercaladas por adio de
um adsorvente, preferencialmente em alumina, para a remoo de impurezas da resina e principalmente da demetilpodofilotoxina. Todavia,
a partir da primeira recristalizao seguida por processo de adsoro
possvel obter um material rico em podofilotoxina, mas que pode ter
seu grau de pureza aumentado por uma segunda recristalizao, como

proposto pelos autores (Figura 12).25 O contato entre a soluo do

produto de primeiro estgio e uma fase slida inorgnica e adsorvente
com grande rea superficial, favorecendo a adsoro de impurezas da
soluo de primeiro estgio (principalmente a demetilpodofilotoxina),
fornece o produto de segundo estgio. A patente depositada com esse
processo fornece um exemplo com quantidades reais de cada um dos
reagentes, solues e resina. O controle da pureza durante o processo
feito por CLAE e o rendimento final da extrao de 14,2% em
massa de podofilotoxina em relao resina (podofilina).25
A comparao dos processos desenvolvidos por Buchardt e
Jennings mostra que o rendimento do primeiro mais que o dobro
do segundo. Enquanto que a metodologia proposta por Buchardt faz
uso de solventes aromticos, a de Jennings utiliza solventes clorados,
de modo que em ambas existe a exposio acentuada dos operadores
a solventes txicos.
Uma alternativa ao uso de solventes capaz de purificar podofilotoxina cristalina anidra partindo-se da podofilotoxina obtida em
estado bruto (baixa pureza) foi proposta a partir da dissoluo em

250

Medrado et al.

Quim. Nova

Figura 10. Sntese da isopicropodofilona para posterior converso podofilotoxina. (a) PhMe2SiLi (5,0 equiv.), THF, -78C, 3 h, seguido de cloroformiato de
alila (7,5 equiv.), aquecimento de -78 C a 25 C; (b) KHCO3 (0,7 equiv.), K2CO3 (2,5 equiv.), MeOH-H2O, 25C, 55 min., 30% de (31), 57% de (30) nas duas
etapas; (c) MeOTf (2,0 equiv.), CH2Cl2, 25 C, 2h, seguido de NaBH4 (4,0 equiv.) THF-MeOH, 25 C, 30 min., seguido de (COOH)2.2H2O (5,1 equiv.), THF-H2O,
25 C, 16 h, 100% nas trs etapas; (d) Bu3SnH (2,0 equiv.), SiO2 , PhMe, 80C, 10 h, 79%; (e) 3,4,5-trimetoxifenol (1,1 equiv.), piridina (2,0 equiv.), CH2Cl2 , 25
C, 2 h, 99%; (f) (Me3Si)3SiH (1,1 equiv.), AIBN (0,6 equiv. adicionado em 14 h), PhH, 80 C, 14 h, 40%; (g) BF3.2AcOH (9,0 equiv.), CH2Cl2 , frasco selado,
50C, 27 h, seguido de m-CPBA (6,9 equiv.), KF (1,2 equiv.), DMF, 25 C, 1 h, seguido de periodinano de Dess-Martin (1,8 equiv.), CH2Cl2 , 25 C, 30 min.,
60% baseado no (36) recuperado nas trs etapas; (h) Pd(OAc)2 (4 equiv.), PPh3 (8,0 equiv.), HCO2H (40 equiv.), Et3N (50 equiv.), THF, 25 C, 43 min., 100%

Figura 11. Esquema do processo de purificao da podofilotoxina a partir da podofilina desenvolvido por Buchardt e colaboradores

Vol. 38, No. 2

Distribuio, atividade biolgica, sntese e mtodos de purificao de podofilotoxina e seus derivados

251

Figura 12. Esquema do processo de purificao da podofilotoxina a partir de resinas de Podophyllum desenvolvido por Jennings e colaboradores

um solvente cujo ponto de ebulio deve ser menor que 130 C e teor
de gua em torno de 1%. A soluo resfriada at a precipitao da
podofilotoxina, fornecendo os cristais que so secos a temperatura
ambiente. Durante a secagem a temperatura elevada at que ocorra
fuso dos cristais, na faixa de 183-184 C. Desse modo, o resduo de
solvente fica em torno de 500 ppm. Na presena de solvente orgnico
adsorvido no material, a adio de outra substncia leva formao
de azetropo para a remoo desse solvente. Alm disso, observado
aumento do rendimento quando gua adicionada mistura na ltima

etapa de cristalizao (Figura 13).26

Existem metodologias mais recentes que tambm esto patenteadas, mas ainda no esto disponibilizadas na ntegra para acesso
ao pblico. Assim, em um processo de 1997 proposto a purificao
da podofilotoxina a partir de P. emodi em apenas uma etapa.27 Outro
mtodo foi patenteado para obter podofilotoxina de alta pureza a
partir da raiz de espcies de Podophyllum da China. A metodologia
consiste da etapa de extraes com alcois para a obteno do extrato inicial, seguida de outra extrao para obter a podofilotoxina

252

Medrado et al.

