Alginatos Importante Kelvin

UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR
FACULTAD DE QUIMICA Y FARMACIA
PROPUESTA DE UN METODO PARA LA ELABORACION DE

MICROESFERAS MATRICIALES DE ACIDO ACETILSALICILICO
UTILIZANDO ALGINATO DE SODIO
POR LA TECNICA DE GELIFICACION IONICA
TRABAJO DE GRADUACION PRESENTADO POR:

LYA CRISTABEL LOPEZ CORADO
MARVIN ALEXY VILLALTA HERNANDEZ
PARA OPTAR AL GRADO DE

LICENCIATURA EN QUIMICA Y FARMACIA
SEPTIEMBRE DE 2009
SAN SALVADOR, EL SALVADOR, CENTRO AMERICA.
UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR
RECTOR
MSc. RUFINO ANTONIO QUEZADA SANCHEZ
SECRETARIO GENERAL
LIC. DOUGLAS VLADIMIR ALFARO CHAVEZ
FACULTAD DE QUIMICA Y FARMACIA
DECANO
LIC. SALVADOR CASTILLO AREVALO
SECRETARIA
MSc. MORENA LIZETTE MARTINEZ DE DIAZ
COMITE DE TRABAJOS DE GRADUACION

COORDINADORA GENERAL
Licda. Mara Concepcin Odette Rauda Acevedo
ASESORA DE AREA DE INDUSTRIA FARMACEUTICA, COSMETICA Y

VETERINARIA.
Licda. Ana Cecilia Monterrosa Fernndez
ASESORA DE AREA DE CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS

FARMACEUTICOS, COSMETICOS Y VETERINARIOS.
Licda. Zenia Ivonne Arvalo de Mrquez
DOCENTE DIRECTOR
Lic. Ren Antonio Rodrguez Soriano
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos:
A Dios todo poderoso y a la Virgen Santsima por iluminarnos, por guiarnos,
ampararnos, protegernos y por habernos permitido llegar hasta esta etapa tan
importante en nuestras vidas.
A nuestros padres, por su amor, sacrificio, abnegacin y el esfuerzo econmico,
ya que sin ellos no hubiera sido posible el logro de tan anhelada meta.
A nuestros hermanos, por la comprensin y apoyo brindado.
A nuestros abuelos, tos/as y dems familia, por el apoyo, comprensin y ayuda
ofrecida.
A nuestro docente director de tesis Lic. Ren Antonio Rodrguez Soriano por
guiarnos en este trayecto, por sus sabios consejos, apoyo y conocimientos
proporcionados.
Al Dr. Jos Calero, por su inters, sus consejos y atenciones que nos llegaron
con tanta calidez desde Nicaragua.
A nuestros amigos, por el apoyo manifestado.
A Bayer Schering Pharma y Academia de Alta Cocina Le Bouquet, por la
materia prima donada; a Laboratorios Especializados en Control de Calidad
(LECC) por sus atenciones y servicios, los cuales han sido esenciales para el
culmen de este estudio.
Con cario,
Lya y Alexy
DEDICATORIA
Dedico este logro:

A Dios por iluminarme siempre.
A mis padres, abuelos, hermanos, tos/as y dems familia. Sin su ayuda no
hubiese logrado tan anhelada meta.
Los quiero,
Lya
DEDICATORIA
Al que Es, por permitirme recorrer el sendero de mi vida en compaa de

grandes ejemplos de templanza y fuerza, como lo han sido mis padres
(Albertina y Jess), de amor filial que ha sido orgullo y cario reflejado en mis
hermanos (Bladimir y Jordan), a mi familia (a mami Adela, en especial) que
como diferentes hilos se han entretejido para formar un manto que ha sido calor
en los momentos de frio, a todos aquellos que me han permitido el llegar hasta
este punto mi camino personal, a los que estuvieron y a los que aun estn,
gracias amigos.
Alexy
INDICE
Pg.
Resumen
Captulo I
1.0
Introduccin
xx
Captulo II
2.0
Objetivos
23
Captulo III
3.0
Marco Terico
3.1
Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin

oral
3.1.1
3.2
25
Definicin de forma farmacutica de liberacin modificada
3.4
25
Clasificacin de las formas farmacuticas de liberacin modificada

segn mecanismo general de accin
3.3
25
25
Clasificacin de las formas farmacuticas de liberacin modificada

segn el tipo de liberacin
26
3.3.1
Formas farmacuticas de liberacin sostenida
26
3.3.2
Formas farmacuticas de liberacin prolongada
27
3.3.3
Formas farmacuticas de liberacin repetida
27
3.3.4
Formas farmacuticas de liberacin retardada o diferida
28
Sistemas matriciales o sistemas polimricos
29
Pg.
3.4.1
Definicin
3.4.2
Mecanismo de accin de los sistemas matriciales o
3.4.3
3.5
3.6
3.7
3.8
29
polimricos
29
Sistema de matriz monoltica
30
Microesferas
38
3.5.1
41
Relacin entre microesferas y micropartculas
Mtodos de recubrimiento
44
3.6.1
Coacervacin o separacin de fases
45
3.6.2
Extraccin-evaporacin del disolvente
51
3.6.3
Polimerizacin interfacial
51
3.6.4
Atomizacin y atomizacin-congelacin
52
3.6.5
Suspensin en aire o recubrimiento en lecho fluido
53
3.6.6
Gelificacin inica
54
Polmeros
55
3.7.1
58
Clasificacin de los polmeros
Alginatos
60
3.8.1
Estructura Qumica
61
3.8.2
Propiedades de los Alginatos
62
3.8.3
Transicin de alginatos de Sol a Gel
63
3.8.4
Propiedades de la solucin de Alginato de sodio
66
Pg.
3.9
Controles de calidad para microesferas
68
3.9.1
Tamao
68
3.9.2
Morfologa
70
3.9.3
Rendimiento de produccin
71
3.9.4
Contenido de principio activo
72
3.9.5
Eficacia de encapsulacin
72
Captulo IV
4.0
Diseo Metodolgico
74
4.1
Tipo de estudio
74
4.2
Investigacin bibliogrfica
74
4.3
Parte experimental
75
4.3.1
Determinaciones
previas
la
elaboracin
de
las
75
Elaboracin de las microesferas matriciales de cido
75
microesferas matriciales
4.3.4
acetilsaliclico utilizando alginato de sodio y cloruro de

calcio
Captulo V
5.0
Resultados
94
5.1
Resultados obtenidos en la investigacin bibliogrfica
94
5.2
Resultados de las determinaciones previas a la elaboracin de las
94
microesferas matriciales.
Pag
5.2.1
Especificacin del instrumento ptimo de goteo
94
5.2.2
Determinacin de las condiciones de goteo de la solucin
94
de alginato de sodio y concentracin de cloruro de calcio

ptimas
5.2.3
5.3
Determinacin de temperatura de encapsulacin ptima
Resultados e interpretacin de resultados de la elaboracin de

microesferas
matriciales
de
cido
acetilsaliclico
96
97
utilizando
alginato de sodio y cloruro de calcio

5.3.1
Resultados
obtenidos
en
parmetros
cualitativos
102
morfologa y tamao
5.3.2
Resultados de los parmetros cuantitativos
103
Captulo VI
6.0
Conclusiones
107
Captulo VII
7.0
Recomendaciones
Bibliografa
Glosario
Anexos
111
INDICE DE ANEXOS
Anexo N
1
Monografa del alginato de sodio
Monografa de cloruro de calcio
Monografa del cido acetilsaliclico
Monografa del alginato de calcio
Mtodos para determinar el tamao y frecuencia de las partculas
Informe de anlisis de microesferas de alginato de calcio

conteniendo aspirina. Lote PROD01
Informe de anlisis de microesferas de alginato de calcio

conteniendo aspirina. Lote PROD02
Ejemplos de clculos
INDICE DE CUADROS
Cuadro N
Pg.
Especificacin del instrumento ptimo de goteo
95
Determinacin de las condiciones de goteo de la solucin de
96
alginato de sodio y concentracin de cloruro de calcio

ptimas.
3
Determinacin de temperatura de encapsulacin ptima
97
Elaboracin
98
de
microesferas
matriciales
de
cido

calcio. Ensayo 1
5
Elaboracin
de
microesferas
matriciales
de
cido
99

calcio. Ensayo 2
6
Elaboracin
de
microesferas
matriciales
de
cido
100

Calcio. Ensayo 3
7
Resultados obtenidos en los controles de las parmetros
102
cualitativos (morfologa y tamao)

8
Resultados
de
la
determinacin
del
rendimiento
de
103
Resultados obtenidos en la determinacin de eficacia de
104
produccin
9
encapsulacin
INDICE DE FIGURAS
Figura N
Pg.
Perfiles de concentracin plasmtica
28
Representacin esquemtica de la liberacin de

frmacos en un sistema de liberacin modificada
a travs del tiempo
30
Representacin de una matriz de gel verdadero
36
Representacin de una matriz de gel viscolizada
37
Ilustracin de microesferas
39
Ilustracin de nanoesferas
39
Diferencias estructurales entre microcpsulas,

microesferas y microcpsulas homogneas.
Estructuras
tpicas
de
microcpsulas
41
y
microesferas
42
Formacin de alginato de calcio
54
10
Imagen representativa de una microesfera de

alginato de calcio
55
11
Clasificacin de polmeros segn su estructura
59
12
Disposicin de las unidades monomricas de los
13
copolmeros
60
Componentes del cido algnico
62
Figura N
Pg.
14
Segmentos de bloque homopolimricos
63
15
Grfico viscosidad versus concentracin de Ca2+
64
16
Modelo de transicin de sol a gel alginato de

sodio versus alginato de calcio
17
Estructura qumica del cido acetilsaliclico
18
Esquema de funcionamiento de un equipo por el

mtodo de tamices
19
Anexo N 5
Anexo N 5
Esquema de funcionamiento del impactador de

cascada
21
Anexo N 3
Esquema hipottico de un tamiz de malla nmero

4
20
65
Anexo N 5
Esquema de funcionamiento del mtodo de

sedimentacin
Anexo N 5
22
Esquema de la relacin entre determinaciones
Anexo N 8
23
Esquema de la relacin entre los volmenes de la

solucin de cloruro de calcio y volmenes de la
solucin de alginato de sodio.
Anexo N 8
INDICE DE TABLAS
Tabla N
1
Pg.
Comparacin
entre
diferentes
tipos
de
matriz
hidrocoloide
38
Mtodos de microencapsulacin
44
Tipos de coacervacin
46
Cantidad de cloruro de calcio a utilizar segn l

porcentaje peso/volumen de la solucin a obtener
79
Cantidad de cloruro de calcio y agua desmineralizada

necesaria para preparar las concentraciones evaluadas
80
Slidos pesados
86
Lquidos medidos
86
Controles en proceso
88
Controles en producto terminado
89
10
Cantidad de materia prima y productos obtenidos en la

elaboracin de Lote PROD01
Anexo N 8
ABREVIATURAS
ASA:
cido Acetilsaliclico
ASTM:
American Society for Testing and Materials
APV:
cido Polivinlico
CAS:
Chemical Abstracts Service
FFLM:
Formas Farmacuticas de Liberacin Modificada
FQF:
Facultad de Qumica y Farmacia
HPLC:
High Performance Liquid Chromatography
HPMC:
Hidroxipropilmetilcelulosa
LD50:
Dosis Letal Media
LECC:
Laboratorios Especializados de Control de Calidad
PI:
Punto Isoelctrico
SB:
British Standards
UCA:
Universidad Centroamericana Jos Simen Caas
UES:
Universidad de El Salvador
UNSSA:
Universidad Nueva San Salvador
USAM:
Universidad Salvadorea Alberto Masferrer
USP:
United States Pharmacopeia
PROD01:
Ensayo N 3
PROD02:
Ensayo N 4
PROD03:
Ensayo N 5
RESUMEN
Actualmente las formas farmacuticas de liberacin modificada son una de las
presentaciones ms utilizadas en la administracin de frmacos, dentro de
stas se encuentran las recubiertas por diferentes medios polimricos que
proporcionan mltiples ventajas fsicas, qumicas y farmacolgicas. Las formas
farmacuticas recubiertas de aspirina disminuyen la epigastralga y pueden
mejorar su biodisponibilidad; a pesar de la importancia de dichas formulaciones
actualmente en El Salvador no se han elaborado antecedentes relativos a esta
temtica.
El
estudio
realizado
consisti
en
proponer
un
mtodo
para
la
microencapsulacin por gelificacin inica, el cual se basa en la dispersin del

compuesto que se va a encapsular, para el caso la aspirina, en una solucin de
alginato de sodio, adicionando dicha mezcla mediante goteo, sobre una
solucin de cloruro de calcio, producindose una gelificacin instantnea. Con
esto se obtienen esferas matriciales de alginato de calcio que al ser secadas
adoptan un dimetro de aproximadamente 1mm, las cuales son insolubles pero
permeables en medio acuoso.
Para la elaboracin de dichas esferas fue necesario realizar una serie de
determinaciones previas, por ejemplo instrumento ptimo de goteo, condiciones
de goteo de la solucin de alginato de sodio y concentracin de cloruro de
calcio ptimas.
Las microesferas obtenidas cumplieron con las especificaciones morfolgicas;

en cuanto al contenido de cido acetilsaliclico (ASA) encapsulada fue evaluado
en high performance liquid chromatography (HPLC), obtenindose un
rendimiento del 72.79 % de activo disperso en la muestra analizada, lo que
indica que el mtodo funciona, pero que es relativamente bajo en comparacin
a la declaracin de potencia expresada en la monografa de tabletas de aspirina
de liberacin retardada contenida en la United States Pharmacopeia (USP) 31.
La gelificacin inica es un mtodo sencillo para sustancias estables en medio
acuoso, pero complejo para aquellas inestables en dicho medio, por lo que se
recomienda la validacin del mtodo de fabricacin y del anlisis del principio
activo, para mejorar los resultados obtenidos.
I. INTRODUCCIN
xx
1.0 INTRODUCCIN
En la actualidad las formas farmacuticas de liberacin modificada son de las
ms utilizadas en la administracin de frmacos, debido a sus mltiples
ventajas, como podemos mencionar: proteger al principio activo de agentes
degradantes,
enmascaramiento
de
caractersticas
organolpticas
desagradables, reducir el efecto irritante, etc. Es por tal motivo que el

farmacutico debe estar a la vanguardia de los mtodos de fabricacin de
dichas formas farmacuticas, ya que ayudan a una farmacoterapia efectiva y a
que el paciente se sienta ms cmodo al administrarse su medicamento.
El presente trabajo pretende colaborar proporcionando conocimientos generales
sobre los diferentes mtodos utilizados para la fabricacin de dichas
formulaciones y propone un mtodo de elaboracin de microesferas matriciales
de cido acetilsaliclico (ASA) a partir de alginato de sodio y cloruro de calcio, el
cual fue adaptado a las condiciones del laboratorio de Tecnologa Farmacutica
de la Facultad de Qumica y Farmacia (FQF) de la Universidad de El Salvador
(UES), utilizando la tcnica de gelificacin inica por goteo, que consiste en
suspender o disolver el compuesto que se va a encapsular (en este caso
aspirina) en una solucin de alginato de sodio, adicionando la mezcla, mediante
goteo, sobre una solucin de cloruro de calcio, producindose una gelificacin
instantnea, obtenindose as una membrana o cubierta de alginato de calcio
sobre dicha mezcla. De esta forma se contribuye no solo a disminuir la irritacin
gstrica y el sabor desagradable que provoca la administracin de la aspirina en
xxi
formas farmacuticas slidas sin recubrir, sino tambin se proporciona un

apoyo bibliogrfico a estudiantes y personal docente de dicha facultad.
Se presenta en este documento una clasificacin respecto a Formas
Farmacuticas de Liberacin Modificada (FFLM), asimismo una serie de
antecedentes en relacin al cido acetilsaliclico y una amplia informacin
referente a los mtodos de microencapsulacin, haciendo nfasis en el mtodo
propuesto, de igual forma se plantea un procedimiento por medio del cual se
realiza la microencapsulacin de la aspirina, el cual puede ser tomado como
referencia para recubrir otros principios activos tomando en cuenta las
caractersticas propias de dicho activo, ya que esta tcnica es considerada
como una de las prcticas de microencapsulacin de fcil aplicacin y bajo
costo econmico.
El tiempo para la realizacin de este proyecto fue de12 meses partiendo de
Septiembre de 2008 a Septiembre de 2009.
II. OBJETIVOS
23
2.0 OBJETIVOS
2.1 Objetivo General

Proponer un mtodo para la elaboracin de microesferas matriciales de cido
acetilsaliclico utilizando alginato de sodio por la tcnica de gelificacin inica.
2.2 Objetivos Especficos

2.2.1 Recopilar bibliogrficamente los mtodos de fabricacin de las formas
farmacuticas de liberacin modificada, as como informacin
referente a microencapsulacin.
2.2.2 Elaborar un procedimiento para la obtencin de microesferas
matriciales a partir de alginato de sodio y cido acetilsaliclico
2.2.3 Realizar los controles de los parmetros cualitativos (tamao y
morfologa) y cuantitativos (rendimiento de encapsulacin, eficacia de
encapsulacin y contenido de principio activo) de las microesferas
obtenidas.
2.2.4 Presentar un informe de resultados del procedimiento realizado para
la obtencin de microesferas.
III. MARCO TERICO
25
3.0 MARCO TERICO

