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EL ADIPOCITO COMO RGANO ENDOCRINO.

IMPLICACIONES
FISIOPATOLGICAS Y TERAPUTICAS
DRA. BELIA PULIDO DE LA CRUZ
El concepto de tejido adiposo como el sitio de almacenamiento del
exceso de energa ha cambiado en la ltima dcada y en la actualidad
ste se reconoce como un tejido con alta actividad metablica y como
un rgano endocrino importante, capaz de establecer comunicacin
con el resto del cuerpo mediante la sntesis y la liberacin de
molculas activas llamadas adipoquinas, las cuales actan localmente
y a distancia por medio de efectos autocrinos, paracrinos y endocrinos.
Tambin estn implicadas en el control de la ingesta de alimentos, en
el balance de energa, en el peso corporal, en la homeostasis de
glucosa, en el metabolismo lipdico, en la angiognesis, en la
fibrinlisis, en los procesos pro y antinflamatorios, en el desarrollo
sexual y en la reproduccin. Todas estas sustancias tienen un papel
clave en la patognesis del sndrome metablico, integrado por un
grupo de factores de riesgo de origen metablico que se acompaan a
su vez de un riesgo aumentado de diabetes mellitus tipo 2 y de
enfermedades cardiovasculares, de prevalencia cada vez mayor en el
mundo y considerados actualmente como una pandemia.
Una mejor comprensin de la funcin endocrina del tejido adiposo y de
su papel en la patognesis de estas enfermedades conducir al
desarrollo de una teraputica ms racional para estos desrdenes.
Este artculo pretende integrar el conocimiento acerca de la fisiologa
del tejido adiposo con su papel en las patologas asociadas y con las
posibles opciones teraputicas para su prevencin y tratamiento.
Palabras clave: tejido adiposo, citoquinas, inflamacin, resistencia a la
insulina.
La consideracin del tejido adiposo como reservorio de energa ha
venido cambiando con los aos y desde 1987 se lo consider como el
principal sitio de produccin de esteroides sexuales (1).
Posteriormente, en 1994, se identific la leptina, una hormona
producida principalmente en el adipocito, que condujo al
establecimiento del tejido adiposo como rgano endocrino (2). Es un
tejido que no est conformado solamente por adipocitos maduros, sino
tambin por fibroblastos, clulas endoteliales y macrfagos, los cuales

constituyen cerca del 50% de su contenido celular total. Todas son


clulas altamente activas y funcionan como una unidad integrada.
El tejido adiposo consiste, funcionalmente, en dos tipos de tejido
diferente: el pardo y el blanco. Los adipocitos pardos se especializan
en la produccin de calor a partir de su almacenamiento lipdico y se
encuentran nicamente en mamferos. Difirieren de los adipocitos
blancos en la expresin de la protena desacoplante 1 (UCP-1), que
disipa como calor en forma de ATP, el gradiente de protones generado
por la cadena de transporte de electrones en la membrana
mitocondrial. Morfolgicamente los adipocitos pardos son
multiloculares, contienen menos lpidos que los blancos, siendo
particularmente ricos en mitocondrias. En humanos, el tejido adiposo
pardo rodea el corazn y los grandes vasos durante la infancia,
tendiendo a desaparecer con el tiempo, de forma tal que slo escasas
clulas se pueden encontrar en los cojinetes grasos (3).
Por otra parte, el tejido adiposo blanco, por medio de la captacin de
cidos grasos libres, de su conversin en triacilgliceroles y de su
hidrlisis a cidos grasos libres como fuente energtica, provee una
reserva de combustible a largo plazo. En los mamferos representa la
principal reserva de energa y se distribuye en mltiples depsitos
corporales, tanto interna como subcutneamente, al igual que en
ndulos linfticos y en msculo esqueltico. Adicional al
almacenamiento de combustible, el tejido adiposo blanco puede actuar
como un aislante trmico y como protector de rganos.
A medida que la prevalencia del sobrepeso y de la obesidad se
incrementan, tambin lo hace el inters por un mejor conocimiento del
tejido adiposo, de tal forma que est demostrada la importancia de
este tejido en patologas que se derivan de su exceso y de su
deficiencia, las cuales se asocian con insulino resistencia, con
hiperglucemia, con dislipidemia, con hipertensin y con estados
protrombticos y proinflamatorios, componentes todos del sndrome
metablico, el cual se define como un grupo de factores de riesgo de
origen metablico que se acompaan de un riesgo aumentado de
diabetes tipo 2 y de enfermedades cardiovasculares. Este sndrome
est alcanzando proporciones epidmicas, calculndose que cerca de
una cuarta parte de la poblacin mundial tiene esta patologa (3,4)

Para explicar la asociacin entre adiposidad y patologa se han


postulado tres teoras (4): la portal/visceral, la lipodistrofia adquirida y
la teora del paradigma endocrino. La primera le otorga un papel
central al aumento de grasa visceral y a su drenaje directo a la
circulacin porta, que lleva a una inhibicin de la accin de la insulina,
disminuyendo la oxidacin de la glucosa y su utilizacin muscular,
aumentando la produccin heptica de glucosa y de lipoprotenas de
muy baja densidad, adems de un efecto lipotxico sobre la clula
beta, eventos todos que podran explicar la relacin entre obesidad,
insulino resistencia y diabetes de tipo 2.
La teora de la lipodistrofia adquirida (o sndrome de almacenamiento
ectpico de grasa) se basa, primero, en la presencia de insulino
resistencia severa y de diabetes, probablemente como consecuencia
del almacenamiento de lpidos en el hgado, en el msculo y en las
clulas beta pancreticas, en pacientes con lipodistrofia; segundo, en
la correlacin entre insulino resistencia y el grado de infiltracin lipdica
en el tejido muscular esqueltico, hgado y probablemente en las
clulas beta en los pacientes obesos y, tercero, en el hecho de que el
incremento en el tamao de la clula grasa se asocia con insulina
resistencia y diabetes, representando esta situacin una incapacidad
para expandirse y para acomodar un alto flujo de energa (5).
Por ltimo, la teora del paradigma endrocrino se basa en el
conocimiento del tejido adiposo como un rgano endocrino que
produce pptidos bioactivos, que no slo influencian al adipocito en
una forma autocrina y paracrina, sino que afecta varias funciones
metablicas a distancia (4) y en la presencia, en este tejido, de
numerosos receptores que le permiten responder a diversas seales
aferentes desde varios sistemas hormonales y el sistema nervioso
central.
Gracias a estos conocimientos, el impacto del tejido adiposo en el
metabolismo es cada vez ms evidente, habindose descrito su papel
en la regulacin de la masa grasa, en la homeostasis de nutrientes, en
la respuesta inmune, en el control de la presin arterial, la
homeostasis, la masa sea y en las funciones reproductiva y tiroidea
(6). Por todo esto y destacando el aporte del adipocito a la
fisiopatologa de algunas enfermedades, esta revisin se centrar en
la descripcin de las principales funciones endocrinas descritas para el

tejido adiposo blanco y en su impacto en las diversas patologas, as


como en la descripcin de las intervenciones teraputicas en uso y en
las potencialmente tiles para tratar las patologas asociadas.
Produccin adipocitaria endocrina
Las adipoquinas, diversas en cuanto a su estructura proteica y a su
funcin fisiolgica, establecen una red de comunicaciones con tejidos
y rganos como el msculo esqueltico, la corteza adrenal, el cerebro,
el sistema nervioso simptico (4). Incluyen citoquinas clsicas,
factores de crecimiento y quimitotcticos, factores del complemento y
protenas comprometidas en la regulacin de la presin arterial, la
homeostasis vascular, el metabolismo lipdico, la homeostasis de
glucosa, la angiognesis y la osteognesis (Tabla 1).

