Rev Psiquiatr Urug 2008;73(1):9-24

Neurobiologa de la adiccin
Trabajos originales

Resumen

Summary

Autora

El propsito de este trabajo es realizar una

sntesis actualizada de los conocimientos
de la neurobiologa de la adiccin, de
manera que los mismos sean tiles en la
prctica del psiquiatra clnico. Dado el
auge de la investigacin neurocientfica en
este campo, existen mltiples aspectos a
ser reseados. Se destaca cmo las drogas
modulan la neurotransmisin. Se estudia
especialmente el sistema dopaminrgico
mesolimbicocortical, comenzando por el
anlisis de sus condiciones fisiolgicas, para
comprender los cambios que se producen a
nivel de la liberacin de dopamina, cuando
se ha desarrollado la adiccin. Se diferencian
los efectos inmediatos de las sustancias,
de aquellos efectos producidos durante el
uso crnico. Es importante subrayar que la
repeticin del consumo producir fenmenos
de neuroplasticidad, dependientes de la
potenciacin a largo plazo (LTP), fenmeno
central de la memoria. Se analiza el papel de
dos factores de transcripcin, el delta-fosB
y el CREB, relacionados con los cambios
genmicos que produce el uso mantenido
de las sustancias adictivas. Este cuerpo
de conocimientos en plena acumulacin,
redundar en ayuda para el paciente adicto,
al permitir que los psiquiatras respondamos
al actual desafo que significa la prevencin
y el tratamiento de un trastorno que, si
bien en su progresin altera gravemente el
cerebro, es potencialmente curable.

The aim of this paper is to make an updated

synthesis of addiction neurobiology, so that it
can be useful to the practical psychiatrist.
Considering the widespread neuroscientific
investigation on this field, there are multiple
aspects to be reviewed. Neurotransmission
modulation by drugs is highlighted. Dopamine
mesolimbic-cortical system is specially studied,
beginning by the analysis of its physiological
status, in order to understand the changes
produced in dopamine release when addiction
has been developed. Immediate effects of
substances are distinguished from those
produced by the chronic use. It is important to
emphasize how continuing consumption will
lead to neuroplasticity phenomena, depending
on long-term potentiation (LTP), a central
phenomenon in the memory process. The
role of two transcription factors is analyzed,
namely: delta-fosB and CREB, which are
related to genomic changes produced by
persistent use of addictive substances. This
increasingly growing body of knowledge
will result in help to the addict patient,
by allowing psychiatrists to answer to the
challenge involved in both prevention and
treatment of a disorder that, although being
severely brain disturbing in its progress, is
potentially curable.

Teresa Pereira
Mdico Psiquiatra. Ex Profesora
Adjunta de Clnica Psiquitrica,
Facultad de Medicina (Uruguay).
Mster en Psiconeurofarmacologa, Universidad Favaloro
(Argentina).
Correspondencia:
tpereira@adinet.com.uy

T. Pereira|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|pgina 9

Trabajos originales

Palabras clave

Key words

Adiccin
Neurotransmisin
Dopamina
Neuroplasticidad
Ncleo accumbens
Refuerzo

Addiction
Neurotransmission
Dopamine
Neuroplasticity
Nucleus accumbens
Reinforcement

Introduccin

de la transicin desde el uso controlado a la

bsqueda compulsiva de droga, deberan:
Dilucidar los sustratos neuroanatmicos
donde esta transicin tiene lugar;

El siglo que termina ha sido el de los cidos

nucleicos y las protenas. El prximo se centrar
en la memoria y el deseo. Podr darse respuesta
a las preguntas que se plantearn?
Franois Jacob, 1998

El proceso por el cual un individuo desarrolla

una adiccin es complejo, multideterminado
y variable para cada droga.
En este trabajo nos limitaremos a realizar
una breve revisin de aspectos neurobiolgicos implicados en el desarrollo de la adiccin,
intentando evitar el reduccionismo y la simplificacin.
Su finalidad es ofrecer al psiquiatra clnico
un resumen de conceptos actuales y dinmicos
provenientes de la neurociencia.
El campo de la investigacin en este terreno
est actualmente en pleno auge. Muchos estudios se centran en la bsqueda de un modelo
general de la adiccin, e intentan esclarecer el
modo en que interactan los diversos factores
implicados.
Nos encontramos inmersos en estudios
que resaltan, por una parte, la complejidad
del fenmeno de la adiccin y, por otra, la
dificultad que existe para alcanzar conclusiones generales.
Las investigaciones tendientes a identificar
los cambios moleculares que estaran en la base

identificar los sustratos moleculares y

neuroqumicos de estos cambios; y
validar los sistemas funcionales candidatos a demostrar su implicacin en el
proceso adictivo1.
La definicin de dependencia de sustancias
se basa, en la actualidad, en dos caractersticas del proceso adictivo: su uso compulsivo,
con gasto de grandes cantidades de energa
fsica y psquica por parte del individuo adicto,
destinadas a asegurar la disponibilidad de las
sustancias objeto de dependencia y la incapacidad para controlar el consumo, a pesar
de experimentar las consecuencias negativas
que se derivan de su uso continuado2.
Algunos autores prefieren el trmino
adiccin al trmino dependencia un trmino
farmacolgico que describe solo uno de los
varios tipos de adaptacin a la exposicin a las
drogas, comprendidos en la adiccin. Dependencia se refiere a la adaptacin inducida por
la droga para compensar la exposicin a la
misma, que se expresa por una variedad de
sntomas de abstinencia cuando cesa dicho
consumo3.
Existe la creencia generalizada de que
el trastorno adictivo se desarrolla despus
de que las denominadas drogas se hayan
consumido durante largos perodos y a dosis
y frecuencias elevadas. No obstante, es un
hecho conocido y aceptado por la mayora de los