3.1 Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin oral
3.1.1 Definicin de forma farmacutica de liberacin modificada
Forma farmacutica obtenida por la aplicacin de procesos tecnolgicos a una
sustancia qumica determinada para modificar su interaccin con el medio en el
cual ser utilizada, con el fin de controlar el lugar, el momento, la duracin o la
magnitud de su accin.(2)
3.2 Clasificacin de las formas farmacuticas de liberacin modificada

segn mecanismo general de accin (2)
Las formas farmacuticas de liberacin modificada a menudo se han descrito
en la bibliografa bajo la denominacin de formas retardadas. Esta
denominacin es inapropiada, por cuanto las formas de liberacin modificada
no slo estn destinadas a retardar el efecto teraputico del principio activo
medicamentoso, sino tambin a prolongar su accin. En efecto, la liberacin
modificada de frmacos en el tracto digestivo implica, suministrar dicho activo
en el organismo mediante una forma farmacutica, que acte como un
dispositivo con un perfil de cesin determinado, generando como consecuencia
un mecanismo de accin conocido, el cual puede ser catalogado en una de las
siguientes categoras:
26
- Sistemas que liberan el principio activo durante un periodo prolongado de

tiempo de acuerdo con una cintica predecible, con el fin de retardar el
tiempo en que se obtiene un nivel plasmtico dentro de la zona teraputica.
- Sistemas diseados para modificar la velocidad de trnsito de la forma
farmacutica a lo largo del tracto.(2)
3.3 Clasificacin de las formas farmacuticas de liberacin modificada

segn el tipo de liberacin
La terminologa utilizada para definir las formas farmacuticas orales de
liberacin modificada es amplia y confusa. No obstante, ha habido diversos
intentos de clasificacin, siendo quizs el ms clarificador el propuesto por
Ballard y Nelson (1970), que las dividen en las siguientes:(20)
3.3.1 Formas farmacuticas de liberacin sostenida

Liberan inicialmente la cantidad necesaria de frmaco para conseguir tener la
respuesta farmacolgica deseada de forma rpida y, posteriormente, en una
cantidad adecuada y constante para que la velocidad de absorcin del frmaco
sea igual a la velocidad de eliminacin durante un tiempo prolongado,
normalmente de 10 a 24 horas.(20) Presentando as, una cintica de liberacin
del principio activo de orden cero, con lo que se consigue que el nivel
plasmtico del frmaco se mantenga constante. Un ejemplo de estos sistemas
son los comprimidos osmticos.
27
3.3.2 Formas farmacuticas de liberacin prolongada

En estas formulaciones el frmaco se libera inicialmente en la cantidad
suficiente para producir la accin teraputica o incluso en un pequeo exceso
nunca nocivo para el organismo, para despus continuar liberndolo de forma
lenta pero a una velocidad que no siempre es igual a la velocidad de
eliminacin. Es decir, presentan una liberacin lenta pero no constante,
observndose un nivel plasmtico que vara dentro de la zona teraputica,
describiendo una curva amplia. Un ejemplo de ello seran los comprimidos
matriciales, tanto hidrfilos como lipfilos. (20)
3.3.3 Formas farmacuticas de liberacin repetida

Son aquellas formas farmacuticas que inicialmente proporcionan una dosis
simple de frmaco y a un tiempo posterior liberan otra dosis similar; en el
intervalo de tiempo entre la liberacin de una dosis y otra, no existe liberacin
de principio activo. Se trata de liberar el frmaco en dos o ms dosis iguales
espaciadas en el tiempo. Puede disearse un medicamento de liberacin
repetida introduciendo tres tipos de minigrnulos (pellets) del frmaco en una
cpsula dura de gelatina, de manera que cada tipo se disgregue a un tiempo
distinto una vez administrada la cpsula. Igualmente sucede si se disea un
comprimido consistente en un ncleo que contiene la que ser la segunda
dosis, rodeado por una pelcula gastrorresistente y, cubriendo sta, otra pelcula
28
gastrosoluble conteniendo la primera dosis: la primera dosis se liberar en el

estmago y la segunda dosis no se liberar hasta llegar al intestino delgado. (20)
3.3.4 Formas farmacuticas de liberacin retardada o diferida

Liberan el principio activo despus de transcurrido un tiempo de latencia, por lo
que no se obtienen niveles plasmticos del frmaco hasta que la forma
farmacutica se encuentre en la zona del tracto digestivo en donde se desea
que se active el sistema. Ejemplos de ello lo constituyen los clsicos
comprimidos gastrorresistentes y los sistemas colnicos (sistemas de liberacin
de frmacos en la primera porcin del colon).(20)
Con el fin de una mejor ilustracin de lo anterior, la siguiente figura representa

los diferentes perfiles de concentracin plasmtica obtenidos a partir de
Concentracin de frmaco en sangre
distintos tipos de formas farmacuticas orales de liberacin modificada.
Posibilidad de
efectos
A: Forma convencional
secundarios
B: Accin retardada
Concentracin
eficaz
Dbil
o
nula
respuesta
farmacolgica
C: Accin repetida
D: Accin prolongada
E: Accin sostenida
Tiempo
Figura N1 Perfiles de concentracin plasmtica
29
3.4 Sistemas matriciales o sistemas polimricos

3.4.1 Definicin
Un sistema matricial es aquel en el cual el frmaco se dispersa como partculas
slidas dentro de una matriz porosa formada por un polmero insoluble, como
cloruro de polivinilo. (2)
3.4.2 Mecanismo de accin de los sistemas matriciales o polimricos

Inicialmente las partculas del frmaco situadas en la superficie de la unidad de
liberacin se disolvern en distancias sucesivas mayores desde la superficie de
la unidad de liberacin y se liberara por difusin en los poros hacia el exterior de
la unidad de liberacin. En consecuencia, la distancia de difusin del frmaco
disuelto aumentar a medida que avance el proceso de liberacin y la liberacin
del frmaco ser proporcional a la raz cuadrada del tiempo, es decir, M=kt1/2, si
se expresa como cantidad acumulada del frmaco (M) liberada desde una
matriz en la que estn suspendidas las partculas del frmaco.(2) (Ver Figura N
2).
Los principales factores de la formulacin por los cuales puede controlarse la
velocidad de liberacin desde el sistema matricial son:
- La cantidad de frmaco que hay en la matriz
- La porosidad de la unidad de liberacin
- La longitud de los poros en la unidad de liberacin y de la tortuosidad del poro)
30
Figura N 2. Representacin esquemtica de la liberacin de

frmaco en un sistema de liberacin modificada a
travs del tiempo.
- La solubilidad del frmaco (que regula el gradiente de concentracin)

Aunque los sistemas matriciales se han diseado tradicionalmente como
sistemas unitarios, normalmente comprimidos preparados por tableteado,
tambin se usan otros procedimientos de preparacin, en especial para
unidades de liberacin ms pequeas que los comprimidos. Ejemplo de estas
tcnicas son la extrusin, la solidificacin por vaporizacin y la formacin de
bastoncillos.(2)
3.4.3 Sistema de matriz monoltica

Estos sistemas pueden dividirse en dos grupos: (2)
- Aquellos con las partculas farmacolgicas dispersadas en una matriz soluble
que va liberando el frmaco al disolverse, o al hincharse y disolverse (matrices
de coloide hidrfilo).
- Aquellos con las partculas farmacolgicas dispersadas en una matriz
insoluble y en donde el frmaco se libera cuando un solvente penetra en la
31
matriz y disuelve las partculas (matrices lipdicas y matrices de polmeros

insolubles).
Los frmacos dispersados en una matriz soluble se liberan de forma sostenida

gracias a la lenta disolucin de la matriz. Los excipientes empleados para
obtener una matriz soluble suelen ser los mismos que se utilizan para elaborar
revestimientos solubles. Tambin pueden emplearse grasas y ceras de
disolucin lenta. Se han empleado polmeros sintticos, como polisteres y
polianhdridos. Estos sufren erosin superficial escasa o nula erosin central. Si
la matriz se presenta con geometra convencional de un comprimido, la
superficie de la matriz disminuye progresivamente al contactar con los medios
de disolucin y, por tanto, disminuye la liberacin del frmaco.
Las partculas farmacolgicas pueden incorporarse en una matriz insoluble. El

frmaco se libera de estas matrices cuando penetra en ellas el lquido, que
disuelve las partculas y hace posible su difusin a travs de poros llenos de
lquidos. Este tipo de sistema de administracin no es adecuado para la
liberacin de compuestos insolubles o de baja solubilidad acuosa.
En la preparacin de matrices insolubles se puede utilizar polmeros hidrfobos
como acetato de polivinilo, etilcelulosa y algunas ceras.(2)
32
a. Sistema de matriz lipdica.

Las matrices de cera se basan en un concepto sencillo. Son fciles de elaborar
mediante compresin directa, compactacin con rodillos o granulacin en
caliente.
La matriz se prepara a partir de mezcla de los componentes en polvo. El
compuesto activo queda contenido en una matriz hidrfoba que se mantiene
intacta durante la liberacin del frmaco. La liberacin se produce cuando un
medio acuoso disuelve el agente formador de canales, que se escurre hacia
fuera de la matriz. El agente activo se disuelve en el medio acuoso y difunde
hacia el exterior de la matriz a travs de estos capilares rellenos de agua.
Las matrices de cera constituyen un sistema sencillo y poco sofisticado que
controla de forma no muy precisa la velocidad y magnitud de la liberacin del
frmaco. La liberacin no suele seguir una cintica de orden cero, por lo que
hay pocas posibilidades de modificarla.
Estas matrices no se utilizan muy a menudo, aunque es interesante
conocerlas.(2)
b. Sistemas de matriz de polmeros insolubles (matriz inerte)

En los sistemas de matriz inerte el frmaco esta incrustado en un polmero
inerte insoluble en los lquidos gastrointestinales. La liberacin del frmaco a
partir de las matrices inertes se ha comparado con el escurrido de una esponja.
La velocidad de liberacin depende de la difusin de las molculas del frmaco,
33
disueltas en una solucin acuosa, a travs de una red de capilares formada

entre las partculas de polmero compactadas. Las matrices permanecen
intactas durante el trnsito gastrointestinal, lo que ha provocado inquietud por la
posible impactacin en el intestino grueso y por la posibilidad de que los
pacientes se asusten al ver restos de la matriz en las heces.
La velocidad de liberacin de un frmaco a partir de una matriz inerte puede
modificarse cambiando la porosidad y tortuosidad de la matriz, es decir, su
estructura porosa. La adicin de sales o solutos hidrfilos formadores de poros
influir mucho, al igual que la manipulacin de distintas variables durante la
elaboracin.
La fuerza de compresin determina la porosidad de la matriz, que a su vez
determinar la liberacin del frmaco. En general, cuanto ms rgida y menos
porosa sea una matriz, ms lenta ser la liberacin del frmaco, en relacin con
una matriz menos compacta.(2)
c. Sistema de matriz colide hidrfila

Estos sistemas se denominan tambin matrices hinchables-solubles. En general
se componen de una mezcla de frmaco y un polmero hidrfilo que puede
hincharse con el agua. Estos sistemas se hinchan, sufren erosin por formacin
de gel y se disuelven en medios acuosos.
Su comportamiento contrasta con el de un hidrogel verdadero que se hincha en
contacto con el agua, pero no se disuelve.(2)
34
Fundamento del diseo de matrices hidrfilas
Este sistema se compone de una mezcla de frmaco, coloide hidrfilo, algn

modificador de la liberacin y un lubricante/deslizante. Al entrar en contacto con
el agua, el coloide hidrfilo se hincha formando una capa de matriz hidratada,
controlando as, la difusin del agua hacia la matriz. Y la difusin del frmaco a
travs de la capa de matriz hidratada controla la velocidad de liberacin. La
capa de matriz hidratada externa acaba erosionndose y disolvindose; la
velocidad de erosin depende de la naturaleza del coloide.
Los geles de coloide hidrfilo pueden considerarse como una red de fibrillas de
polmero que se entrelazan de alguna manera. Existe tambin una fase
continua en los intersticios que dejan las fibrillas y a travs de ella difunde el
frmaco. Estos intersticios estn interconectados y son similares a los capilares
tortuosos de las matrices de cera.
La tortuosidad de la va de difusin y la microviscosidad e interacciones en el
espacio intersticial controlan la difusin del frmaco a travs de la capa de gel
hidrato y, por tanto, controlan tambin la liberacin del frmaco.(2)
Mecanismo de accin de los sistemas de matriz hidrfila
Cuando una matriz de frmaco/polmero cristalino se introduce en un medio

acuoso, el agua penetra en la red del polmero. Al aumentar la cantidad de agua
se produce una transicin de un estado cristalino a un estado parecido a la
goma, debido a la baja de la temperatura de cristalizacin por la presencia de
35
agua a temperatura ambiente. La entrada del solvente (agua) induce tensiones

en el polmero de la matriz. Con el tiempo, el polmero de la matriz se relaja, lo
que se manifiesta como hinchazn. Es posible diferenciar tres frentes durante
la hidratacin: erosin, difusin e hinchazn.
El mecanismo preciso de liberacin del frmaco depende de las contribuciones

relativas de la hinchazn y la disolucin. La liberacin del frmaco a partir de
matrices solubles hinchables es constante cuando los frentes de hinchazn y
erosin se sincronizan, pero no es lineal cuando no sucede esto. Se ha
investigado la liberacin del diclofenaco sdico a partir de matrices de APV y de
HPMC. Se observ que si los frentes se sincronizaban cuando el grosor de la
capa de gel tenda a aumentar y disminua la cantidad de frmaco liberado,
dando lugar a una cintica no lineal.(2)
Tipos de matrices hidrfilas
Geles verdaderos
Estos sistemas interaccionan en presencia de agua formando una estructura
polimrica entrelazada y dejando una fase contina atrapada en los intersticios
de la red. Los enlaces cruzados son ms que simples enlaces de hidrgeno al
azar entre cadenas polimricas adyacentes (por ejemplo, cido algnico en
presencia de cationes di o trivalentes, gelatina): en este caso limitan la
movilidad de las cadenas polimricas y confieren estructura al gel (Figura N 3).
36
Los enlaces cruzados pueden ser enlaces qumicos o fsicos, por ejemplo,
formaciones de triple hlice en los geles de gelatina, basados en enlace de
hidrgeno. Las porciones de las cadenas polimricas situadas entre los enlaces
cruzados pueden moverse, pero estos puentes limitan el movimiento global de
las cadenas.
Figura N 3. Representacin de una matriz de gel verdadero.
Matrices viscosas o viscolizadas

En presencia de agua estos sistemas forman una matriz cuya viscosidad
aumenta simplemente debido al enredamiento de cadenas polimricas
adyacentes, sin autnticos puentes entre ellas (Figura N 4). Se trata de una
estructura dinmica. Las cadenas pueden moverse entre s y el frmaco difunde
a travs de la fase intersticial, pero las vas no son fijas. Ejemplo de este tipo de
matriz son las de hidroxipropilmetilcelulosa y alginato sdico en agua.(2)
37
Comparacin entre los diferentes tipos de matrices coloides
Las diferencias entre los distintos tipos de matrices hidrocoloides se resumen

en la Tabla N 1. Hay que tener en cuenta que se han simplificado. En general,
la viscosidad del material no es un buen indicador de la funcionabilidad de cada
sistema. Puede servir como control de calidad de los materiales formadores de
matrices.(2)
Figura N 4. Representacin de una matriz viscolizada.

Ventajas de los sistemas de matriz hidrfila(2)
Su concepto es relativamente sencillo
Los excipientes suelen ser baratos y considerados seguros
Pueden llevar grandes cargas de frmaco
Son erosionables, lo que reduce la aparicin de restos de matriz
en las heces.
Son fciles de fabricar con equipos fcilmente accesibles,
mediante
compresin
compactacin con rodillos.
directa,
granulacin
hmeda
38
TABLA N 1. COMPARACIN ENTRE DIFERENTES TIPOS DE MATRIZ

HIDROCOLOIDE(2)
Geles verdaderos
Matrices viscosas
La difusin se produce a travs de la fase
La difusin se produce a travs de la fase
continua de los intersticios del gel
continua atrapada entre cadenas polimricas

adyacentes
Los puentes cruzados son ms o menos fijos
No existen enlaces cruzados fijos
una vez formado el gel
La viscosidad global del gel deriva de la
La viscosidad global se relaciona con el
estructura
rendimiento
de
las
cadenas
polimricas
de
cadenas
polimricas
entrecruzadas con una contribucin de la fase
adyacentes que se mueven libremente dentro
continua
de la fase continua
La viscosidad global generalmente no se
La viscosidad global puede relacionarse con
relaciona con la difusin
la difusin
La viscosidad en el gel se relaciona con la

microviscosidad
3.5 Microesferas
La microencapsulacin de medicamentos, desde el punto de vista tecnolgico,
podra definirse como el proceso de recubrimiento de medicamentos, bajo la
39
frmula de molculas, partculas slidas o glbulos lquidos, con materiales de

distinta naturaleza, para dar lugar a partculas de tamao micromtrico. El
producto resultante de este proceso tecnolgico recibe la denominacin de
"micropartculas", "microcpsulas" o "microesferas" (Figura N 5), sistemas que
se diferencian en su morfologa y estructura interna, si bien todos ellos
presentan como caracterstica comn su tamao de partcula, el cual es
siempre inferior a 1mm. Cuando las partculas poseen un tamao inferior a
1m, el producto resultante del proceso de microencapsulacin recibe la
denominacin de "nanoesferas" o "nanopartculas" (Figura N 6).
Figura N 5. Ilustracin de microesferas
Figura N 6. Ilustracin de nanoesferas
40
El producto resultante de la microencapsulacin ha recibido diferentes

denominaciones que atienden a su morfologa y estructura interna, existiendo
como factor comn el tamao micromtrico. Las microesferas se diferencian de
las micropartculas por la forma esfrica de las primeras. Adems, las
microesferas y micropartculas pueden presentar una estructura de tipo
capsular o matricial.(6) Para entender mejor lo anterior se presentan las
siguientes definiciones:(10)
- Microcpsulas: partculas esfricas constituidas por un recubrimiento slido
que contiene en su interior una sustancia slida, lquida o pastosa. Cada
microcpsula constituye un sistema reservorio que da lugar a un estado de
heterogeneidad mximo.
- Microesferas: partculas esfricas constituidas por una red continua de
material soporte o polimrico en el cual la sustancia a encapsular esta
dispersada al estado molecular (solucin slida) o al estado particular
(dispersin slida). Esta estructura, en estado de homogeneidad mximo,
constituye un sistema matricial.
-
Microcpsulas
Homogneas
(formas
multinucleares)
microesferas
heterogneas (dispersiones particulares): son sistemas intermedios entre

los
dos
estados
posibles
de
heterogeneidad
(microcpsulas)
homogeneidad (microesferas). Se identifican por la presencia de zonas

ricas y pobres en principio activo y por tener una estructura interna de tipo
dispersin cristalina.(10)
41
Para ilustrar lo mencionado se presenta la Figura N 7.

