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Las NTP son guas de buenas prcticas. Sus indicaciones no son obligatorias salvo que estn recogidas en una disposicin
normativa vigente. A efectos de valorar la pertinencia de las recomendaciones contenidas en una NTP concreta es conveniente
tener en cuenta su fecha de edicin.
Redactores:
Leandro Regidor Braojos
Licenciado en Ciencias Biolgicas
Xavier Solans Lampurlans
Licenciado en Ciencias Biolgicas
CENTRO NACIONAL DE CONDICIONES DE TRABAJO
El objetivo de esta Nota Tcnica de Prevencin es describir brevemente el concepto de neurotoxicidad y de agente neurotxico, los
mecanismos implicados y proporcionar una clasificacin de sustancias qumicas neurotxicas en base a estos mecanismos.
Introduccin
El aumento progresivo de la informacin disponible sobre las propiedades toxicolgicas de las sustancias qumicas ha supuesto
asimismo la constatacin de un incremento en el nmero de agentes de uso industrial susceptibles de interaccionar y provocar efectos
en el sistema nervioso (SN).
Una vez descartados los productos empleados como frmacos, se estima que el 21% de los productos qumicos utilizados en la
industria poseen potencialmente propiedades neurotxicas. Como consecuencia, va adquiriendo cada vez ms importancia la
neurotoxicologa, cuya funcin principal es estudiar este tipo de sustancias y desarrollar metodologas lo suficientemente sensibles
para evaluar los efectos sobre el SN en poblaciones de trabajadores expuestos. En este sentido, se han desarrollado distintas
disciplinas que enfocan la situacin desde diferentes puntos de vista.
La toxicologa del comportamiento estudia los cambios de conducta observados en exposiciones agudas o crnicas a neurotxicos
en individuos expuestos. Desarrolla diferentes ensayos que valoran cambios en las funciones motoras, sensoriales, prdida de
memoria, prdida de la capacidad del aprendizaje, etc.
La toxicologa neuroqumica se encarga de estudiar los mecanismos celulares, moleculares y qumicos que intervienen en la
interaccin entre el neurotxico y su lugar de accin.
La toxicologa electrofisiolgica estudia aquellos agentes neurotxicos que producen alteraciones en la conduccin del impulso
nervioso, mediante la alteracin de su naturaleza electroqumica. Esta clase de sustancias modifican las propiedades elctricas de las
membranas celulares que rodean las fibras nerviosas por lo que dificultan la transmisin del impulso nervioso.
La toxicologa neuropatolgica estudia y define la naturaleza y caracterstica del dao causado en el SN provocado por el
neurotxico. Las observaciones neuropatolgicas proporcionan correlaciones entre los resultados obtenidos a partir de los estudios de
los datos neuroqumicos, electrofisiolgicos y de comportamiento.
Concepto de neurotoxicidad
La neurotoxicidad es un trmino que hace referencia a aquellas alteraciones funcionales, estructurales y bioqumicas producidas en el
SN y que conllevan a la manifestacin de diferentes clases de efectos adversos como consecuencia de una exposicin a un producto
qumico. Esta definicin, conduce invariablemente a delimitar con la mayor exactitud posible el concepto de efecto adverso.
Un efecto adverso implica un cambio que produce una desregulacin o alteracin del SN. La naturaleza de dicho cambio puede ser
neuroqumica, morfolgica, o relacionada con la conducta y puede manifestarse transitoria o permanentemente.
Los xenobiticos o sus metabolitos, responsables de este efecto adverso como resultado de la interaccin directa con el SN, se
denominan agentes neurotxicos. Por el contrario, si una sustancia no acta directamente sobre el SN pero s puede provocar
alteraciones en l mediante la interaccin con otros rganos (hgado, riones, etc.), no debe ser definida como agente neurotxico. Por
ejemplo, algunas sustancias carcingenas como las aflatoxinas, o la dimetilnitrosamina producen cambios en el comportamiento, lo
que implica un efecto neurotxico; sin embargo, dicho efecto es un proceso secundario derivado del propio efecto carcinognico que
generan en el hombre.
El efecto adverso producido por el neurotxico depende de numerosos factores como son: las propiedades fisicoqumicas del agente
qumico, la dosis recibida y la va de exposicin, as como de otros parmetros relacionados con los individuos expuestos como edad,
sexo, estado de salud general, factores dietticos, o especial sensibilidad.
Por otra parte, la sintomatologa observada puede variar dependiendo de si la exposicin es aguda o crnica, siendo en este ltimo
caso ms complicado el detectar con cierta exactitud los sntomas que puedan producirse. Por ejemplo, el n-hexano, en exposiciones
agudas a bajas dosis, es un depresor del SNC, dando lugar a dolor de cabeza y anoxia, mientras que a altas dosis puede causar
estupor, confusin y coma; sin embargo, en exposiciones crnicas, produce polineuropatas.
