CUESTIONARIO

1) Los frmacos al metabolizarse pueden activarse, volverse inactivos, producir

metabolitos txicos o eliminarse sin sufrir variacin alguna. D ejemplos de
frmacos que se activan, que producen metabolitos txicos y de frmacos que
se eliminan sin metabolizar.
Frmacos que se activan.- Aspirina, Diazepam, Lorazepan, Oxacepam,
Nordiazepam
Frmacos que producen metabolitos txicos.- Isoniazida,
Fenilbutazona, Carbamazepina, Tetraciclina.
Frmacos que se eliminan sin metabolizar.- Digoxina.

FRMACO

REACCIONES DE FASE I
Fase transformadora

REACCIONES DE FASE II
Fase conjugadora

METABOLITOS

2) Defina reacciones de fase 1 y reacciones de fase 2. D ejemplos de cada una

de ellas.

Reacciones de fase I (Fase Transformadora) o No

Sintticas:
Son las reacciones que producen cambios en la estructura molecular del
frmaco. Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidacin,
reduccin e hidrlisis. Cada reaccin puede ser catalizada por diversas
enzimas con diferente especificidad de sustrato. El sistema del citocromo P450 ocupa el primer puesto entre las enzimas de la fase I en cuanto a
versatilidad cataltica y nmero de xenobiticos que activa e inactiva,
siendo por ello el ms importante.
Los trminos oxidasa de funcin mixta, sistema citocromo P-450 y
monooxigenasas son trminos equivalentes.
Para su correcto funcionamiento este sistema requiere:
-

La Hemoprotena(la P450)
La P450 reductasa
NADPH
Fosfatidil colina
Oxigeno molecular(O2)

Est compuesta por tres tipos de reacciones:

Reacciones de Hidrlisis: Se producen en el plasma y en diversos

tejidos. Enzimas

que participan en este tipo de reaccin:

Carboxilesterasas
Acetilcolinesterasa
Butirilcolinesterasa
Paraoxonasa o arildialquilfosfatasa
Peptidasas
Epxido hidrolasa

Reacciones de Reduccin: Ocurren en la Fraccin Microsmal de la

celular. Las enzimas que participan en este tipo de reaccin son:

Azo y nitro reduccin (Reduccion del grupo nitro y nitroso a azo y

azooxicompuestos)
Carbonilo reduccin
Deshalogenacin reductora

Reacciones de oxidacin.- Son catalizadas por el sistema

enzimtico denominado
P 450.Enzias que participan en este
tipo de reaccin:

Alcohol deshidrogenasa
Aldehdo deshidrogenasa
Xantina deshidrogenasa-xantino oxidasa
Monoamino oxidasa
Flavino monooxigenasa
Citocromo P-450; que adems comprende los procesos de:
- Hidroxilacin de carbono aromtico y aliftico
- Epoxidacin
- N-oxidacin
- S-oxidacin
- Deshalquilacin (O-, S-, N-)
- Desaminacin oxidativa
- Desulfuracin oxidativa
- Declorinacin
- Deshidrogenacin

PRINCIPALES REACCIONES DE EL CITOCROMO P-450:

Reacciones de fase II (Fase Conjugadora) o

Sintticas:

En las reacciones de fase II se producen conversiones de sustancias polares

(productos de las reacciones de fase I) a hidrflas. La presencia de un grupo
polar en una molcula puede darle suficiente carcter hidroflico para su
rpida excreccin. Para la mayor parte de las sustancias polares, sin
embargo, este carcter no es suficiente y requieren una reaccin
subsecuente a la de fase I para aumentar su hidrosolubilidad, estas
transformaciones son las que efectan las reacciones de fase II. En las
reacciones de conjugacin, los productos metablicos de la transformacin
de los xenobiticos en la fase I (compuestos polares) son combinados con
compuestos endgenos muy hidrosolubles (agentes conjugantes). Estas
reacciones son catalizadas por transferasas o conjugasas.