Principio activo
Matriz polimrica
a. Microcpsula
b. Microcpsula homognea o
microesfera heterognea
Principio activo + matriz polimrica

c. Microesfera
Figura N 7. Diferencias estructurales entre microcpsulas,

microesferas y microcpsula homognea.
3.5.1 Relacin entre microesferas y micropartculas

Las microesferas se diferencian de las micropartculas por la forma esfrica de
las primeras. Adems, las microesferas y micropartculas pueden presentar una
estructura de tipo capsular o matricial. En el primer caso, el principio activo se
encuentra incluido en una especie de reservorio, que puede ser de naturaleza
lquida o slida, el cual se haya envuelto por una fina pelcula del material de
recubrimiento. En el segundo caso, el principio activo se encuentra altamente
disperso, bajo la forma de diminutas partculas o de molculas, en el material de
recubrimiento.(20)
42
Multinuclear
Mononuclear
esfrica
irregular
Microcpsulas de
Microcpsulas
doble pared
encapsuladas
esfrica
Multinuclear
irregular
agrupada
Multinuclear
Cubierta
Cubierta
Ncleo
Matriz
Principio
activo
Microcpsula
Microesfera
Figura N 8. Estructuras tpicas de microcpsulas

microesferas
Dependiendo del mtodo de microencapsulacin que se emplee, se obtendrn

microcpsulas con una u otra estructura (Figura N 8), aunque el tipo ms
comnmente obtenido son esferas con un solo ncleo.(6)
43
Tanto las micropartculas como las microcpsulas pueden constituir por s

mismas una forma farmacutica o bien pueden ser acondicionadas en una
forma farmacutica secundaria. De este modo, las micropartculas pueden
administrarse bajo la forma de suspensin o incluidas en una cpsula o en un
comprimido, estando la forma farmacutica final condicionada por la va de
administracin.
La mayora de las microcpsulas presentes hoy en da en el mercado estn
destinadas a administracin oral; no obstante, existe un nmero en previsible
crecimiento de microcpsulas administrables por va parenteral.
Hay muchas razones que justifican la microencapsulacin de frmacos:(6)
Asegurar una proteccin del principio activo frente a los agentes

atmosfricos que comportaran su degradacin. Es el caso de las
vitaminas A y K, que son sensible a la luz.
Enmascarar caractersticas organolpticas desagradables de ciertos

principios activos como tetraciclinas, cistena, ampicilina.
Reducir el efecto directo irritante causado por algunos medicamentos en

la mucosa gstrica; se ha visto que preparaciones de liberacin
controlada de cido acetilsaliclico reducen significativamente el dao
gstrico en comparacin con formulaciones convencionales.
Modificar la solubilidad de un frmaco.
Proteger principios activos incompatibles entre s.
44
Conseguir una liberacin sostenida o controlada del principio activo a

partir de la forma farmacutica. Esta es, en la actualidad, la aplicacin
ms frecuente de la microencapsulacin.
3.6 Mtodos de recubrimiento

En la actualidad, el nmero de mtodos de microencapsulacin patentados
asciende a varios centenares y es previsible que ese nmero siga creciendo en
la medida en que vayan apareciendo nuevos materiales de microencapsulacin
y surjan nuevos principios activos que requieran procesamientos especficos
para su microencapsulacin.(28) No obstante, la mayora de los mtodos que hoy
se desarrollan a nivel industrial podran agruparse en las categoras que se
presentan en la Tabla N 2.
TABLA N 2. MTODOS DE MICROENCAPSULACIN

MTODO
MEDICAMENTO
TAMAO DE PARTICULA
Slido - lquido
1 1000 m
Polimerizacin interfacial
Slido - lquido
1 1000 m
Extraccin/evaporacin disolvente
Slido - lquido
0,1 1000 m
Atomizacin y atomizacin -congelacin
Slido - lquido
1 1000 m
Suspensin en aire
Slido
50 5000 m
Gelificacin inica
Slido
> 1000 m
Coacervacin
(Separacin de fases)
45
3.6.1 Coacervacin o separacin de fases

Bajo la denominacin de coacervacin o separacin de fases se agrupa una
serie de tcnicas de microencapsulacin que se basan en la induccin por
algn procedimiento de la desolvatacin del polmero que, a continuacin, se
deposita en forma de gotculas de coacervado alrededor del medicamento que
se va a encapsular.
Se obtienen dos fases lquidas, una rica (coacervado) y otra pobre en coloides
(sobrenadante). La coacervacin es una etapa intermedia entre disolucin y
precipitado; es decir, conlleva una desolvatacin parcial en contraposicin a la
desolvatacin exhaustiva asociada al proceso de precipitacin. Cualquier factor
que induzca la desolvatacin del polmero producir el fenmeno de
coacervacin. Entre los procedimientos inductores de la coacervacin se puede
destacar un cambio en la temperatura, una modificacin del pH y la adicin de
un no solvente, una sal o un polmero incompatible. (28)
a. Etapas del proceso de microencapsulacin por coacervacin (28)

El proceso de microencapsulacin por coacervacin consta de las siguientes
etapas:
- Dispersin mediante agitacin adecuada del compuesto que se va a
encapsular (lquido o partculas slidas) en una solucin del polmero/s
formador/es de cubierta.
46
- Induccin de la coacervacin por alguno de los procedimientos sealados. Se

observa que el sistema sufre una opalescencia y, al microscopio ptico, las
gotculas de coacervado presentan una apariencia semejante a la de una
emulsin.
- Deposicin (adsorcin) de las gotculas de coacervado alrededor de los
ncleos que va a encapsular. El sobrenadante, en principio turbio, se va
clarificando a medida que transcurre el proceso de coacervacin. La
deposicin continuada de la cubierta es promovida por una reduccin de la
energa libre interfacial del sistema, debido a una disminucin del rea
superficial durante la coalescencia de las gotculas lquidas polimricas.
- Coalescencia de las gotculas de coacervado para formar una cubierta
continua alrededor de los ncleos.
- Endurecimiento de la cubierta de coacervado, sometiendo al sistema a un
enfriamiento y aadiendo (de manera opcional) un agente reticulante.
Finalmente, las microcpsulas (estructura de tipo reservorio) obtenidas son
aisladas por centrifugacin o filtracin.
Tipos de coacervacin(28)
TABLA N 3. TIPOS DE COACERVACIN
EN FASE ACUOSA
Simple
EN FASE RGANICA
Inducida por un cambio de temperatura
Inducida por la adicin de un no solvente
Compleja
Inducida por la adicin de un polmero incompatible
47
Coacervacin en fase acuosa

Esta tcnica implica la utilizacin de agua como disolvente y un polmero
soluble en agua como material de recubrimiento y permite la encapsulacin de
medicamentos insolubles en dicho lquido. El principio activo es dispersado
directamente en la solucin polimrica o en un aceite que, a su vez, es
emulsificado en la solucin polimrica.
La principal ventaja de este mtodo es que transcurre en un medio totalmente
acuoso y que los polmeros utilizados (de origen natural) carecen de
toxicidad.(28)
Coacervacin simple
Este procedimiento se basa en la utilizacin de un nico polmero para formar la
cubierta y de una sal o de un no solvente del polmero para inducir la
coacervacin. El polmero empleado es normalmente la gelatina, cuyas
soluciones gelifican (a concentraciones superiores al 1.00 %) a temperaturas
inferiores a 30 . Para inducir la coacervacin se puede aadir un no solvente
miscible con el agua (disolvente polar: acetona, etanol, isopropanol) o una sal
(sulfato sdico, sulfato amnico). Otras combinaciones polmero/agente inductor
utilizadas en la prctica para microencapsular medicamentos son agar/acetona,
alcohol polivinlico/propanol, metilcelulosa/acetona y pectina/isopropanol.(28)
48
Coacervacin compleja
Coacervacin compleja es el proceso de separacin de fases que tiene lugar de
forma espontnea cuando en un medio acuoso se mezclan dos o ms coloides
que presentan carga opuesta (policatin y polianin), como consecuencia de la
atraccin
electrosttica
que
sufren.
En
los
procedimientos
de
microencapsulacin por coacervacin compleja se utilizan generalmente

combinaciones de una protena y un polisacrido, en concreto gelatina y goma
arbiga (goma acacia). La gelatina es una protena anfotrica (presenta carga
positiva a valores de pH inferiores a su punto isoelctrico -PI-, y carga negativa
a valores de pH superiores que deriva del colgeno y resulta muy adecuada
para la coacervacin debido a que su especial configuracin facilita la oclusin
de una considerable cantidad de agua. La goma arbiga presenta carga
negativa en todo el rango de pH. En consecuencia, a pH inferiores a su PI, la
gelatina est cargada positivamente e interacciona con las molculas de goma
arbiga, con lo que se produce una neutralizacin de cargas y una
desolvatacin de la mezcla polimrica, que se separa en una fase lquida o
coacervado complejo. En el proceso de microencapsulacin por coacervacin,
el aspecto ms importante que hay que tener en cuenta es el control del pH, ya
que determina la ionizacin de ambos coloides, as como la proporcin relativa
en que se mezclan stos y la concentracin polimrica total.(28)
49
Coacervacin en medio no acuoso

Esta tcnica se utiliza principalmente para la microencapsulacin de
medicamentos solubles en agua. Para formar la cubierta, se utilizan polmeros
solubles en disolventes orgnicos, entre los que se destacan la etilcelulosa y los
polmeros de la familia del poli(cido lctico). El polmero se disuelve bajo
determinadas condiciones en un disolvente orgnico de naturaleza apolar y el
material que se va a encapsular se suspende o emulsifica en la solucin
polimrica. A continuacin, por un procedimiento determinado se produce la
desolvatacin del polmero que se deposita alrededor del ncleo. (28)
Coacervacin en fase orgnica

Coacervacin por un cambio de temperatura
El procedimiento de microencapsulacin por un cambio de temperatura implica
la utilizacin de un polmero que es soluble en un disolvente orgnico a una
temperatura elevada e insoluble en el mismo disolvente a temperatura
ambiente. Generalmente, se utiliza la etilcelulosa que, siendo insoluble en
ciclohexano a temperatura ambiente, se solubiliza a temperaturas prximas a la
de ebullicin de dicha sustancia (78-80). El proc edimiento consiste en
suspender el principio activo que se va a encapsular en una solucin al 2% de
etilcelulosa en ciclohexano a 80. A continuacin s e procede al enfriamiento
gradual, bajo agitacin, de la solucin hasta temperatura ambiente, lo que
provoca la insolubilizacin o separacin del polmero en forma de una fase
50
lquida y su deposicin alrededor de las partculas del material que se va a

encapsular. A temperatura prxima a la ambiente, la cubierta se solidifica,
obtenindose
las
microcpsulas,
que
son
recogidas
por
filtracin
centrifugacin y secadas. (28)
Coacervacin por adicin de un no solvente

En este procedimiento de microencapsulacin, la separacin de fases es
inducida por la lenta adicin de un no solvente sobre una solucin del
polmero formador de cubierta en un disolvente orgnico adecuado, que
contiene el material que va a encapsularse en suspensin. Se entiende por no
solvente aquel disolvente que es miscible con el disolvente del polmero y en
cual el polmero es insoluble. A medida que se adiciona el no solvente, se
provoca la insolubilizacin del polmero que se deposita alrededor de las
partculas en suspensin. Al final del proceso, se aade un volumen elevado del
no solvente con la finalidad de endurecer las microcpsulas. (28)
Adicin de un polmero incompatible

Se basa en inducir la separacin de fases aadiendo un polmero incompatible
con el polmero formador de cubierta. Es incompatible el polmero que presenta
una mayor solubilidad en el disolvente que el propio polmero de recubrimiento,
no teniendo, en cambio, afinidad por el material que se va a encapsular. Por lo
tanto, a medida que se aade el polmero incompatible, se produce la
51
desolvatacin de recubrimiento, que se separa y deposita alrededor de las

partculas suspendidas en el medio. (28)
3.6.2 Extraccin-evaporacin del disolvente

Esta denominacin ha sido normalmente asignada a un conjunto de
procedimientos en los que se da como circunstancia comn la formacin de una
emulsin que puede ser de tipo O/W y tambin O/O. En ambos casos, la fase
interna de la emulsin es un disolvente orgnico que presenta una solubilidad
limitada en la fase externa de la emulsin que puede ser agua o aceite.
Adems, es fundamental la incorporacin de un agente tensioactivo en la fase
externa de la emulsin. Una vez formada la emulsin, se puede extraer el
disolvente con otro lquido el cual es soluble en el disolvente o evaporar el
disolvente para conseguir la precipitacin gradual del polmero a medida que se
va eliminando el disolvente, dando lugar a las microesferas. (28)
3.6.3 Polimerizacin interfacial

Este proceso se produce en el seno de una emulsin en cuya interfaz se
desarrolla un proceso de polimerizacin, lo que da lugar a la formacin de las
microcpsulas. Este mtodo es muy utilizado en otros mbitos; sin embargo, en
el campo de los medicamentos o materiales biolgicos, su inters ha sido muy
escaso. Merece la pena destacar nicamente el mtodo propuesto por Chang
para la formacin de microcpsulas de poliamida (nylon) como consecuencia de
52
la reaccin interfacial de los monmeros hexametilenodiamina y cloruro de

sebacoilo. (28)
3.6.4 Atomizacin y atomizacin-congelacin

Estos dos mtodos de microencapsulacin, que transcurren en una etapa nica,
presentan la ventaja de su extraordinaria rapidez y sencillez, lo que los
convierte en muy tiles para la produccin industrial de micropartculas. (28)
a. Atomizacin
El principio activo se disuelve o dispersa en una solucin del polmero en un
disolvente adecuado y la mezcla se pulveriza en una cmara en cuyo interior
circula aire caliente (150-200) capaz de suminist rar la temperatura de
vaporizacin necesaria para eliminar el disolvente del material de cubierta, con
lo que se obtiene el producto microencapsulado.(28)
b. Atomizacin-congelacin
Este procedimiento se diferencia del anterior en que, en lugar de atomizar el
material formador de cubierta disuelto, ste es sometido a un proceso de fusin,
pulverizndose a continuacin (a una temperatura suficientemente elevada) la
masa fundida en una cmara en la que circula una corriente de aire fro (20) o
un gas previamente enfriado. El principio activo va incorporado en la masa
fundida, disuelto o dispersado en la misma. Los materiales utilizados para
53
formar la cubierta son productos de bajo punto de fusin entre los que se
destacan las ceras, las grasas y los cidos grasos, los cuales, si bien son
slidos a temperatura ambiente, se funden a una temperatura relativamente
baja (40-50). Es una tcnica muy adecuada para la
encapsulacin de
compuestos termolbiles.(28)
3.6.5 Suspensin en aire o recubrimiento en lecho fluido

Se trata de un procedimiento de microencapsulacin fsico o mecnico que se
limita nicamente al recubrimiento de partculas slidas de medicamento con un
material determinado, lo que da lugar a estructuras tipo reservorio. El proceso
transcurre en unos aparatos denominados aparatos de recubrimiento en lecho
fluido de los cuales el ms difundido es el sistema Wurster. Este sistema
consta de una malla metlica en la que se colocan las partculas de
medicamento que se desean recubrir. Las mismas se mantienen en suspensin
gracias a la circulacin de una corriente de aire en sentido ascendente a travs
de la malla metlica. A su vez, desde la parte inferior del sistema se introduce la
solucin del material de recubrimiento dispersada bajo la forma de muy finas
gotculas, las cuales se depositan sobre las partculas de medicamento. La
corriente de aire desplaza a las partculas recubiertas hacia la parte superior del
sistema donde se produce la solidificacin de la cubierta y, finalmente, caen de
nuevo en la malla metlica del sistema, pudiendo repetirse sucesivas veces
este ciclo de recubrimiento.(28)
54
3.6.6 Gelificacin inica