La mayora de los agentes neurotxicos actan tanto al nivel del SNC como del SNP. Los que afectan nicamente a este ltimo son
ms fciles de reconocer porque los sntomas observados son ms especficos.
Neuropatas
Este mecanismo hace referencia a aquellas sustancias que actan directamente sobre las neuronas, provocando su degeneracin e
incluso su muerte. El proceso de degeneracin neuronal, una vez que ha tenido lugar, es irreversible y permanente.
En general, el efecto provocado por esta clase de agentes neurotxicos se caracteriza por la aparicin de encefalopatas, produciendo
en algunos casos una disfuncin global y, en otros, un efecto ms concreto, debido a la especificidad del neurotxico por un grupo de
neuronas determinadas dando lugar en este supuesto a una prdida de funcionalidad muy particular. Por ejemplo, el trimetilestao
produce un dao neuronal difuso con inflamacin celular y necrosis, siendo el hipocampo la parte del cerebro ms vulnerable; sin
embargo, el mecanismo neurotxico ltimo todava no se conoce con exactitud. Los compuestos organomercuriales entran dentro de
esta categora de agentes neurotxicos; entre ellos, uno de los ms estudiados es el metilmercurio, que afecta sobretodo a las
neuronas del crtex visual y del crtex del cerebelo, provocando un dao neuronal evidente y una encefalopata difusa.
Axonopatas
En este caso, el agente neurotxico acta directamente sobre el axn. El axn degenera y provoca una des naturalizacin de la mielina
que envuelve al mismo, lo que puede producir un gap o ruptura del axn quedando el cuerpo neuronal intacto. La consecuencia
principal de este hecho es la dificultad en la transmisin del impulso nervioso. Si la accin neurotxica tiene lugar sobre los axones del
SNC el proceso es irreversible; por el contrario, el efecto txico sobre los axones del SNP puede ser reversible. En las axonopatas, los
axones de mayor longitud son afectados en mayor grado que los de menor longitud debido a su mayor superficie de contacto.
Algunos steres de organofosforados pueden producir graves axonopatas debido a la degeneracin de los axones distales central y
perifrico sin llegar a provocar el conocido efecto colinrgico, como en el caso del tri- o-cresil fosfato (TOCP). En general el efecto
neurotxico aparece de forma retardada, es decir, transcurren entre 7 y 10 das despus de la exposicin y la aparicin del efecto. Los
hidrocarburos alifticos son otro claro ejemplo de sustancias que inducen neuropatas axonales; entre ellos cabe destacar al n-hexano.
Mielinopatas
El agente neurotxico interacciona directamente con la mielina o con las clulas mielinizantes o productoras de mielina
(oligodendrocitos en el SNC y clulas de Schwan en el SNP). La mielina se desnaturaliza, producindose la separacin con el axn
(edema intramielnico) y la consiguiente prdida selectiva de la misma (desmielinizacin). La gravedad de este efecto depende
directamente de la extensin de la desmielinizacin y de si el SNP o el SNC es el sistema afectado.
En cualquier caso, la principal consecuencia de este hecho es la alteracin de la transmisin del impulso nervioso, o en casos graves,
cuando la desmielinizacin es ms extensa, puede producirse un bloqueo de la transmisin del mismo. Debilidad, alteraciones
sensoriales, parestesia, son sntomas observados en este tipo de anomalas.
Algunos metales, como el plomo y el teluro, ejercen su accin neurotxica sobre las clulas de Schwan en el SNP mientras que el
hexaclorofeno y trietilestao ejercen su accin directamente sobre la mielina.
Clasificacin
No existe un modelo unificado de clasificacin de sustancias neurotxicas. Se han propuesto diversos sistemas de clasificacin
basndose en la estructura qumica de los neurotxicos, en sus propiedades qumicas o fsicas, en sus efectos neurotxicos, etc.
El ejemplo de clasificacin de algunas sustancias qumicas que se muestra en la tabla 1, se basa atendiendo al lugar especfico donde
la sustancia qumica acta o interacciona.
TIPO DE ACCIN
Sustancias que actan
sobre la mielina
(mielinopatas)
TIPO DE ACCIN
SUSTANCIA NEUROTXICA
ALTERACIN
NEUROLGICA
MECANISMO NEUROTXICO
Acetiletiltetrametiltetralina
(AETT)
Edema intramielnico,
acumulacin de pigmentos en
las neuronas.
Amiodorano
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal,
desmielinizacin.
Bromuro de etidio
Edema intramielnico,
espongiosis de la materia
blanca.
Cianato
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal y
desmielinizacin.
Cuprizona
Edema intramielnico,
espongiosis de la materia
blanca.
Hexaclorofeno
Confusin, temblores,
irritabilidad
Lisolecitina
Desmielinizacin selectiva.