Leptina: Descubierta en 1994 como producto del gen Ob en el ratn


genticamente obeso (Ob/Ob), la leptina fue la primera adipoquina

propuesta como moduladora de adiposidad y a la fecha es la mejor


estudiada (7,8,9,10). Del griego leptos que significa delgado, es un
polipptido de 16 que contiene 167 aminocidos, con homologa
estructural a las citoquinas. Es secretada por los adipocitos en
proporcin directa a la masa de tejido adiposo, al contenido de
triglicridos y al estado nutricional, siendo mayor en el tejido
subcutneo que en el tejido visceral y disminuyndose su produccin
con el ayuno prolongado (11).
La expresin y secrecin de leptina se incrementa por la insulina, por
los glucocorticoides, por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), por
los estrgenos y por protenas alfa de unin al activador CCAAT
(enhancer-binding protein alfa). De igual forma se disminuye por la
actividad adrenrgica 3, por los andrgenos, por los cidos grasos
libres, por la hormona de crecimiento y por los agonistas del receptor
nuclear PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma).
Circula en el plasma parcialmente unido a protenas plasmticas,
ingresando por difusin al sistema nervioso central, por medio de
uniones capilares en la eminencia media y por un transporte saturable
a travs de receptor en el plexo coroide (4).
Sus receptores, miembros de la superfamilia de receptores de
citoquina clase I, se expresan en el sistema nervioso central y
perifrico, identificndose variantes de ellos, aunque al parecer es la
forma primaria del mismo, la que media la mayora de sus efectos
(12). Las isoformas ObRa y ObRc son receptores cortos que se
localizan predominantemente en la barrera hematoenceflica, en
donde parecen desempear un papel transportador, sobre todo el
ObRa. La forma ObRb, estructuralmente ms larga, contiene un
dominio de sealizacin intracelular para la va JAK/STAT (Janus
activated kinase/signal transducer activator of transcription), abunda
en el hipotlamo y se asume como el principal efector de las acciones
de esta hormona. Por ltimo, la isoforma ObRe es la fraccin soluble,
la cual transporta la leptina por el torrente circulatorio, regulando su
depuracin y su vida media (13,14). Este receptor se expresa en bajos
niveles en numerosos tejidos, pero en el hipotlamo medio basal,
particularmente, en el ncleo arcuato, en el ncleo ventromedial y en
el dorsomedial, se encuentra en altos niveles (15,16).

En el ncleo ventromedial del hipotlamo la leptina estimula los


receptores citoquin quinasa 2 (CK2), la sntesis de la hormona
estimulante de los melanocitos y el transcriptor regulado por cocanaanfetamina (CART), molculas, que por va paracrina, estimulan los
receptores 3 y 4 de melanocortina del ncleo lateral provocando
saciedad. A ese mismo nivel inhibe pptidos orexgenos, como el
neuropptido Y y la protena relacionada con el gen-agouti. La leptina
inhibe la lipognesis y estimula la liplisis, reduciendo los niveles de
lpidos intracelulares en el msculo esqueltico, el hgado y las clulas
beta pancreticas, mejorando de esta manera la sensibilidad a la
insulina. En el msculo, esta sensibilidad se logra mediante la
inhibicin de la malonil Co-A, lo que incrementa el transporte de cidos
grasos a la mitocondria para la beta oxidacin. En el sistema lmbico
estimula la recaptacin de dopamina, bloqueando as el placer de
comer y a travs del ncleo cerleo, activa el sistema nervioso
simptico que conlleva un incremento del gasto energtico en reposo
(17). Se podra afirmar entonces que la principal accin de la leptina
es la de actuar como seal de saciedad.
Durante el ayuno la leptina desciende rpidamente y estimula tambin
la liberacin de glucocorticoides, la reduccin de tiroxina, de las
hormonas sexuales y de la hormona del crecimiento. Por su accin
angiognica puede afectar la estructura vascular y por medio del
receptor plaquetario de leptina contribuye a la trombosis arterial. In
vitro estimula la produccin de intermediarios reactivos del oxgeno
como resultado de la activacin de macrfagos (18).
Adiponectina: Esta hormona ha sido identificada por diferentes grupos
y ha recibido diferentes nombres, entre ellos el de protena de
adipocito relacionada con complemento (Acrp30, por sus siglas en
ingls) por su homologa con el factor C1q del mismo. Se trata de una
protena 30, codificada por el gen APM1 (3q27) compuesto por tres
exones codificantes, expresada casi que exclusivamente en el tejido
adiposo blanco. Puede sufrir modificaciones postraduccionales de
hidroxilacin y glucosilacin, produciendo trmeros, hexmeros, o
isoformas de alto peso molecular. Posee un dominio amino terminal
similar a colgeno, un dominio carboxiterminal globular que media
multimerizacin y una estructura terciaria que guarda alta similitud con
el factor de necrosis tumoral alfa, a pesar de no tenerla en su
estructura primaria (19).

Para la adiponectina se han propuesto dos tipos de receptores: uno,


con dos protenas transmembranales similares y con homologa a
receptores de unin a protena G conocidos como adipoR1 y adipoR2
y otro, la T-cadherina muscular, expresada primariamente en el
msculo y que funciona como receptor de alta afinidad para la
adiponectina globular. AdipoR2 se expresa principalmente en el
hgado y funciona como un receptor de afinidad intermedia para la
adiponectina de alto peso molecular, habindose reportado una
isoforma de alto peso molecular que promueve la actividad de la
adenosin monofosfato protein quinasa (AMPK) en los hepatocitos. De
otra parte, slo los trmeros activan AMPK en el msculo mientras que
los hexmeros y la isoforma de alto peso molecular activan el factor
nuclear kappa beta (NF-). Estas actividades divergentes se podran
explicar por diferencias en el patrn de expresin especfica para cada
tejido (4) de forma tal que los efectos biolgicos de la adiponectina
dependen no slo de sus concentraciones circulantes y de las
propiedades de las diferentes isoformas, sino tambin de la expresin
tejido especfico de los subtipos de su receptor (20). Es interesante el
hecho de que la adiponectina circula en concentraciones
extraordinariamente altas, representando cerca del 0,01% de toda la
protena plasmtica (21) y contrario a las otras adipoquinas, sus
niveles tienen correlacin inversa con la masa corporal, con la insulino
resistencia y con los estados inflamatorios (22,23). La interleuquina 6
(IL-6) y el TNF- son potentes inhibidores de su expresin y de su
secrecin (14).
La adiponectina inhibe la adhesin de monocitos a las clulas
endoteliales, la transformacin de macrfagos en clulas espumosas y
la activacin de clulas endoteliales. Ejerce tambin un efecto
sinrgico con la leptina para mejorar la sensibilidad a la insulina (24).
Dentro de sus efectos metablicos se encuentran: la mejora de la
insulino sensibilidad a nivel heptico, el descenso del flujo de cidos
grasos libres no esterificados, el incremento de la oxidacin de grasa y
la reduccin de la salida de glucosa heptica. En el msculo, la
adiponectina estimula el uso de glucosa y la oxidacin de los cidos
grasos (25).
Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-): El TNF- fue la primera
protena secretada por el tejido adiposo y por las clulas
estromovasculares a la que se le descubri un papel en la

