BENZODIAZEPINE

Benzodiazepine merupakan suatu jenis obat yang memiliki lima efek farmakologis
utama, yaitu efek anxiolytic, sedasi, antikonvulsan, merelaksasikan otot rangka, dan
dapat menyebabkan amnesia retrograde. Secara struktur, obat-obatan golongan
benzodiazepine memiliki bentuk dan metabolit yang serupa serta berasal dari struktur
kimia yang tersususn atas sebuah cincin benzene yang bersatu dengan tujuh cincin
diazepine.
Benzodiazepine bekerja dalam mempengaruhi kerja otak dan sistem saraf pusat,
dengan cara tidak mengaktivasi reseptor GABA melainkan memperkuat afinitas reseptor
untuk GABA. Reseptor GABA memilki struktur pentametrik yang terdiri dari lima
subunit. Isoform mayor dari GABAA dapat ditemukan pada beberapa regio otak yang
terdiri dari dua 1 , dua

2 ,

serta 2. Ikatan antara benzodiazepine dengan reseptor

reseptor pada GABA akan membuka channel, sehingga terjadi influks Cl-. Pada akhirnya
akan meng-inforce the inhibitory action of GABA-ergic neuron. Keterlibatan dari
hiperaktivitas sistem limbik SSP (dopaminergic, noradrenergic, serotoninergic neurons)
yang

dikendalikan

oleh

GABA-ergic

neurons

akan

mereda

jika

diberikan

benzodiazepines. Maka dari itu, benzodiazepine dapat diberikan untuk mengatasi

insomnia akut serta kecemasan dan anti epileptik. Hal yang harus dihindarkan dalam
penggunaan obat benzodiazepine adalah pemberian terhadap peminum alkohol,
penyalahgunaan obat, dan unstable personalities karena akan mengakibatkan
ketergantungan relatif.
1.1. Pharmakokinetik
Sifat fisikokimia dann farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi
penggunaannya pada klinik karena menentukan lama kerjanya. Semua benzodiazepine
dalam bentuk nonionik memiliki koefisien distribusi lemak: air yang tinggi, namun sifat
lipofiliknya dapat bervariasi lebih dari 50

kali, bergantung kepada polaritas dan

elektronegativitas dari benzodiazepine.

Semua benzodiazepine pada dasarnya diserap sempurna, kecuali klorazepat (obat
ini cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil-diazepam

(nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna. Beberapa benzodiazepine (seperti

prazepam dan flurazepam) mencapai sirkulasi sitemik hanya dalam metabolik aktif.
Golongan benzodiazepine berdasarkan lama kerjanya terbagi menjadi:
1. Senyawa yang bekerja cepat: dengan t1/2 kurang dari 6 jam (midazolam, trizolam
dan nonbenzodiazepin seperti zolpidem, zolpiklon).
2. Senyawa yang bekerja sedang: dengan t1/2 antara 6-24 jam (lorazepam,
alprazolam, estazolam dan temazepam).
3. Senyawa yang bekerja dengan t1/2 lebih lama dari 24 jam: flurazepam, diazepam,
dan quazepam.
Benzodiazepine dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma dengan
kekuatan ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya berkisar 70% (alprazolam)
sampai 99% (diazepam). Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSS) kira-kira sama
dengan kadar obat di dalam plasma.
Profil kadar plasma sebagian besar benzodiazepine secara tetap mengikuti model
kinetik dua kompartemen, namunbagi benzodiazepine yang sangat larut dalam lemak,
profil kinetiknya lebih sesuai dengan model kinetik tiga kompratemen. Dengan demikian
setelah pemberian benzodiazepine IV (atau peroral bagi benzodiazepine yang diabsorbsi
sangat cepat), ambilan ke dalam otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya terjadi
sangat cepat lalu diikuti dengan redistribusi kejaringan yang kurang baik perfusinya
seperti otot dan lemak. Kinetika redistribusi diazepam dan benzodiazepine yang lipofilik
menjadi rumit oleh adanya sirkulasi enterohepatik. Volume distribusinya juga besar dan
banyak diantaranya meningkat pada usia lanjut. Benzodiazepine dapat melewati sawar uri
dan diekskresi kedalam ASI.
Benzodiazepine dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokro P450
di hati, terutama CYP34 dan CYP 2C19. Beberapa penghambat, antara lain eritromisin,
klaritromisin, itrakonazol, sari buah grapefruit yang dapat mempengaruhi metabolisme
benzodiazepine.
Metabolisme benzodiazepine terbagi menjadi tiga tahap, yaitu desaalkilasi,
hidroksilasi,