Quim. Nova

Figura 13. Esquema do processo de purificao da podofilotoxina utilizando solventes no aromticos ou halogenados desenvolvido por Roedovre e Vaerloese

bruta; a segunda etapa consiste no isolamento da podofilotoxina em

coluna de cromatografia de alta presso, fornecendo um produto
com pureza 99 %.28
FONTES ALTERNATIVAS DE PODOFILOTOXINA
A forma de obteno de podofilotoxina utilizada atualmente consiste no isolamento a partir dos rizomas de P. emodii e P. peltatum.
Porm, esse mtodo no representa um sistema de produo ideal,
visto que, apesar do rizomas de P. emodii possurem cerca de 4% de
podofilotoxina em peso seco da droga vegetal (P. peltatum, esse valor
pouco menor)29, o provimento dessa substncia torna-se cada vez
mais limitado em funo da intensiva colheita dessas espcies e a falta
de cultivo das mesmas. Essas espcies fazem parte da CITES, que
lista no necessariamente as espcies em extino, mas que podem
vir a ser, caso no haja um controle.30
Estudos recentes mostraram que algumas espcies de Lamiaceae
podem ser consideradas fontes alternativas de podofilotoxina e compostos relacionados, sendo utilizadas suas partes areas. Espcies
de Hyptis e Eriope apresentaram teor total de lignanas do grupo das
podofilotoxinas prximo a 4% em relao ao peso seco do vegetal,
um valor comparvel quele exibido pelas espcies de Podophyllum
utilizadas como fontes comerciais de podofilotoxina. A possvel obteno comercial desses componentes das partes areas dos vegetais
representa uma grande vantagem por serem fontes renovveis. Uma
indicao para prospeco de novas fontes de podofilotoxina em
Lamiaceae foi dada pela triagem de extratos apresentando atividade
citotxica. Assim, a partir do estudo dos extratos citotxicos das folhas de Eriope blanchetii e E. latifolia (Lamiaceae) foi possvel obter
podofilotoxina e seu precursor yatena, dentre outras lignanas.32 Na
literatura tambm esto descritas outras fontes vegetais de diferentes
famlias das quais a podofitoxina e seus derivados foram isolados, sendo registrado que essa substncia foi isolada de Juniperus chinensis e
J. scopulorum (Cupressaceae),33 Dyosma versipellis (Berberidaceae)34
e Bursera fagaroides var. fagaroides (Burseraceae).35 As informaes
contidas nesse estudo servem de subsdio para trabalhos que visem
explorao comercial e sustentvel da podofilotoxina a partir de
fontes alternativas.

Uma abordagem alternativa para o provimento de podofilotoxina

tem sido a produo por via biotecnolgica. A seleo da melhor
linhagem de clulas, a sua manuteno e estabilizao so necessrias
para a produo em biorreatores e posterior aumento de escala do
processo de cultivo ao nvel industrial. A escala de crescimento e de
rendimento do produto depende de uma multiplicidade de fatores,
como meio de cultura, condies fsico-qumicas de inculo da semente, tipo de reator e as condies de processamento. A composio
do meio de cultura, elicitores e precursores tambm influenciam
sensivelmente a produo.36
Uma proposta de cultivo submerso de P. hexandrum (P. emodi)
para a produo de podofilotoxina foi realizada em biorreator sob
agitao, equipado com um impulsor de baixo cisalhamento. Os
requisitos especficos do meio, como fonte de carbono (acar) e de
luz foram estabelecidos para o aumento da produo de podofilotoxina por P. hexandrum em culturas em suspenso. A substituio da
sacarose por glicose resultou em maior crescimento e produo de
podofilotoxina. A biossntese da podofilotoxina foi favorecida quando
as clulas das plantas foram cultivadas no escuro. A velocidade de
agitao de 100 rpm foi suficiente para homogeneizao no biorreator
sem causar significativos danos s clulas.37
Na busca de uma fonte alternativa vivel dos compostos bioativos de espcies de Podophyllum foram avaliados espcimes de P.
hexandrum, das altitudes do Himalaya, que proporcionam um terreno
ideal para a formao de relacionamentos simbiticos entre microorganismos e vegetais. Neste estudo, foi isolado de P. hexandrum o
fungo endoftico Trametes hirsuta, que produz especificamente a
podofilotoxina. O crescimento e a produo sob condies de fermentao foram padronizadas. O novo endfito pode ser utilizado para
fermentao, com potencial biotecnolgico capaz de torn-lo uma
alternativa produo de molculas bioativas. Os endfitos isolados
podem ser facilmente cultivados in vitro, o acmulo de biomassa
rpido, com extrapolao factvel e o aumento de metablitos secundrios independente das condies ambientais (ao contrrio de
plantas). Alm desse, foi descoberto que o fungo endoftico, morfologicamente e filogeneticamente similar a Mucor fragilis, isolado de
Sinopodophyllum hexandrum (Royle) Ying (Berberidaceae) produz
kaempferol e podofilotoxina.38