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profesionales que trabajan en este tema, que

solo una minora de los individuos que tienen
contacto con la drogas desarrolla un cuadro de
dependencia, a pesar de que todos ellos estn
expuestos a similares situaciones familiares
y ambientales y hayan presentado patrones
de consumo parecido. Por tanto, podemos
pensar que junto a los efectos intrnsecos de
la droga y las caractersticas ambientales se
agregaran factores propios de cada paciente
que hacen posible tanto el proceso hacia la
dependencia como las recadas.
No obstante, parece constatarse que las
causas que promueven los primeros consumos
difieren de las que determinan el mantenimiento
de la administracin de la droga4. Aunque
el consumo inicial y recreacional puede ser
voluntario, cuando la adiccin se desarrolla,
este control se interrumpe marcadamente5.
Una limitante que debemos tener en cuenta
respecto a la metodologa de la investigacin,
es que muchos trabajos se hacen en animales
( trabajos preclnicos). Sin embargo, muchas
investigaciones muestran una fuerte correspondencia entre la investigacin animal y la
humana en esta patologa6.
La adiccin puede ser vista como un ejemplo
privilegiado donde elucidar los componentes
genticos, epigenticos y ambientales que
contribuyen al desarrollo de una enfermedad
psiquitrica. Es una patologa de los mecanismos de neuroplasticidad cerebral que se
usan para establecer una jerarquizacin de las
conductas que aseguran la supervivencia7.
Los cambios conductuales irreversibles
debidos al uso crnico de drogas deben tener
sustratos moleculares y/o estructurales a
nivel neural.
Sin embargo, es necesario considerar que
un nmero importante de adictos, definidos
segn criterios del DSM IV, se recupera espontneamente de la dependencia de la droga,
aun sin tratamiento formal ni participacin
de terapia de autoayuda8.
La pregunta que nos sugieren estos datos
sera cun uniformemente irreversible sera
el proceso de la adiccin.

Una posibilidad sera que el diagnstico

DSM incluyera una poblacin muy heterognea, dentro de la cual los pacientes que
buscan tratamiento sean diferentes de aquellos
que renen los criterios diagnsticos en los
estudios epidemiolgicos, pero que no buscan
tratamiento. Los casos en que la adiccin
persiste, podran ser aquellos que implicaran
cambios moleculares irreversibles8.

Trabajos originales

Todava este viraje (switch) molecular,

que definira la transicin irreversible del
consumo controlado al uso compulsivo, est
muy lejos de ser identificado1.
El sistema neuronal de aversin y resistencia
al efecto agudo de las drogas tampoco ha sido
totalmente dilucidado. El consumo de una
droga produce en determinado momento una
seal de intoxicacin, que se convierte en un
feedback negativo para seguir consumiendo.
Este es un poderoso mecanismo que protege
a muchos individuos del consumo abusivo9.
De hecho, la respuesta atenuada inicial a los
efectos del alcohol, es un importante factor
de riesgo heredable para la dependencia del
alcohol10. Sin embargo, las vas neuroanatmicas que median las seales de intoxicacin
no estn todava bien definidas.
Una limitante de las investigaciones preclnicas es que la mayora se hace con paradigmas agudos, usando sujetos no dependientes,
mientras que en la clnica es claro que el
curso de la enfermedad adictiva lleva aos o
dcadas (aunque este hecho depende tambin
de la droga usada), y que se requiere un largo
perodo para que aparezcan las alteraciones
sinpticas irreversibles.
Por ello, para comprender cabalmente el
proceso adictivo, se necesita modelos animales
apropiados, que puedan mimetizar las conductas
adictivas, tal como se ven en la clnica.

Comportamiento adaptativo
En la adiccin se alteran los mecanismos
de regulacin de las conductas, especialmente
aquellos que controlan las motivaciones y las
emociones.