dan

konjugasi.

Metabolit

aktif

Benzodiazepine

umumnya

dibiotransformasikan lebih lambat dari senyawa asalnya, sehingga lama kerjanya tidak
sesuai dengan paruh eliminasi obat asalnya. Sebaliknya pada benzodiazepine yang

diinaktivasi pada reaksi pertama kecepata metabolisme menjadi penentu lama kerjanya,
misalnya oksazepam, lorazepam, temazepam, triazolam, dan midazolam. Hipnotik ideal
harus memiliki mula kerja cepat, mampu mempertahankan tidur sepanjang malam, dan
tidak meninggalkan efek residu pada keesokan harinya. Diantara benzodiazepine yang
digunakan sebagai hipnotik, secara teoritis triazolam mendekati kriteria tersebut. Namun
dalam praktek, bagi beberapa pasien penggunaan hipnotik yang cepat tereliminasi dalam
darah merugikan karena masa kerjanya menjadi pendek. Flurazepam kurang sesuai
sebagai hipnotik, sebab kecepatan eliminasi metabolit aktifnya yang sangat lambat.
Namun dengan pemilihan dosis yang hati-hati dapat digunakan secara efektif. Onset
diazepam relatif lebih cepat dibandingkan dengan lorazepam (water soluable), sehingga
duration of action lorazepam lebih lama pada CNS daripada diazepam.
1.2. Farmakodinamika
Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP
dengan efek utama: sedasi hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi atau
ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja
golongan ini pada jaringan perifer, yaitu vasodilatasi koroner (secara IV) dan blokade
neuromuskular (yang hanya terjadi pada dosisi tinggi).
Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepine telah digolongkan sebagai
berikut:
a. Efek agonis penuh: senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepine
(misalnya diazepam).
b. Efek agonis parsial: efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang
kurang kuat dibandingkan diazepam.
c. Efek inverse agonist: senyawa yang menghasilkan efek kebalikan dari efek
diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepine dan efek
inversagonis parsial.
Pengaruh obat ini dapat ke arah sistem saraf pusat, pernafasan, sistem
kardiovaskular, dan saluran cerna. Walaupun benzodiazepine mempengaruhi semua
tingkatan aktivitas saraf, namun beberapa derivate benzodiazepine pengaruhnya lebih
besar terhadap SSP dari derivatif yang lain. Benzodiazepine tidak mampu menghasilkan
tingkat depresi saraf sekuat golongan barbiturate atau anastesi umum lainnya. Semua
3

benzodiazepine memiliki profil farmakologi yang hampir sama namun efek utamanya
sangat bervariasi sehingga indikasi klinisnya dapat berbeda. Peningkatan dosis akan
menyebabkan depresi SSP yang meningkat dari sedatif ke hipnotis dan dari hipnosis ke
stupor. Namun pada dosis preanastetik benzodiazepine menimbulkan amnesia retrograde
terhadap kejadian yang berlangsung setelah pemberian obat. Sebagai anastesi umum
untuk pembedahan, benzodiazepineharus dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP
yang lain. Belum dapat dipastikan, apakah efek ansietas benzodiazepine identik dengan
efek hipnotik sedatifnya atua merupakan efek lain. Cara kerja pada SSP dengan cara
benzodiazepine akan berikatan dengan pada sisis spesifik (sub unit ) reseptor GABA A
(resptor kanal ion klorida kompleks).
Benzodiazepine dosis hipnotik tidak berefek pada pernafasan orang normal,
penggunaannya perlu diperhatikan pada anak-anak dan individu yang menderita kelainan
fungsi hati. Pada dosis yang lebih tinggi misalnya pada anastesi premedikasi akan
mendepresi sedikit ventilasi alveoli dan menyebabkan asidosis respiratoar. Tekanan darah
dan denyut jantung akan terpengaruhi jika pada dosis praanastesi.
1.3. Indikasi
Secara umum penggunaan terapi benzodiazepine bergantung kepada waktu
paruhnya, dan tidak sesuai dengan indikasi yang dipasarkan. Obat ini yang bermanfaat
sebagai antikonvulsi harus memiliki waktu paruh yang panjang dan dibutuhkan cepat
masuk