En esta tcnica la formacin de la cubierta de las microcpsulas tiene lugar por
una reaccin de gelificacin inica entre un polisacrido y un in de carga
opuesta.
Generalmente, se recurre a la gelificacin de alginato sdico (polianin) con
cloruro clcico (catin). El mtodo consiste en suspender el compuesto que se
va a encapsular en una solucin acuosa de alginato sdico, adicionando la
mezcla, mediante goteo, sobre una solucin acuosa de CaCl2 que se encuentra
sometida a una velocidad de agitacin adecuada. Al entrar la gota de alginato
sdico en contacto con Ca2+, se produce la gelificacin instantnea de la
misma, obtenindose una membrana o cubierta de alginato clcico que es
insoluble en agua pero permeable.(28)
La reaccin que tiene lugar es:
2Na Alginato + Ca2+ Ca Alginato + 2Na+
Alginato liquido
Adicin de iones Ca2+
Gel de alginato
Figura N 9. Formacin de alginato de calcio
55
Alginato
Calcio
Figura N 10. Imagen representativa de una microesfera de

alginato de calcio
3.7 Polmeros
Los polmeros son macromolculas formadas por la unin covalente de
pequeas
unidades
moleculares
conocidas
como
monmeros.
Estas
macromolculas pueden estar formadas por un nico tipo de monmero, y se

denominan como homopolmeros, o por varios tipos de monmeros, en cuyo
caso se conocen como copolmeros.(12)
En la actualidad, tanto el diseo como la elaboracin de medicamentos de
accin controlada y/o sostenida suelen ir asociados al empleo de materiales
polimricos como excipientes, aunque no son los nicos.
Los polmeros naturales y sintticos (biodegradables o no) han sido propuestos
y examinados como sistemas de liberacin de frmacos (Coaveur, 1985;
Vanderhoff y El Aasser, 1989; Lamas y col., 1998).
Fue Speiser (Speiser y Rirenbach, 1977) el primero que prepar cpsulas
esfricas hechas de material polimrico capaces de vehiculizar un principio
56
activo. El mtodo se bas en la polimerizacin micelar de monmeros tales

como acrilamina o metil-metacrilato. Desde estos primeros ensayos, han
crecido casi exponencialmente el nmero de monmeros usados en este
campo, as como las rutas de polimerizacin empleadas.
La poliacrilamida o polimetilmetacrilato tiene el inconveniente importante de no
ser biodegradable. Su estabilidad en fluidos biolgicos no solamente retrasa la
liberacin del principio activo, puede tambin inducir la acumulacin de material
txico, particularmente a nivel heptico. De ah, que se han realizado esfuerzos
importantes
para
el
descubrimiento
de
polmeros
biodegradables,
el
polialquilcianocrilato ha sido usado durante muchos aos en ciruga como

adhesivo de tejidos y hemosttico. El polmero puede ser preparado de forma
rpida y fcil por polimerizacin aninica, y adems, dependiendo de la longitud
de la cadena alquil (de uno a siete tomos de carbono), es diferente la
velocidad de degradacin, esto permite el sistema con varias velocidades de
liberacin.
Desde el principio de los aos setenta (Doelker, 1985) ha sido de gran inters el
uso de polmeros de cido lctico. Los copolmeros de cido lctico/gliclico,
son los ms prometedores transportadores de frmacos que existen porque son
biodegradables en el organismo. Son degradados en forma de monmeros por
desesterificacin hidroltica y, finalmente, dispersados en el organismo.
Ms tarde, se investigaron con gran inters gran nmeros de polmeros
dispersos (Vanderhoff y El-Aasser, 1989) llamados pseudoltex. Como es
57
sabido, un ltex (o ltex verdadero) est hecho por polimerizacin de un

monmero, normalmente emulsionado en un medio acuoso en presencia (en
algunos casos, no siempre) de un tensioactivo aninico o catinico. En el caso
de los pseudoltex, la ruta de preparacin comienza por disolver un polmero ya
existente, como la etilcelulosa, en un disolvente conveniente y emulsificar los
monmeros en agua usando un emulgente, por ejemplo laurilsulfato sdico.
Para uso farmacutico, se prefieren pseudoltex a base de celulosa, ya que han
sido aprobados para uso interno. Dos de los ms usados son el Aquacoat y el
Aquateric (ambos registrados por FMC Corp., USA), de gran utilidad en
formas farmacuticas de liberacin controlada.
Estos polmeros poseen las caractersticas de un ltex verdadero en cuanto a
estabilidad coloidal, uniformidad en el tamao de partcula, propiedades
filmgenas, etc. Adems, presentan la ventaja de estar libres de monmeros
residuales debido a que se obtienen a partir de polmeros ya formados, por eso
pueden utilizarse en el organismo sin riesgo de toxicidad (Banker y Rhodes,
1990; Croswell y Becker, 1974).
Las dispersiones acuosas de etilcelulosa se caracterizan por tener un elevado
contenido de slidos, baja viscosidad, un aspecto blanquecino y lechoso con
olor tpico a etilcelulosa. Es importante destacar la principal aplicacin
farmacutica de estas dispersiones: la formacin de pelculas. Estas pelculas
se originan cuando se evapora el disolvente, debido a un aumento en la
58
viscosidad y a una mayor proximidad entre las cadenas de polmero, que se

alinean formando la pelcula cohesiva.
Finalmente se menciona el uso de polmeros naturales, que son principalmente
de naturaleza poliscarida, de origen animal y vegetal; entre ellos destacan el
alginato, el dextrano, la goma arbiga (goma acacia), el quitosano, albumina,
casena o gelatina. Las partculas de albumina han sido ensayadas
satisfactoriamente como vehculos de frmacos. Tambin han dado resultados
prometedores microesferas de gelatina, en liberacin controlada, por ejemplo,
en la hormona del crecimiento o quimioterapia de tumores slidos.
La eleccin del polmero se debe realizar teniendo en cuenta su toxicidad as
como su solubilidad segn la va de administracin y el lugar de absorcin del
principio activo. Los polmeros utilizados para microencapsular deben cumplir
requisitos tales como permitir la formacin de una buena pelcula cohesiva, ser
qumicamente compatible y no reaccionar con el material que forma el ncleo.
La tcnica de microencapsulacin empleada depender de las caractersticas
del ncleo y del polmero que forme parte de la cubierta.(6)
3.7.1 Clasificacin de los polmeros:
Tanto los homopolmeros como los copolmeros de acuerdo a su estructura
pueden ser clasificados en:(18)
A) Lineales
B) Ramificados
C) Reticulados
59
Figura N 11. Clasificacin de polmeros segn su

estructura
A su vez los copolmeros pueden clasificarse por la disposicin de sus unidades
monomricas en: (12) (Ver Figura N 12)
1. Alternados
2. En bloque
3. Al azar
4. Injertados
Como ya se menciono anteriormente las matrices polimricas pueden dividirse
en: (2)
- Matrices lipdica
- Matrices de polmeros insolubles (matriz inerte)
- Matrices de coloide hidrfila
Las matrices de coloide hidrfilas, resultan de la compresin de un polmero
hidroflico no digerible con un principio activo de relativa solubilidad. El polmero
se hincha por hidratacin al ponerse en contacto con los lquidos del aparato
digestivo lo que produce una disminucin de la velocidad de liberacin del
principio activo hasta un valor fijo y tericamente constante. La liberacin del
60
principio activo depender de su poder de difusin a travs de la red formada

por el gel, de la capacidad de erosionarse de la matriz o de la combinacin de
ambos procesos.(2)
Figura N 12. Disposicin de las unidades monomricas de los

copolmeros:
A: Monmero A
B: Monmero B
3.8 Alginatos
El alginato es un polisacrido, que se encuentra en gran cantidad en las algas
marinas pardas, representando el 30 % a 60 % de su peso (base seca).
El cido algnico se acumula en las algas marinas en forma de "cuerpos
gelatinosos" despus de combinarse con las sales del agua de mar. Estos
"cuerpos gelatinosos" llenan las clulas de las algas. La flexibilidad de las algas
61
que crecen en el ocano es el resultado de la flexibilidad de estos cuerpos

gelatinosos, es decir, los alginatos dndole al alga su estructura tpica.
En 1883, el Dr. E.C.C. Standford, cientfico escocs, fue el primero en aislar y
en poner nombre al cido algnico. Desde entonces, el cido algnico y sus
derivados se han utilizado, en forma de hidrocoloide, para diversas aplicaciones
tales como la fabricacin de aditivos alimentarios, productos farmacuticos,
cosmticos y textiles. Los alginatos pertenecientes al grupo de sustancias
denominadas "biopolmeros marinos" estn llamando cada vez ms la atencin
debido a la diversidad de sus aplicaciones. (5)
3.8.1 Estructura Qumica

El cido algnico, un polisacrido, est compuesto de dos especies de cidos
urnicos: la unidad de cido manurnico (M) y la unidad de cido gulurnico (G)
(Figura N 13), los cuales forman tres tipos de segmentos de bloque de
homopolmeros. (Figura N 14)
Las diferencias de la relacin M/G y la configuracin de bloque explica las
diferencias de las propiedades y funcionalidad del alginato, en especial, la
capacidad gelificante y la fuerza de gel. A modo de referencia, la relacin M/G
depende de factores tales como la especie de la alga marina, la parte del alga
marina utilizada, la ubicacin costera y la estacin de cosecha.
El grupo carboxilo, dentro de las unidades M y G, intercambia iones con
facilidad, y puede reaccionar con varios tipos de cationes. Esto se traduce en
62
-(1- 4)-L-cido Gulurnico
-(1- 4)-D-cido Manurnico

M
O-
O
-
COO
-
OH
OOC
O
HO
G
OH
OH
O
O
Figura N 13. cidos urnicos componentes del cido algnico

cambios de las propiedades y la funcionalidad del alginato.
Al utilizar estas reacciones qumicas y los cambios de funcionalidad asociados,
los
alginatos
tienen numerosas
aplicaciones
comerciales
en
diversas
categoras, tales como agente espesante, agente gelificante, estabilizante de

dispersin, coagente de textura o bien, formador de filamentos o pelculas. (5)
3.8.2 Propiedades de los Alginatos

La mayor ventaja de los alginatos es su comportamiento en solucin acuosa.
Una variedad de cationes se combina con los grupos carboxilos de alginatos, lo
que se traduce en un cambio importante de sus propiedades y funcionalidad.
Los alginatos se transforman rpida y suavemente por reacciones de
intercambio inico con sales de metales divalentes. Esto se representa en el
Figura N 15 que muestra el cambio de viscosidad a medida que se produce el
intercambio inico entre iones monovalentes por divalentes. Al inicio, la solucin
63
de alginato tiene propiedades de flujo laminar, terminando en una estructura

firme de gel.(5)
Segmentos de bloque de homopolmeros
Segmento de bloque M que slo comprende la unin M-M
O
O
O
O
O
Segmento de bloque G que slo comprende la unin G-G

O
O
O
G
Segmento de bloque aleatorio M y G que comprende la unin

aleatoria M-G
O
O
G
O
M
O
M
O
Figura N 14. Segmentos de bloque de homopolmeros

3.8.3 Transicin de alginatos de Sol a Gel
La transicin de Sol (fluido viscoso) a Gel (cuerpo elstico) se observa a la
vista. La masa gelificada es un co-polmero de dos tipos de segmentos, los
64
segmentos de bloque G entrelazados por interacciones intermoleculares y los

segmentos de bloque M disueltos.
Aumento
de la
viscosidad
Solucin
acuosa
Precipitacin
Gelificacin
Cationes
Polivalentes
Cationes
Monovalentes
Ca2+
Viscosidad
NH4
Fe
Na+
3+
2+
Al
etc. excepto
Mg y Hg
etc.
Concentracin Ca
2+
Figura N15. Viscosidad vrs Concentracin
Un segmento del polisacrido que est formado por monmeros de cido

gulurnico (poliguluronato) presenta una forma similar a una cinta rizada, con
hendiduras en las cuales encajan perfectamente los iones calcio, formando una
estructura llamada Modelo de Caja de Huevos. Estos enlaces cruzados se
estructuran mediante la quelacin de un slo in calcio a travs de los grupos
hidroxilo y carboxilo en cada uno de los pares de las cadenas de polmeros.
(Figura N 16)
65
Una gelificacin inmediata se produce cuando los iones de calcio se contactan

con los alginatos. Aprovechando esta caracterstica, es posible producir una
jalea esfrica al dejar caer gota a gota una solucin acuosa de alginato en una
solucin de calcio. Tambin se puede producir una jalea con forma de hilo al
dejar caer la solucin de alginato en forma continua.
Bloque G
O
O
HO
O
O
O
G
O-
HO
HO
O
OH
Ca
Bloque M
O
M
O
O
O
M
HO
OOH
O-
O
O
2+
OH
OH
Ca2+
EDTA-Na
Modelo de transicin de sol a gel
Alginato de sodio versus alginato de calcio
(Unin caja de huevos)
Figura N 16. Modelo de Transicin de sol a gel

Dado que el gel de alginato est compuesto de las uniones inicas generadas
por reaccin entre los alginatos y los cationes divalentes/polivalentes, este gel
permanece en una fase irreversible incluso bajo calor. No se produce ruptura
cuando este gel de alginato es esterilizado al calor, calentado en un horno
elctrico o se aplican procesos de congelacin/descongelacin. (5)
66
La velocidad de reaccin de la gelificacin entre los alginatos y los iones calcio

puede controlarse mediante el ajuste de la velocidad de ionizacin del calcio
como se describe a continuacin: (5)
Seleccionar un tipo adecuado de sal de calcio,
Usar secuestrantes de combinacin.
Ajustar con un nivel de pH apropiado.
3.8.4 Propiedades de la solucin de Alginato de sodio

El alginato de sodio es soluble en agua fra y caliente. Esta solucin de pH
neutro es un lquido suave y viscoso.
Puesto que el alginato de sodio tiene alta afinidad por el agua se debe tener
extremo cuidado para preparar una solucin homognea.(5)
Recomendaciones para preparar la solucin de Alginato de sodio:(5)
Agregar polvo de alginato de sodio en forma gradual en agua agitada a

alta velocidad.
Antes de disolver, hacer una mezcla uniforme de polvo de alginato de

sodio con, por ejemplo, azcar, y agregar la mezcla al agua.
Antes de disolver, preparar una premezcla de alginato de sodio con, por

ejemplo, alcohol o glicerina y agregar la mezcla al agua.
Efecto del peso molecular

La viscosidad de la solucin acuosa de alginato de sodio depende directamente
del peso molecular, es decir, del grado de polimerizacin del alginato de sodio.(5)
67
Efecto de la concentracin:(5)
La viscosidad de la solucin acuosa de alginato de sodio aumenta
logartmicamente a medida que aumenta la concentracin del alginato de sodio.
Efecto de la temperatura
La viscosidad de la solucin de alginato de sodio disminuye a medida que
aumenta la temperatura. La temperatura no tiene mayores incidencias en las
propiedades de congelacin / descongelacin. (5)
Efecto del pH
El descenso del pH de la solucin provoca la transicin del anin de alginato
soluble en un cido algnico insoluble y se traduce en una mayor viscosidad. A
un pH 2,0 menor, el cido algnico precipita. (5)
Efecto de un electrolito monovalente
Un electrolito inorgnico como el NaCl que libera cationes monovalentes,
reduce la viscosidad de una solucin acuosa de alginato de sodio, debido al
aumento de fuerza inica de la solucin.(5)
Cationes polivalentes y el uso de secuestrantes
Una solucin acuosa de alginato de sodio reacciona con los cationes
polivalentes, tal como los iones de calcio, y fcilmente forma un gel. En el uso
comn, resulta inevitable encontrar contaminantes como el in calcio. Estos
contaminantes se encuentran en los productos lcteos, las aguas y los
productos qumicos, como los colorantes. Asimismo, estos contaminantes se
encuentran en las materia prima del alginato; o sea, las algas.
68
Para evitar la contaminacin no deseada de cationes polivalentes en el sistema,

resulta efectivo usar los secuestrantes de manera combinada. Estos
secuestrantes actan para controlar la velocidad de la gelificacin y la fluidez
del producto fabricado.(5)
3.9 Controles de calidad para microesferas

3.9.1 Tamao
Para determinar el tamao y la distribucin de frecuencia de las partculas se
dispone en primera medida de mtodos directos en los cuales se separan las
partculas visualizadas en fracciones por tamao o por peso referente a una
escala. En los mtodos indirectos, la medida del tamao se basa en la
medicin de una propiedad fsica (ejemplo: volumen equivalente, volumen de
sedimentacin, masa, densidad, viscosidad, adsorcin, etc.) relacionada con el
tamao de las partculas. Entre los mtodos directos estn el mtodo de
retencin por tamices y el microscpico, este ltimo adems sirve para
determinar la morfologa de la partcula. (16) (Anexo N 5)
Mtodo de retencin por Tamices
Es uno de los mtodos ms sencillos para medir el tamao y distribucin de
partculas. Consiste en hacer pasar 100 g (si el dimetro promedio de partcula
est entre 500-1000 M) del material a travs de una serie de tamices
circulares de cerca de 20 cm. de dimetro y 7 cm de altura; cada uno de
diferente tamao de poro organizado desde el ms grande hasta el ms
69
pequeo de manera que uno encaje en el otro hermticamente para minimizar

la prdida de polvo. Se debe tener en cuenta que los tamices deben quedar
alineados en el mismo plano vertical. Los tamices se someten a vibracin
constante durante 10 minutos de manera que el material pase por todos los
tamices y que al final de la prueba el material quede disperso en diversas
fracciones entre los tamices y que no ms del 5 % del material quede retenido
en el ms grueso y no ms del 5 % pase por el ms pequeo. En general los
rangos de tamaos de los tamices utilizados oscilan entre No. 20 hasta 150.
En general se da por terminado el anlisis cuando el residuo no vara en ms
de 0.1 %/min.
Por experiencia de laboratorio algunas de las formas apropiadas de colocar los
tamices segn su nmero de malla es la siguiente:(16)
1.
20
30
40
50
60
70
2.
20
40
60
80
100
120
3.
20
60
80
100
140
80
La determinacin del tamao de las microcpsulas se puede realizar utilizando

un tamiz de malla conocida o por el mtodo Coulter Counter (instrumento para
conteo y determinacin del tamao de partculas).
Adems tambin se puede utilizar el Mtodo por Sedimentacin, el cual es un
mtodo indirecto.
70
Este se basa en la velocidad de sedimentacin de las partculas. Estas se

suspenden en un fluido en movimiento (de baja densidad) que puede ser agua
o aire. Aqu las partculas pequeas se mueven hacia arriba y las grandes se
dejan decantar por gravedad o centrifugacin en la zona de retencin. El conteo
de partculas colectadas se puede hacer por el mtodo microscpico o
utilizando la ecuacin de Stokes de sedimentacin que dice que la velocidad de
sedimentacin de las partculas de igual densidad en un fluido en reposo es
proporcional a su tamao.
Esta tcnica permite retirar a ciertos intervalos de tiempos volmenes
constantes del fluido, los que una vez secos se pesan y se obtiene una
distribucin por tamaos.
La centrifugacin se puede utilizar cuando las partculas son inferiores a 1 micra
y la velocidad de sedimentacin es muy lenta.(16)
3.9.2. Morfologa:
Mtodo Microscpico
Este mtodo se basa en la medicin de las partculas independiente de su
forma contra un patrn de referencia para el tamao. Para esto se toma
alrededor de 0.2 g de muestra y se observa al microscopio de transmisin
electrones, de barrido electrnico o de luz, en un campo cuadriculado con
ayuda de un micrmetro. El tamao de partcula detectado depender de la
resolucin del microscopio, llegando a ser del orden de 0.001 a 0.05 M si se
71
utiliza un microscopio de transmisin de electrones. Para fines prcticos basta

con un microscopio con objetivos de 40 a 100 X donde se puedan hacer
conteos de tamaos de partculas desde 0.5 1000 M. Esta tcnica requiere
experiencia del analista en la preparacin y conteo de partculas. La ventaja del
mtodo es que es muy exacto porque no solo da informacin respecto al
tamao, sino que deduce la forma y el grosor predominante ya que permite
fotografiar y hacer grandes barridos del material en tres dimensiones.(16)
La exactitud de este mtodo depende de tomar un nmero de partculas
representativas para el anlisis con el objeto de eliminar los errores inherentes
al mtodo.(16)
3.9.3 Rendimiento de produccin (28)

El rendimiento de produccin refleja el porcentaje de microesferas obtenidas
con respecto a la cantidad total de material (principio activo + polmero)
empleado.
Rendimiento de Produccin =
M
X 100
ASA + A + CaCl
Donde:
ASA: es la cantidad en gramos utilizada de cido acetilsaliclico
A: es la cantidad en gramos de alginato de sodio utilizado
CaCl2: es la cantidad en gramos de cloruro de calcio utilizado
72
M: es la
cantidad en gramos de microesferas obtenidas al final del
proceso
3.9.4 Contenido en principio activo