T. Pereira|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|pgina 11

Trabajos originales

La motivacin representa la tendencia

o el impulso para realizar una determinada
accin.
Las estructuras neuroanatmicas que
rigen el comportamiento motivado y que se
afectan con el uso de drogas, se agrupan en
el denominado sistema limbico, y participan
tanto en el procesamiento de los fenmenos
agudos de recompensa que las drogas activan,
como en los fenmenos de neuroplasticidad y
aprendizaje que el uso crnico provoca.
El comportamiento basado en la motivacin
implica, clsicamente, tanto una activacin
del organismo por estmulos ambientales o
interoceptivos, como una manifestacin conductual destinada a un objetivo concreto11. La
bsqueda neurobiolgica de los antecedentes
de la conducta basada en la motivacin implica
definir los sustratos neurales que:
1. Otorgan suficiente importancia (preferencia) a un estmulo, la conducta se
activa.
2. Dirigen este estado de activacin
hacia una respuesta comportamental
determinada.
Se ha avanzado en la identificacin de los
circuitos neurales y de las bases celulares que
posibilitan la conducta activadora; en cambio,
slo se comprenden parcialmente los sustratos que permiten que un comportamiento
tenga preferencia sobre otro (direccin del
comportamiento)12.
Una de las conceptualizaciones ms recientes respecto a estos procesos se centra en el
desarrollo de la alostasis, definida como un
estado de progresiva desviacin del sistema
de regulacin motivacional por el uso crnico
de drogas, estableciendo un nuevo punto de
equilibrio hednico13, 14.
A su vez, se ha encontrado que los ms
importantes factores de recada incluiran el
ansia de droga (craving) y el estrs15. Estos
factores se agravaran adems por los sntomas
de abstinencia prolongados que resultan de la
neuroadaptacin inducida por la droga, pero
tambin por otras condiciones como son la
comorbilidad con enfermedades psiquitricas,

condiciones socioeconmicas y la percepcin

de disponibilidad de la droga16.
Nuevas investigaciones demuestran un
importante solapamiento entre los sustratos
neurales que controlan el deseo de droga provocado por seales que evocan dicha sustancia
y el estrs, el cual emerge como un importante
factor en el ansia de droga17.

Recompensa
La capacidad de producir efectos reforzantes
positivos es una caracterstica comn a todas
las drogas de abuso.
La mayora de las sustancias adictivas
producen la activacin directa o indirecta,
es decir, mediadas por otros sistemas de
neurotransmisin, del sistema dopaminrgico
mesolimbicocortical (proyecciones dopaminrgicas mesenceflicas que se originan en
el rea tegmental ventral y se proyectan al
ncleo accumbens)18.
Por tanto, aunque existen diferentes mecanismos de accin iniciales para cada droga de
abuso, todos ellos participan de alguna forma
en la produccin de este efecto de refuerzo
positivo comn.
El refuerzo agudo producido por las drogas
de abuso, se ha explicado a travs de la capacidad de ellas para modular los circuitos de
recompensa endgenos.
Se denomina refuerzo positivo a cualquier
estmulo que provoca un aumento de la frecuencia del comportamiento, que tiende a una
nueva aplicacin de ese estmulo19.
James Olds y Peter Milner descubrieron en
1954 que la estimulacin elctrica intracraneal
del hipotlamo y las estructuras asociadas,
puede actuar como refuerzo o recompensa de
la conducta. Este descubrimiento permiti el
progreso de la experimentacin preclnica del
fenmeno de refuerzo y condujo a la bsqueda
de los sistemas neurales implicados20.Utilizando el paradigma de la autoestimulacin
elctrica se estableci un mapa de las regiones
cerebrales que la favorecan.

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Neuroanatoma

mentaria y sexual) y en los efectos de refuerzo

producidos por las drogas.

Se puede afirmar que el cerebro humano

posee, relativamente, pocas neuronas dopaminrgicas, y estas se dividen en partes iguales
entre la sustancia nigra, que es el origen de
la va nigroestriatal, y el rea tegmentaria
ventral (ATV), que origina la va mesolimbicocortical.

Este ncleo forma parte del sistema limbico, sistema implicado en la motivacin y el
refuerzo. Recibe conexiones dopaminrgicas
que provienen del ATV, y glutamatrgicas
de la CPF, la amgdala y el hipocampo. En l
se integran los impulsos provenientes de la
corteza y del sistema limbico, uniendo motivacin con accin.

Las neuronas del ATV envan sus axones

al ncleo accumbens (NAc), al estriado y a
la corteza frontal. Todas estas estructuras
participan de la motivacin.
Las drogas modulan la transmisin dopaminrgica regulando de forma directa e indirecta la actividad del sistema dopaminrgico
mesolimbicocortical. Su blanco principal es el
ncleo accumbens (NAc), tambin conocido
como estriado ventral o estriado limbico. Los
blancos subcorticales extraestriatales son
el tubrculo olfatorio, el septum lateral y el
hipocampo. Finalmente, los blancos corticales
limbicos son las cortezas prefrontal lateral
(CPF), orbitofrontal (COF), cingulada anterior
(CCA) y entorrinal (CE)21.
El NAc tiene un bien definido rol en los
efectos reforzadores naturales (conducta ali-

Trabajos originales

Las drogas, en general, producen incremento de dopamina en el NAc, hecho que se

ha correlacionado con el efecto de refuerzo
que reportan.
La amgdala sera una estructura clave en la
formacin de asociaciones memorizadas entre
acontecimientos relevantes desde el punto de
vista motivacional y estmulos por lo dems
neutrales, que se convierten en predictores
de dichos acontecimientos22.