ke

dalam

otak

agar

dapat

mengatasi

agar

dapat

mengatasi

epilepsinya.benzodiazepin dengan waktu paruh yang pendek, diperlukan sebagai hipnotik

walaupun memiliki kelemahan yaitu peningkatan penyalahgunaan dan beratnya gejala
putus obat setelah penggunaannya secara kronik. Sebagai fungsi ansietas, waktu paruh
yang panjang yang harus dipilih dari golongan benzodiazepine.

TABEL SEDIAAN OBAT ANTI ANXIETAS DAN DOSIS ANJURAN

No Nama Generik
1
Diazepam

Nama Dagang
LOVIUM

Sediaan
Tab 2-5 mg

MENTALIUM
STESOLID

Tab 2-5-10 mg
Tab 2-5 mg
Ampul 10 mg/2 cc
RectalTube 5mg/2,5cc
10mg/2,5cc
Tab 2-5mg
Tab 2-5 mg
Ampul 10 mg/2cc
Drg 5-10mg
Cap 5mg
Tab 0,5-1-2mg
Tab 1mg
Tab 0,5-2mg
Tab 10mg
Tab 10mg
Tab 1,5-3-6 mg
Tab 0,25-0,5-1mg
Tab 0,25-0,5-1mg
Tab 0,25-0,5-1mg
Tab 0,25-0,5-1mg
Tab 0,25-0,5-1mg
Tab 0,25-0,5-1mg
Tab 0,25-0,5-1mg
Cap 50mg
Tab 10mg
Tab 10mg
Tab 10mg
Caplet 25mg

VALISANBE
VALIUM
2

Chlordiazepoxide

Lorazepam

Clobazam

5
6

Bromazepam
Aprazolam

7
8

Sulpiride
Busiprone

Hydroxyzine

CETABRIUM
TENSINYL
ATIVAN
REBAQUIL
MERLOPAM
FRISIUM
CLOBAZAM-DM
LEXOTAN
XANAX
ALGANAX
CALMLET
FEPRAX
FRIXITAS
ALVIZ
ZYPRAX
DOGMATIL
BUSPAR
TRAN-Q
XIETY
ITERAX

Dosis Anjuran
Oral = 10-30
mg/hari, 2-3x
sehari
<10kgbb=5mg
>10kgbb=20mg

15-30mg/hari
2-3x sehari
2-3x1mg/h
2-3x10mg/h
3x1,5mg/h
3x0,25-0,5mg/h

100-200mg/h
15-30mg/h
3x25mg/h

1.4. Kontraindikasi
Obat-obat benzodiazepine sebaiknya jangan diberikan pada ibu hamil maupun ibu
yang sedang menyusui. Obat ini akan melewati plasenta dan akan memaparkan secara in
utero dan membentuk defek yaitu cleft palate. Jangan diberikan kepada pasien dengan
hipersensitifitas terhadap obat benzodiazepine, glaucoma, myasthenia gravis, chronic
pulmonary insufficiency, chronic renal or hepatic disease.