El contenido en principio activo o capacidad de encapsulacin hace referencia a
la cantidad de medicamento encapsulado en la microesferas. Se calcula de la
siguiente manera: (28)
Contenido de p. a % =
Cantidad de principio activo encapsulado

x 100
Peso inal de microesferas
3.9.5 Eficacia de encapsulacin

El rendimiento o eficacia de encapsulacin se calcula a partir de la relacin
entre el principio activo encapsulado y el terico o en disposicin de ser
encapsulado, a partir de la expresin:(28)
EE % =

x 100
Cantidad terica de principio activo
IV. DISEO METODOLGICO
74
4.0. DISEO METODOLGICO

4.1 Tipo de estudio:
-
Bibliogrfico:
Porque la investigacin se inici desde una premisa terica, buscando
referencias en las bibliotecas de las universidades salvadoreas que
poseen la licenciatura en Qumica y Farmacia o carreras a fines, adems
de indagacin electrnica va internet.
Investigacin de campo:
Ya que los hechos ocurrieron en presencia del investigador, en
condiciones controladas. La parte experimental fue realizada en los
laboratorios de Tecnologa Farmacutica y Microbiologa Aplicada
correspondientes a la Facultad de Qumica y Farmacia de la Universidad
de El Salvador y tambin en Laboratorios Especializados de Control de
Calidad (LECC).
Prospectivo:
Debido a que el presente estudio proporciona la posibilidad de
investigaciones futuras al respecto.
4.2 Investigacin bibliogrfica:

La investigacin bibliogrfica se llev a cabo en las bibliotecas de las
universidades salvadoreas: Universidad de El Salvador (UES); Universidad
Alberto Masferrer (USAM); Universidad Nueva San Salvador (UNSSA);
75
Universidad Centroamericana Jos Simen Caas (UCA); adems de visitar

otros recursos especializados de Internet.
4.3 Investigacin de campo

La elaboracin de microesferas se realiz en las instalaciones del Laboratorio
de Tecnologa Farmacutica; el control de calidad cualitativo (morfologa y
tamao) de dichas microesferas se efectu en las instalaciones del Laboratorio
de Microbiologa Aplicada de la Facultad de Qumica y Farmacia de la UES. En
el Laboratorio Especializado de Control de Calidad (LECC) se realizaron los
controles de calidad cuantitativos (contenido de principio activo).
Parte Experimental
4.3.1
Determinaciones previas a la elaboracin de las microesferas

matriciales.
Antes de ejecutar el proceso de elaboracin de las microesferas se realiz una

serie de experimentos relacionados a su preparacin, con el objetivo de obtener
microesferas con caractersticas adecuadas (morfologa y tamao). Para ello se
llevaron a cabo las siguientes valoraciones:
- Especificacin del instrumento ptimo de goteo
- Determinacin de las condiciones de goteo de la solucin de alginato de
sodio y concentracin de cloruro de calcio ptimas para la obtencin de
las microesferas.
76
- Evaluacin de la altura ptima de goteo

- Determinacin de temperatura de encapsulacin ptima
- Especificacin del instrumento ptimo de goteo
Respecto a las especificaciones del tamao de las microesferas es siempre
inferior a 1 mm
(27)
, pero el tamao est relacionado con el tamao de la gota,
por lo que se evaluaron 2 dispositivos de goteo:

- Bureta
- Jeringa
- Determinacin de las condiciones de goteo de la solucin de alginato de
sodio y concentracin de cloruro de calcio ptimas para la obtencin de
las microesferas
La concentracin adecuada para elaborar microesferas de alginato de sodio es
de 1.5 % p/v(24) y la concentracin adecuada de cloruro de calcio (CaCl2) es de
1.3 % p/v; en estudios realizados(14) se menciona que el rendimiento total de
microesferas y encapsulacin del activo mejoran a medida se aumenta la
concentracin de in calcio. En base a esto se evaluaron tres concentraciones
de cloruro de calcio:
1.3 % p/v
2.0 % p/v
2.7 % p/v
La obtencin de una concentracin ptima ayud a obtener microesferas con

caractersticas idneas.
77
- Evaluacin de la altura ptima de goteo

De manera similar al tamao, la morfologa de la microesfera, est relacionada
con la altura de goteo, para evaluar este efecto se utilizaron 3 alturas de goteo,
desde la superficie de la solucin CaCl2 hasta el origen de la gota:
10.0 cm
5.0 cm
2.5 cm
- Determinacin de temperatura de encapsulacin ptima
La viscosidad disminuye a medida que se aumenta la temperatura (5), por lo que
se dedujo que si se disminua la temperatura a la hora de estar en contacto con
el in calcio las microesferas se tornaran ms viscosas y por tanto obtendran
una mejor morfologa. Para comprobar esto se evaluaron 2 temperaturas:
25.0 2
5.0 2
- Procedimiento para las determinaciones previas a la elaboracin de
microesferas matriciales:
Materiales :
3
Vasos de precipitados de 400 mL
Probetas de 50 mL
Agitadores de vidrio
Buretas de 25 mL
78
Soportes para bureta
Pinzas para buretas
Jeringas de 10.0 mL
34 Contenedores plsticos incoloros transparentes y descartables

Toallas blancas
Papel toalla blanco
Materias primas:
Cantidad total de soluciones a utilizar para las determinaciones previas a la
elaboracin de microesferas matriciales: (Ver Anexo N 7)
383.25 mL de solucin de alginato de sodio al 1.5 % p/v
262.50 mL de solucin de cloruro de calcio al 1.3 % p/v
1300.00 mL de agua desmineralizada
Clculos:
-
Cantidad de alginato de sodio para preparar la solucin al 1.5 % p/v

Alginato de sodio
solucin
1.5 g100.00 mL
X g 383.25 mL
X= (1.5 g)(383.25 mL)/100

X= 5.7488 g 5.75 g de alginato de sodio
79
Cantidad de cloruro de calcio (CaCl2) para preparacin de 262.50 mL al

1.3 % p/v:
1.3 g de CaCl2100.00 mL de solucin
X g262.50 mL
X = ((1.3 g)(262.5 mL))/100 mL
X = 3.4125 g 3.41 g de CaCl2
Del mismo modo se obtienen las cantidades de cloruro de calcio para lograr las
concentraciones para 252.00 mL de solucin al 2.0 % p/v y de 252.00 mL de
solucin al 2.7 % p/v, obtenindose:
TABLA N 4. CANTIDAD DE CaCl2 A UTILIZAR SEGN EL % P/V DE LA

SOLUCIN OBTENIDA
Concentracin de las soluciones
Cantidad de CaCl2 utilizar
de CaCl2 a obtener (% p/v)
(g)
2.0
5.04
2.7
6.80
Pesar:
5.75 g de alginato de sodio
15.25 g de cloruro de calcio dividido en 3 porciones:
Primera porcin: 3.41 g de cloruro de calcio
Segunda porcin: 5.04 g de cloruro de calcio
Tercera porcin: 6.80 g de cloruro de calcio
80
- Procedimiento
-
Requisicin de materia prima y equipo
Limpiar y sanitizar el rea de trabajo y equipo
Preparar 383.25 mL de solucin de alginato de sodio 1.5 % p/v:

Rotular un vaso de precipitados de 600 mL con la leyenda: alginato de
sodio 1.5 % p/v. Adicionar 5.75 g alginato de sodio en 25 mL de agua
desmineralizada; agitar mecnicamente hasta formar una pasta marrn
homognea, incorporar el agua restante en porciones de aproximadamente
50 mL, agitando constantemente.
Preparar las soluciones de cloruro de calcio:

Disolver la cantidad de cloruro de calcio especificada en la Tabla N 2, en
su respectivo volumen de agua desmineralizada. Cada solucin debe
prepararse en vasos de precipitados de 400 mL, excepto la de 1.3 % p/v en
la que se utiliza uno de 600 mL, filtrar por gravedad cada solucin
utilizando un embudo y papel filtro de poro fino.
TABLA N 5. CANTIDAD DE CLORURO DE CALCIO (CaCl2) Y AGUA

DESMINERALIZADA NECESARIAS PARA PREPARAR LAS
CONCENTRACIONES A EVALUAR
Concentracin de CaCl2 deseada
Cantidad de CaCl2 a
Cantidad de agua
(% p/v)
pesar (g)
desmineralizada (mL)
1.3
3.41
262.0
2.0
5.04
252.0
2.7
6.80
252.0
81
Realizar las determinaciones siguientes:
Determinacin del instrumento ptimo de goteo

-
Esta determinacin se evala simultneamente con la altura y la

concentracin ptima de goteo.
Determinacin de la altura y la concentracin ptima de goteo

-
Seleccionar 9 contenedores plsticos y ordenar en 3 series de 3

contenedores cada serie.
Rotular los contenedores como sigue:

El primer nmero corresponde a la serie, el segundo a la altura de goteo
en cm y el tercero a la concentracin de cloruro de calcio en % p/v.
Primera serie:
Primer contenedor
1-10-1.3
Segundo contenedor
1-10-2.0
Tercer contenedor
1-10-2.7
Segunda serie:
Primer contenedor
2-5-1.3
Segundo contenedor
2-5-2.0
Tercer contenedor
2-5-2.7
Tercera serie:
Primer contenedor
3-2.5-1.3
Segundo contenedor
3-2.5-2.0
Tercer contenedor
3-2.5-2.7
82
Seleccionar el contenedor 1-10-1.3 y se adicionar 20 mL de solucin de

cloruro de calcio al 1.3 % p/v
Adicionar 10 mL de solucin de alginato de sodio 1.3 % p/v a una bureta

de 25 mL.
Medir con una regla 10 cm desde la superficie de la solucin de cloruro

de calcio del contenedor 1-10-1.3, hasta la punta del instrumento de
goteo.
Gotear los 10 mL de solucin de alginato de sodio al 1.3 % p/v sobre la

solucin de cloruro de calcio al 2.0 % p/v.
Dejar reposar por 2 horas
Repitir el proceso hasta completar la serie 1 y posteriormente las dems

series, variando las alturas de goteo (para la serie 2 a 5.0 cm y para la
serie 3 a 2.5 cm de altura) y la concentracin de la solucin de cloruro de
calcio segn corresponda.
Extraer las microesferas obtenidas con ayuda de un tamiz malla N 16
Observ y se obtener datos
Descartar el producto obtenido
Determinacin de temperatura ptima de encapsulacin

Una vez determinadas las condiciones adecuadas de instrumento, altura, as
como la concentracin adecuada de cloruro de calcio, se procede a la
evaluacin de la temperatura de encapsulacin:
83
Seleccionar 12 contenedores y ordenar en 4 series de 3 contenedores

cada una.
Rotular los contenedores de la siguiente manera:
Considerar la letra A como las dos series originales y las dos series B como
confirmacin de los datos de la serie A, por otro lado, el primer nmero indica la
temperatura de produccin en grados centgrados, el segundo nmero indica el
nmero correlativo del contenedor.
Primera serie:
Primer contenedor
A-5-1
Segundo contenedor
A-5-2
Tercer contenedor
A-5-3
Segunda serie:
Primer contenedor
A-25-4
Segundo contenedor
A-25-5
Tercer contenedor
A-25-6
Tercera serie:
Primer contenedor
B-5-1
Segundo contenedor
B-5-2
Tercer contenedor
B-5-3
84
Cuarta serie:
Primer contenedor
B-25-4
Segundo contenedor
B-25-5
Tercer contenedor
B-25-6
Adicionar a cada uno de los 12 contenedores 20 mL de solucin de

cloruro de calcio 2.0 % p/v.
Colocar la primera serie (A-5) y la tercera serie (B-5) en bao de hielo,

hasta que alcancen una temperatura igual a 5 2
Seleccionar la segunda serie(A-25) y la cuarta serie (B-25), las cuales se

encuentran a temperatura ambiente y gotear 10 mL de una solucin de
alginato de sodio 1.5 % p/v, usando una jeringa de 10.0 mL con aguja
hipodrmica calibre 25 G X 5/8, desde una altura oscilante entre 2.5 cm
y 5.0 cm.
Reposar por 2 horas
Extraer las microesferas obtenidas con ayuda de un tamiz de malla N 16
Observar y se obtener datos
Descartar el producto obtenido
85
4.3.2 Elaboracin de las microesferas matriciales de cido acetilsaliclico

utilizando alginato de sodio y cloruro de calcio.
Procedimiento:
- Requisicin de material y equipo
Material:
1
Vaso de precipitados de 1000 mL
Probeta de 500 mL
Probeta de 100 mL
Probeta de 50 mL
Probeta de 10 mL
Agitadores de vidrio
Embudo de vidrio
Jeringas de 10 mL
Agujas hipodrmicas de calibre 25 G X 5/8
Contenedores grandes, incoloros transparentes.

Toallas blancas
Papel toalla blanco
Detergente
86
Equipo:
Trpode
Horno secador de bandeja
Balanza semianaltica
Agitador elctrico
Tamices
-
Limpieza y sanitizacin del rea de trabajo y equipo.

(Para la sanitizacin del rea de trabajo se utiliza: agua, papel toalla,
texapn al 2.0 % p/v y una solucin de cloruro de benzalconio al 2.0 % v/v)
Pesar los slidos, utilizando balanza semianaltica.

TABLA N 6. SLIDOS A PESAR
Materia Prima
Cantidad a pesar
Alginato de sodio
7.5 g
Cloruro de calcio
20 g
cido acetilsaliclico
1g
Medir los lquidos, en el rea de trabajo
TABLA N 7. LQUIDOS A MEDIR

Materia Prima
Agua desmineralizada
Alcohol etlico
Cantidad a medir
1500 mL
20 mL
87
Tanque A: Preparacin de la solucin de alginato de sodio al 1.5 % p/v.

En un vaso de precipitados de 600 mL se colocan 500 mL de agua
desmineralizada, a temperatura ambiente, en ella se dispersan poco a poco
7.5 g de alginato de sodio con agitacin elctrica a 750 rpm, hasta
dispersin completa.
Tanque B: Preparacin de la solucin de cloruro de calcio 2.0 % p/v.

En un vaso de precipitados de 1000 mL, disolver poco a poco 20 g de
cloruro de calcio (CaCl2) en 1000 mL de agua desmineralizada, agitando
mecnicamente despus de cada adicin.
Filtrar por gravedad la solucin de cloruro de calcio utilizando papel filtro de

poro fino.
Incorporar el cido acetilsaliclico al Tanque A (Solucin de alginato de

sodio):
Solubilizar con agitacin mecnica 1 g de cido acetilsaliclico en 20 mL de
alcohol y luego agregar a la solucin que contiene alginato de sodio
agitando elctricamente a 750 rpm, por 1 minuto.
Microencapsulacin:
Colocar 10.0 mL de la solucin de alginato de sodio y de cido

acetilsaliclico (Tanque A) en el mbolo de una jeringa de 10.0 mL, colocar a
una altura oscilante de 2.5 cm a 5.0 cm y gotear constantemente sobre la
solucin de cloruro de calcio, utilizando una aguja hipodrmica de calibre 25
88
G y una longitud de 5/8 y as sucesivamente hasta terminar la solucin de

alginato de sodio.
-
Dejar reposar por dos horas.
Extraer las microesferas obtenidas del seno de la solucin, utilizando un

tamiz de malla N 16.
Secar las microesferas utilizando para ello, un horno secador de bandeja a

100 por 1.5 horas (Ver Anexo N 3 y N 4)
Realizar los siguientes controles en proceso
TABLA N 8. CONTROLES EN PROCESO

DETERMINACIN
Altura de goteo*
ESPECIFICACIN
2.5 cm y 5.0 cm
Tiempo de contacto con in calcio
120 min
Tiempo de sedimentacin de las microesferas
120 min
pH en la solucin de alginato de sodio con

5.0
*Nota: La especificacin se estableci experimentalmente
Realizar los controles de producto terminado (Microesferas)
RESULTADO
89
TABLA N 9. CONTROLES EN PRODUCTO TERMINADO

DETERMINACIN
ESPECIFICACIN
Tamao
RESULTADO
1.0 mm
Morfologa
Esfricas
pH
80%-100 %
Eficacia de encapsulacin y contenido de principio

95 % y 105.5 %
activo
Controles de producto terminado

Morfologa y Tamao:
Tomar 0.1 g de muestra y observar al microscopio de luz con objetivos de 40 a
100X, en un campo cuadriculado cuyo tamao de cuadricula es de 1mm.
Calcular con la siguiente frmula:
M
X 100
ASA + A + CaCl
Donde:
90
M: es la cantidad en gramos de microesferas obtenidas al final del proceso

Para medir la cantidad de principio activo se utiliza la siguiente relacin
matemtica:
Contenido p. a % =
Cantidad de p. a encapsulado
x 100
peso inal de microesferas
Eficacia de encapsulacin:
la cantidad de medicamento encapsulado en la microesferas. Calculndose de
la siguiente manera: (27)
EE % =

x 100
Cantidad terica de principio activo
Liberacin de principio activo:

La realizacin de dicho control de calidad, se basa en el ensayo de aspirina
para tabletas de liberacin retardada, el cual utiliza el mtodo de Cromatografa
Lquida (HPLC), debido a que las microesferas matriciales de alginato de calcio
conteniendo aspirina, se encuentran dentro de la clasificacin de forma
farmacutica de liberacin retardada.
91
Esta prueba se realiz en los Laboratorios Especializados de Control de Calidad

(LECC), dado a las limitantes en cuanto a equipo y reactivos necesarios para
realizarse dentro de la institucin.
Ensayo de aspirina tabletas de liberacin retardada