Efectos de diferentes drogas

La regulacin del sistema dopaminrgico
mesolimbicocortical est mediada por diferentes sistemas de neurotransmisores, sobre

Figura 1 | Vas dopaminrgicas en el cerebro de la rata

T. Pereira|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|pgina 13

Trabajos originales

los cuales van a actuar las diferentes drogas

de abuso.
La cocana aumenta la dopamina en el ncleo
accumbens debido a su capacidad para inhibir
el transportador de dopamina (DAT), presente
en los terminales presinpticos, mientras que
las anfetaminas promueven incrementos de
la liberacin del neurotransmisor a travs de
mecanismos de transporte inverso.
La inhibicin de la recaptacin de serotonina
y noradrenalina, parece participar tambin en
los efectos de refuerzo de los psicoestimulantes,
en parte, a travs de la modulacin del sistema
dopaminrgico mesolimbicoestriatal.
Los opioides ejercen sus efectos reforzantes
mediante los receptores opioides mhu, y en
menor medida por receptores theta, presentes tanto en el rea tegmental ventral como
en el ncleo accumbens. Su accin sobre
las neuronas dopaminrgicas no es directa
sino indirecta, a travs de la inhibicin de
interneuronas GABArgicas mesenceflicas
mediada por receptores opioides mhu.

La nicotina ejerce sus efectos actuando

sobre receptores nicotnicos de acetilcolina,
que se localizan a nivel presinptico en la
terminal dopaminrgica, tanto en el NAc
como en el cuerpo estriado.
Tambin los cannabinoides a partir de sus
interacciones con receptores CB1, activan el
sistema mesolimbicocortical, aumentando la
dopamina en el NAc.
Si bien todas estas evidencias muestran
la importancia de la dopamina en los efectos
reforzantes de las drogas, otros sistemas
de neurotransmisores, como la serotonina,
GABA, glutamato y sistema opioide, juegan un
importante papel en los efectos reforzantes de
las drogas de abuso, no slo por su capacidad
para regular el sistema dopaminrgico, sino
tambin a travs de mecanismos de refuerzo
independientes de la dopamina21.
En este sentido, diversos trabajos han
demostrado que la interrupcin de la transmisin dopaminrgica no elimina las acciones
reforzantes de algunas drogas de abuso23.

Las sustancias hipntico-sedantes, como

el alcohol, ejercen sus efectos a travs de la
inhibicin de neuronas GABArgicas de la
pars reticulada de la sustancia nigra.

Figura 2 | Terminal sinptica con receptores dopaminrgicos

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Liberacin normal de dopamina

No se puede comprender el fenmeno de
la adiccin sin conocer previamente cmo se
regula la liberacin de dopamina en condiciones fisiolgicas, para recin luego adentrarnos
en las modificaciones que dicha liberacin
sufre, cuando se est frente a un fenmeno
adictivo.

drias y casi siempre hacen sinapsis sobre las

neuronas GABArgicas medianas espinosas
del estriado o Medium-Sized Spiny Neurons
(MSSN).
Las sinapsis dopaminrgicas contactan
a nivel del cuello de las espinas dendrticas,
estructura cuya cabeza est destinada a contener las sinapsis glutamatrgicas de la va
corticoestriatal.

Para ello haremos un breve repaso del

funcionamiento normal del sistema dopaminrgico.

Entonces, a nivel de las espinas dendrticas

de las MSSN se forma una trada sinptica
DA-Glutamato-GABA.

Las neuronas dopaminrgicas que se distribuyen en el ATV y en la sustancia nigra

poseen proyecciones al estriado dorsal y ventral,
altamente ramificadas, con mltiples botones
o varicosidades, en cuentas de rosario.

Las varicosidades pequeas liberan dopamina en forma fsica en los contactos sinpticos. Esta modalidad se produce a partir
de potenciales de accin rpidos y repetidos
(burst firing)24, que provienen de los somas
dopaminrgicos mesenceflicos (sustancia
nigra compacta y ATV) a travs de las vas
correspondientes.

Por cada cuerpo neuronal hay 5 millones

de botones que sintetizan y liberan dopamina
(DA), haya o no contacto sinptico19.
Las varicosidades dopaminrgicas pueden
ser pequeas o grandes.
Las varicosidades grandes poseen protuberancias, tienen mitocondrias y casi nunca
hacen sinapsis. En cambio, las varicosidades
pequeas contienen vesculas sin mitocon-

Trabajos originales

Las varicosidades dopaminrgicas liberan

DA bruscamente en forma de pulsos transitorios cuando son despolarizadas, llegando
a picos un milln de veces superiores a la
concentracin basal.
Luego de la liberacin fsica la amina se
une y satura a sus receptores pre y postsi-

Figura 3 | La trada sinptica

T. Pereira|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|pgina 15

Trabajos originales

npticos, siendo recaptada y metabolizada

muy rpidamente.
La duracin de la liberacin fsica es muy
breve y no ocurre en condiciones de reposo.
Las varicosidades grandes liberan DA en
forma tnica, lo que implica el escape continuo
(secrecin constitutiva o transmisin volumtrica), en forma de regadera o spillover
de DA en sitios extrasinpticos. Se derrama
lentamente al espacio extracelular saturando
la zona. El pool tnico asegura niveles bajos
pero constantes de DA en biofase.
La DA tnica est sometida a una ajustada
regulacin glutamatrgica: tanto in vitro
como in vivo, se vio que el estmulo bsico
que mantiene la liberacin tnica de DA es
la descarga de glutamato por la va corticoestriatal. El glutamato, como sabemos, el
principal neurotransmisor excitatorio, adems
de activar a las MSSN acta sobre receptores
ionotrpicos (AMPA y NMDA) y metabotropos
(mGLU) ubicados en las varicosidades grandes,
favoreciendo el spillover de DA.
Antes de ser recaptada por las terminales o por la gla, la DA en biofase alcanza
receptores distantes, distribuidos en varias
estructuras.