homeostasis de glucosa (26). Es una protena transmembranal,


clivada en una protena biolgicamente activa de 17, que se expresa
mayormente en el tejido subcutneo comparado con el tejido visceral y
que ejerce sus acciones va receptores de tipo I y II, expresados por el
adipocito (27). El ARN mensajero (mARN) del TNF- del tejido adiposo
se correlaciona con el ndice de masa corporal, con el porcentaje de
grasa corporal y con la hiperinsulinemia. Su efecto endocrino directo
parece menos importante que los efectos indirectos, que resultan de la
modulacin auto y paracrina de los cidos grasos no esterificados que
disminuyen su captacin por el tejido adiposo, as como la inhibicin
en la expresin de adiponectina y de interleuquina 6 (28). En el tejido
adiposo, el TNF- reprime genes comprometidos en la captacin de
cidos grasos no esterificados y de glucosa, suprime genes para
factores de transcripcin comprometidos en adipognesis y
lipognesis, e interviene en la expresin de varios factores secretados
por los adipocitos, incluyendo adiponectina e interleuquina 6 (29).
Interleuquina 6 (IL-6): Secretada por mltiples clulas, dentro de ellas
clulas inmunes, fibroblastos, clulas endoteliales, msculo
esqueltico y tejido adiposo, se trata de una citoquina pleiotrpica con
mltiples efectos, que van desde la inflamacin y la defensa hasta el
dao tisular (4). Circula de forma glicosilada, en tamaos que oscilan
entre los 22 a 27 y de su receptor, homlogo al receptor de leptina,
existe una forma transmembranal y otra soluble. Un complejo
conformado por el receptor y por dos molculas homodimerizadas
comienza la sealizacin intracelular de IL-6, 1/3 de la cual se expresa
en los adipocitos y en la matriz del tejido adiposo. Su expresin y
secrecin son de dos a tres veces mayores en el tejido visceral que en
el tejido subcutneo, circula en altos niveles sanguneos y su
expresin y niveles circulantes se correlacionan positivamente con
obesidad, con intolerancia a la glucosa y con insulino resistencia.
Disminuye tambin la sealizacin de insulina en tejidos perifricos,
inhibe la adipognesis y desciende la secrecin de adiponectina (30).
Como en el sistema nervioso central los efectos de la IL-6 son
diferentes y sus niveles se correlacionan negativamente con la masa
grasa en los pacientes con sobrepeso, se sugiere una deficiencia
central en la obesidad (30).
Adipsina y protena estimulante de acetilacin: Es una serina proteasa
secretada conjuntamente con el factor D del complemento y de su

interaccin con los factores C3 y B del complemento se origina la


protena estimulante de la acetilacin (ASP por sus siglas en ingls),
protena que afecta el metabolismo lipdico y el de la glucosa (4).
Ambas protenas se correlacionan positivamente con adiposidad, con
insulino resistencia, con dislipidemia y con enfermedades
cardiovasculares (30). ASP promueve la captacin de cidos grasos
por incremento en la actividad de la lipoproteina lipasa, promueve la
sntesis de triglicridos por aumento de la actividad de la diacilglicerol
acil transferasa y desciende la liplisis y la liberacin de cidos grasos
libres en los adipocitos (30). Tambin incrementa el transporte de
glucosa en los adipocitos, incrementando la translocacin de sus
transportadores y mejora la secrecin de insulina estimulada por
glucosa. Un receptor para ASP unido a protena G y conocido como
C5L2, se expresa en los adipocitos (30).
Visfatina: Fue identificada hace varios aos como un factor
estimulador de colonias de clulas pre B y los estudios preliminares
sugieren que sus concentraciones estn incrementadas en humanos
con obesidad abdominal, con diabetes mellitus, o con ambas. Circula
en concentraciones por debajo de las de insulina (<10% en ayuno y
<3% en estado prandial), considerndose muy pequeo su papel en la
capacidad de mantener la normo glicemia. Como su expresin no es
regulada por la alimentacin ni por el ayuno, se considera un factor
poco probable en la va de sealizacin del receptor de insulina.
Existen aspectos pendientes por aclarar, como el hecho que los
niveles sricos de visfatina estn variablemente correlacionados con la
diabetes tipo 2 y con otros estados de insulino resistencia. El
incremento de su sntesis, asociado con obesidad, podra ser una
repuesta compensatoria para tratar de mantener la glicemia (31).
Se ha demostrado que la visfatina tiene actividad enzimtica de
nicotinamida fosforibosiltransferasa, con residencia en el ncleo y el
citosol, no estando claro si hay una secrecin regulada de visfatina o si
sus niveles sricos reflejan un escape desde las clulas muertas o
daadas (31). Son varios los receptores que regulan su sntesis, la
cual es estimulada por glucocorticoides e inhibida por TNF-, por IL-6,
por hormona de crecimiento y por agonistas de receptor -adrenrgico
(32,33). Teraputicamente, los agonistas PPAR gamma muestran
efectos diferentes sobre su modulacin y se ha demostrado
recientemente que el fenofibrato estimula su produccin.

Omentina: Se trata de a otro pptido secretado principalmente por la


grasa visceral y contrario a la visfatina, parece que se produce ms en
clulas estromales vasculares dentro de la grasa, que en los mismos
adipocitos. Aunque el mecanismo de accin de la omentina,
incluyendo los tejidos blancos, su receptor y sus vas de transduccin,
estn por esclarecerse, es interesante resaltar que la omentina se
produce en cantidades considerables en el tejido adiposo de humanos
y de macacos, pero no en el de ratones (34).
Apelina: Es un ligando del receptor hurfano AJP que acta
bsicamente de forma paracrina y secretado como un prepropptido
de 77 aminocidos que da origen a pptidos de 36, de 17 y de 13
aminocidos, siendo los dos ltimos las formas ms activas (31). La
nica forma de metabolismo que se le conoce es a travs de la enzima
convertidora de angiotensina 2, limitada principalmente al endotelio de
arterias, arteriolas y vnulas del corazn, rin, epitelio tubular renal y
testculos, la cual cliva la fenilalanina terminal de las adeninas 13 y 16
y las convierte en pptidos inactivos (35). El receptor de apelina se
expresa ampliamente en el cerebro y en casi todos los tejidos
perifricos, especialmente en clulas endoteliales a nivel de vasos
intramiocrdicos, renales, pulmonares, adrenales y endocrdicos (31).
La apelina produce vasodilatacin dependiente de endotelio, mediada
por xido ntrico y vasoconstriccin independiente de endotelio, por su
accin sobre las clulas musculares lisas vasculares. Siendo la
primera accin la que prima (31). Se ha descrito tambin el su papel
en angiognesis, el incremento en la contractilidad miocrdica, pero
sin aumento del gasto cardaco (debido a la venodilatacin que
disminuye la precarga) y sin produccin de hipertrofia a largo plazo.
Produce tambin inhibicin en la secrecin de hormona antidiurtica,
lo que le dara una funcin en el manejo de falla cardiaca (36). Sobre
las hormonas pituitarias se ha visto luego de su administracin:
aumento de ACTH y cortisol, supresin de prolactina, FSH, LH y TSH
y un efecto neutro sobre la hormona de crecimiento (31).
Como adipoquina se produce de manera proporcional con la cantidad
de grasa y tiene propiedades anorexgenas, acompaadas de
aumento de la temperatura corporal y la actividad locomotora.
Adems, inhibe la secrecin de glucosa dependiente de insulina (37).
Resistina: Es una protena dimrica de 108 aminocidos con accin