Vol. 38, No. 2

Distribuio, atividade biolgica, sntese e mtodos de purificao de podofilotoxina e seus derivados

253

Figura 14. Derivados semissintticos da podofilotoxina

Paralelamente, uma substncia estruturalmente relacionada

com a podofilotoxina, conhecida como DPT (deoxipodofilotoxina
ou anthricina) tem sido bem estudada. Esse derivado, sem o grupo
hidroxlico em C-4, tambm um potente agente antitumoral e
anti-inflamatrio. o principal constituinte de Anthriscus sylvestris L. Hoffm. (Apiacae) e que pode tambm ser utilizado como
precursor dos frmacos comerciais. Todavia, ainda no possvel
a sua comercializao a partir de fontes naturais devido a sua baixa
concentrao na planta.39
DERIVADOS SEMI-SINTTICOS DA PODOFILOTOXINA
O etoposide (44) (4'-demetil-7-[4,6-O-etilideno--D-glicopiranosil epipodofilotoxina]) e o teniposide (45) (4'-demetil-7-[4,6-O-tenilideno--D-glicopiranosil epipodofilotoxina]) so derivados semissintticos da podofilotoxina, desenvolvidos pela Sandoz (Figura 14)
na tentativa de preparar derivados desta substncia que no possuam
elevado efeito txico gastrointestinal. Nos quinze anos seguintes, o
etoposide e o teniposide foram introduzidos no tratamento clnico
e estes frmacos tm tido uma participao relevante no tratamento
quimioterpico do cncer. Em 1996, um anlogo do etoposide na
forma de fosfato recebeu a aprovao do FDA para ser comercializado
com o nome de Etopophos (46). A grande vantagem do Etopophos
sua solubilidade em gua, o que facilita bastante a administrao.40
Este representa um exemplo de pr-frmaco, pois no corpo humano
o Etopophos hidrolizado e ocorre a liberao da espcie bioativa,
que o etoposide. As indicaes desse frmaco incluem cncer de
pulmo, linfomas No Hodgkin, sarcoma de Kaposi, sarcomas de
tecidos moles e neuroblastoma.41
O teniposide, anlogo do etoposide, teve seu uso aprovado em
1993 nos Estados Unidos. Este frmaco utilizado principalmente
no tratamento de linfomas infantis e leucemias. In vitro o teniposide dez vezes mais potente que o etoposide, provavelmente por
ser absorvido mais facilmente pelas clulas. Porm, in vivo ambos
possuem efeitos semelhantes. O teniposide possui menor depurao
renal e maior afinidade por protenas plasmticas, sendo indicado
para casos de leucemia linfoblstica aguda infantil, e para os adultos em casos de cncer de bexiga, sarcoma de Kaposi, leucemias
e linfomas.41
Nas duas ltimas dcadas vrios outros derivados qumicos
biologicamente ativos da podofilotoxina e da -peltatina foram
obtidos. Principalmente uma srie de derivados esterificados e teres
sintetizados a partir de modificao do grupo OH nos anis B e C
destas lignanas. Tambm foi obtida uma srie de derivados no anel
E da podofilotoxina e substncias no naturais estruturalmente relacionadas podofilotoxina por meio de processos sintticos. Muitos
deles apresentam atividades inibitrias da Topo-II promissoras e
foram alvos de estudos relacionados estrutura/atividade com o
objetivo de se obter substncias mais ativas do que os frmacos