Equipo:
- Cromatgrafo: ELITE LACHROM
Procedimiento: (23)
-
Preparacin de la Fase mvil
Disolver 2 g de 1-heptanosulfonato de sodio en una mezcla de 850 mL de agua

y 150 mL de acetonitrilo y ajustar con cido actico glacial a un pH de 3.4.
Solucin de dilucin ---- Preparar una mezcla de acetonitrilo y cido frmico
(99:1).
Preparacin estndar ---- Disolver una cantidad de ER aspirina USP pesada
con exactitud en la solucin de dilucin para obtener una solucin que contenga
una concentracin conocida de aproximadamente 0.5 mg por mL.
Preparacin de la valoracin ---- Transferir una cantidad del polvo pesado con
exactitud que equivalga aproximadamente a 100 mg de aspirina, a un recipiente
adecuado. Agregar 20.0 mL de solucin de dilucin y aproximadamente 10
perlas de vidrio. Agitar vigorosamente durante aproximadamente 10 minutos y
centrifugar (solucin madre). Diluir cuantitativamente un volumen medido con
exactitud de solucin madre con 9 volmenes de solucin de dilucin. Reservar
92
la porcin restante de la solucin madre para la prueba de lmite de cido

saliclico libre.
Sistema cromatogrfico (ver Cromatografa 621) ---- Equipar el cromatgrafo
de lquidos con un detector a 280 nm y una columna de 4.0 mm X 30 cm rellena
con material L1. La velocidad de flujo es de aproximadamente 2 mL por minuto.
Cromatografiar la preparacin estndar y registrar el cromatograma segn se
indica en el procedimiento: el factor de asimetra no es mayor de 2.0 y la
desviacin estndar relativa para inyecciones repetidas no es ms de 2.0 %.
Procedimiento ---- Inyectar por separado en el cromatgrafo volmenes iguales
(aproximadamente 10 L) de la preparacin estndar y de la preparacin de
valoracin,
registrar
los
cromatogramas
medir
las
respuestas
correspondientes a los picos principales. Calcular la cantidad, en mg, de

aspirina (C9H8O4) en la porcin de muestra tomada, por la frmula:
200C(ru/rs)
En donde C es la concentracin, en mg por mL, de ER aspirina USP de la
preparacin estndar; y ru y rs son las respuestas correspondientes a los picos
de aspirina obtenidos a partir de la preparacin de valoracin y de la
preparacin estndar, respectivamente.(23)
V. RESULTADOS E INTERPRETACIN DE RESULTADOS
94
5.0 RESULTADOS E INTERPRETACIN DE RESULTADOS
5.1 Resultados obtenidos en la investigacin bibliogrfica

A pesar de que en la actualidad las Formas Farmacuticas de Liberacin
Modificada, estn adquiriendo mayor realce, El Salvador hasta la fecha no
cuenta con documentacin especifica respecto al tema, por lo tanto, la mayora
de documentos recopilados, fueron adquiridos mediante una indagacin a nivel
virtual, obteniendo trabajos relacionados de pases como Argentina y Espaa,
entre otros.
5.2. Resultados de las determinaciones previas a la elaboracin de las

microesferas matriciales.
5.2.1 Especificacin del instrumento ptimo de goteo
Para esta determinacin se evaluaron dos instrumentos de goteo, una bureta y
una jeringa con aguja hipodrmica calibre 25G x 5/8, dando como resultado
que el instrumento ptimo para la realizacin de microesferas fue la jeringa, ya
que se obtuvo un tamao de gota adecuado, el cual al ser secado nos
proporcion el tamao de microesferas especificado. (Ver CUADRO N 1)
5.2.2 Determinacin de las condiciones de goteo de la solucin de alginato

de sodio y concentracin de cloruro de calcio ptimas
Al evaluar tres concentraciones diferentes de cloruro de calcio (para mayor
informacin sobre este compuesto ver Anexo N 2) se observ que las
95
microesferas con mejor morfologa se encontraban en el
rango de
concentracin de 2.0 a 2.7 % p/v, no advirtiendo diferencias significativas entre

ellas, por lo que se opt por la concentracin de 2.0 % p/v, con la finalidad de
ahorrar materia prima.
En cuanto a la altura ptima de goteo se observ que entre el rango de 2.5 cm y
5.0 cm se obtenan microesferas con mejores caractersticas morfolgicas. ( Ver
CUADRO N 2)
CUADRO N 1: ESPECIFICACIN DEL INSTRUMENTO PTIMO DE
GOTEO
Instrumento de goteo
Dimetro de gota (mm)
evaluado
Bureta de 25.0 mL
>1.0
Jeringa de 10.0 mL con aguja

1.0
hipodrmica calibre 25G x 5/8
96
CUADRO N 2: DETERMINACIN DE LAS CONDICIONES DE

GOTEO DE LA SOLUCIN DE ALGINATO DE
SODIO Y CONCENTRACIN DE CLORURO DE
CALCIO PTIMAS
Concentracin de Cloruro
de Calcio (% p/v)
1.3
2.0
2.7
Altura de goteo (cm)
Morfologa esfrica
10.0
No
5.0
2.5
10.0
No
5.0
2.5
10.0
No
5.0
2.5
5.2.3 Determinacin de temperatura de encapsulacin ptima

Se evaluaron 2 temperaturas de la solucin de cloruro de calcio 2.0 % p/v, a
una altura oscilante entre 2.5 y 5.0 cm, observando que la formacin de
97
microesferas no sufre cambios significativos al evaluar ambas temperaturas, por

lo que se decide trabajar a la temperatura de 25 , para el ahorro de tiempo y
energa.
CUADRO N 3: DETERMINACIN DE TEMPERATURA DE
ENCAPSULACIN PTIMA
Temperatura
Morfologa esfrica
5 2
25 2
5.3 Resultados e interpretacin de resultados de la elaboracin de

microesferas matriciales de cido acetilsaliclico utilizando alginato
de sodio y cloruro de calcio.
Para tener un mejor criterio de la elaboracin de microesferas se realizaron
cinco ensayos, con materia prima de diferentes proveedores, los ltimos tres
fueron realizados con materia prima donada por la Academia de Alta Cocina Le
Bouquet (alginato de sodio) y otras adquirida con recursos propios. En los
siguientes cuadros se resumen las observaciones.
98
CUADRO N 4: ELABORACIN DE MICROESFERAS MATRICIALES DE

CIDO ACETILSALCILICO UTILIZANDO ALGINATO DE
SODIO Y CLORURO DE CALCIO. ENSAYO 1
Observacin
Comentario
Debido a la baja mojabilidad del alginato de sodio en el agua,
Baja dispersin del alginato
este no pudo ser disperso de forma mecnica, por lo que se

utiliza un agitador elctrico a 750 rpm.
de sodio (para mayor

informacin sobre este
compuesto ver Anexo N 1)
en agua
La solucin de alginato de
sodio
presenta
caractersticas
como
fsicas
un
El alginato de sodio utilizado en este ensayo no coincida con la

apariencia especificada en la bibliografa.
color amarillo claro y una

viscosidad moderada. Por
otra parte la solucin de
cloruro de calcio es incolora
y transparente.
No se ve cambio significativo
en el pH de la solucin de
El viraje del papel indicador pH se encuentra dentro del rango
alginato de sodio al agregar
establecido (3 a 5 unidades de pH), por lo que no es necesario
el cido acetilsaliclico (para
el ajuste de pH de la solucin que contiene alginato de sodio y
mayor
informacin
sobre
aspirina.
este compuesto ver Anexo

N 3).
99
CUADRO N 4: CONTINUACIN
Observacin
Comentario
La formacin de las microesferas se di

Para evitar dicha aglutinacin se propuso que para
lentamente,
adems
de
ser
poco
definidas
morfolgicamente,
de
la realizacin del segundo ensayo se laven con una

solucin hidroalcohlica al 50 % v/v y a una
coloracin blanca y se aglutinaron unas
temperatura de 5.0 2.0
con otras (posible carga esttica)

SODIO Y CLORURO DE CALCIO. ENSAYO 2
Observacin
Comentario
No es necesario el ajuste de pH
Al igual que en el ensayo anterior no se dio la necesidad de
de la solucin que contiene
ajustar el pH de la solucin de alginato de sodio y cido
alginato de sodio y aspirina.
acetilsaliclico.
Esto debido a que los alginatos en general presenta una
Al
lavar
las
microesferas
relativa insolubilidad en agua fra y etanol, como se sabe, al
obtenidas
con
la
solucin
disminuir la temperatura la viscosidad aumenta, por lo que
hidroalcohlica al 50% y a una
se obtuvieron microesferas con mejor consistencia y se
temperatura de 5.0 2.0 , se
presume que disminuy la carga esttica, ya que se percibe
obtienen
una menor aglutinacin.
definidas
microesferas
y
considerablemente
esttica.
mejor
disminuy
la
carga
100
Resultados de los ensayos 3, 4 y 5

A partir del tercer ensayo se utiliz otra materia prima. Adems a los productos
obtenidos en estas pruebas se les realizaron los controles de calidad para
producto terminado, debido a los buenos resultados obtenidos con la materia
prima utilizada. De igual forma que en los ensayos anteriores, se toman en
cuenta las observaciones previas. En el Cuadro N 6 se resumen los resultados
obtenidos.
SODIO Y CLORURO DE CALCIO. ENSAYO 3 (PROD01)
Observacin
Comentario
Las diferencias de la relacin entre los
cidos manurnico y gulurnico (en
La solucin de alginato de sodio ostenta como
mayor proporcin) y la configuracin de
caractersticas fsicas, una coloracin ms tenue y
bloque explica las diferencias de las
transparente; una viscosidad alta, por lo que se
propiedades y funcionalidad del alginato,
presenta mayor dificultad al momento de gotearla.
en especial, la capacidad gelificante y la
La solucin de cloruro de calcio no presenta
fuerza de gel. Por lo que se presume que
mayores observaciones.
el alginato de sodio utilizado en este

ensayo, probablemente, contiene una
mayor proporcin de cido gulornico
A pesar de haber incrementado las cantidad de

aspirina, no se presenta un cambio significativo en
No fue necesario ajuste de pH
el pH de la solucin de la mezcla (alginato de sodio
+ aspirina).
101
CUADRO N 6: CONTINUACIN
Observacin
Comentario
Al estar en contacto las gotas de solucin de

alginato de sodio ms cido acetilsaliclico con
No fue necesario lavarlas utilizando la

solucin hidroalcohlica para separarlas.
la solucin de cloruro de calcio, la formacin

de las microesferas es considerablemente
rpida en comparacin con los ensayos
anteriores, adems
son transparentes, bien
definidas, y sin carga elctrica.

El producto final obtenido, es esfrico y de
color crema. Adems se ve incrementado de
manera
significativa
el
porcentaje
de
Debido a esto se decidi utilizar esta materia

prima para ensayos posteriores
rendimiento, en comparacin con los ensayos

anteriores, aclarando que esto no se debe al
incremento de las cantidades de materia
prima,
ya
que
se
realiza
un
clculo
proporcional a las cantidades utilizadas en

ensayos anteriores.
En cuanto a los ensayos 4 (PROD02) y 5 (PROD03), no se dieron mayores

observaciones, tomando en cuenta lo anterior, se propone procedimiento
indicado en la parte experimental para la elaboracin de microesferas.
102
5.3.1 Resultados obtenidos en parmetros cualitativos morfologa y

tamao.
Los parmetros cualitativos (morfologa y tamao) fueron realizados en el
laboratorio de Microbiologa Aplicada de la Facultad de Qumica y Farmacia de
la Universidad de El Salvador; utilizndose un microscopio de luz marca
Reschert Scientific Instrument, etiquetado como equipo N 10, para la
observacin de la morfologa; en cuanto al tamao, el microscopio se equip
con una cuadrcula de 1mm de luz.
CUADRO N 7: RESULTADOS OBTENIDOS EN LOS CONTROLES DE

LAS PARMETROS CUALITATIVOS MORFOLOGA Y
TAMAO
Parmetro
Resultado
Morfologa
Esferoides
Tamao
1.0 mm
Las microesferas observadas presentaron una morfologa esfrica a simple

vista, pero a la luz del microscopio presentan una forma esferoide e irregular.
En cuanto al tamao, las microesferas cumplen con la especificacin reportadas
en la bibliografa.
103
5.3.2 Resultados de los parmetros cuantitativos

Para la cuantificacin de ASA se adapt el mtodo de disolucin (el cual
cuantifica por absorcin ultravioleta) basndose en la monografa de las
tabletas de liberacin retardada; para ello se utiliz el equipo e instalaciones del
laboratorio de la ctedra de control de calidad de la Facultad de Qumica y
Farmacia de la Universidad de El Salvador, se llev a cabo una prueba
utilizndose las microesferas obtenidas en el ensayo nmero cinco, pero por
conveniencia y tiempo, se decidi realizar el anlisis en un laboratorio privado
(LECC), utilizando HPLC y los ensayos tres y cuatro.
CUADRO
8:
RESULTADOS DE LA DETERMINACIN
RENDIMIENTO DE PRODUCCIN
Peso de
aspirina +
alginato de
sodio + C
cloruro de
calcio(g)
DEL
Peso de
microesf
eras
(g)
Peso de
aspirina
(g)
Peso de
alginato
de sodio
(g)
Peso de
cloruro de
calcio (g)
PROD01
9.27
1.00
7.50
20.00
28.50
32.53
PROD02
9.73
1.00
7.50
20.00
28.50
34.14
Media
9.50
1.00
7.50
20.00
28.50
33.33
N Lote
Rendimiento
de
produccin
(%)
*La denominacin de lote de produccin PROD01 y PROD02 corresponde a las microesferas

obtenidas en los ensayo 3 y 4 respectivamente.
El bajo rendimiento de produccin podra ser mejorado con la validacin del

mtodo.
La forma del recipiente que contiene la solucin de cloruro de calcio afecta el
rendimiento de produccin, dado que la profundidad debe ser mnima, pero
104
suficiente para permitir que las microesferas floten en el seno de la solucin sin
que se peguen en el fondo, esto permite usar un menor volumen de solucin de
cloruro de calcio, mejorando por ende el rendimiento de produccin.
CUADRO N 9: RESULTADOS OBTENIDOS EN LA DETERMINACION DE
EFICACIA DE ENCAPSULACION
N de Lote*
Aspirina utilizada (%
p/v)
Cantidad de
aspirina
encapsulada (%)
Eficacia de
encapsulacin (%)
PROD01
0.20
0.15
74.78
PROD02
0.20
0.14
70.79
Media
0.20
0.15
72.79
*La denominacin de lote de produccin PROD01 y PROD02 corresponde a las microesferas

obtenidas en los ensayo 3 y 4 respectivamente.
El rendimiento de encapsulacin es relativamente bajo si se compara con los

lmites de 95.0 al 105.0 por ciento sobre lo rotulado dados en la monografa de
tabletas de aspirina de liberacin retardada de la USP 31(23).
Se realizaron anlisis de cido saliclico libre, para cuantificar la degradacin del

cido acetilsaliclico, obtenindose la conformidad de la USP 31(23), adems el
pico que corresponde al cido saliclico no se registra en el cromatograma, por
lo que se intuye que no ha habido degradacin del activo (ver Anexo N 5 y N
6).
105
El porcentaje de compensacin por perdida del principio activo en el proceso de

encapsulacin es, en promedio, 27.21 %, por lo que si se quiere obtener una
determinada concentracin de principio activo ser necesario adicionar un
exceso de igual proporcin.
VI. CONCLUSIONES
107
6.0 CONCLUSIONES
1. Por sus mltiples ventajas, en la actualidad, las Formas Farmacuticas de

Liberacin Modificada (FFLM) estn teniendo mucho auge a nivel mundial;
por lo que con esta investigacin se pretende brindar una referencia
bibliogrfica y experimental en dicha rea, a la industria farmacutica
nacional y a la sociedad salvadorea en general.
2. Para realizar el procedimiento adecuado de elaboracin de microesferas, se

determinaron los siguientes parmetros: especificacin del instrumento
ptimo de goteo, determinacin de las condiciones de goteo de la solucin
de alginato de sodio y concentracin de cloruro de calcio ptimas para la
obtencin de las microesferas. Adems, se logr determinar la evaluacin
de la altura ptima de goteo y la determinacin de temperatura de
encapsulacin ptima, lo que ayud a obtener microesferas idneas.
3. Se utiliza como instrumento ptimo de goteo una jeringa con aguja

hipodrmica calibre 25 G X 5/8 de largo; ya que su reducido dimetro
interno favorece la obtencin de microesferas del tamao especificado.
4. La velocidad de gelificacin entre el alginato y el in calcio se ve favorecida

por la concentracin de una solucin ideal de cloruro de calcio al 2.0 % p/v,
108
en comparacin con la concentracin de 1.3 % p/v, permitiendo adems el

ahorro de materia prima, ya que no se percibi un cambio significativo, en
comparacin a la concentracin de 2.7 % p/v.
5. De acuerdo a los resultados obtenidos se determin que la altura ideal de

goteo de la solucin de alginato de sodio para obtener un buen rango
morfolgico es entre 2.5 y 5 cm sobre el nivel de la superficie, ya que debajo
de este rango aumenta la posibilidad de que la aguja contacte la solucin de
cloruro de sodio, obstruyndose el sistema de goteo.
6. Una mayor proporcin de cido gulornico en el alginato de sodio, permite

obtener mayor disponibilidad de los bloques que reaccionan con el in calcio
por lo que las microesferas obtienen una morfologa adecuada.
7. El proceso de elaboracin de microesferas puede llevarse a cabo a

temperatura ambiente (25 2 ), los resultados satisfactorios fueron
obtenidos realizando el proceso a dicha temperatura. A bajas temperaturas
implica utilizar ms recursos sin obtener un resultado con diferencias
significativas.
8. Segn los resultados experimentados las microesferas matriciales obtenidas

cumplen con las especificaciones de morfologa y tamao, de acuerdo a la
109
bibliografa consultada, dada su forma esferoide y su dimetro menor igual

1mm.
9. El rendimiento de produccin de las microesferas obtenidas es de 33.33 %,

que es relativamente bajo, debido a que no reacciona completamente el
cloruro de calcio con el alginato de sodio.
10. La eficacia de encapsulacin segn los resultados obtenidos es de 72.79 %,

lo que indica que el mtodo funciona, pero que es relativamente bajo en
comparacin a lo declarado en la monografa de tabletas de liberacin
retardada contenida en la USP 31, debido a la poca saturacin de la
solucin de alginato de sodio con aspirina.
VII. RECOMENDACIONES
111
7.0 RECOMENDACIONES
1. En futuras investigaciones se realicen estudios relacionados a la
elaboracin de formas farmacuticas de liberacin modificada.
2. Realizar futuras investigaciones relacionadas a formas farmacuticas de

liberacin modificada con tcnicas diferentes como por ejemplo la
polimerizacin interfacial y comparar los parmetros cualitativos y
cuantitativos con los obtenidos en este trabajo.
3. Que en estudios en los que se emplee la tcnica de gelificacin inica

debe optimizarse el sistema de goteo, con lo que se mejore
probablemente el rendimiento de produccin y el tiempo que se invierte
en este proceso.
4. Realizar las mediciones de pH a la solucin de alginato de sodio que

contiene aspirina, a travs de un potencimetro, para darle una mayor
exactitud al proceso de produccin.
5. Tomar
en
cuenta
para
estudios
posteriores,
el
porcentaje
de
compensacin por perdida de cido acetilsaliclico que es del 27.21 %,

esto significa que si se quiere elaborar microesferas que rotulen 100 mg
112
de aspirina deben adicionarse realmente 127.21 mg con una pureza del

