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Departamento de Medicina do
Centro de Pesquisas do Texas
Diabetes Institute da
Universidade do Texas.
San Antonio, Texas, EUA.
RESUMO
Estudos recentes confirmaram a vital importncia do rim na manuteno da
homeostase da glicose. Com uma imensa estrutura bioqumica e um sistema de
transporte abundante, o rim capaz de simultaneamente utilizar e produzir glicose, participando, assim, ativamente no controle dos nveis de glicemia. O rim
impede que se desenvolva hiperglicemia extrema com hiperosmolaridade e
desidratao intracelular, e , tambm, capaz de produzir e acrescentar glicose
circulao nos perodos de hipoglicemia iminente, ajudando, assim, a prevenir
complicaes desastrosas. Juntamente com o fgado, o rim obedece a uma
complexa regulao neuro-hormonal com a prioridade de armazenar e mobilizar
energia no organismo, sempre procurando manter, porm, a glicemia dentro de
valores normais. Com a perda progressiva de funo renal, a homeostase da glicose se altera de forma significativa, e preciso reavaliar o tratamento dos
pacientes diabticos. Pequenos ajustes nos medicamentos hipoglicemiantes
orais e nos programas de reposio de insulina, com o uso preferencial de insulinas de ao rpida, somados a modificaes na dieta, so medidas valiosas na
preveno de hiperglicemia e de hipoglicemia severas. Em pacientes hospitalizados, todos os esforos para se preservar a presso de filtrao glomerular e
a perfuso renal devem ser medidos. A participao renal na defesa do organismo contra a hipoglicemia depende da produo renal de glicose, que, por sua
vez, depende essencialmente da entrada de substratos precursores da glicose
provenientes da circulao. Qualquer reduo no fluxo sangneo renal pode
prejudicar este processo. (J Bras Nefrol 2004;26(1):28-37)
Descritores: Homeostase de glicose. Glicose e rim. Diabetes e insuficincia
renal. Insulinoterapia.
ABSTRACT
The importance of the kidney in the maintenance of glucose
homeostasis: Theoretical and practical considerations regarding
glycemic control in diabetic patients with renal insufficiency
Recebido em 7/8/2003
Aprovado em 31/10/2003
Recent studies have confirmed the vital importance of the kidney in the mainte nance of glucose homeostasis. The kidney has an abundant biochemical capac ity and a transport system capable of simultaneously producing and utilizing glu cose. As a result, the kidney participates directly in the control of plasma glu cose levels. By excreting glucose above a threshold, the kidney helps to prevent
extreme hyperglycemia and the hyperosmolar state with severe intracellular
dehydration. The kidney also produces glucose and releases it into the circula tion when hypoglycemia is imminent, thus avoiding prolonged serious compli cations. Together with the liver, the kidney is under a complex neuro-hormonal
Fontes de Financiamento: American Diabetes Association, Juvenile Diabetes Foundation International, US Department of Health
(National Institutes of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases) and State University of New York.
Apresentado em parte na Reunio Cientfica da American Diabetes Association, realizada na Phildalephia, USA, em junho de 2001.
regulatory process whose priority is fuel storage and mobi lization while keeping blood glucose levels within a narrow
normal range. Progressive loss of renal function alters glu cose homeostasis in a significant way and, as a conse quence, the management of patients with diabetes needs
to be re-assessed. Minor adjustments in the oral anti-dia betic agents and in the insulin therapy regimens, with a
preference for multiple injections and the use of fast-act ing insulin analogs, in combination with some dietary mod ifications represent valuable measures in preventing
extremes of hyperglycemia and hypoglycemia. All efforts
must be made to preserve adequate renal blood flow and
function, especially in hospitalized patients, since the role
of the kidney in defense against hypoglycemia depends
largely upon renal glucose production derived from pre cursors extracted directly from the circulation. (J Bras
Nefrol 2004;26(1):28-37)
Keywords: Glucose homeostasis. Glucose and kidney.
Diabetes and renal insufficiency. Insulin therapy.
INTRODUO
A importncia do rim na manuteno da homeostase da glicose reconhecida h mais de 60 anos1.