hiperglucemiante, conocida tambin como FIZZ3 (anlogo 3 de la


familia de molculas FIZZ - found in inflammatory zone) y
perteneciente a la familia de protenas ricas en cistena en el dominio
C-terminal. Su expresin es quince veces mayor en el tejido adiposo
visceral. Se identific como un producto secretado por adipocitos de
ratn, reprimido por las tiazolidindionas y con niveles elevados en
muchos modelos mridos de obesidad; los modelos de ganancia y de
prdida de la funcin en roedores soportan el papel de la resistina en
el incremento de la liberacin heptica de glucosa (38,39).
Como con la adiponectina, tambin hay varias formas multimricas de
resistina que circulan en el plasma y su accin celular parece
depender de las formas con menor peso molecular, que son dmeros
unidos por un puente disulfuro (40). Existe considerable controversia
alrededor del papel de esta protena en los humanos, debido a que la
homologa entre la resistina humana y la mrida no alcanza el 60%.
Numerosos estudios en humanos han fallado en demostrar una
correlacin clara y consistente entre la expresin de resistina en el
tejido adiposo, o entre los niveles circulantes de resistina y la
adiposidad o la insulino resistencia (41). Pero lo que s parece probado
es que constituye un vnculo con el entorno inflamatorio, debido a su
predominante produccin por monocitos y por su correlacin con los
niveles de IL-6 (42).
Protena 4 ligante de retinol (RBP-4): Es un miembro de la superfamilia
lipocalina y est regulada por cambios en los niveles del transportador
4 de glucosa (GLUT-4) en los adipocitos. Su expresin aumentada
desmejora la accin de la insulina en msculo y en hgado, de forma
tal que sus niveles elevados se asocian con insulino resistencia en
humanos obesos y en aquellos con diabetes tipo 2, as como en
pacientes delgados no diabticos, pero con historia familiar de
diabetes (43). Su mecanismo de accin no ha sido dilucidado y no
est claro si el proceso compromete un ligando retinoide, o algn otro
mecanismo (44).
cidos grasos no esterificados (NEFA): Conocidos desde tiempo atrs
como productos de secrecin del adipocito, se liberan primariamente
durante el ayuno como fuente de nutricin para el resto del cuerpo,
con acciones adicionales en la homeostasis de la glucosa. Como en
los adipocitos la liplisis es reprimida por insulina, la insulino

resistencia est asociada con liplisis y con liberacin de NEFA en la


circulacin. Un nivel elevado de NEFA inhibe la habilidad de la insulina
para promover, tanto la toma perifrica de glucosa en msculo y en
grasa, como para reducir la produccin heptica de glucosa. Los
niveles elevados de NEFA de manera transitoria, como ocurre durante
una comida, tienden a aumentar la secrecin de insulina, mientras que
las elevaciones crnicas, como en los casos de insulino resistencia,
tienden a reducir la secrecin de esta hormona. (45,46). El efecto neto
de estas acciones es promover la utilizacin de lpidos como una
fuente de energa para la mayora de tejidos, mientras que para las
neuronas y para los glbulos rojos, que dependen de la glucosa como
fuente de energa, se reservan los carbohidratos. Se han propuesto
varios mecanismos para explicar estos efectos, dentro de ellos la
activacin de protein quinasa C (PKC) (47,48), el estrs oxidativo (49),
la formacin de ceramida, (50) y la activacin del sistema inmune
innato (51,52) vas estas que no se excluyen entre s y que
probablemente funcionen de manera interdependiente.
Debido a que la liplisis en los adipocitos es reprimida por la insulina,
la insulino resistencia de cualquier origen puede llevar a la elevacin
de NEFA, la cual, a su vez, induce insulino resistencia adicional, como
parte de un crculo vicioso (53). Este efecto est mediado por varios
mecanismos, incluyendo la apoptosis inducida por lipotoxicidad en las
clulas de islotes. En las clulas beta que escapan de la apoptosis, los
NEFA descienden la "percepcin" de glucosa mediante una induccin
de la expresin de la protena desacopladora 2, la cual desciende el
potencial de membrana mitocondrial, la sntesis de ATP y la secrecin
de insulina (54).
Inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1): Esta protena,
inhibidor primario de la formacin de trombo por inhibicin del
activador del plasmingeno, es un miembro de la familia de inhibidores
de serina proteasa y est implicada tambin en una variedad de
procesos biolgicos que incluyen la angiognesis y la aterognesis. Se
expresa en mltiples tipos celulares dentro del tejido adiposo, su
expresin y secrecin son mayores en el tejido visceral que en el tejido
subcutneo y sus niveles elevados, observados en la obesidad y en la
insulino resistencia, se correlacionan positivamente con el sndrome
metablico. La prdida de peso, la restriccin calrica, el ejercicio y la
mejora de la sensibilidad a la insulina, con un tratamiento a base de

metformina o de tiazolidindiona, reduce significativamente sus niveles


circulantes (29).
Sistema renina-angiotensina-aldosterona: Varias de las protenas de
este sistema, entre ellas la renina, el angiotensingeno, la
angiotensina I, la angiotensina II, los receptores de angiotensina tipo 1
(AT1) y tipo 2 (AT2), la enzima convertidora de angiotensina y otras
proteasas capaces de producir angiotensina II (quimasa, catepsina D y
G)(55), son producidas en el tejido adiposo.
La expresin de angiotensingeno, de enzima convertidora de
angiotensina y de receptores AT1, es mayor en el compartimiento
visceral que en el subcutneo (55) y la adiposidad se correlaciona con
la angiotensina plasmtica, con actividad de renina plasmtica, con
actividad plasmtica de enzima convertidora de angiotensina (56). El
angiotensingeno es producido principalmente en el hgado y su
mayor fuente extraheptica es el tejido adiposo. Un aumento en su
produccin contribuye a un incremento de masa adiposa, porque
segn se cree, la angiotensina II acta localmente como factor trfico
para la formacin de nuevo tejido adiposo (57).
De otra parte, la angiotensina II, que se une a sus receptores en
adipocitos, en clulas estromovasculares y en terminales nerviosas,
afectando la fisiologa del tejido adiposo por alteracin del flujo
sanguneo y por la actividad del sistema nervioso simptico, es capaz
de promover directamente el crecimiento y la diferenciacin del
adipocito al promover la lipognesis, e indirectamente, al estimular la
sntesis de prostaglandinas; adems, la angiotensina II regula la
expresin de factores endocrinos tisulares como prostaciclina, como
xido ntrico, como PAI-1 y como leptina (56) y, la proveniente de
adipocitos maduros, inhibe el reclutamiento posterior de preadipocitos.
11 -dehidroxiesteroide dehidrogenasa: Esta enzima, de la que se han
descubierto dos isoformas, cada una con propiedades y con roles
biolgicos nicos y localizadas ambas en el retculo endoplsmatico,
cataliza la interconversin del cortisol activo a cortisona inerte. La
isoforma 1, que regenera el cortisol metabolicamente activo de la
cortisona, est incrementada en los sujetos obesos y la isoforma 2,
que inactiva el cortisol, protege tejidos claves. Varias observaciones
asocian la actividad de la enzima tipo 1 con obesidad, con insulino

resistencia y con otros hallazgos de sndrome metablico (58), sin


embargo, no se han encontrado diferencias en su actividad entre
pacientes obesos con diabetes tipo 2 y sus controles obesos, lo que
sugiere que su desregulacin se asocia ms con obesidad que con
diabetes de tipo 2 (59).
Implicaciones fisiopatolgicas
Homeostasis de glucosa: A pesar de la ingesta intermitente de
carbohidratos en la dieta, los niveles de glucosa sangunea
permanecen relativamente estables durante el da, lo que requiere de
acciones concertadas de diferentes tejidos. Como respuesta a la
elevacin de glucosa que ocurre despus de comer, las clulas
pancreticas secretan insulina, la cual promueve el depsito de
glucosa en el tejido adiposo y en el msculo, e inhibe la produccin de
glucosa por el hgado, por supresin de la glucogenlisis y de la
gluconeognesis. De otra parte, los bajos niveles de de insulina en el
estado de ayuno, combinados con una elevacin de las hormonas
contrarregulatorias como el glucagn, la adrenalina y los
corticosteroides, promueven la produccin heptica de glucosa.
Recientemente ha surgido evidencia acerca del cerebro como
coordinador de muchos de estos efectos, por medio de la
percepcin directa e indirecta de glucosa y de la informacin a
rganos perifricos (60).
Inicialmente, la idea de que el tejido adiposo pudiese tener un
considerable efecto en el control glucmico global no fue fcil de
aceptar y los estudios iniciales determinaron que el tejido adiposo slo
representaba una fraccin de la distribucin despus de una comida
(cerca del 10% al 15%), siendo captada por el msculo la mayor parte
(61). Sin embargo, se fue haciendo evidente que las alteraciones en la
adiposidad tenan profundas implicaciones en la homeostasis de la
glucosa: demasiada grasa (obesidad) y muy poca (lipodistrofia) se
asociaban con insulino resistencia y con hiperglucemia.
Adicionalmente, los ligandos de PPAR tenan una actividad
antidiabtica excelente, a pesar de que la mayor parte de ellos se
encontraban en el tejido adiposo y no en el msculo. Ahora, ya se
entiende que el profundo efecto de los adipocitos en el balance de
glucosa est mediado por varios mecanismos, dentro de ellos el papel
vital de las adipoquinas, ya sea ejerciendo efectos antihiperglucmicos