Perhexileno
Neuropata perifrica.
Teluro
Desmielinizacin.
Trietilestao
SUSTANCIA NEUROTXICA
ALTERACIN
NEUROLGICA
MECANISMO NEUROTXICO
Acrilamida
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal.
Bifenilos polibromados
p-Bromofenilacetilurea
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal en el
SNC y SNP.
Clioquinol
Encefalopata, neuropata
mieloptica.
Cloroquinona
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal,
inclusiones en las raices
dorsales de las clulas
ganglionares.
Colchicina
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal.
Compuestos organofosforados
Neuropata perifrica
retardada.
Disulfuro de carbono
Degeneracin axonal,
inflamacin de los
neurofilamentos.
Kepone
Temblores, incoordinacin.
Inflamacin axonal y
degeneracin (en animales).
Dapsona
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal.
Diclorofenoxiacetato
Neuropata perifrica.
Dimetilaminopropionitrilo
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal.
Disulfiram
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal,
inflamaciones de los axones
distales.
Gluteimida
Neuropata perifrica.
Hexano
Neuropata perifrica.
Hidralazina
Neuropata perifrica.
Inflamacin axonal,
degeneracin de las clulas
olfativas epitelianas.
3,3I-minodipropionitrilo
Desrdenes en los
movimientos (ratas).
Isoniazida
Degeneracin axonal.
Litio
Metil-n-butilcetona
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal.
Metrodinazol
Neuropata sensitiva
perifrica, ataxia, temblores.
Misonidazol
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal.
Nitrofurantoina
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal.
Oro
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal,
desmielinazacin.
xido de etileno
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal.
Piretroides
Alteraciones en el movimiento.
Degeneracin axonal.
Piridinetiona
Debilidad en animales.
Degeneracin axonal.
Platino
Neuropata perifrica,
ototoxicidad.
Taxol
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal,
alteracin de los microtbulos.
TIPO DE ACCIN
Sustancias asociadas con el
dao neuronal (neuropatas)
Tricloroetileno
Neuropata craneal
(trigeminal).
Vincristina
Neuropata perifrica.
Degeneracin axonal.
SUSTANCIA NEUROTXICA
ALTERACIN
NEUROLGICA
MECANISMO NEUROTXICO
Acetato de metilazoximetanol
Microcefalia en animales.
cido domoico
Prdida de memoria,
desorientacin, temblores.
Prdida neuronal en el
hipocampo y amgdala palatina
Aluminio
Demencia, encefalopatas,
dificultad en el aprendizaje.
Espongiosis en el crtex,
agregacin de los
neurofilamentos.
6-Aminonicotinamida
Degeneracin de la mdula
sea.
Arsnico
Encefalopata (agudo),
neuropata perifrica.
Azida
Ataxia, convulsiones en
primates.
Prdida neuronal en el
cerebelo y crtex.
Bismuto
Encefalopatas, alteraciones
emocionales.
Bromuro de metilo
Cloranfenicol
Prdida neuronal,
degeneracin axonal.
Cianida
Degeneracin neuronal,
desmielinizacin focal.
Difenilhidantoina
Nistagmus, ataxia.
Doxorubicina
Ataxia en animales.
Estreptomicina
Prdida de audicin.
Kainato
Temblores en animales.
Degeneracin axonal en el
hipocampo, crtex olfativo,
tlamo y amgdala palatina.
Manganeso
Alteraciones emocionales
parkinsonismo/ distonia.
Mercurio elemental
Alteraciones emocionales,
cansancio.
Metanol
Metilmercurio
Degeneracin neuronal, en el
crtex visual, cerebelo,
ganglios.
Monxido de carbono
Encefalopata, distonia
retardada.
MPTP
Parkinsonismo.
Degeneracin axonal en la
sustancia negra.
Plomo
Encefalopata, dificultad en el
aprendizaje, dolor de cabeza,
hiperactividad.
Quinina
Talio
Ataxia, alteraciones
emocionales, neuropatas
perifrica y autnoma.
Tetracloruro de carbono
Encefalopata.
Trimetilestao
Hiperexcitabilidad, temblores.
Bibliografa
(1) CURTIS D.KLAASEN
Toxicology. The basic science of poisons
5th edition, Casarett & Doulls, 1995
(2) NICK H. PROCTOR, PH.D., JAMES P. HUGHES, M.D., MICHAEL L. FISCHMAN, M.D., M.P.H
Chemical Hazards of The Workplace
2nd edition, 1988
(3) JOHN L. ODONOGHUE
Neurotoxicity of Industrial and Commercial Chemicals
Vol I, 1985, CRC press, Inc.
(4) ANNA M. FAN, LOUIS W. GHANG
Toxicology and Risk Assessment. Principles, Methods and Applications
1st edition, Marcel Dekker, INC, 1996
INSHT