Sobre las varicosidades pequeas estn

los auto-receptores D2; su activacin
reduce la liberacin fsica de DA.
Sobre las terminales glutamatrgicas
corticoestriatales se hallan los heteroceptores D2; su activacin limita la
liberacin de glutamato.
Sobre los somas de las interneuronas grandes colinrgicas (LCI o Large Cholinergic
Interneurons) se localizan receptores
D2; su activacin reduce la liberacin
de acetilcolina.
La liberacin tnica de DA frena la liberacin fsica de DA ante estmulos no relevantes o no novedosos, por lo cual se postula
que sea la encargada de la jerarquizacin de
los estmulos.
La modalidad tnica frena la fsica por
accin de la DA sobre los autorreceptores
presinpticos D2 localizados a nivel de las
terminales dopaminrgicas, inhibiendo la
liberacin y la sntesis de DA.

Figura 4 | Esquema de neurona de proyeccin de ncleo accumbens

pgina 16|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Neurobiologa de la adiccin

Cambios de la neurotransmisin
dopaminrgica en la adiccin
Los eventos que producen gratificacin o
refuerzo positivo aumentan la activacin de
las neuronas dopaminrgicas que proyectan
en el Nac.
Al mismo tiempo, habra un aumento del
nmero de neuronas respondedoras cuyo
disparo se torna repetido y de mayor frecuencia
(burst firing).
Estos dos fenmenos, descarga repetitiva
de cada neurona y acoplamiento de mayor
nmero de neuronas, ocurren tambin frente
a experiencias gratificantes no esperadas o
sorpresivas.
La consecuencia de este comportamiento
neuronal dentro del NAc y la CPF es la liberacin fsica de DA en el espacio sinptico.
A diferencia de la fsica, son los estmulos
glutamatrgicos sostenidos los responsables
de la liberacin tnica de DA; esta difunde en
pequeas cantidades al espacio extracelular
y activa a los autoceptores presinpticos D2
que limitan la liberacin fsica.
En el NAc la DA estimula a los heteroceptores D2 localizados en las terminales
glutamatrgicas, los que inhiben la propia
liberacin de glutamato.
Una experiencia gratificante no esperada
o sorpresiva, provoca una descarga de tipo
repetido (burst firing) en las neuronas dopaminrgicas, aumentando as la tasa disparo de
cada neurona y tambin el acoplamiento de
mayor nmero de neuronas que descargan.
En el NAc la dopamina se incrementa no
solo cuando hay satisfaccin, sino cuando hay
prediccin de la misma (reward).
Los reforzadores aumentan tambin la
frecuencia y la intensidad de las conductas de
bsqueda (drug seeking behaviours), mantenidas por un fenmeno de sensibilizacin y
falta de extincin19.

dando simultneamente la droga y un shock

elctrico. Se encuentra que la supresin de la
autoadministracin de cocana por un shock
elctrico est disminuida en ratas con una
larga historia de consumo25.

Trabajos originales

Esta cita del Prof. Zieher y cols. es una

sntesis de lo expuesto en este pargrafo:
Las neuronas dopaminrgicas pueden
detectar una gratificacin y aprenden a predecir futuras experiencias de gratificacin por
la memoria y el condicionamiento generado
en el momento en que se transit el consumo.
Pueden as utilizar la experiencia vivida para
seleccionar, preparar y ejecutar conductas
dirigidas a concretar metas relacionadas con
la produccin de placer19.

Efectos precoces de los psicoestimulantes

y el alcohol
Estas sustancias producen una aguda activacin del sistema dopaminrgico con aumento
de la liberacin fsica de dopamina.
Las drogas estimulantes causan un aumento
de la DA fsica, casi inmediatamente a su
administracin, por bloquear su recaptacin,
logrando niveles por arriba de 35 veces su nivel
basal. Este aumento sera determinante y necesario para su accin como psicoestimulantes y
ocurre a travs de su mecanismo de accin de
inhibir la recaptacin de DA, incrementando
sus niveles intrasinpticos.
El alcohol, en cambio, produce solo alrededor del doble de la concentracin de DA
extracelular y aun as es capaz de producir
reforzamiento.
Algunos autores19 proponen que el alcohol
provoca un incremento de la liberacin de DA al
espacio sinptico, por el aumento del firig rate
de las neuronas dopaminrgicas (a diferencia
de los estimulantes que bloquean la recaptacin
de DA despus de su liberacin).