como lo hacen la leptina, la adiponectina, la visfatina y la omentina, o


bien, con efectos pro hiperglucmicos como lo hacen la resistina, el
TNF-, la IL-6 y el RBP4.
La leptina tiene capacidad en el ratn ob/ob de revertir la
hiperglucemia, incluso antes de corregir el exceso de peso y mejora la
homeostasis de glucosa en el ratn lipodistrfico y en humanos con
lipodistrofia, o con deficiencia congnita de leptina. Los resultados no
son los mismos en el humano con obesidad tpica, lo que estara
acorde con la resistencia a la leptina vista en estos pacientes (62). Las
acciones anti hiperglucmicas de la leptina estn mediadas por
diferentes rganos. Es as como mejora la insulino sensibilidad, al
disminuir los lpidos en el msculo esqueltico, en el hgado y en las
clulas beta pancreticas, por una activacin directa de la protena
quinasa activada por AMP y por la inhibicin de la malonil coenzima-A
y por acciones indirectas mediadas en las vas neurales simpticas,
estimulando receptores adrenrgicos que incrementan el transporte de
los cidos grasos a la mitocondria para la beta oxidacin (63).
Tambin existe discusin acerca de la existencia de un eje adiposoinsulina, en el cual la insulina promueve la secrecin de leptina y la
leptina a su vez, inhibe la liberacin de insulina, debido a la inhibicin
de la sntesis de proinsulina y a una reduccin de su secrecin.
Consistente con esta idea est el hecho de que con la ablacin de los
receptores de leptina de las clulas beta, se da un incremento en la
secrecin basal de insulina (64).
La adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina, desciende el flujo
de cidos grasos libres e incrementa su oxidacin, inhibe las
principales enzimas gluconeognicas hepticas, reduce la liberacin
heptica de glucosa y en el msculo, estimula el uso de glucosa y la
oxidacin de los cidos grasos, efectos que en parte estn mediados
por la activacin de AMPK(4). Adems, favorece el desplazamiento de
los transportadores de glucosa, sobre todo de Glut -4, a la superficie.
Los modelos de prdida de funcin de adiponectina han mostrado
resultados variables, sin que se conozca el porqu (14). La
adiponectina no tiene efecto en la secrecin de insulina en los islotes
de ratones sanos o en humanos, pero si aumenta la secrecin de
insulina mediada por glucosa, en los ratones con obesidad inducida
por dieta. Algunos estudios sugieren que individuos con altos niveles

de adiponectina tienen un menor riesgo para desarrollar diabetes que


aquellos con bajos niveles (65).
La adiponectina plasmtica desciende antes del comienzo de la
obesidad y de la insulino resistencia, lo que sugiere que un estado de
hipoadiponectinemia contribuye a la patognesis de esas condiciones
(66). Sus niveles se incrementan, as como la expresin de los genes
para su sntesis, cuando mejora la sensibilidad a la insulina luego de
disminucin de peso, de restriccin calrica y de tratamiento con
drogas sensibilizadoras de insulina (67), dentro de estas las
tiazolidindionas, que actan unindose al elemento de respuesta de
PPAR en la regin promotora de adiponectina (68).
La visfatina, que se une y activa el receptor de insulina en un sitio
diferente al de la insulina, estimula la fosforilacin del mismo y la de
los substratos 1 y 2 del receptor (IRS-1, IRS-2), la unin de la
fosfoquinasa 3 (PI3K) a IRS-1 e IRS-2 y la fosforilacin de seales de
las quinasas Akt y MAPK. En adicin, la visfatina estimula la
diferenciacin de preadipocitos a clulas maduras, promueve la
acumulacin de triglicridos, acelera la sntesis de triglicridos desde
glucosa e induce la expresin de genes que codifican para PPAR,
para sintasa de cidos grasos, para diacilglicerol aciltransferasa y para
adiponectina y mediante una reduccin en la liberacin de glucosa de
los adipocitos y el estmulo de su utilizacin en la periferia, disminuye
tambin la glucemia (31).
La ltima de las adipoquinas con efecto positivo sobre la homeostasis
de glucosa es la omentina, que al igual que la visfatina tiene efectos
positivos en la captacin de glucosa, aunque funciona como un
sensibilizador de insulina y tiene propiedades insulino mimticas (69).
Los niveles de TNF- estn elevados en obesidad y en otros estados
de insulino resistencia como la sepsis; la adicin de TNF- a las
clulas reduce la accin de la insulina y su bloqueo, por medios
bioqumicos o genticos, restablece la insulino sensibilidad tanto in
vivo como in vitro. Este efecto es mediado por la activacin de serina
quinasas que incrementan la fosforilacin de serina en IRS1 e IRS2,
convirtindolos en pobres sustratos para las quinasas del receptor de
insulina y que aumentan su degradacin. Tambin altera la
sealizacin de insulina indirectamente, mediante el aumento de los

NEFA. En el hgado, suprime la expresin de genes comprometidos en


la captacin y metabolismo de glucosa y en la oxidacin de cidos
grasos e incrementa la expresin de genes comprometidos en la
sntesis de novo de colesterol y de cidos grasos (4)
La IL-6 disminuye la accin de la insulina en tejidos perifricos por
reduccin de la expresin de los componentes de sealizacin del
receptor de insulina y por induccin del supresor 3 de sealizacin de
citoquinas SOCS3 (regulador negativo de la sealizacin de leptina e
insulina). Estas citoquinas pueden promover la insulino resistencia por
varios mecanismos, dentro de ellos la fosforilacin de IRS-1 por la cJun N-terminal quinasa 1 (70), la activacin del NF (71), la
induccin del SOCS3 (72) y la produccin de ROS (73). La IL-6
tambin influye en la tolerancia a la glucosa mediante una regulacin
negativa de vifastina (74).
Mientras que la resistina podra estar implicada en la reduccin de la
captacin de glucosa por los msculos y la grasa, pero con un efecto
menos vigoroso que en el hgado, en donde incrementa su liberacin
(75), la angiotensina II inhibe la liplisis, promueve la lipognesis,
desciende la captacin de glucosa dependiente de insulina e
incrementa la gluconeognesis heptica y la glicogenlisis (56).
La protena quimio atrayente de macrfagos (MCP-1) empeora la
insulina resistencia cuando se sobre expresa (76) y su ablacin
dirigida, o la de su receptor, reduce la infiltracin por macrfagos de
los depsitos grasos y mejora la sensibilidad de la insulina a pesar de
no cambiar el peso corporal (77). Por su parte, los macrfagos
activados secretan factores inflamatorios que contribuyen a la insulino
resistencia (78).
La ltima de las adipoquinas que influye negativamente el
metabolismo de glucosa es la RBP-4, cuya sobre expresin desmejora
la accin de la insulina en el msculo y en el hgado. Sus niveles
elevados se asocian con insulino resistencia en humanos obesos, en
aquellos con diabetes tipo 2, as como en pacientes delgados no
diabticos, pero con historia familiar de diabetes. Su mecanismo de
accin no est dilucidado y no es claro si el proceso compromete un
ligando retinoide, o algn otro mecanismo (79).