Diversos estudos j demonstraram que o rim tem uma
imensa capacidade bioqumica e pode simultaneamente
utilizar e produzir glicose. A glicose filtrada pelos glomrulos reabsorvida integralmente de forma ativa pelos
tbulos renais. A excreo urinria de glicose que excede
o limiar de reabsoro tubular representa uma funo
renal que tem como finalidade principal evitar que os
nveis plasmticos de glicose alcancem valores txicos.
Desta maneira, o rim impede que se desenvolva um estado de hiperglicemia extrema com srias complicaes,
como a hiperosmolaridade e a desidratao intracelular. O
rim , tambm, capaz de produzir e acrescentar glicose
circulao, especialmente durante perodos de jejum2,
ajudando, assim, a prevenir o desenvolvimento de hipoglicemia com conseqncias desastrosas. Mais recentemente, com o surgimento de tcnicas de pesquisa mais
sofisticadas, novos estudos demonstraram que a participao do rim na manuteno da homeostase da glicose
indispensvel e muito mais intensa do que se acreditava
anteriormente3-5. O fgado e o rim respondem conjuntamente a um sistema comum de controle neuro-hormonal
diretamente integrado mobilizao e ao processo de
armazenamento de nutrientes no organismo, tendo como
prioridade absoluta manuteno da glicemia normal.
Neste artigo, vamos rever dados obtidos em
pesquisas realizadas nos ltimos 10 anos que demonstram
a importncia do rim na preservao dos nveis de glicose
circulantes em condies metablicas e nutricionais di-
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Tabela 2 - Fatores responsveis pelo elevado risco de hipoglicemia em pacientes com insuficincia renal.
Reduo do apetite, em parte, pelo efeito adverso da uremia no tubo digestivo, limita a disponibilidade de substratos;
Restries dietticas reduzem a quantidade de aminocidos e outros substratos precursores da gliconeognese;
Perda de aminocidos (alanina e a glutamina) durante a
hemodilise reduz o fornecimento de importantes precursores da gliconeognese;
Alteraes do sistema nervoso autnomo atribudas
uremia com conseqente reduo na resposta neurolgica de defesa contra a queda de glicose plasmtica;
Reduo na excreo renal de drogas e agentes
capazes de promover hipoglicemia (insulina exgena,
hipoglicemiantes orais, sulfas, anti-inflamatrios, pentamidina e outros);
Inadequada produo heptica e renal de glicose em
urmicos.
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extracelular. Por outro lado, a abundante atividade enzimtica da glucofosfatase, enzima capaz de desfosforilar
a glicose, permite o transporte passivo da glucose para o
espao extracelular e facilita, assim, a sada da glicose
formada no tbulo proximal pelo processo de gluconeognese. Neste processo, a glicose formada a partir de
substratos precursores, como o lactato, a glutamina e o
glicerol. Aps ser desforforilada, a glicose adicional formada no tbulo proximal transportada para o espao
intersticial peri-tubular juntamente com a glicose reabsorvida e se soma ao restante da carga de glicose circulante. O fluido peri-tubular , portanto, rico em glicose e
responsvel pela perfuso dos tbulos distais e da medula renal, onde a glicose vem a ser utilizada.
O nefron distal, que inclui o ramo ascendente da
ala de Henle, o tbulo distal, os tbulos coletores e a
medula renal, se caracteriza pela presena de enzimas
capazes de promover a utilizao, armazenamento e oxidao de glicose e pela total ausncia de enzimas capazes
de sintetizar a glicose (figura 3). A pequena quantidade de
glicose que escapa reabsoro tubular proximal atinge o
tbulo distal, onde o sistema de co-transporte de
sdio/glicose, que tem capacidade reduzida, mas grande
afinidade pela glicose, garante a reabsoro total da glicose filtrada pelo glomrulo. Em condies normais, este
sistema impede que a glicose filtrada aparea na urina.