100%.
6. Implementar la tcnica de gelificacin inica como prctica de laboratorio

en la ctedra de Tecnologa Farmacutica o ctedras afines, como
alternativas de investigacin de uso prctico y econmico, para que los
estudiantes se familiaricen con dichas tcnicas.
7. Que la Industria Farmacutica apoye proyectos relativos a la elaboracin

de formas farmacuticas de liberacin modificada, con el fin de incentivar
la investigacin acadmica-cientfica de la Facultad de Qumica y
Farmacia de la Universidad de El Salvador.
8. Validar el procedimiento de elaboracin de microesferas matriciales de

acido acetilsaliclico utilizando alginato de sodio por la tcnica de
gelificacin inica.
9. Realizar un estudio de costos para evaluar su factibilidad econmica.
BIBLIOGRAFA
BIBLIOGRAFIA
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Formulary Twenty-second Edition. NF 20. USA.
PHARMACOPEIA THIRTIETH REVISION. USP 30. The National Formulry
Twenty-fifth Edition. NF 25. USA.
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Twenty-sixth Edition. NF 26. USA.
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DE POLMEROS NATURALES Y SINTTICOS PARA SU EVALUACIN
EN CULTIVOS CELULARES Y LA LIBERACIN DE PRINCIPIOS
ACTIVOS. Tesis Magistral. Cuba. Universidad de la Habana.
27. Vila Jato, JL. 1997. TECNOLOGA FARMACUTICA. Madrid. Editorial

Sntesis, 1997.
ANEXOS
ANEXO N1
MONOGRAFA DEL ALGINATO DE SODIO
Monografa del Alginato de sodio

Nombre: Alginato de sodio
Sinnimos: Sal sdica del cido algnico (11)
N CAS: [9005-38-3](13)
Descripcin: Polvo blanco a color crema.(13)
El alginato de sodio es el carbohidrato purificado producto de la extraccin de
las algas marinas de color marrn con un lcali diluido. Consiste principalmente
en la sal sdica del cido algnico, un cido poliurnico compuesto por residuos
del cido -D-manurnico unidos, de manera que el grupo carboxilo de cada
unidad est libre mientras que el grupo aldehdo est protegido por una unin
glicosdica. Contiene no menos del 90,8 por ciento y no ms de 106,0 por ciento
de alginato de sodio de peso equivalente promedio de 222,00, calculado con
respecto a la sustancia seca.(23)
Solubilidad: Soluble en agua, insoluble en alcohol.(13)
Identificacin(22)
A: A 5 mL de una solucin (1 en 100), agregar 1 mL de cloruro de calcio SR:
inmediatamente se forma un precipitado voluminoso y gelatinoso.
B: A 10 mL de una solucin (1 en 100), agregar 1 mL de cido sulfrico 4N. Se
forma un precipitado abundante y gelatinoso.
Funcin y caractersticas: Agente espesante y emulsificante.(26)
Ingesta diaria admisible: No especificada.(26)
Efectos colaterales: No se conocen efectos colaterales en las concentraciones

usadas en los alimentos. Las altas concentraciones conllevan a la discapacidad
para la asimilacin de hierro, debido a que este mineral se halla enlazado, no
siendo disponible.(26)
Almacenamiento: Recipientes bien cerrados. Ambiente seco. Temperatura
ambiente.(11)
Estabilidad y reactividad:
Materias que deben evitarse: Agentes oxidantes fuertes. cidos fuertes. Bases
fuertes.
Productos de descomposicin peligrosos: Monxido de carbono. Dixido de
carbono.(11)
Identificacin de los peligros: Sustancia no peligrosa segn Directiva
67/548/CEE.(11)
Manipulacin: Sin indicaciones particulares.(11)
Controles de exposicin/proteccin personal:
Proteccin respiratoria: En caso de formarse polvo, usar equipo respiratorio
adecuado.
Proteccin de las manos: Usar guantes apropiados.
Proteccin de los ojos: Usar gafas apropiadas.
Medidas de higiene particulares: Quitarse las ropas contaminadas. Lavarse las
manos antes de las pausas y al finalizar el trabajo.
Controles de la exposicin del medio ambiente: Cumplir con la legislacin local

vigente sobre proteccin del medio ambiente.
El proveedor de los medios de proteccin debe especificar el tipo de proteccin
que debe usarse para la manipulacin del producto, indicando el tipo de
material y, cuando proceda, el tiempo de penetracin de dicho material, en
relacin con la cantidad y la duracin de la exposicin.(11)
Primeros auxilios:
Indicaciones generales: En caso de prdida del conocimiento nunca dar a beber
ni provocar el vmito.
Inhalacin: Trasladar a la persona al aire libre. En caso de que persista el
malestar, pedir atencin mdica.
Contacto con la piel: Lavar abundantemente con agua. Quitarse las ropas
contaminadas.
Ojos: Lavar con agua abundante (mnimo durante 15 minutos), manteniendo los
prpados abiertos. En caso de irritacin, pedir atencin mdica.
Ingestin: Beber agua abundante. Provocar el vmito. Pedir atencin mdica.(11)
Medidas de lucha contra incendio:
Medios de extincin adecuados: Agua. Dixido de carbono (CO2). Polvo seco.
Espuma.
Riesgos especiales: En caso de incendio pueden formarse vapores txicos.(11)
Medidas a tomar en caso de vertido accidental:
Precauciones individuales: Evitar el contacto con la piel, los ojos y la ropa.
Precauciones para la proteccin del medio ambiente: Prevenir la contaminacin

del suelo, aguas y desages.
Mtodos de recogida/limpieza: Recoger en seco y depositar en contenedores
de residuos para su posterior eliminacin de acuerdo con las normativas
vigentes. Limpiar los restos con agua abundante.(11)
ANEXO N 2
MONOGRAFA DE CLORURO DE CALCIO
Monografa del Cloruro de Calcio

Nombre: Cloruro de calcio
Sinnimos: Calcio cloruro (cristal)
N CAS: 10043-52-4
Descripcin: Cristales translcidos, incoloros, de aspecto hmedo, muy
delicuescentes, inodoros.
Frmula emprica: CaCl2.6H2O
Peso molecular: 219.09
5.47 g de calcio cloruro cristal equivalen a 1 g de calcio.
Solubilidad: Agua
Etanol
Soluble (1:1)
Soluble (1:4)(1)
Almacenamiento: Bien cerrado. Seco. Temperatura de almacenamiento: sin

limitaciones.
Estabilidad y reactividad:
Condiciones a evitar: Humedad.
Materias a evitar: Reaccin exotrmica con: boro trifluoruro, ter vinilmetlico,
agua (disolucin exotrmica con agua).
Desprendimiento de gases o vapores peligrosos con: metales, cinc (formacin
de hidrgeno)
Productos
de descomposicin
peligrosos: En caso de incendio puede
producirse: cloruro de hidrgeno.

Informacin complementaria: Extremadamente higroscpico.
Identificacin de peligros: Irrita los ojos.

Manipulacin: Almacenar en lugar seco y en recipiente bien cerrado. Sin otras
exigencias.
Proteccin personal: Los tipos de auxiliares para proteccin del cuerpo deben
elegirse especficamente segn el puesto de trabajo en
funcin de la
concentracin y cantidad de la sustancia peligrosa.

Proteccin respiratoria: necesaria en presencia de polvo. Filtro P 2
Proteccin de los ojos: Usar gafas apropiadas.
Primeros auxilios
Tras inhalacin: Aire fresco.
Tras contacto con la piel: aclarar con abundante agua. Eliminar la ropa
contaminada.
Tras contacto con los ojos: aclarar con abundante agua y prpados abiertos.
Llamar al oftalmlogo.
Tras ingestin: Beber abundante agua y llamar al mdico.
Medidas de lucha contra incendios
Medios de extincin adecuados: Adaptar a los materiales en el contorno.
Riesgos especiales: Incombustible. Posibilidad de formacin de vapores
peligrosos por incendio en el entorno. En caso de incendio puede producirse:
cloruro de hidrgeno.
Medidas a tomar en caso de vertido accidental

Medidas de precaucin relativas a las personas: Evitar la inhalacin de polvo.
Evitar el contacto con la sustancia. Proceder a ventilacin en lugares cerrados.
Medidas de proteccin del medio ambiente: No lanzar por el sumidero.
Procedimientos de recogida/limpieza: Recoger en seco y proceder a la
eliminacin de residuos. Aclarar. Evitar la formacin de polvo.(7)
ANEXO N 3
MONOGRAFA DEL CIDO ACETILSALICLICO
Monografa del Acido Acetilsaliclico

Nombre: cido acetilsaliclico
Sinnimos: Acetato del cido saliclico, cido O-acetilsaliclico, cido 2acetoxibenzoico, cido acetilsaliclico, aspirina.(4)
N CAS 50-78-2(8)
Peso Molecular: 180.15 g/mol(8)
Formula molecular: C(9)H8O4
Figura N 17. Estructura qumica del

Descripcin: cristales incoloros o blancos, o polvo cristalino blanco, o
granulado. Estable al aire seco, pero se hidroliza gradualmente en contacto con
la humedad en cido actico y cido saliclico.
Valor de pH a 2.5 g/l H2O (20 ) ~ 3.5(8)
Punto de Fusin: cerca de 143 (8)
Temperatura de ignicin: 500 (8)
Punto de inflamacin: 250 (8)
Limite de exposicin: bajo 15 g/m3 (8)
Presin de vapor: Reducida (8)
Densidad 20 C: 1.35 g/cm3 (8)
Solubilidad: 1 g en 300 mL de agua, 5 mL de etanol, 17mL de cloroformo, 1 en

10-15 mL de ter; soluble en soluciones de acetatos y citratos y, con
descomposicin, en soluciones de alcalinas de hidrxidos y de carbonatos.
Constante de disociacin pKa: 3.5 (25 )
Disposicin en el cuerpo: se absorbe rpidamente despus de una
administracin oral y se hidroliza rpidamente a cido saliclico el cual es el
agente activo. El cido saliclico es conjugado con el cido glucornico y glicina
para
formar
acil
teres
glucornicos
y cido
salicilrico,
algunas
hidroxilaciones tambin pueden ocurrir par dar dihidroxi y trihidroxi derivados

del cido saliclico, es excretado casi enteramente por la orina con cerca del
50% al 80% de la dosis como cido salicilrico, 10% al 30% como salicil ortoglucoronido. 5% como ster salicilglucornido, y 5% al 10% como cido
saliclico libre, juntos con pequeas cantidades de cido gentisico, cido
gentisrico, y droga sin cambio, los salicilatos son reabsorbidos por tbulos
renales desde la orina acida y la diuresis alcalina aumentan la proporcin de
eliminacin.
Concentraciones teraputicas: 20-100 g/mL de cido saliclico en plasma
para analgesia, 150-300 g/mL de cido saliclico en plasma para efecto
antiinflamatorio.
Toxicidad: El estimado de dosis letal mnima es de 15 g. Las concentraciones
plasmticas mayores a 300 g/mL son propensas a producir reacciones txicas
y concentraciones mayores a 500 g/mL estn asociadas a intoxicaciones de

moderadas a severas.
Vida media: la vida plasmtica media, del cido acetilsaliclico es de cerca de
17 minutos, la del cido saliclico es dosis dependiente (2-4 horas despus de la
dosis es de menos de 3 g incrementando a 19 horas despus de grandes dosis)
Volumen de distribucin: cido acetilsaliclico es de cerca de 0.15 L/Kg, cido
saliclico es de aproximadamente 0.1 a 0.2 L/Kg (dosis dependiente)
Unin a protenas: en plasma, cido saliclico aproximadamente 90 %, a
concentraciones debajo de 100 g/mL; decrece a 50 %, a concentraciones
arriba de 400 g/mL(3)
Almacenamiento: Bien cerrado. Seco. De +15 a + 25 .(8)
Estabilidad y reactividad:(8)
Condiciones a evitar: Calentamiento fuerte.
Materias a evitar: Posibles reacciones violentas con: oxidantes, cidos fuertes,
fuerte bases.
Informacin complementaria: Sensible a la hmedad; incompatible con
sustancias alcalinas.
Vlido en general para sustancias y preparaciones orgnicas combustibles: en
caso de divisin fina, en estado arremolinado, debe contarse en general con
peligro de explosin.
En caso de fuerte calentamiento pueden producirse mezclas explosivas con el
aire.
Identificacin de los peligros: Nocivo por ingestin.

Manipulacin: Almacenar protegido de disolventes.
Proteccin personal: Los tipos de auxiliares para proteccin del cuerpo deben
elegirse especficamente segn el puesto de trabajo en funcin de la
concentracin y cantidad de la sustancia peligrosa.(8)
Proteccin respiratoria: necesaria cuando se genera polvo.
Proteccin de las manos: necesaria.
Proteccin ocular: necesaria.
Proteccin cutnea: Se recomienda proteccin cutnea preventiva.
Medidas de higiene particulares: Cambiar la ropa contaminada. Lavarse las
manos tras trabajar con la sustancia.(19)
Primeros auxilios:
Tras inhalacin: aire fresco.
Tras contacto con la piel: aclarar con abundante agua. Eliminar ropa
contaminada.
Tras contacto con los ojos: aclarar con abundante agua, manteniendo abiertos
los prpados. En caso necesario llamar al oftalmlogo.(8)
Tras ingestin: hacer beber inmediatamente agua abundante. Llamar al mdico.
Medidas de lucha contra incendio:
Medios de extincin adecuados: agua, dixido de carbono, espuma, polvo.
Riesgos especiales:
Combustible. En caso de incendio posible formacin de gases de combustin o

vapores peligrosos. Riesgo de explosin del polvo.
Referencias adicionales:
Precipitar los vapores emergentes con agua. Evitar la penetracin del agua de
extincin en acuferos superficiales o subterrneos.(8)
Medidas a tomar en caso de vertido accidental:
Medidas de precaucin relativas a las personas: Evitar el contacto con la
sustancia. Evitar la formacin de polvo; no inhalar el polvo. Proceder a
ventilacin en lugares cerrados.
Medidas de proteccin del medio ambiente: No lanzar por el sumidero.
Procedimientos de recogida/limpieza: Recoger en seco y proceder a la
eliminacin de residuos. Aclarar. Evitar la formacin de polvo.(8)
ANEXO N 4
MONOGRAFA DEL ALGINATO DE CALCIO
Monografa del alginato de calcio(17)

Nombre: Alginato de calcio
Sinnimos: Sal
clcica del
cido algnico, algin, CA33,
algin calc,
polimauronato clcico, calginato, E404, Kaltostat.

N de CAS: Alginato de calcio [9005-35-0]
Descripcin: El alginato de calcio es un polvo o fibra de color blanco a amarillo
plido-marrn, inodoro e inspido.
Propiedades tpicas:
Contenido de humedad: pierde no ms del 22 % de su peso en el secado.
Solubilidad: prcticamente insoluble en cloroformo, etanol, ter, agua y otros
solventes orgnicos. Soluble en soluciones diluidas de citrato de sodio,
bicarbonato de sodio y en soluciones de cloruro de sodio. Soluble en soluciones
alcalinas o en soluciones de sustancias que se combinen con calcio.
Estabilidad y condiciones de almacenamiento:
El alginato de calcio puede ser esterilizado por autoclave a 115 por 30 minutos
o por calor seco a 150 por 1.0 hora. El alginato de calcio debe ser almacenado
en contenedores bien cerrados.
Seguridad:
El alginato de calcio es ampliamente utilizado en formulaciones orales y tpicas
y en alimento.
En 1974 la Organizacin Mundial para la Salud estableci que el estimado

aceptable de la ingesta diaria de alginato de calcio es arriba de 25 mg, como
acido algnico, por kilogramo de masa corporal.
Cuando se calienta hasta su descomposicin, emite un humo acre e irritante.
LD50 (rata, IP):1.41g/Kg
LD50 (rata, IV):0.06 g/Kg
Estatus regulatorio:
El alginato de calcio aparece el listado GRAS. Es aceptado para el uso como
aditivo en alimentos en Europa. Est incluido en la gua de ingredientes
inactivos (tabletas orales). Adems est incluido en las medicinas no
parenterales con licencias en el Reino Unido.
ANEXO N5
MTODO PARA DETERMINAR EL TAMAO Y LA DISTRIBUCIN DE
FRECUENCIA DE LAS PARTCULAS
Mtodos para determinar el tamao y la distribucin de frecuencia de las

partculas.
Mtodos Directos(16)
1. Mtodo de retencin por Tamices: Es uno de los mtodos ms sencillos
para medir el tamao y distribucin de partculas. Consiste en hacer pasar 100
g (si el dimetro promedio de partcula est entre 500-1000 M) del material a
travs de una serie de tamices circulares de cerca de 20 cm. de dimetro y 7
cm de altura; cada uno de diferente tamao de poro organizado desde el ms
grande hasta el ms pequeo de manera que uno encaje en el otro
hermticamente para minimizar la prdida de polvo. Se debe tener en cuenta
que los tamices deben quedar alineados en el mismo plano vertical. Los
tamices se someten a vibracin constante durante 10 minutos de manera que el
material pase por todos los tamices y que al final de la prueba el material quede
disperso en diversas fracciones entre los tamices y que no ms del 5 % del
material quede retenido en el ms grueso y no ms del 5 % pase por el ms
pequeo. En general los rangos de tamaos de los tamices utilizados oscilan
entre No. 20 hasta 150. Sin embargo para la prueba se pueden utilizar tamices
que se pasen de este rango siempre y cuando la progresin de incremento de
tamaos sea proporcional.
Su gran desventaja es encontrar proveedores que garanticen un tamao
uniforme de poro en todo el tamiz, al igual que el posible taponamiento que se
puede presentar cuando las muestras tienen humedades superiores al 5 %.
Figura N 18. Esquema del funcionamiento de un equipo por el