Balance de energa: Durante mucho tiempo se ha considerado que el


balance de energa en los animales refleja la relacin entre el
consumo de energa, el gasto energtico y la energa almacenada,
expresados como ecuacin en la primera ley de la termodinmica,
siendo, entonces, el tejido adiposo la representacin de un exceso de
consumo de energa en relacin con el gasto. Aunque en principio es
cierto, esta representacin subestima los hallazgos claves de la
homeostasis in vivo, porque aunque el consumo de alimentos es
relativamente fcil de medir, no es el parmetro preciso que determina
la cantidad de energa que entra en el sistema, ya que en general, se
ignora la eficiencia de absorcin de caloras en el intestino. Otra
consideracin es que la respuesta del cuerpo a las alteraciones en el
ingreso o en el gasto de energa no es esttico y en general, la
homeostasis de energa se regula para defender el ms alto peso
alcanzado, de forma tal, que reducciones voluntarias en el consumo
de alimentos, son contra reguladas por reducciones involuntarias en el
gasto de energa, haciendo que la prdida de peso sea ms difcil que
la simple interpretacin de la ecuacin (80).
Aunque el consumo calrico est representado, casi en su totalidad,
por el consumo de alimentos (menos lo que falla en ser absorbido), el
gasto de energa tiene ms componentes, incluyendo el metabolismo
basal, la actividad fsica (voluntaria e involuntaria) y la termognesis
adaptativa. Esta ltima categora incluye la pequea cantidad de
energa empleada en la absorcin y en el procesamiento de la dieta
(termognesis inducida por dieta), as como la energa empleada para
mantener la temperatura corporal durante el fro.
Una de las principales adipoquinas comprometida en la regulacin de
este balance energtico y el mejor adipostato, al reprimir el
consumo de comida y promover el gasto energtico, es la leptina,
secretada casi exclusivamente por la grasa. La activacin de los
receptores de leptina en cuanto a los ncleos arcuato, ventromedial y
dorso medial del hipotlamo lleva a la represin de vas orexignicas
(comprometiendo el neuropptido Y (NPY) y pptido agouti
relacionado) y a una induccin de vas anorexignicas
(comprometiendo pro-opiomelanocortina, cocana y transcripto
regulado por anfetamina). La va de sealizacin leptinaproopiomelanocortina es, adems, la que aglutina el mayor nmero de
mutaciones monognicas, causantes de obesidad en el ser humano

(81). Los efectos dependientes de leptina en el consumo alimentario y


en el gasto de energa en ltimo trmino, divergen parcialmente en lo
referente a las seales del receptor de melanocortina 4 (MC4) en el
sistema nervioso central. Recientemente se ha puesto atencin a la
accin de la leptina en sitios no hipotalmicos, como el tallo cerebral
caudal, el msculo y las clulas beta pancreticas (82).
Perifricamente, esta adipoquina modula la accin de la quinasa
dependiente de AMP (AMPK), sensor energtico de la clula,
encargado de la puesta en marcha o de la inhibicin, de los productos
anablicos y catablicos celulares.
El efecto de la leptina con relacin a la homeostasis energtica, como
seal de suficiencia, ms que como seal antiobesidad, est bien
documentado, as como los cambios adaptativos que genera en
respuesta a la ingesta de caloras: inhibicin del apetito (mediante
inhibicin del NPY y estimulacin en la produccin de
propoiomelanocortina en el ncleo arcuato hipotalmico) e incremento
del gasto energtico (por medio de la estimulacin del sistema
nervioso simptico). Sin embargo, en situaciones de exceso de
reservas energticas y por lo tanto, de leptina, como es el caso de la
obesidad, este mecanismo no se muestra tan eficiente, postulndose
diversas alteraciones (tanto anatmicas como funcionales) de la va de
sealizacin de la leptina, situacin denominada "resistencia a la
leptina" (83). El descenso caracterstico en la termognesis durante el
ayuno y durante la hiperfagia post ayuno, esta mediado, al menos en
parte, por un descenso en leptina (4), de forma tal forma que la
deficiencia de leptina se percibe como un estado de ayuno no
mitigado, llevando a respuestas compensatorias como hiperfagia,
disminucin de la rata metablica y cambios en los niveles hormonales
diseados para restablecer el balance de energa (84).
La cantidad de adiposidad est regulada por vas neurales y el tejido
adiposo se comunica con el sistema nervioso central por medio de una
rica red de nervios perifricos que transmiten seales aferentes acerca
del estado energa al cerebro, lo que se traduce en una sensibilidad
incrementada a la leptina, aumentando su efecto. Los cmulos de
grasa estn ricamente inervados por fibras simpticas y la activacin
de ellas se asocia con un incremento de la liplisis; esos nervios
tambin regulan la celularidad del cmulo graso (la denervacin de
depsitos especficos resulta en un incremento al doble del nmero de

adipositos en hamster y ratas) (85). Estudios recientes sugieren que


las seales neurales aferentes desde el tejido adiposo hasta el cerebro
tambin pueden regular la adiposidad, sin que est claro cual es el
desencadenante en el cerebro, pudiendo estar incluidos reactivos
intermediarios del oxgeno, niveles de ATP o an, la produccin local
de calor (86).
Otra va por la que el tejido adiposo modula el balance de energa
corporal es la de las alteraciones en su propio metabolismo, hecho
que se comprende mejor en la grasa parda, ya que los adipocitos
pardos estn altamente especializados en respiracin desacoplada, la
cual disipa la energa qumica en forma de calor (87). En la dinmica
mitocondrial clsica, la oxidacin de energa est ligada al transporte
de electrones por medio de tres complejos de protenas que conducen
al desarrollo de un gradiente electroqumico que se origina por la
extrusin de protones a travs de la membrana mitocondrial interna.
Normalmente se disipa en el complejo V, que liga el flujo de protones
con la sntesis de ATP, pero como el adipocito pardo lo que expresa
es UCP-1, esta protena le permite al flujo de protones volver a travs
de la membrana mitocondrial interna sin el desarrollo de una sntesis
concomitante de ATP, hecho que se traduce en la generacin de calor.
En roedores, el tejido adiposo pardo hace una contribucin sustancial
al metabolismo total de energa y en ratones sin tejido adiposo, con un
reducido gasto de energa, se ha observado susceptibilidad a la
obesidad inducida por dieta; es interesante resaltar que los ratones
carentes de UCP-1, aunque son sensibles al fro, no son obesos.
Estos modelos genticos en roedores sugieren que si bien el tejido
adiposo pardo puede influenciar el metabolismo energtico corporal
por medio de la expresin de UCP-1, las vas no estn del todo
entendidas, a pesar de que sea evidente que una sobre expresin de
UCP-1 en el tejido adiposo blanco, se traduce en una reduccin de la
adiposidad, efecto que al parecer, est mediado neuralmente (3).
Otro mecanismo que tambin se ha propuesto como reductor de la
adiposidad es el aumento en la oxidacin de los cidos grasos en el
tejido adiposo blanco (sin desacoplamiento) y aunque el incremento en
la liplisis sea insuficiente para promover perdida de peso, los cidos
grasos liberados deben ser oxidados, as la oxidacin sola tampoco
sea suficiente, a menos que se consuma el ATP generado (88).