1.5. Efek Samping

5

Efek samping obat antianxietas dapat berupa :

Sedasi (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja psikomotor menurun,

kemampuan kognitif melemah)

Relaksasi otot (rasa lemas, cepat lelah, dan lain-lain)

Ketergantungan disebabkan oleh karena adanya potensi obat, sehingga efek

obat masih dapat dipertahankan setelah dosis terakhir, meskipun berlangsung
sangat singkat (pada dosis terapeutik obat-obat anti anxietas memiliki reinforcing properties yang lebih rendah daripada obat-obat golongan narkotika,
sehingga efek ketergantungan yang terjadi masih lebih rendah dibandingkan
efek ketergantungan obat akibat pemakaian obat-obat golongan narkotika)
Catatan :
-Ketergantungan relatif lebih sering terjadi pada individu dengan riwayat
peminum alkohol, penyalahgunaan obat-obat terlarang, atau individu dengan
kepribadian yang tidak stabil. Benzodiazepin tidak dianjurkan bagi pasien
yang termasuk dalam kategori ini
- Untuk mengurangi resiko ketergantungan obat, maksimum lama pemberian =
3 bulan (100 hari) dalam rentang dosis terapeutik.

Rebound Phenomena (iritabel, bingung, gelisah, insomnia, tremor, palpitasi,

keringat dingin, konvulsi, dll) terjadi akibat penghentian obat secara
mendadak.
Catatan : Untuk Benzodiazepine dengan waktu paruh pendek, gejala putus obat
terjadi lebih cepat dengan manifestasi lebih hebat dibandingkan dengan obat-obat
anti anxietas golongan benzodiazepin lainnya yang memiliki waktu paruh
panjang.2
Benzodiazepine dosis hipnotik pada kadar puncak dapat menimbulkan efek

samping berikut:

Malas atau tidak bermotvasi

Lamban

Inkoordinasi motorik

Gangguan koordinasi berpikir

Ataksia

Pandangan kabur

Diare

Mual atau muntah

Nyeri epigastrik atau sendi.

Kemampuan motorik lebih dipengaruhi dibandingkan kemampuan berpikir.

Semua efek tersebut dapat sangat mempengaruhi keterampilan mengemudi
dan psikomotor lainnya, efek residual terlihat pada beberapa benzodiazepine
dan berhubungan erat dengan dosis yang dberikan. Intensitas dan insiden
toksikasi

SSP

umumnya

meningkat

sesuai

dengan

usia

pasien,

farmakokinetik, dan farmakodinamik obat. Gejala over dosis / intoksikasi :

-

Kesadaran menurun, lemas, jarang yang sampai dengan coma.

Pernapasan, tekanan darah, denyut nadi menurun sedikit.

Ataksia, disartria, convulsion, refleks fisiologis menurun.

Terapi suportif : Tata laksana terhadap Respiratory Depression dan

shock.2
Terapi kausal : Benzodiazepine antagonist. Flumazenil (ANEXATE)
ampul 0,5mg/5 cc (IV).

Tidak ada kematian pada Diazepam sampai dengan 1400 mg dan

Chlorazepoxide 6000 mg (benzodiazepine merupakan golongan obat paling
aman dalam hal efek samping over dosis, jika dibandingkan dengan obat-obat
psikotropika lainnya).

Efek teratogenik (khususnya pada semester I) berkaitan dengan obat golongan

benzodiazepine yang dapat melewati placenta dan mempengaruhi janin.

Pemberian benzodiazepine saat persalinan (khususnya dosis tinggi) harus

dihindarkan

oleh

karena

dapat

menyebabkan

hypotonia,

penekanan

pernafasan, dan hipotermia pada anak yang dilahirkan.

Pada penderita usia lanjut dan anak dapat terjadi reaksi yang berlawanan
(paradoxical reaction), berupa : kegelisahan, iritabilitas, disinhibisi, spatisitas
otot meningkat, dan gangguan tidur.

1.6

Interaksi Obat

Benzodiazepine + CNS depressants (phenobarbital, alchohol, obat anti psikosis,

anti depresi, opiates) potensiasi efek sedasi dan penekanan pusat napas,
resiko timbulnya respiratory failure.