El resultado es una sustancia con un carcter mucho ms hidroflico,

suficiente para conseguir una rpida excrecin. Este sistema es el que
utilizan habitualmente los organismos para la eliminacin de sustancias
lipoflicas, tanto sean xenobiticos, como productos endgenos de
degradacin, tales como la bilirrubina, producto de degradacin de las
protoporfirinas o grupo hemo de la Hemoglobina de los glbulos rojos. Las
sustancias endgenas ms frecuentemente implicadas en estas reacciones
de conjugacin son: cido glucurnico, sulfato, glutation, GLY y otros
aminocidos.
Las reacciones de fase II se localizan principalmente en el citosol y
comprenden la glucoronidacin, la sulfatacin, la acetilacin, la metilacin,
la conjugacin con glutathion(antioxidante) y la conjugacin con
aminocidos tales como glicina, taurina. Estas reacciones aumentan la
hidrfila del xenobitico a excepcin de la metilacin y la acetilacin que
aumentan la liposolubilidad y disminuyen la actividad farmacolgica y txica
de los xenobiticos pero a veces, la sulfatacin activa aminas aromticas e
hidrocarburos aromticos policclicos produciendo metabolitos carcingenos.

TIPOS DE LAS REACCIONES DE CONJUGACIN, segn el mecanismo:

1) El xenobitico reacciona con un intermedio endgeno activado o de alta
energa:

XB + agente conjugante activado

producto conjugado
incluye glucurnicos, glucsidos, sulfatos y derivados como
metilados y acetilados.

2) El xenobitico debe ser activado y entonces reacciona con un aceptor

endgeno:

XB activado + aminocido
producto conjugado
conjugados de pptidos.

3) El xenobitico o su derivado son reactivos y reaccionan con el agente

endgeno:

XB o M-XB reactivo + agente conjugante

producto conjugado
conjugados con glutation.

3) Qu es el citocromo P-450 y cul es su importancia?

El citocromo P-450 (P-450) es el principal responsable del metabolismo
oxidativo de los xenobiticos. No se trata de una nica enzima, sino que en
realidad es una familia de hemoprotenas presentes en numerosas especies,
desde bacterias a mamferos, y de las que se han identificado ms de 2000
isoformas diferentes
Se identific en 1958 como un pigmento celular reducido y unido a
membrana con un pico de absorcin inusual a los 450 nm. Posteriormente,
en 1964, se sugiere el nombre de Citocromo P450 por Omura y Sato,
nombre por el que se conoce actualmente.
El nombre citocromo P450 proviene del hecho que stas son protenas
celulares (cito) coloreadas (cromo), con un pigmento que absorbe luz a
una longitud de onda de 450 nanmetros, justo donde el hierro del
grupo hemo es reducido y forma complejos con el monxido de carbono.
Una de las caractersticas ms significativas de los P-450 que metabolizan
xenobiticos es su baja especificidad, lo que permite que sean capaces de
metabolizar un nmero casi ilimitado de substratos, principalmente a travs
de reacciones de oxidacin, pero tambin de reduccin e hidrlisis.
La reaccin ms comn catalizada por el citocromo P450 es una reaccin
monooxigenasa, es decir, la insercin de un tomo de oxgeno molecular
(O2) en un sustrato orgnico (RH) a la vez que el otro tomo de oxgeno es
reducido a agua:
RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O

Caractersticas:
Se localiza en el Retculo Endoplasmtico de la mayora de clulas del
organismo.
Forman un complejo con el frmaco para su eliminacin
En la actualidad se conocen ms de 150 isoformas diferentes en humanos.
Las oxidaciones catalizadas por el P-450 son reacciones de monooxigenacin
dependientes de NADPH y para las que utiliza oxgeno molecular.