Obesidad visceral, inflamacin e insulina resistencia: El tejido adiposo


de los pacientes obesos se caracteriza por hipertrofia e hiperplasia de
los adipocitos y por cambios en sus funciones metablicas, estando
demostrado que el adipocito es el mayor productor de adipoquinas
inflamatorias en estas condiciones (89-93). Un mecanismo mediante el
cual se induce esta produccin es el estrs del retculo endoplsmico
(entendido como un aumento de sus demandas de funcionamiento)
inducido por la obesidad, lo que ocasiona cambios en la arquitectura,
aumento en la sntesis de protenas y de lpidos y perturbaciones en
los flujos de energa y de nutrientes intracelulares en el tejido adiposo
(94), que llevan a la activacin de diferentes vas de sealizacin,
entre ellas, las quinasas JNK , IKK y protena quinasa C, induciendo
(por regulacin post transcripcional) la produccin adicional de
mediadores inflamatorios, especialmente de TNF- y de IL-6, e
inhibiendo directamente la accin de la insulina a travs de la
transfosforilacin de serina del substrato 1 del receptor de insulina
(IRS-1), al igual que lo hace el TNF- de manera directa, o a travs de
la induccin de transcripcin y de sntesis de SOCS, que induce
adems, la protelisis de dichos substratos (Figura 1) (95,96).

Otro mecanismo que tambin puede ser relevante en la iniciacin de


inflamacin es el estrs oxidativo que se produce como consecuencia
del incremento en el aporte de glucosa al tejido adiposo: al aumentar
las clulas endoteliales la captacin de glucosa, se genera un
aumento en la produccin de radicales super xido a nivel mitocondrial
que ocasiona dao oxidativo, incremento en la produccin de
citoquinas inflamatorias y activacin de las cascadas de sealizacin
inflamatoria dentro de la clula endotelial (Figura 1)

Como los adipocitos de pacientes obesos tambin presentan una


menor densidad de receptores de insulina y una mayor de receptores
beta-3 adrenrgicos, se incrementa entonces la tasa de liplisis con
liberacin de cidos grasos libres, situacin que tiene varias
consecuencias metablicas, dentro de ellas el aumento en la
produccin de radicales libre de oxgeno, la induccin de insulino
resistencia, el sinergismo en la accin de la IL-6 y el TNF- y la
induccin de apoptosis en la clula beta pancretica, efectos todos
categorizados como de lipotoxicidad (17). Como consecuencia de los
defectos inducidos en la sealizacin de la insulina hay potenciacin
de la liplisis y disminucin de la sntesis de adiponectina.
Adems de las mencionadas, la infiltracin por macrfagos es otra de
las caractersticas del tejido adiposo en obesidad: a travs de una
comunicacin entre los macrfagos y los adipocitos se establece el
estado inflamatorio que caracteriza a la obesidad y que se inicia con la
unin de los cidos grasos libres a los receptores Toll de los
monocitos, lo que lleva a la activacin de vas de sealizacin como
las quinasas reguladas por seales extracelulares (ERK y JK), que a
su vez inducen la produccin de TNF- e IL-6, que al unirse a sus
receptores en adipocitos inducen de nuevo vas de sealizacin en el
adipocito (como ERK, PK y p38k), terminando en la sntesis de la
proteina-1 quimioatrayente de monocitos (AP-1), en un aumento en la
migracin de los mismos y en la perpetuacin del estado inflamatorio.
Los niveles aumentados de TNF-, como consecuencia de la
comunicacin entre adipocito y monocito, induce la produccin de
otros factores inflamatorios que aumentan la liplisis e inhiben la
sntesis de adiponectina (17). Hay que recordar que los adipocitos y
los macrfagos comparten varias caractersticas, dentro de ellas los
productos de expresin de sus genes y su capacidad funcional, ya que
los macrfagos pueden almacenar lpidos y los pre adipocitos exhibir
propiedades fagocticas y antimicrobianas, llegando a poder
diferenciarse en macrfagos (99,100).
Patologa cardiovascular y aterognesis: El proceso de aterosclerosis
se reconoce como un proceso inflamatorio en el que los monocitos, se
adhieren al endotelio y migran al espacio subendotelial para
convertirse en clulas espumosas, con lipoprotenas asociadas. La
produccin de metaloproteinasas por las clulas espumosas lleva a la
ruptura de la capa fibrosa de la placa y a la ruptura de la placa en s

(101). En este proceso inflamatorio las adipoquinas juegan diversos


papeles: el TNF- activa el NF- con los subsecuentes cambios
inflamatorios en el tejido vascular, entre ellos el aumento en la
expresin de la molcula de adhesin intracelular y de la molcula de
adhesin de clulas vasculares que incrementan la adhesin de los
monocitos a la pared del vaso, con una mayor produccin de MCP-1 y
MCSF en las clulas endoteliales y en las clulas de msculo liso
vascular y con un aumento tambin en la expresin de xido ntrico
sintetasa inducible (NOS), de citoquinas y de sper oxido dismutasa
(4).
Por otra parte, la estimulacin simptica que desencadena la leptina
favorece el incremento de la tensin arterial, mientras que el ambiente
inflamatorio que generan las quimioquinas y citoquinas de la pared
vascular y la sntesis de factores procoagulantes como el inhibidor del
plasmingeno tisular (PAI-1), principalmente por la grasa visceral,
incrementan el riesgo de patologa coronaria. En este aspecto hay que
destacar el potencial papel patolgico del TNF- que se produce en el
tejido adiposo periarteriolar, que, en un efecto paracrino, determina un
descenso en la produccin de xido ntrico que ocasiona una
vasoconstriccin arteriolar mantenida. Estudios in vitro e in vivo
demuestran que la leptina tiene actividad angiognica, que contribuye
a la trombosis arterial a travs del receptor plaquetario de leptina y que
in vitro, estimula la produccin de especies reactivas de oxgeno como
resultado de la activacin de monocitos (102-104). La leptina,
especialmente en presencia de altos niveles de glucosa, estimula
tambin a los macrfagos a acumular colesterol (105). La IL-6, que
ejerce actividad pro inflamatoria mediante el incremento de IL-1 y de
TNF-, estimula tambin la produccin heptica de protena C
reactiva, considerada como factor predictor de arteroesclerosis (105).
PAI-1, que inhibe la ruptura de cogulo de fibrina favoreciendo la
formacin de trombos sobre las placas arterosclerticas rotas,
presenta concentraciones anormalmente altas en hiperglucemia, en
hipertrigliceridemia y en obesidad (106,107). Como en humanos los
niveles de PAI-1 se correlacionan con eventos arterosclerticos y con
mortalidad, se lo ha sugerido como un factor de riesgo independiente
para enfermedad coronaria (108).
El angiotensingeno tambin juega su papel en la patologa
cardiovascular, pues al estimular la molcula de adhesin intracelular

(ICAM), la molcula de superficie de adhesin celular (VCAM-1), la


protena quimiotctica para monocitos (MCP-1) y el factor estimulador
de colonias de monocitos (M-CSF) en las paredes vasculares, reduce
la biodisponibilidad de xido ntrico, con una prdida en la capacidad
vasodilatadora y con un incremento de la adhesin plaquetaria a la
pared vascular (4).
En pacientes asintomticos con una historia familiar de enfermedad
coronaria, los niveles plasmticos de resistina son predictores de
arterosclerosis. La resistina activa las clulas endoteliales in vitro y
cuando se incuban con resistina humana recombinante, liberan ms
endotelina 1 y ms VCAM 1. Tambin se ha reportado que es capaz
de inducir proliferacin de las clulas de msculo liso a nivel artico,
aumentar la expresin en las clulas endoteliales de mRNA de VCAM,
de ICAM-1 y depentraxina-3, expresando entonces un patrn
bioqumico de disfuncin endotelial (4, 109,110).
Entre los hallazgos que soportan el papel endocrino de la MCP-1 en el
desarrollo de arteroesclerosis se ha visto, en el modelo mrido,
incrementos en el nmero de monocitos circulantes, en la acumulacin
de monocitos en las arterias colaterales y en la formacin de ntima
(111).
La angiotensina II por su parte, media el incremento del tono vascular,
la secrecin de aldosterona y la reabsorcin de agua, todos actuando
en la regulacin de la presin sangunea, de forma tal que el sistema
renina angiotensina aldosterona puede ser el puente entre la
hipertensin y la obesidad (30). En oposicin, la adiponectina ejerce
mltiples efectos benficos (antiaterognicos), regulando el tono
vascular, mejorando el perfil lipdico y contrarrestando la arterognesis
y los riesgos de ruptura y de desprendimiento de la placa de ateroma
por diversos mecanismos, entre ellos el de de la regulacin negativa
de los receptores scavenger (30) y el de activacin de las clulas
endoteliales por medio de una reduccin en la produccin de
molculas de adhesin y de la inhibicin del factor de TNF- y NF
(112). Dentro de la pared vascular la adiponectina tambin inhibe la
adhesin monocitaria (al descender la expresin de molculas de
adhesin), la transformacin de macrfagos en clulas espumosas (al
inhibir la expresin de receptores scavenger) y disminuye la