Entretanto, na presena de hiperglicemia que ultrapassa o
limiar de reabsoro renal (em torno de 180mg/dl no plasma), tanto o sistema tubular proximal como o distal esto
sobrecarregados e so incapazes de impedir a excreo
urinria de glicose. Toda a glicose extrada nas diversas
regies do nefron distal serve de fonte de energia celular
e pode ser parcialmente (gliclise anaerbica com formao de lactato) ou completamente oxidada no ciclo de
H+
NH4+
Amino acids Na
Glucose Na
ATP
Km - 6mM
NH3
ADP
+
PI
Amino acids
Na+
Glucose
- ketoglutarato
TCA cycle
GLN
Glycerol
Fructose
Glyceraldehyde
*P
Dihydroacetone
Asparate/
Malate shuttle
Oxaloacetate
PEPCK
Phosphoenolpyruvate
Fructose 1.6 PP
Fructose 6 P
K+
Glut 2
Glucose
Glucose 6 P
Glucose 6 phosphatase
ATPase
Na+
Glut 2
Glucose
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Amino acids - Na
Glucose - Na
Km - 0,3 mM
ATP
ADP
+
PI
Glucose
Na +
Amino acids
ATP
Glucose UDP
Glucose P
Glycogen
Glucose 1P
Acetyl CoA
Glucose
Pyruvate
Lactate
TCA
CO2 cycle
Glucose 6P
Glucose 6 phosphatase
Pyruvate
Glut 2
Glucose
Lactate
Glucose
Glucose
Glucose 6 P
Krebs, com liberao de CO2 e H2O. A glicose em excesso armazenada como glicognio no tbulo distal e serve
como fonte constante de glicose para oxidao na medula renal, regio que tem necessidade obrigatria de glicose (as clulas da medula renal no tm capacidade enzimtica para oxidar cidos graxos). A atividade enzimtica da glicofosfatase nos diversos segmentos do nefron
distal mnima, o que facilita a utilizao de glicose
intracelular, pois, sem o processo de desfosforilao, a
glicose no pode ser exportada para fora da clula. Em
conseqncia, o balano entre a produo de glicose (gluconeognese) no tbulo proximal e a utilizao de glicose
no nefron distal determina a quantidade e a concentrao
de glicose que aparece na veia renal e alcana a circulao
sistmica.
Esta enorme capacidade bioqumica do rim, no
que diz respeito ao metabolismo (produo, utilizao e
armazenamento) e transporte de glicose, tem repercusses
de importncia fisiolgica e fisiopatolgica. Por volta de
1966, George Cahill Jr. e seus colaboradores, na Universidade de Harvard, publicaram as primeiras observaes
feitas em uma srie de estudos envolvendo indivduos
voluntrios submetidos a perodos variados de jejum2,10,11. Utilizando-se de tcnicas baseadas na diferena
de concentrao arterio-venosa para tentar estabelecer a
verdadeira contribuio do rim na manuteno da glicose
plasmtica, estes investigadores demonstraram que, pela
manh, depois do perodo de jejum noturno (12 horas), a
diferena entre a concentrao de glicose na artria e na
veia renal zero, ou seja, o rim nem acrescenta nem subtrai glicose da circulao. Nestas condies, os nveis de
glicose plasmtica so mantidos essencialmente pelo fgado, que produz glicose tanto atravs da degradao de
glicognio como pelo processo de gluconeognese. A
produo heptica de glicose neste perodo de 12 horas de
jejum foi estimada em 10 micromoles por kilo de peso
corporal por minuto (ou ~2mg/kg.min), dos quais ~60%
so provenientes da degradao de glicognio e ~40% da
gluconeognese. A participao do rim foi considerada
nula, visto que a diferena arteriovenosa na concentrao
de glicose zero, o que indica que a quantidade de glicose
produzida idntica quantidade de glicose utilizada
pelo rim. Com o prolongamento do perodo de jejum,
entretanto, a quantidade de glicose produzida pelo fgado
decresce, enquanto a produzida pelo rim aumenta. Segundo dados deste mesmo estudo, depois de 3 semanas de
jejum completo, a gluconeognese renal passa a contribuir com cerca de 20% e, ao final de 7 semanas, o rim
responsvel por cerca de 50% da produo total de glicose corporal. Com estes resultados, ficou estabelecido
que o rim, na maioria das circunstncias, no participa da
homeostase da glicose e que, somente em condies de
jejum prolongado, o rim teria importncia na preservao
da glicemia plasmtica dentro de valores normais. preciso ressalvar, entretanto, que a diferena arteriovenosa
zero, porque a produo e a utilizao de glicose pelo rim
tm valor idntico, o que no significa necessariamente
que a produo renal de glicose zero.