El criterio diagnstico de uso de droga

pese a sus efectos negativos se puede estudiar
en la rata evaluando la resistencia al castigo
durante la autoadministracin de cocana,

T. Pereira|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|pgina 17

Trabajos originales

Efectos del uso crnico

El consumo de sustancias provoca cambios
adaptativos en el sistema nervioso central,
tanto en los sistemas implicados en el refuerzo
agudo como en otros sistemas.
El poderoso aumento de DA en biofase que
tiene lugar durante el consumo ocasional, no
se mantiene durante el consumo repetido.
Los niveles de DA fsica, en las etapas iniciales, se incrementan rpida e intensamente
cada vez que se consume. Esto se comprende
fcilmente con los psicoestimulantes, cuyo
mecanismo de accin es la inhibicin de la
recaptacin de aminas.
Sin embargo, y en forma paralela, los psicoestimulantes incrementan la liberacin tnica
de DA, por lo que se activaran los autoceptores
dopaminrgicos de las terminales nerviosas.
Esta activacin llevara a un descenso de la
liberacin fsica.
Este descenso podra explicar los fenmenos
clnicos del rpido humor disfrico producido
poco despus de la finalizacin de consumos
elevados de psicoestimulantes.
La hipoactividad dopaminrgica podra
representar un mecanismo central de la adiccin, ya que perpetuara el consumo de la droga
como medio para compensar ese dficit.
Se puede hipotetizar tambin la relacin
entre la sensibilizacin y la dependencia psicolgica. El incremento de la liberacin tnica
de DA, incluira el mecanismo de eflujo de
DA a travs del DAT (Ca2+ independiente)
en SNC y en ATV.
El consumo crnico de sustancias provoca
un aumento de DA tnica, como ya vimos, y
por tanto un nuevo estado estable del sistema
dopaminrgico.
Esta serie de eventos se puede sintetizar
as:
a. Liberacin fsica fisiolgica que se
corresponde con un nivel de liberacin
tnica que sea capaz de regularla.
b. Si la liberacin y la concentracin fsica
de DA se incrementa 35 veces, la DA

tnica tambin se incrementara proporcionalmente.

c. Ahora hay un nuevo estado estable.
Esta nueva estabilidad caracterizada por
incremento fsico y tnico de DA, provoca la
desensibilizacin de los receptores dopaminrgicos auto, hetero y postsinpticos.
La DA tnica pierde la herramienta natural de su propia autorregulacin, por lo cual
puede seguir aumentando. La inestabilidad
es ahora la nueva condicin del sistema.
Los niveles altos de DA tnica (que limitan
la DA fsica) pueden disminuir aun ms la
liberacin fsica, si se interrumpe el consumo
de la droga.
La disminucin de la neurotransmisin en
el NAc, con la disforia ya conocida, empeorara
esta situacin.
La liberacin tnica comienza a predominar sobre la fsica; se invierte la ecuacin
fisiolgica.
La liberacin fsica se vincula con un
estado de eutimia y de reforzamiento positivo;
el mayor tono dopaminrgico se relaciona, en
cambio, al estado de disforia. Los estmulos que
en condiciones fisiolgicas motivan al sujeto,
ahora solo obtienen respuestas aplanadas o
de escaso inters.
Se recurre al consumo para recrear una
liberacin fsica de DA, que supere el nivel
tnico.
Pero el uso de los psicoestimulantes como
intento de aumentar la DA, no hace ms que
exacerbar el dficit de la liberacin fsica y
conduce a la bsqueda adicional de estimulantes para neutralizar la disforia.
El incremento de DA tnica, por el consumo repetido de estimulantes, producira el
cuadro de desmotivacin, anhedonia, tristeza,
labilidad emocional y niveles empobrecidos
de gratificacin. Sera determinante de las
recadas en el consumo, junto con otros cambios plsticos en la expresin genmica que
veremos luego19.
Cuando el adicto cesa de consumir por
cualquier motivo, se hace evidente la presencia de un estado motivacional negativo,

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derivado de la bsqueda continua del elemento motivacional reforzador primario, la

droga de abuso, lo cual potencia ms aun el
proceso adictivo23.
Este estado motivacional negativo puede
verse reforzado por el sndrome de abstinencia que provoca la suspensin del consumo
de algunas drogas, aquellas que provocan
dependencia.
Tambin se ha comprobado que el consumo de drogas de abuso provoca cambios en
otros sistemas de neurotransmisores, que no
participan inicialmente en los mecanismos de
refuerzo agudo.
Todas estas drogas producen un aumento
de la transmisin mediada por CRF (factor
liberador de corticotrofina), durante los perodos
de abstinencia. Este neuropptido se activa de
forma fisiolgica durante el estrs; por tanto,
esta activacin podra representar el mecanismo
responsable de la ansiedad observada en los
adictos durante la abstinencia26, 27.
Asimismo, durante el consumo crnico se
ha observado un incremento de la actividad
de un subgrupo de neuronas GABArgicas
del NAc que contienen el pptido opioide
dinorfina21. El aumento de dinorfina por un
mecanismo de retroalimentacin negativa,
inhibe la actividad de neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral (ATV),
mediante la activacin de receptores opioides
kapa, presentes tanto en el soma como en las
terminales de estas neuronas, produciendo
al final una disminucin de la liberacin de
DA en el NAc.
La hipoactividad dopaminrgica observada
en adictos durante los perodos de abstinencia podra ser explicada por este aumento de
dinorfina en el consumo crnico.
Respecto a los cambios adaptativos en
segundos mensajeros y vas de sealizacin
intracelular, numerosos trabajos han puesto de
manifiesto que el consumo crnico de drogas
produce alteraciones en los mecanismos de
sealizacin a travs de receptores acoplados a
protena G21. Sabemos que la protena G puede
ser considerada un transductor que acopla la
fijacin del neurotransmisor con la regulacin
de los canales inicos postsinpticos.