comerciais derivados da podofilotoxina. A literatura j registra

revises devotadas a uma anlise crtica desses novos desenvolvimentos, embora nenhuma das substncias sintetizadas j esteja
sendo comercializada.42
Mecanismo de ao do etoposide e seus anlogos
Anticancergenos podem atuar diretamente no DNA das clulas
ou indiretamente por inibio de funes metablicas dessa macromolcula. O DNA possui uma tenso causada durante a replicao,
transcrio e remodelagem da cromatina. A enzima DNA topoisomerase II (TOP2) induz a quebra das duas fitas do DNA, reduzindo
a sua tenso torcional provocada pela replicao e condensao dos
cromossomos nos ncleos durante a diviso da clula. A quebra
momentnea e o reparo do DNA feito pela mesma TOP2. A funo
de religao da TOP2 pode ser bloqueada por inibidores dessa enzima,
como por exemplo o etoposide e o teniposide.43
A vantagem desses dois derivados semissintticos da podofilotoxina so seus efeitos colaterais menos acentuados do que os
do precursor. Ambos conseguem diferenciar clulas cancergenas
de clulas normais devido s duas formas da TOP2, e , que so
muito similares, mas geneticamente distintas. TOP2 expressa em
clulas proliferativas no final de uma das fases da diviso celular.
Em clulas normais, a TOP2 ocorre em uma etapa diferente. Os
derivados semissintticos da podofilotoxina induzem o bloqueio
pr-mittico devido ligao destes com a TOP2, impedindo que
essa enzima complete sua funo e repare as duas fitas de DNA que
foram previamente quebradas.13
Ao passar pela dupla fita de DNA, a TOP2 regula por ambos os
lados o enrolamento da dupla hlice e desenrola os emaranhados de
cidos nuclicos. O etoposide e outros inibidores da TOP2 envenenam as enzimas aumentando a concentrao no estado estacionrio
do complexo covalente enzima/inibidor, uma toxina fisiolgica.44
O potencial de letalidade desse complexo aumenta drasticamente
quando se iniciam os mecanismos de replicao ou as tentativas das
helicases em desobstruir a interrupo criada pelo complexo enzima/
inibidor na fita de DNA. Isto converte as quebras transitrias das fitas
em permanentes, que j no so mantidas juntas por pontes proteicas.
Estas pausas prolongadas geram uma srie de eventos, tais como a
produo de aberraes cromossmicas. Quando esses fragmentos
permanentes de DNA esto presentes em concentrao suficiente,
inicia-se uma srie de eventos que culminam na morte celular por
apoptose (Figura 15).44,45
Estratgias sintticas e produo industrial
As modificaes estruturais que convertem a podofilotoxina,
uma entidade que interage com a tubulina, em outra que interage
com a TOP2 so: demetilao em C-4', epimerizao e glicosilao

254

Medrado et al.

Quim. Nova

Figura 15. Clulas normais e clulas tratadas com etoposide cromossomos extensivamente fragmentados no tratamento com etoposide45

em C-7 e acetilao dos grupos 4-hidrxi e 6-hidrxi das unidades

glicopiranosdicas via transacetalizao. A configurao 7',8'-cis
8,8'-trans essencial para atividade biolgica e a estereoqumica
de C-7 menos importante visto que a podofilotoxina e a epipodofilotoxina so facilmente interconvertidas.2 Experimentos de
RMN de 1H e de Raio-X indicaram que o anel trans-lactnico fora
uma conformao muito tensionada nos anis A e B, fazendo-os
permanecer no mesmo plano, enquanto o anel C encontra-se praticamente perpendicular a este plano. Esses dados ainda indicaram
que o grupo acar encontra-se sobre o anel trans-lactnico. Como
este anel o stio pelo qual a podofilotoxina interage com a tubulina, e neste caso ele est protegido, o etoposide e seus derivados
no apresentam atividade citotxica relacionada com a dinmica
dos microtbulos.46
A formao estereoseletiva dos O-glicosdeos derivados da
podofilotoxina regida pela qumica dos carboidratos. A ligao
O-glicosdica nesses compostos pode ser obtida por meio de duas
estratgias sintticas (Figura 16).
OR

OR
RO
RO

OR

RO
RO

OR

OR
OH
O

O
O

O
Aril
(a)

Aril
(b)

Figura 16. Formao da ligao O-glicosdica acoplamentos de Koenigs-Knorr (a) e Kuhn (b).45