Benzodiazepine

CNS

stimulants

(amphetamine,

caffeine,

appetite

suppressants) = antagonisme efek anti anxietas, sehingga efek benzodiazepine

menurun.

Benzodiazepine + Neuroleptika = efek manfaat klinis dari Benzodiazepine

mengurangi kebutuhan dosis neuroleptika, sehingga resiko efek samping
neuroleptika berkurang.2

1.7

Cara Penggunaan
Pemilihan Obat

Golongan

Benzodiazepine

sebagai

obat

anti-anxietas

mempunyai

therapeutic ratio lebih tinggi dang lebih kurang menimbulkan adiksi

dengan toksisitas yang rendah, dibandingkan dengan meprobamate atau
phenobarbital. Disamping itu, phenobarbital

menginduksi enzim

mikrosomal hepar, sedangkan golongan benzodiazepine tidak.

Golongan Benzodiazepine = drug of choice dari semua obat yang

mempunyai efek anti-anxietas, disebabkan spesifisitas, potensi dan
keamanannya.

Spektrum klinis Benzodiazepine meliputi efek anti anxietas, anti

konvulsan, anti insomnia, dan premedikasi tindakan operatif.
-

Diazepam / Chlordoazepoxide : Broadspectrum

Nitrazepam / Flurazepam : dosis anti anxietas dan anti insomnia

berdekatan (non-dose related), lebih efektif sebagai anti insomnia.

Midazolam : onset cepat dan kerja singkat, sesuai kebutuhan untuk

premedikasi tindakan operatif.

Bromazepam, Lorazepam, Clobazam : dosis anti anxietas dan anti

insomnia berjauhan (dose-related), lebih efektif sebagai antianxietas.

Beberapa spesifikasi :
-

Clobazam = 1,5 benzodiazepine = psychomotor performance

paling kurang terpengaruh, untuk pasien dewasa dan usia lanjut
yang ingin lebih aktif.

Lorazepam = Benzodiazepine dengan waktu paruh pendek & tidak

mengalami akumulasi obat yang signifikan pada dosis klinik untuk
pasien-pasien dengan kelainan fungsi hati atau ginjal.

Alprazolam = paling luas digunakan. efektif untuk anxietas

antisipatorik, onset of action lebih cepat dan mempunyai
komponen efek antidepresi.

Sulpiride-50 = efektif untuk meredakan gejala somatik dan sindrom

anxietas dan paling kecil resiko ketergantungan obatnya.2

1.8

Pengaturan Dosis

Steady state (keadaan dengan jumlah obat yang masuk kedalam badan
sama dengan jumlah obat yang keluar dari badan) dicapai setelah 5-7 hari
dengan dosis 2-3 kali sehari (half life = < 24 jam). Onset of Action cepat
dan langsung memberikan efek.

Efek klinis terlihat bila kadar obat dalam darah telah mencapai steady
state.

Pengaturan dosis tidak perlu seperti neuroleptika dan antidepresan.

Mulai dengan dosis awal (dosis anjuran) naikkan dosis tiap 3-5 hari,
sampai mencapai dosis optimal dipertahankan 2-3 minggu
diturunkan 1/8x dosis sebelumnya (dosis terakhir yang sedang
dipertahankan) setiap 2-4 minggu dosis minimal yang masih efektif
(maintenance dose) bila kambuh dinaikkan lagi dan bila tetap efektif
pertahankan 4-8 minggu tapering off.2

1.9 Lama Pemberian

Pada sindrom anxietas yang disebabkan faktor situasi eksternal,

pemberian obat tidak lebih dari 1-3 bulan.

Pemberian yang sewaktu-waktu dapat dilakukan apabila sindrom

anxietas dapat diramalkan waktu datangnya dan hanya pada situasi
tertentu (anticipatory anxiety), serta terjadinya tidak sering.

Penghentian selalu secara bertahap(stepwise)agar tidak menimbulkan

gejala lepas obat (withdrawal symptoms).

10