AMPc y factores de transcripcin

Trabajos originales

Uno de los mecanismos moleculares mejor

establecidos en la adiccin, es la desregulacin
en menos de la va del segundo mensajero
AMPc, con el consumo crnico.
La consecuencia de esta desregulacin
es la activacin del factor de transcripcin
CREB, a travs de su fosforilacin. Ambos
fenmenos parecen mediar la tolerancia y la
dependencia.
En contraste, la induccin de otros factores
de transcripcin, como el DeltFosB, ejercera
efectos opuestos y podra contribuir a la sensibilizacin de la respuesta a las drogas3.
La desregulacin de la va del AMPc se
debera al desequilibrio entre los elementos
que participan en la activacin de esta va y
aquellos que la inhiben.
As, tanto la disminucin de los niveles
de Gi (un subtipo inhibitorio de protena G),
como la induccin de diferentes isoformas de
la adenilato ciclasa y de la protein quinasa
A, representan algunas de las alteraciones
descritas tras el consumo crnico de drogas,
que contribuiran a dirigir la sealizacin
intracelular hacia la activacin de la va del
AMPc.
Recientemente, se ha comprobado que
distintas protenas accesorias, que modulan
la actividad de las protenas G, se encuentran
tambin moduladas por el consumo crnico
de drogas.
Segn nuevos trabajos los niveles de la
protena AGS3 (protena transportadora
de protena G), que no se modifican tras el
consumo agudo de drogas, sufren un fuerte
incremento durante el consumo crnico. Este
aumento puede llegar a mantenerse hasta
dos meses despus de cesar el consumo. Esta
protena se une a la protena Gi y produce
como efecto la disminucin de la sealizacin
a travs de receptores acoplados a protena Gi.
El incremento de la expresin de AGS3, por
esta duracin temporal, sugiere un mecanismo
a travs del cual la sealizacin intracelular
se vera desplazada hacia las vas mediadas
por Gs (protena activadora), en detrimento
de las mediadas por Gi28.

T. Pereira|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|pgina 19

Trabajos originales

Este conjunto de cambios podra explicar

muchas de las alteraciones funcionales de
diversos sistemas, observadas tras la administracin crnica de drogas de abuso. Por
ejemplo, la subsensibilidad de las respuestas
mediadas por D2 (acoplado a Gi), la sensibilizacin de las respuestas mediadas por
activacin D1 (acoplado a Gs) o el incremento
de la sensibilidad a las respuestas provocadas
por CRF, cuyos receptores (CRF-R1 y 2) se
encuentran acoplados a Gs.
En suma, todas las alteraciones descritas
hasta ahora muestran que las drogas producen amplios y profundos cambios moleculares
intracelulares, especialmente a nivel de las
molculas vinculadas a las fosforilacin/
desfosforilacin de protenas. Se produce as
un nuevo estado fisiolgico en las neuronas
blanco, probablemente de desequilibrio inicial,
seguido luego de nuevos estados intracelulares
adaptativos a nivel neuronal pero maladaptativos a nivel sistmico, que se expresan en los
complejos y alterados patrones conductuales
del adicto.
Si se toma en cuenta que la adiccin es un
proceso que se desarrolla gradualmente tras
la exposicin repetida a estas sustancias, y
que se mantiene incluso despus de meses o
aos luego de interrumpido el consumo, es
necesario evaluar que otras alteraciones se
producen, como se dijo, en la expresin gnica,
para comprender cules pueden ser los mecanismos implicados en estos trastornos.

Memoria y adiccin
Los mecanismos hasta ahora explicados
inducen a la repeticin del consumo de la
droga. Esta repeticin induce al aprendizaje
que se expresa en un nivel celular, fisiolgico
y conductual.
Para que una experiencia nica quede en
la memoria debe ser intensa; de lo contrario,
debe ser lo suficientemente repetida en lo real
o en lo virtual (evocacin imaginaria).
Para que se formen esas memorias se tienen

que producir fenmenos de plasticidad sinptica, dependientes de la llamada potenciacin

a largo plazo (LTP).
Estos fenmenos son inducidos por las
sustancias de abuso y la repeticin de conductas a partir de los cambios moleculares
que promueven.
Estos cambios genmicos (nivel celular) se
expresan fenotpicamente (nivel conductual)
como: drug craving behaviour (anhelo de droga),
drug-wanting behaviour (necesidad), drug
seeking behaviour (bsqueda) y finalmente,
drug taking behaviour (ingesta voraz).
La repeticin misma de estas secuencias
formaliza memorias o engramas que luego se
repiten automatizadamente.
El glutamato activa las neuronas dopaminrgicas y facilita la generacin de LTP.
La experiencia vivida bajo el efecto propio
de la droga, generara una reorganizacin del
circuito; producira efectos de neuroplasticidad
con aumento de las conexiones sinpticas
que constituyen la base neural de nuevas
memorias.
Muchas investigaciones actuales se centran
en el estudio de dos factores de transcripcin,
CREB y delta-fosB, cuya modulacin conduce
tanto a la aparicin de los cambios adaptativos
en sistemas de neurotransmisores y segundos
mensajeros, como a distintos cambios adaptativos que pueden pervivir aun despus de la
remisin de las alteraciones originales.