Importancia del citocromo P 450:

Es el principal catalizador de las reacciones de biotransformacin de medicamentos
Se encarga del metabolismo de toxinas en medicamentos y frmacos

EFECTOS DE LA DEFICIENCIA DE NUTRIENTES SOBRE LA ACTIVIDAD

DEL CITOCROMO P 450:

4) Cul es la importancia de conocer si un frmaco hace metabolismo de primer

paso?

El efecto del primer paso o eliminacin presistmica ocurre cuando un

frmaco es "extrado" por el hgado desde la sangre venosa portal durante
su transferencia desde el tracto gastrointestinal hacia la circulacin
sistmica y slo es significativo para aquellos frmacos que tienen alta
depuracin plasmtica. Sin embargo, no slo el hgado es el responsable de
la eliminacin presistmica de frmacos; la pared intestinal tambin es un
sitio donde algunas molculas qumicas experimentan una transformacin
metablica y el efecto del primer paso incluye tambin esta va
Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hgado a
partir de la circulacin portal, lo que supone la necesidad de administrar
dosis mucho mayores cuando se administran por va oral que por cualquier
otra va.
Por lo tanto muchos frmacos que deben pasar por este efecto, se vern
degradados y una parte del frmaco administrado jams llegara a su
destino, porque se ver inactivado o destruido antes de alcanzar sus clulas
diana, por lo que las dosis orales deben ser mayores que las parenterales,
por ejemplo:
40 mg de Furosemida administradas Oralmente, tendrn el mismo
efecto que 20mg de Furosemida administrada por va endovenosa.

5) Revise las vas de eliminacin del frmaco y sustente cul es la va ms

importante
La eliminacin de un frmaco, es la ltima fase de la cintica de frmacos y
consiste en la expulsin del frmaco o sus metabolitos desde el organismo
al exterior. En general los frmacos muy polares se eliminan en gran parte
sin metabolizar y los muy liposolubles metabolizados.

VAS DE ELIMINACIN:
1.- Va renal (la ms importante)
2.- Va biliar (con recirculacin enteroheptica)
3.- Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido)
4.- Otras vas de menor importancia:

Saliva
Lgrimas
Aire expirado
Heces
Sudor
Pelo(de importancia en exmenes toxicolgicos)
Todo tipo de secreciones

La ms importante de estas vas es la renal porque:

Es la va mediante la cual se excretan la mayor cantidad de frmacos

y los residuos de su metabolizacin.
Es la va por la cual se excreta el mayor porcentaje de un frmaco,
pues el rgano responsable de la mayor excrecin es el rin.
La cantidad de frmaco excretada es el resultado del filtrado
glomerular y secrecin tubular.
Por esta va se excretan todos los frmacos hidrosolubles.

Los pulmones, aparato digestivo, heptico y fluidos corporales son vas

alternas de excrecin.
1) VIA RENAL.- La eliminacin renal consta de tres pasos:
1) Filtrado Glomerular : filtrado de frmacos
Paso de frmacos con peso molecular menor a 70.000
Frmacos disueltos en lquidos y no transportados por
protenas.

2) Secrecin Tubular(Activa):
Secrecin de aniones orgnicos cidos, eliminacin de
metabolitos.
Secrecin de bases endgenas para eliminar cationes
organices
3) Reabsorcin Tubular(Pasiva):
Los frmacos pueden ser reabsorbidos por las clulas del
epitelio tubular (difusin simple).
Depende del Ph de las sustancias del frmaco, y coeficiente de
particin lpido/agua.
El rin trata de eliminar los cidos y bases dbiles
transformndolos en fuertes.
Por medio del sistema de amonio-amoniaco y el sistema de
bicarbonato, regulan la excrecin del frmaco y evita la
intoxicacin.