proliferacin de las clulas migrantes de clulas de msculo liso, en


respuesta a factores de crecimiento; adicionalmente, incrementa la
produccin de xido ntrico (NO) en las clulas endoteliales. Estos
efectos son mediados por un incremento de la fosforilacin del
receptor de insulina, por activacin de AMPK y por modulacin de la
va del NF .
Aunque se requiere de ms estudios para clarificar si la adiponectina
predice o no, de forma independiente, el riesgo de eventos coronarios,
en hombres con diabetes tipo 2 los niveles incrementados de
adiponectina se relacionan con disminucin del riesgo de enfermedad
coronaria, en una asociacin que parece estar mediada por los efectos
de la adiponectina en el HDL, al incrementarlo (113) y en
contraposicin con estudios en indgenas americanos, en los que la
adiponectina no se relaciona con la incidencia de enfermedad
coronaria (114).
Neoplasias: Se ha postulado la posible implicacin de la leptina y de la
adiponectina en la aparicin y progresin de determinados tipos de
neoplasias, con efecto estimulador e inhibidor de la mitosis,
respectivamente. En pacientes con altos grados de inflamacin debida
cncer, lL-6 se relaciona con una mayor insulino resistencia (115).
Otros sistemas hormonales: En adicin a sus efectos en la
homeostasis de energa, la leptina regula la funcin neuroendocrina y
sistemas endocrinos tradicionales. La deficiencia de leptina se asocia
con activacin del eje hipotlamo-hipfisis-adrenal en el modelo
mrido (su papel sobre el eje humano est esclarecerse) (116) y con
supresin del eje hipotlamo-hipfisis-tiroides, puesto que
normalmente estimula la expresin de TRH y la secrecin de TRH
desde las neuronas hipotalmicas y del eje hipotlamo-hipfisisgnada. Su administracin durante el ayuno previene los cambios
inducidos en estos ejes en el hombre sano (117) y por medio de los
receptores perifricos de leptina en ovarios, en testculos, en prstata
y en placenta, tambin tiene efectos directos (118).
Otros efectos: Otros importantes efectos endocrinos de la leptina
incluyen la hematopoyesis, al promover la proliferacin y
diferenciacin de las clulas hematopoyticas; la regulacin de la
funcin inmune, normalizando la funcin inmunolgica suprimida

asociada a malnutricin y a deficiencia de leptina, e influenciando


produccin de citoquinas por las clulas inmunes; la angiognesis,
estimulando el crecimiento de las clulas endoteliales y acelerando la
cicatrizacin de heridas y por ltimo el desarrollo seo, por sus efectos
antiosteognicos que al parecer estn mediados por neuronas del
ncleo ventral medial del hipotlamo, que influencian la actividad del
sistema nervioso simptico (119, 120).
Implicaciones teraputicas
La gran cantidad de vas por medio de las cuales el tejido adiposo
controla el peso corporal, la glucemia y otras funciones metablicas,
ha llevado a la idea de que la manipulacin de la biologa del adipocito
puede ser una estrategia teraputica til en el control de ciertas
enfermedades metablicas. A pesar de esta clara conexin, est claro
tambin que la disminucin en el nmero de clulas grasas no es una
estrategia viable para promover salud y que la remocin del tejido
adiposo no mejora, ni en animales obesos ni en humanos, los
parmetros metablicos. Es ms, los sujetos con lipodistrofia
presentan insulino resistencia, hiperlipidemia y esteatohepatitis, que a
menudo lleva a cirrosis, asociada con un depsito ectpico de lpidos.
Una estrategia mucho ms fisiolgica sera la de manipular la biologa
del adipocito en vas que promovieran la salud. A este respecto,
algunas opciones teraputicas seran: administracin de leptina y
adiponectina recombinante, anlogos de visfatina, bloqueadores de
PAI-1 y de 11 -HSD y aumento de la excrecin de RBP4 (121). Se
estn desarrollando tambin anticuerpos bloqueantes de TNF- o de
IL-6, inhibidores de PAI-1 y reguladores del sistema reninaangiotensina-aldosterona. La inhibicin de este sistema, bien con
inhibidores de enzima convertidota, o bien con bloqueadores de
receptor AT1, desciende el peso y mejora la sensibilidad a la insulina
en ratones (122). Aunque algunos estudios aleatorios han demostrado
la capacidad de los ACE para disminuir la incidencia de diabetes
mellitus tipo 2, el efecto de la inhibicin del sistema en la sensibilidad a
la insulina ha dado resultados contradictorios (123,124).
La contribucin del tejido adiposo pardo al balance total de energa en
los humanos est inexplorada y se sabe que el tejido pardo que se
observa alrededor de los grandes vasos del rea interescapular de los
nios, desaparece con la madurez. Los individuos con niveles

crnicamente elevados de catecolaminas, como son los pacientes con


feocromocitomas, desarrollan depsitos de tejido adiposo pardo, as
como lo hacen los sujetos crnicamente expuestos a bajas
temperaturas. La reactivacin del tejido pardo (o promocin de un
fenotipo similar al pardo en el adipocito blanco) puede ser una
estrategia teraputica viable en humanos (3). Tambin es probable
que la genmica nutricional lleve a la posibilidad de individualizar los
consejos dietticos basndose en el perfil gentico (polimorfismos
especficos), de tal forma que se pueda modular la produccin de
adipoquinas para disminuir el riesgo.
Las lneas de investigacin en desarrollo se dirigen hacia dos reas
fundamentales. Por una parte, al incremento de la termognesis, por
medio de la influencia sobre el tejido adiposo pardo, sus receptores
para catecolaminas y las protenas desacopladoras (UCP) implicadas
en la disipacin de energa en forma de calor y por otro lado, a la
inhibicin de la lipognesis, con especial atencin en la sealizacin
de la insulina y de los receptores endocanabinoides.
Dentro del arsenal teraputico con que se cuenta actualmente, hay
dos medicamentos, las tiazolidindionas y la metformina, que han
demostrado algunas acciones sobre el metabolismo del tejido adiposo.
Las primeras, produciendo disminucin de leptina, de resistina, de
TNF-, de PAI-1, de RBP4, de MCP-1, de la infiltracin de macrfagos
en el tejido adiposo (125) y de la actividad del sistema renina
angiotensina y la segunda, produciendo disminucin de leptina, de IL6, de PAI 1 y aumentando la adiponectina (aunque no en todos los
estudios) y la resistina. En conclusin y a pesar de la falta de opciones
teraputicas basadas en la fisiologa del adipocito que hay en el
momento, el conocimiento cada vez mayor de su fisiologa permitir en
el futuro una mejor manipulacin del tejido adiposo y una disminucin
de las patologas altamente mrbidas que le acompaan.