A primeira delas semelhante ao acoplamento de Koenigs-Knorr

(Figura 16a) de um derivado da glicose, que necessita de um bom
grupo de sada ligado ao carbono anomrico. Esta reao envolve o
ataque do grupo hidroxila da aglicona ao on carboxnio formado no
carbono anomrico da unidade glicosdica. Assim, a configurao no
carbono anomrico do O-glicosdeo formado dependente apenas
do grupo de proteo em C-2 do anel glicopiranose em favorecer
a formao do on glicopiranoxnio. A estereoqumica em C-7 da
aglicona a mesma da lignana de partida.47
A segunda estratgia proposta (Figura 17b) envolve um ataque
da hidroxila do carbono anomrico do derivado da glicopiranose pela
face menos impedida do ction benzlico gerado em C-7 da aglicona.
Nesta situao, a estereoqumica da ligao glicosdica altamente
dependente da configurao no carbono anomrico do grupo glicopiranose e a estereoqumica de C-7 do produto final independente
da lignana precursora. Esta ltima estratgia mais til na sntese

do etoposide e seus congneres, uma vez que a configurao est

presente tanto no carbono anomrico quanto no carbono benzlico
(C-7).47
Os processos convencionais para a produo dessas substncias so complicados e onerosos. O etoposide tem sido preparado
pela reao da 7-carbobenzoxi-4'-demetilepipodofilotoxina (53) e
2,3,4,6-tetra-O-acetil-4,6-O-etileno-D-glicopiranose (50) (Figura
17). O derivado carbobenzoxi preparado a partir da podofilotoxina.
Depois da reao de condensao, os grupos protetores carbobenzoxi e acetoxi devem ser removidos separadamente para se obter o
glicosdeo resultante para ento se isolar o etoposide. Para se obter o
teniposide se adiciona o grupo tienilideno. O rendimento de apenas
18% baseado na 4-demetilepipodofilotoxina.48
A sequncia de reaes possui vrios inconvenientes, alm
de ser muito difcil de reproduzir em escala industrial. Entre as
desvantagens desse processo pode-se listar o emprego de reagentes
onerosos e perigosos, como o cloroformiato de benzila, e condies
reacionais muito precisas para a proteo seletiva da hidroxila fenlica da epipodofilotoxina; necessidade de duas etapas reacionais
para a remoo dos dois grupos de proteo a partir do produto de
condensao; exigncia de intermedirios glicosdicos para um
processo complexo de vrias etapas, com controle rgido das condies reacionais. Alm disso, os acares possuem grupos hidroxila
em tomos de carbono anomricos que dificultam o controle das
estereoqumicas.48,49
Utilizando essa estratgia com algumas modificaes, Sterling
e colaboradores propuseram a sntese de derivados semissintticos
da podofilotoxina a partir do intermedirio 56, no qual W = H ou
2,3-di-O-acetil-4,6-O-etileno-D-glicopiranosila (Figura 18). Esses
intermedirios so facilmente convertidos no etoposide e no teniposide, dentre outros derivados. A principal modificao apresentada
por esse processo o uso de trialquilestanho para a desproteo da
hidroxila anomrica no acar. Os rendimentos variaram de valores
baixos (44 %) at 100 % dependendo dos substratos utilizados.48
Utilizando o derivado 57 para reagir com 58, sob catlise de
cidos de Lewis como o trifluoreto de boro, h a formao do intermedirio 59, que pode ser rapidamente convertido ao etoposide
pela remoo dos grupos protetores acetila com acetato de zinco em
solvente alcolico. O teniposide pode ser preparado de forma anloga
utilizando o intermedirio 62, a partir do derivado da glicose 60 e da
aglicona 58 (Figura 18).
Num processo de semissntese mais recente foi desenvolvida
uma metodologia na qual a modificao da estratgia sinttica foi
o reagente utilizado para proteger a hidroxila anomrica da glicose.
Alm disso, foi utilizado o mesmo grupo protetor tanto para as demais hidroxilas do grupo acar quanto para a hidroxila de C-4' da
aglicona. Essas modificaes permitiram a diminuio do nmero
de etapas e o rendimento aumentou, em relao ao procedimento
anterior, para 18% a partir de 52. A inconvenincia dessa rota ainda

Vol. 38, No. 2

Distribuio, atividade biolgica, sntese e mtodos de purificao de podofilotoxina e seus derivados