Na tentativa de explorar estes conceitos sobre a
reserva metablica do rim e sobre os processos que
regulam a produo e utilizao de glicose renal, recentemente conduzimos uma srie de estudos 12-20. Nestes
trabalhos, alm de aplicar a tcnica de diferena de concentrao arteriovenosa, ns utilizamos uma combinao de istopos estveis da glucose (deutrio) e do
glicerol (carbono 13). Estes marcadores bioqumicos
no-radioativos permitem clculos mais exatos e precisos, e oferecem a vantagem de serem prticamente
incuos, podendo, ento, ser utilizados em larga escala
em indivduos voluntrios. Amostras de sangue foram
colhidas diretamente da veia renal e da veia heptica
atravs de cateteres intravenosos posicionados sob fluorosocopia, usando-se a tcnica de Seldinger, com o
auxlio de um Radiologista. Com anestesia local feita
com lidocana, o cateter introduzido atravs da pele na
veia femoral e avanado at a veia renal esquerda ou
veia heptica direita. A ponta do cateter ento visualizada na fluoroscopia aps uma injeo intravenosa de
pequena quantidade de contraste base de iodo. Uma
vez que a localizao da ponta do cateter dentro da veia
confirmada, o cateter fixado na pele.
33
Produo
Utilizao
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anas, podem necessitar de um sistema de infuso contnua nasogstrica de glicose durante a noite. Ou seja,
preciso evitar o jejum a todo o custo. Uma opo alternativa a injeo subcutnea de um agente beta-agonista,
como a terbutalina, antes de dormir, estimulando-se,
assim, a produo heptica e renal de glicose endgena.
Em pacientes hospitalizados, em especial aqueles
com doenas crticas que requerem cuidados intensivos,
todos os esforos para se preservar a presso de filtrao
glomerular e a perfuso renal devem ser medidos. A participao renal na defesa do organismo contra a
hipoglicemia depende da produo renal de glicose, que,
por sua vez, depende essencialmente da entrada de substratos precursores da glicose provenientes da circulao.
Qualquer reduo no fluxo sangneo renal pode prejudicar este processo.
CONCLUSES
Estudos recentes confirmaram a vital importncia do rim na manuteno da homeostase da glicose.
Com uma imensa estrutura bioqumica e um sistema de
transporte abundante, o rim capaz de, simultaneamente, utilizar e produzir glicose, participando, assim,
ativamente do controle dos nveis de glicose circulantes. Juntamente com o fgado, o rim obedece a uma
complexa regulao neuro-hormonal, que tem como
prioridade armazenar e mobilizar a energia no organismo, sempre procurando manter, porm, a glicemia dentro de valores normais. O rim impede que se desenvolva hiperglicemia extrema com srias complicaes,
como a hiperosmolaridade e a desidratao intracelular,
e tambem capaz de produzir e acrescentar glicose
circulao durante os perodos de hipoglicemia iminente, ajudando a prevenir conseqncias desastrosas.
Pequenos ajustes nos medicamentos hipoglicemiantes
orais e nos programas de reposio de insulina em
pacientes diabticos somados a algumas modificaes
na dieta dos pacientes portadores de insuficincia renal
podem ser muito valiosos na preveno tanto de hiperglicemia como de hipoglicemia severas.
AGRADECIMENTOS
Meus sinceros agradecimentos ao Professor Geraldo Chini e Dra. Vilma Soares de Barros pelas sugestes
e excelente reviso do texto, e tambm Diviso de
Nefrologia do Departamento de Medicina da Universidade Federal Fluminense pelo apoio incondicional
durante vrios anos de pesquisa no exterior.
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REFERNCIAS
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Eugenio Cersosimo
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