TEMA3.OPTIMIZACINDEUNPROTOTIPO.

RELACIONESCUALITATIVASESTRUCTURAACTIVIDAD

En este tema vamos a estudiar como se establece la relacin

existente entre la estructura de un frmaco y su actividad
biolgica y los criterios en que nos basamos para modificar la
estructura del frmaco con objeto de optimizar su actividad
biolgica,paraobtenerfrmacos:
- msselectivos
- menostxico
- mejorfarmacocintica
- sinproblemasdeformulacinfarmacutica(solubilidad,
estabilidad).
- conocimientodelgrupofarmacforo

CRITERIOSPARALAMODIFICACINDECABEZASDE
SERIE.

1) Simplificacin del cabeza de serie o variacin estructural

disyuntiva.
2) Asociacindedosmolculas(frmacosgemelosohbridos).

3) Replicacin moduladora o modificacin de un grupo, cadena o

anillo.

1) Simplificacin del cabeza de serie o variacin estructural

disyuntiva.
Se ha aplicado a productos naturales de estructura compleja.
Morfina.
SisesuprimeelanilloE:Morfinanos.
SisesuprimenlosanillosCyE:Benzomorfanos.
Si se suprimen los anillos B, C y E: Grupo de las
Fenilpiperidinas.
Si se suprimen los anillos B, C, D y E: Grupo de las
Difenilpropilaminasogrupodelametadona(grupofarmacforo).

2)Unindefragmentosactivos.
Sesuelenunirtambindoscabezasdeserieparapotenciarlaaccin
delcompuesto.Benorilato.
3)Modificacindeungrupo,cadenaoanillo.Diseodeanlogos.
Lasmodificacionesnosehacenalazarsesuelenusarreglasque
vienendelaexperiencia.

a)Homologa.
b)Transformacionescadena

-cicloyciclo-cadena.

c)Introduccindegruposvoluminosos:Diseodeantagonistas.
d)Viniloga.
e)Isosterismo.

Isosterismoclsico.
Isosterismonoclsico.
Bioisosterismo

a)Homologa.
Compuestos que difieren en un tomo de carbono, (cadena o
anillo).
Aumentodelalipofiliadelamolcula(distribucin,membranasy
mediosacuosos).
1)Sirvecomocriteriodediseocuandolaactividaddelfrmaco
estligadaasulipofilia.Alaumentarlacadenasueleaumentarla
actividadhastaunmximo(actividadantibacterianadelosalcoholes)
SihayvariasmolculasactivascondistintondetomosdeC,la
curvatendraunameseta.
2) Un homlogo puede tener una actividad diferente a la del
producto de partida o bien inactividad. (Antihistamnicos,
neurolpticos)
b)Transformacionescadena

-cicloyciclo-cadena.
Cuandosesustituyenlascadenasporciclosloqueseproduceesun
aumentodelarigidezdelsistemaporquesesuprimelalibertadde

giro.Estilparaestudiarlaestructuradelosreceptores.
TrimeprazinayMetdilazina(neurolpticos)
c)Introduccindegruposvoluminosos:Diseodeantagonistas.
Los grupos voluminosos interaccionan con zonas del receptor
prximasalcentroactivohaciendoqueelcomplejofrmacoreceptor
seamsestable(acetilcolina).
d)Viniloga.
CuandoseintercalangruposvinilenosCH=CHenunamolcula,
estos grupos transmiten los efectos electrnicos (donadores o
aceptores)atravsdelanube.
Estamodificacinfuncionadependiendodevariascondiciones:
1)Quelaactividadbiolgicadependadeladensidadelectrnicade
undeterminadogrupo.
2)Quelaactividadbiolgicanodependadeladistanciaquehay
entre los grupos que queremos intercalar la cadena polivinilnica
(procaina,anestsicolocal).
e)Isosterismo.
- Isosterismoclsico.
Sebasanenelnmerodee(totalesodevalencia).
Langmuir,observqueaquellasmolculasconun nmerototalde
electrnesigual,tienenpropiedadesfsicasmuysemejantes.

(2x7y6+8)=14e
Densidad(liq)
Temp.(sol,C)

CO
0,793
122

N2
0,716
127

Esteconceptoseextendialacapadeelectronesdevalencia.
Grimmenuncila"Leydedesplazamientodehidruro":Untomoes
issterodelaespeciequeseobtienealaadirunhidruroaltomo
precedente de la tabla peridica (equivalencias entre grupos
qumicos).
Erlenmeyer estudi como issteros aquellos tomos con igual
nmerosdeedevalencia(nogruposdetomoscomoGrimm).
Hinsbergnotqueelbencenoyeltiofenotienenpropiedadesfsicas
yqumicassemejantes.Issteros:

SyCH=CH

Isosterismonoclsico.
Elcriterioescualquierotroquenosealadistribucinelectrnica.
Tamao:EltomodeHesissterodelF;elCH3esisterodelCF3.
Acidez: cidos carboxlicos, hidroxmicos, grupos sulfonamidas y
losimidazoles.
Polaridad:cetonas,steres,tiosteresyamidas.
Bioisosterismo

Seaplicaaaquelloscompuestosquepresentanpropiedadesbiolgicas
semejantesdebidoaposeerpropiedadesfsicasoqumicasanlogas,
(producenunarespuestafarmacolgicasemejanteoantagnica).
EJEMPLO:MODIFICACIONESDELENLACEPEPTDICO
Peptidomimtico
Diseodepeptidomimticospormodificacionesen:
a) Laestructuraprimariadelospptidos(aquilacin,isosterismo)
b) Restricciones de la conformacin (anlogos rgidos).
Selectividad
c) Laestructurasecundariadelospptidos(lazoy)