mtodo de tamices.
Otras desventajas son el excesivo ruido y desgaste que se genera en la
ejecucin de las pruebas. Los modelos electromagnticos evitan la acumulacin
de finos en los orificios.
Los orificios de los tamices pueden ser ovalados, redondos y rectangulares. Los
entramados pueden ser planos, cruzados y en forma trenzada. El nmero de
tamiz se refiere al nmero de orificios por pulgada lineal que estos posean y
stos se relacionan con los sistemas americanos (ASTM E11) y britnicos
(BS410) de clasificacin basados en la progresin de raz cuarta de dos. Por
ejemplo un tamiz No. 200 indica que tiene 200 orificios/pulgada y es equivalente
a un tamao de poro de 75 M segn el sistema britnico y americano. Estas
clasificaciones tambin son compatibles con la escala internacional ISO No.
3310/1, 2591.
Figura N 19. Esquema hipottico de un tamiz de malla N 4
En general se da por terminado el anlisis cuando el residuo no vara en ms

de 0.1 %/min.
En general el proceso de tamizaje siempre es seco, aunque tambin existe el
tamizaje hmedo, el cual se utiliza cuando se requiere eliminar el material
contaminante de las muestras, cuando existen partculas muy finas adheridas
electrosttica mente en las paredes del tamiz, o cuando el material reacciona
con el agua con el oxigeno. En ste tipo de tamizaje, se suspende el material a
tamizar con tamaos del orden de 10 M en agua o algn solvente orgnico y
se coloca en tamices muy finos los cuales impiden que se elimine el material,
pero facilitan la eliminacin de sus impurezas al realizar los lavados respectivos.
Cuando se requieren las partculas finas, se procede a decantar el material y a
evaporar el agua con ayuda de un corriente de aire caliente. La dificultad de
este mtodo es encontrar tamices confiables con tamaos de orificio inferiores a
50 micras.
Los tamices con nmero de malla inferior a 200 no se recomiendan utilizar
porque se desgastan muy fcilmente llevando a resultados errneos. La
eficiencia se aumenta cuando se recurre a tcnicas de tamizaje por va

hmeda.
Su limitante es que los tamices que son de nmero de malla mayor que 200 dan
cierta incertidumbre en los resultados, ya que estos tamices se deterioran
fcilmente debido al taponamiento y deformacin de los alambres. Entre las
fuentes de error de este mtodo estn:
-Sobrecarga de los tamices
-Tamao de partcula menores a 50 micras
-Fuerzas electrostticas entre los finos
-Humedad mayor al 5 %
2. Mtodo Microscpico: Este mtodo se basa en la medicin de las
partculas independiente de su forma contra un patrn de referencia para el
tamao. Para esto se toma alrededor de 0.2 g de muestra y se observa al
microscopio de transmisin electrones, de barrido electrnico o de luz, en un
campo cuadriculado con ayuda de un micrmetro. El tamao de partcula
detectado depender de la resolucin del microscopio, llegando a ser del orden
de 0.001 a 0.05 M si se utiliza un microscopio de transmisin de electrones.
Para fines prcticos basta con un microscopio con objetivos de 40 a 100 X
donde se puedan hacer conteos de tamaos de partculas desde 0.5 1000
M. Esta tcnica requiere experiencia del analista en la preparacin y conteo de
partculas. La ventaja del mtodo es que es muy exacto porque no solo da
informacin respecto al tamao, sino que deduce la forma y el grosor
predominante ya que permite fotografiar y hacer grandes barridos del material

en tres dimensiones.
La exactitud de este mtodo depende de tomar un nmero de partculas
representativas para el anlisis con el objeto de eliminar los errores inherentes
al mtodo.
Mtodos Indirectos(16)
En general estos equipos estn acoplados con un software especial para el
anlisis automatizado de los datos obtenidos. Entre stos mtodos estn:
1. Mtodo de absorcin de gases: Se basa en el principio de adsorcin de un
gas (Ne, Kr, N2) en el material a analizar, a ciertas condiciones de presin y
temperatura (generalmente baja). El volumen del gas adsorbido se haya como
una funcin de la presin del gas en una curva. En la inflexin de sta curva se
forma una monocapa en el soluto. Con el uso ecuaciones matemticas se
relaciona la cantidad de gas adsorbido con la densidad verdadera del material,
su tamao de partcula, su superficie especfica y nmero de partculas.
2. Tcnica de impactacin: Un ejemplo de este sistema es el golpeador de
cascada que es un equipo cilndrico dispuesto con placas intermedias. El
material se somete a un chorro de aire a altas velocidades haciendo que este
pase a travs de una serie de placas, siendo la velocidad en cada una ms
grande que las anteriores. Como consecuencia, el choque ocurre por etapas,
donde las partculas ms grandes quedan depositadas en las placas superiores
y las ms pequeas y livianas en las inferiores. El conteo de partculas se hace

electrnicamente con ayuda de un software especializado.
Partcula
Aire a
V
e
l
Placa
i
Aire a Velocidad
2
Figura N 20. Esquema de funcionamiento del impactador de cascada
3. Contadores automatizados: Existen equipos automticos que miden la

cantidad de partculas que haya en una solucin acuosa. Un ejemplo de stos
es el Coulter Counter que es un equipo que determina el nmero de partculas
electrolticas inferiores a 25 M suspendidas en una solucin. En este equipo el
volumen de solucin electroltica que se desplaza por las partculas causa un
cambio en la resistencia elctrica entre los electrodos que es proporcional al
volumen de la partcula. Posteriormente estos cambios de voltaje se traducen
en tamaos comparados con una solucin patrn que tiene tamaos de
partculas conocidas(16).
4. Mtodos por Sedimentacin: Esta es una tcnica que se basa en la

velocidad de sedimentacin de las partculas. Estas se suspenden en un fluido
en movimiento (de baja densidad) que puede ser agua o aire. Aqu las
partculas pequeas se mueven hacia arriba y las grandes se dejan decantar
por gravedad o centrifugacin en la zona de retencin. El conteo de partculas
colectadas se puede hacer por el mtodo microscpico o utilizando la ecuacin
de Stokes de sedimentacin que dice que la velocidad de sedimentacin de las
partculas de igual densidad en un fluido en reposo es proporcional a su
tamao.
LLave
Pipeta
Escala
Figura N 21. Esquema de funcionamiento del mtodo de sedimentacin
Esta tcnica permite retirar a ciertos intervalos de tiempos volmenes

constantes del fluido, los que una vez secos se pesan y se obtiene una
distribucin por tamaos.
La centrifugacin se puede utilizar cuando las partculas son inferiores a 1 micra
y la velocidad de sedimentacin es muy lenta.
5. Otros Mtodos: Actualmente, a nivel de investigacin se estn
implementando las tcnicas de rayos X, ultrasonidos, esparcimiento de luz lser
y mtodos electrostticos para el conteo de partculas.
TAMIZAJE A NIVEL INDUSTRIAL:

A nivel industrial el tamizaje es prcticamente una operacin continua donde
constantemente se carga el equipo. Aqu los tamices pueden ser perforados, de
barras trenzadas o con ranuras etc. En general se combinan los movimientos
tanto rotacionales como los vibratorios horizontal y vertical. Estos movimientos
no pueden ser tan amplios porque no le dara tiempo a las partculas pequeas
para pasar por las aperturas ni tan corto que no permita el desplazamiento de
las partculas por todo el rea del tamiz para lograr la desaglomeracin. Se
debe evitar sobrecargar los tamices porque se hara ms ineficiente el proceso
haciendo que los orificios se obstruyan.
Debido a la dificultad en la separacin de los tamaos de partcula, los procesos
de tamizaje a nivel industrial son un poco lentos. Por esta razn la mayor parte
del tamizaje se logra por etapas en procesos de tamizaje continuos. Su

capacidad se puede expresar en los siguientes trminos: kg/h y kg/hm.2
En los equipos la mayora de las mallas finas estn soportadas sobre mallas
gruesas para evitar que stas cedan por el peso del material; esto obviamente
le da algo de ineficiencia al proceso debido al posible taponamiento de las
mallas, especialmente en los tamices de hueco redondo. En general con stos
equipos se pueden lograr partculas hasta un tamao de 50 M. Entre los tipos
de equipos ms utilizados estn:
1. Tamiz reciproco giratorio: Consiste de una banda transportadora un poco
inclinada con mallas que transportan el material en un recorrido continuo. El
material fino pasa a travs de el a una segunda y tercera banda
transportadora acoplada tambin con tamices. Algunos equipos en sus
tamices tienen pequeas bolas que se encargan de desobstruir los tamices
con ayuda de un movimiento vibratorio.
2. Tamiz vibratorio circular: Consiste de un cilindro con un eje rotor vertical y
mallas de diferentes tamaos acoplados alrededor de la carcasa. El
movimiento rotatorio hace que las partculas grandes se colecten en la parte
superior y las restantes pasen por la malla fina en la parte inferior.
Factores que influencian la eficiencia del tamizaje:
Condiciones de operacin (velocidad de carga, intensidad de la vibracin,
etc)
Propiedades del material a tamizar (tamao, forma, densidad, humedad,

etc).
Aspectos del tamiz (forma del orificio, grosor, rea, trenzado, etc).
ANEXO N6
INFORME DE ANLISIS DE MICROESFERAS DE ALGINATO DE CALCIO
CONTENIENDO ASPIRINA. LOTE PROD01
ANEXO N 7
INFORME DE ANLISIS DE MICROESFERAS DE ALGINATO DE CALCIO
CONTENIENDO ASPIRINA. LOTE PROD02
ANEXO N 8
EJEMPLOS DE CALCULOS
CLCULOS
PARA
LAS
DETERMINACIONES
PREVIAS
LA
ELABORACIN DE LAS MICROESFERAS MATRICIALES
Ensayo 1
Determinacin de
la concentracin
ptima de CaCl2
Determinacin de
altura de ptima
de goteo
Ensayo 2
Determinacin de
la concentracin
ptima de CaCl2
Determinacin de
altura de ptima
de goteo
Ensayo 1
Determinacin de
la concentracin
ptima de CaCl2
Determinacin de
altura de ptima
de goteo
Ensayo 2
Determinacin de
la concentracin
ptima de CaCl2
Determinacin de
altura de ptima
de goteo
Jeringa
Determinacin
de instrumento
optimo de
goteo
Bureta
Figura N 22: Esquema de la relacin entre determinaciones

Este esquema representa el orden con el que fueron sucedidos los ensayos de
las determinaciones previas, sin incluir la evaluacin de temperatura ptima, a
la elaboracin de las microesferas matriciales, aunque la determinacin de la
concentracin ptima de la solucin de cloruro de calcio y la altura de goteo
fueron evaluadas al mismo tiempo.
Ensayo 1
% p/v (volumen a
usar)
Altura de goteo
cm (volumen a
usar)
1.3 % (20.0 mL de
solucin de
cloruro de calcio)
10 cm (10.0 mL
de solucin de
alginato de sodio)
1.3 % (20.0 mL de
solucin de
cloruro de calcio)
5 cm (10.0 mL de
solucin de
alginato de sodio)
1.3 % (20.0 mL de
solucin de
cloruro de calcio)
2.5 cm (10.0 mL
de solucin de
alginato de sodio)
2.0 % (20.0 mL de
solucin de
cloruro de calcio)
10 cm (10.0 mL
de solucin de
alginato de sodio)
2.0 % (20.0 mL de
solucin de
cloruro de calcio)
5 cm (10.0 mL de
solucin de
alginato de sodio)
2.0 % (20.0 mL de
solucin de
cloruro de calcio)
2.5 cm (10.0 mL
de solucin de
alginato de sodio)
2.7 % (20.0 mL de
solucin de
cloruro de calcio)
10 cm (10.0 mL
de solucin de
alginato de sodio)
2.7 % (20.0 mL de
solucin de
cloruro de calcio)
5 cm (10.0 mL de
solucin de
alginato de sodio)
2.7 % (20.0 mL de
solucin de
cloruro de calcio)
2.5 cm (10.0 mL
de solucin de
alginato de sodio)
Figura N 23: Esquema de relacin entre volmenes de solucin de cloruro

de calcio y volmenes de solucin de alginato de sodio.
Segn el esquema anterior se utilizan por cada ensayo:
9 contenedores
90 mL de solucin de alginato de sodio al 1.5 % p/v

60 mL de solucin de cloruro de calcio al 1.3 % p/v
Si se tiene en cuenta que son 2 ensayos con 2 instrumentos diferentes, hacen

un total 4 ensayos, dado que todos los ensayos se realizan con volmenes
idnticos tenemos que las cantidades totales son :
90 mL de solucin de alginato de sodio al 1.5 % p/v x 4 ensayos = 360
mL
De la misma manera se realiza el clculo para el resto de las soluciones

obteniendo:
360 mL de solucin de alginato de sodio al 1.5 % p/v
Dado que el ensayo se realiza en pequea escala se adiciona un exceso de

5%, quedando finalmente:
383.5 mL de solucin de alginato de sodio al 1.5 % p/v

Es necesario aclarar que la soluciones de alginato de sodio 1.5% p/v y la de

cloruro de calcio 1.3 % p/v presentan un exceso de 5.0 mL y 10.0 mL,
respectivamente, debido a la realizacin de una prueba de velocidad de goteo
cuyos resultados no fueron incluidos por considerarse poco mesurables y de
poca ayuda.
RENDIMIENTO DE PRODUCCIN
Se calcul con la siguiente frmula:
M
X 100
ASA + A + CaCl
Donde:
M: es la cantidad en gramos de microesferas obtenidas al final del proceso
Rendimiento de produccin para lote PROD01:

TABLA N 10 : CANTIDADES DE MATERIA PRIMA Y PRODUCTO
OBTENIDO EN LA ELABORACIN DE LOTE PROD01
ASA
1.00 g
7.50 g
CaCl2
20.0 g
9.27 g
9.27
1.00 + 7.50 + 20.00
9.27
X 100
28.50
X 100
Rendimiento de Produccin = 0.325263 X 100
Rendimiento de Produccin = 32.5263
Rendimiento de Produccin 32.53
CANTIDAD DE PRINCIPIO ACTIVO ENCAPSULADO

Estas cantidades fueron dadas por laboratorios LECC donde se determin la
cantidad de principio activo encapsulado.
Para el caso del lote PROD01 es de 0.15 %
EFICACIA DE ENCAPSULACION
la cantidad de medicamento encapsulado en la microesferas. Calculndose de
la siguiente manera: (17)
EE % =

x 100
Cantidad teorica de principio activo
La cantidad terica de principio activo para este caso se deduce de la siguiente

manera:
Se dispers 1.003 g de ASA en 500 mL de una solucin de alginato de sodio al
1.5 % p/v, dando como resultado una concentracin de 0.2006 % p/v de ASA en
solucin de alginato de sodio
EE % =
0.0015 g
x 100
0.002006 g
EE % = 0.747757 x 100
EE % = 74.7757
EE % = 74.78

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UNIVERSIDAD DE EL SALVADOR

FACULTAD DE QUIMICA Y FARMACIA

PROPUESTA DE UN METODO PARA LA ELABORACION DE

TRABAJO DE GRADUACION PRESENTADO POR:

PARA OPTAR AL GRADO DE

SAN SALVADOR, EL SALVADOR, CENTRO AMERICA.

FACULTAD DE QUIMICA Y FARMACIA

COMITE DE TRABAJOS DE GRADUACION

ASESORA DE AREA DE INDUSTRIA FARMACEUTICA, COSMETICA Y

ASESORA DE AREA DE CONTROL DE CALIDAD DE PRODUCTOS

Dedico este logro:

Al que Es, por permitirme recorrer el sendero de mi vida en compaa de

Formas farmacuticas de liberacin modificada de administracin

Clasificacin de las formas farmacuticas de liberacin modificada

Clasificacin de las formas farmacuticas de liberacin modificada

Formas farmacuticas de liberacin sostenida

Formas farmacuticas de liberacin prolongada

Formas farmacuticas de liberacin repetida

Formas farmacuticas de liberacin retardada o diferida

Sistemas matriciales o sistemas polimricos

Mecanismo de accin de los sistemas matriciales o

Sistema de matriz monoltica

Relacin entre microesferas y micropartculas

Coacervacin o separacin de fases

Extraccin-evaporacin del disolvente

Suspensin en aire o recubrimiento en lecho fluido

Clasificacin de los polmeros

Propiedades de los Alginatos

Transicin de alginatos de Sol a Gel

Propiedades de la solucin de Alginato de sodio

Controles de calidad para microesferas

Contenido de principio activo

Elaboracin de las microesferas matriciales de cido

acetilsaliclico utilizando alginato de sodio y cloruro de

Resultados obtenidos en la investigacin bibliogrfica

Resultados de las determinaciones previas a la elaboracin de las

Especificacin del instrumento ptimo de goteo

Determinacin de las condiciones de goteo de la solucin

de alginato de sodio y concentracin de cloruro de calcio

Determinacin de temperatura de encapsulacin ptima

Resultados e interpretacin de resultados de la elaboracin de

alginato de sodio y cloruro de calcio

Resultados de los parmetros cuantitativos

Monografa del alginato de sodio

Monografa de cloruro de calcio

Monografa del cido acetilsaliclico

Monografa del alginato de calcio

Mtodos para determinar el tamao y frecuencia de las partculas

Informe de anlisis de microesferas de alginato de calcio

Informe de anlisis de microesferas de alginato de calcio

Especificacin del instrumento ptimo de goteo

Determinacin de las condiciones de goteo de la solucin de

alginato de sodio y concentracin de cloruro de calcio

Determinacin de temperatura de encapsulacin ptima

acetilsaliclico utilizando alginato de sodio y cloruro de

acetilsaliclico utilizando alginato de sodio y cloruro de

acetilsaliclico utilizando alginato de sodio y cloruro de

Resultados obtenidos en los controles de las parmetros

cualitativos (morfologa y tamao)

Resultados obtenidos en la determinacin de eficacia de

Perfiles de concentracin plasmtica

Representacin esquemtica de la liberacin de

Representacin de una matriz de gel verdadero

Representacin de una matriz de gel viscolizada