255

Figura 17. Sntese convencional do etoposide

reside na necessidade de condies rigidamente controladas para

a monoacetilao da 4'-demetilepipodofilotoxina (52) na hidroxila
fenlica (Figura 19).49
Uma melhora desse ltimo processo foi desenvolvida e patenteada
em 1991 por Wang e colaboradores. A metodologia consta de uma rota
sinttica curta, de procedimento fcil, alto rendimento e baixo custo,
facilitando a manufatura deste agente quimioterpico. Neste processo,
o etoposide produzido a partir da condensao direta de 52 e 64 em
temperaturas de 0 a 30C, na presena do trifluoreterato de boro
como catalisador. Aps a remoo dos grupos protetores cloroacetila
(R) de 52 com acetato de zinco em metanol em temperatura a 80 a
85C por duas horas, o etoposide (38) obtido com rendimento total
de 54% em relao 46 (Figura 20).49

Nesta rota, a proteo do grupo hidroxlico em C-4' evitada e

todas as operaes do processo so relativamente mais simples que
as anteriores, o rendimento relativamente alto e o monitoramento e
o controle das condies para a glicosilao so mais fceis. Ao final
do processo o etoposide separado dos demais produtos da reao
por meio de cromatografia lquida tradicional.
Mais recentemente foi proposta uma metodologia de sntese do
etoposide a partir da juno das estratgias de Kurabayashi e Kalshiko
com a de Wang. A partir da condensao de 52 com o derivado 64, na
presena de solvente orgnico e temperatura de 30 C, na presena
de triflato de trimetilsilila como catalisador. Em seguida, o tratamento
de 65 com acetato de zinco em metanol fornece o etoposide (44),
com rendimento total em relao a 52 de 65%.50

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Medrado et al.

Quim. Nova

Figura 18. Intermedirios para converso ao etoposide e teniposide pelo processo de Sterling e colaboradores (OT = grupo ligado ao carbono anomrico do
derivado do acar)48

As snteses do Etopophos so anlogas aquelas do etoposide. A

diferena reside somente no grupo fosfato adicionado hidroxila
fenlica em C-4'. Em 1994, Miyazawa e colaboradores propuseram
a sntese do Etopophos a partir da proteo dos grupos hidroxila da
poro glicosdica do etoposide com grupos haloacetila. Em seguida,
procedeu-se com a fosforilao da hidroxila em C-4' e posterior remoo dos grupos haloacetila na presena de uma amina. O processo
fornece o Etopophos com rendimento de 62% em relao a 52.51
Mais recentemente, Silverberg e colaboradores sintetizaram o
Etopophos usando uma rota sinttica de trs etapas com rendimento
de 55% em relao 4'-demetilepipodofilotoxina (52). A estratgia
sinttica est na proteo tanto do grupo fosfato quanto das hidroxilas da parte glicosdica com teres benzlicos, facilitando a remoo
dos mesmos de uma s vez. Duas caractersticas dessa sntese so
a anomerizao trmica e completamente diastereosseletiva do
grupo glicosdeo e a recristalizao conjunta dos anmeros e .
Aumentando-se a temperatura da mistura at 0 C, o anmero recristaliza preferencialmente em relao ao anmero , fornecendo
ento 55% do Etopophos (Figura 20) em relao 52.52

CONCLUSES
Dentre as lignanas, a podofilotoxina a substncia que apresenta
o maior nmero de estudos desde o seu isolamento. As atividades
citotxica e antiviral dessa substncia, alm do fato de ser precursora
semissinttica de quimioterpicos utilizados na atualidade, fazem
dela uma substncia mpar. Assim, inmeros processos de extrao e
purificao dessa substncia tm sido desenvolvidos, tentando utilizar
solventes menos txicos e agressivos. Entretanto, a falta de plantio e
o uso extrativista das suas principais fontes tm levado sua escassez.
Esse fato vem aumentando o interesse por novas fontes alternativas
de podofilotoxina, principalmente de fontes renovveis. A extrao
a partir de fontes naturais ainda prefervel sobre sua produo sinttica. As rotas de sntese vm sendo aprimoradas desde que esses
medicamentos foram inicialmente produzidos. Os maiores problemas
dos processos sintticos so os usos de grupos protetores, reagentes
caros e txicos, alm da etapa de hidrogenao, desaconselhada em
plantas industriais. Das estratgias sintticas abordadas, a de Naidu
parece ser a mais simples e com resultados satisfatrios.

Vol. 38, No. 2

Distribuio, atividade biolgica, sntese e mtodos de purificao de podofilotoxina e seus derivados

Figura 19. Sntese do etoposide pelo processo de Kurabayashi e Kalshiko50

Figura 20. Sntese do Etopophos pelo processo de Silverberg e colaboradores52

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Medrado et al.

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