2) EXCRECIN POR BILIS Y HECES.- Muchos metabolitos que se forman

en hgado, son excretados en el tubo digestivo a travs de la bilis (sales
biliares). Estos compuestos pueden:
Eliminarse por heces.
Reingresar al organismo gracias al ciclo heteroheptico (C E-H),
para ser excretados finalmente por orina.
Los aniones orgnicos (glucurnidos) y los cationes orgnicos, son
transportados de manera activa a la bilis, a travs de sistemas
portadores. Estos sistemas no son selectivos, tal que los iones con
cargas similares pueden competir por el transportador.
Los esteriodes y sustancias similares son llevados a la bilis por un
tercer sistema portador.
La eficacia del hgado, como rgano de excrecin, se ve limitad por
la hidrlisis enzimtica que experimentan en el intestino los
compuestos biliares excretados, al mezclarse con el jugo yeyunoilear; y el frmaco original liberado nuevamente se reabsorbe en el
intestino. Dichos compuestos pueden someterse a un reciclaje
biliar extenso, para ser excretados finalmente por los riones.
La excrecin biliar puede ser una va alternativa de excrecin para
frmacos polares en pacientes con insuficiencia renal.
Son tres los grupos de frmacos excretados por el hgado:
1- Frmacos que adquieren en bilis una concentracin inferior a la
plasmtica (testosterona, corticoides, penicilinas).
2- Frmacos cuyas concentraciones plasmticas y biliares son
similares (cumarina, atropina, estradiol).

3- Frmacos que adquieren mayor

(rifamicina, hidrocortisona, tioridazina)

concentracin

en

bilis

3) EXCRECION POR LECHE MATERNA.- Esta es ms cida que el plasma,

por lo que la concentracin de alcalinos puede ser levemente mayor que en
el plasma; y la de compuestos cidos es menor. Compuestos no electrolitos
(etanol y urea), llegan con facilidad a la leche, donde alcanzan igual
concentracin plasmtica, independientemente del Ph.
4) EXCRECIN POR OTRAS VAS:
Excrecin por sudor, saliva y lgrimas: es poco importante. Depende
de la difusin de la forma no ionizada liposoluble del frmaco por las
clulas de las glndulas, y del pH. Los medicamentos excretados por
la saliva entran en la boca y terminan siendo deglutidos. La
concentracin en saliva puede ser similar a la plasmtica.
Excrecin por cabellos y piel: es desdeable, pero tiene importancia
en la medicina forense.
Excrecin pulmonar.- Se reserva para:
a) Frmacos gaseosos: anestsicos voltiles u otros gases (ON), esto
depende de modificaciones del sentido de las presiones parciales
(Pp).
b) Compuestos halogenados: como bromuros, penicilinas
expectorantes iodados, que son excretados por esta va.

c) Frmacos excretados por glndulas bronquiales: como ATB,

corticoides o frmacos autonmicos

6) Qu factores modifican el metabolismo de los frmacos?

De los cuatro procesos cinticos, es la biotransformacin o metabolizacin
la que ms sometida se encuentra a la accin modificadora de factores
muy diversos como:
a) Temporales.-como la edad
b) Genticos.-como el sexo y el control gentico de la dotacin enzimtica
c) Fisiolgicos.- como el embarazo
d) Ambientales.- en funcin de la exposicin a contaminantes ambientales
e) Dietticos.- en funcin del tipo de dieta consumida y de los
contaminantes
alimentarios
f) Estados Patolgicos.- como la insuficiencia heptica
g) Interacciones con otros frmacos capaces de modificar el metabolismo.

 Edad: en el recin nacido porque no est desarrollado su metabolismo

y en el anciano porque tiene un dficit enzimtico.
Sexo: en el hombre habr una mayor metabolizacin que en mujeres.
Embarazo: habr menos metabolizacin y puede existir toxicidad
sobre el feto y la madre.
Genticos: hay personas que no metabolizan diversos frmacos
Patolgicos: como la insuficiencia heptica, enfermedad del hgado,
por la cual el hgado no tiene capacidad para metabolizar el frmaco.
Yatrgenos: Si se administran dos frmacos simultneamente uno
puede afectar a la metabolizacin del otro activando o inhibiendo
dicha metabolizacin