CREB
Creb (cyclic AMP responsive element
binding protein) es un factor de transcripcin ubicuo, regulado por distintas vas de
sealizacin intracelular.
Su activacin, por fosforilacin de una
serina (ser133), conduce a la dimerizacin y
la fijacin de los dmeros de CREB a secuencias especficas del ADN, denominadas CRE
(elementos de respuesta al AMPc), que se
encuentran localizadas en las regiones regu-

pgina 20|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Neurobiologa de la adiccin

ladoras de distintos genes, modulando as la

expresin de los mismos.

para AP-1 presentes en las regiones reguladoras

de distintos genes modulando su expresin.

La administracin crnica de drogas de

abuso inducira la activacin de este factor,
segn muchas investigaciones. Esta activacin se ha investigado sobre todo en el ncleo
accumbens. Implicara un mecanismo adaptativo que explicara la tolerancia a los efectos
reforzantes de las drogas. La anhedonia y los
estados amotivacionales seran la consecuencia
conductual de estas acciones.

Como DeltaFos B es muy estable, el consumo

repetido de drogas hace que se convierta en
protena Fos, mayoritaria en distintas regiones
como el ncleo accumbens, estriado dorsal,
amgdala y corteza prefrontal, mantenindose elevada su expresin durante semanas
o meses.

La activacin de CREB se produce por

diferentes vas de sealizacin y sera responsable de los diferentes cambios adaptativos en sistemas de neurotransmisores y
segundos mensajeros ya comentados. Sera
responsable de la sobrerregulacin de la va
del AMPc que ocurre durante el consumo
crnico de drogas. Tambin la activacin de
CREB en el ncleo accumbens promovera la
expresin del gen que codifica para el pptido
opioide dinorfina, lo que se traducira en el
aumento de la expresin de dinorfina en el
consumo crnico.
Sin embargo, las alteraciones de CREB
no son suficientes para explicar los cambios
conductuales observados en la adiccin, ya
que revierten a los pocos das de finalizar el
consumo.

DeltaFosB
Uno de los cambios moleculares ms
duraderos tras el consumo crnico de drogas
parecera ser la induccin de DeltaFosB, que
es una protena perteneciente a los factores
de transcripcin Fos. Esta protena regula
la transcripcin que modula la sntesis de
determinadas subunidades del receptor
glutamatrgico AMPA, as como diferentes
enzimas de sealizacin celular.
Estos factores de transcripcin dimerizan
con miembros de la familia Jun para formar
los complejos de transcripcin AP-1 (protena
activadora 1), que se unen a sitios especficos

Trabajos originales

En modelos animales se ha visto que el

incremento de DeltaFosB produce un aumento
prolongado de sensibilizacin a los efectos
reforzantes de las drogas, as como un incremento de la motivacin para el consumo.
Como se vio, DeltaFosB produce sus efectos
a partir de la regulacin de la expresin gnica.
En el NAc la induccin de DeltaFosB produce
incrementos en los niveles de expresin de la
subunidad del receptor AMPA GluR2. Esta
subunidad contribuye a la composicin de
receptores AMPA menos activos, pudiendo
ser este uno de los mecanismos de la disminucin de la sensibilidad de las neuronas del
NAc a la accin del glutamato, descrita tras el
consumo crnico de drogas. Este mecanismo
contribuira al efecto reforzante de las drogas
que producira la induccin de DeltaFosB, ya
que la inhibicin de las neuronas del NAc se
ha relacionado directamente con el refuerzo
inducido por las drogas de abuso.
La acumulacin de DeltaFosB modula
ciertas protenas que inducen cambios morfolgicos en las neuronas, formacin de nuevas
espinas dendrticas y distintas alteraciones de
la plasticidad neuronal, responsables de las
alteraciones que se observan en los trastornos
adictivos. (Figura 5)

En suma:
Todos estos fenmenos neurobiolgicos
permitiran comenzar a comprender la adiccin como prdida de libertad y tambin

T. Pereira|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|pgina 21

Trabajos originales

Figura 5 | Avances del conocimiento de la neurobiologa de la adiccin

como producto de la interaccin entre genes y

ambiente. Dicha interaccin provoca cambios
cerebrales neuroadaptativos, responsables de
las conductas adictivas.
No se nos escapa que la complejidad del
fenmeno de la adiccin hace que su comprensin integral requiera la complementariedad
rigurosa de mltiples disciplinas y modelos
explicativos.

El desafo para la Psiquiatra es dimensionar los aportes de las diferentes disciplinas,

as como completar el conocimiento de la
neurobiologa de la adiccin, que se mantiene
an, como vimos, con mltiples y profundos
interrogantes. Todo ello para dar la mejor
respuesta teraputica posible al problema
del paciente adicto.

Kenneth S. Kendler29 y otros autores plantean la necesidad de aceptar el reduccionismo

como forma de abordaje transitorio, para
avanzar en la comprensin gradual e integral
del fenmeno.

pgina 22|Volumen 73 N 1 Agosto 2009|Revista de Psiquiatra del Uruguay|Neurobiologa de la adiccin

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