Tema 1.

El estudio de la manera cmo las

sustancias qumicas modifican las funciones de
los sistemas vivos.
Farmacodinamia (cmo los frmacos actan sobre el organismo)
Farmacocintica (qu modifica el organismo en el frmaco)
Toxicologa
Farmacologa clnica (uso racional de los frmacos ya puestos en clnica)
Farmacogentica/farmacogenmica (qu alteraciones en los genes son producidas por los frmacos)

Tema 2. Mecanismos de accin de los

Frmacos. Dianas Teraputicas
Para que el frmaco reconozca la diana, necesita una especificidad frmaco-diana y diana-frmaco. La diana
puede tambin encontrarse en otros rganos que no se quieren tratar y ocasionan efectos secundarios.

1. Concepto de dianas teraputicas

Dianas secundarias: tratan la sintomatologa,

controlan la enfermedad. Ejemplo: disminuir
la secrecin gstrica en una lcera.

Dianas primarias: curan la enfermedad

Hay 3/4 partes de pacientes con enfermedades sin tratamiento adecuado, del 1/4 restante, hay 1/3 que tienen un
tratamiento ineficaz o efectos adversos y 2/3 con tratamiento eficaz.
Historia: productos naturales que se daban de forma emprica y en el 1920 empez la sntesis qumica y los
primeros frmacos, y se est tratando ir hacia la farmacogenmica.
Frmaco: principio activo como tal
Medicamento: mezcla de este principio activo con otros medicamentos o lo necesario para su consumo.
Segn el mecanismo de accin farmacolgico, habr una accin/efecto teraputico y un efecto txico. El mejor
ser el que tenga mayor eficacia y seguridad y menor toxicidad.

2. Dianas teraputicas
Proteicas:
-

Receptores
Canales inicos
Enzimas
Transportadores

No proteicas:
-

DNA

Todas tienen capacidad de comunicacin intercelular.

2.1.
-

Receptores, caracterizacin: interaccin frmaco-receptor

Afinidad: adaptacin del frmaco al receptor (se consigue con el diseo de la estructura qumica del
frmaco). Si hay actividad o eficacia intrnseca, se dice que el frmaco es un agonista del receptor (el
ligando endgeno de ese receptor har lo mismo al frmaco)
o Agonista parcial: actividad intrnseca menor
o Agonista total: actividad intrnseca mayor
o Agonista inverso: actividad intrnseca inversa (contraria) a la del agonista total (efecto
opuesto)
Afinidad pero sin actividad. Antagonista. Estos sirven para que cuando aparezca el ligando endgeno
no pueda interaccionar con el receptor, que estar ocupado por el frmaco.

Grfica dosis-efecto. Simula la prctica de bao de rganos.

Se aade el frmaco a concentraciones crecientes. A medida
que se aumenta la dosis de frmaco, hay ms contraccin,
hasta una dosis que por mucho que aumenta la curva se
aplana y no hay ms respuesta. Si paralelamente hay un
estudio de la ocupacin de receptores, la ocupacin es
lineal y se van ocupando los receptores independientemente
de haber conseguido una respuesta mxima.

Parmetros que hay que recordar:

-

PD2 es la dosis que corresponde al 50% de la respuesta (eficacia).

Constante de afinidad KA50: cuando se obtiene el 50% de ocupacin de los receptores.
PA2 es cuando se trabaja con antagonistas. Y corresponde al 50% de la respuesta (eficacia)

Cuando se comparan varios frmacos, se utiliza el trmino potencia. El ms potente

(eficaz) es el que estara ms a la izquierda del grfico, porque necesita menor dosis para
hacer efecto. Sern ms afines cuando la KA sea ms pequea.

Curva que compara los agonistas totales con los parciales.

-

Los receptores totales tienen una selectividad para ocupar los receptores
activados
Los receptores parciales ocupa por igual tanto los receptores activados
como los que estn en reposo

Preguntas examen:
-

Para llegar al efecto mximo, no hace falta ocupar el 100% de los receptores.
El agonista parcial no llega nunca al efecto mximo del total aunque aumentemos la dosis.
La ocupacin de receptores bruta del total y parcial es la misma, pero el total ocupa receptores activos y
el parcial ocupa por igual los activados y los de reposo.
Cuanta ms pequea la constante de afinidad (KA), ms afinidad.
Cuanta PD2 ms pequea, actividad intrnseca (potencia) mayor.

El agonista inverso se encuentran en los receptores con actividad constitutiva

independiente al ligando endgeno. Ej. Canal GABA: en ausencia del ligando
endgeno, el poro est un poco abierto y en presencia del agonista inverso el poro
se cierra. En un antagonista, habra una situacin de reposo.

Antagonismo farmacolgico
-

Antagonismo competitivo reversible: el frmaco ocupa el receptor e impide que el ligando endgeno
interacte con el receptor. Es reversible (no hay enlaces covalentes). Si se pudiera aumentar el ligando
endgeno, se desplazara el antagonista.

Antagonismo competitivo irreversible: es irreversible porque hay fuertes enlaces covalentes. El efecto
es muy duradero y eso permite distanciar las dosis. En caso de intoxicacin, no se podr desplazar el
exceso del frmaco.

Antagonismo no competitivo: interrumpe la unin receptor-efector. Bloquea un punto de la cadena de

acontecimientos que sigue a la unin del agonista. Es igual que uno irreversible (efecto duradero,
distanciamiento de dosis).

Regulacin de receptores (tiene lugar en la neurona postsinptica)

Downregulation y cambios de conformacin: hace que se disminuya la respuesta de la clula frente a la
activacin continua del frmaco (hay menos receptores). Ya despus de la primera dosis aparece esta respuesta
defensiva de la clula. A esto se le llama:
-

Desensibilizacin y taquifilaxis
Tolerancia farmacodinmica
Refractariedad
Resistencia (ms para antibiticos y quimio)

Si hay un aumento de receptores por falta de neurotransmisor, hay una hipersensibilidad.

Tipos de receptores

Acoplados a canales inicos: apertura rpida. Dan lugar a hiperpolarizacin (sale potasio) o
despolarizacin (entra sodio). Ej. Nicotnico de acetilcolina (se une a la subunidad alfa, que tiene
hlices que abren el canal inico) o receptor GABA A.

Acoplados a protenas G: la unin al receptor es a travs de una protena G y la accin es a partir de

AC, PLC... Ej. Receptores de histamina H1 y adrenrgicos alfa y beta

Ligados a quinasas: las quinasas se activan y hay una cadena de fosforilaciones que acaban con la
activacin e inactivacin de factores de transcripcin gnica. Ej. Insulina, crecimiento celular

Receptores nucleares: para acceder al ncleo, el frmaco se une primero a receptores citoslicos y el
complejo receptor-frmaco se transporta al ncleo. Ej. Hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y
cido retinoico.

2.2.

Canales inicos

Bloqueadores de los canales inicos: bloquean la permeabilidad (bloqueadores de canales de sodio,

canales de calcio)

Moduladores de los canales inicos: aumentan y disminuyen la permeabilidad (apertura) del canal
inico (facilitadores de canales de potasio hipotensores, crecepelo-).

2.3.

Enzimas y transportadores

La enzima metaboliza una substancia endgena, si se hace un inhibidor reversible, la enzima no metaboliza el
ligando endgeno.
-

Inhibidores reversibles competitivos: Alopurinol XO (tratamiento de la gota) (reversible).

Inhibidores irreversibles: Transportador Omeprazol ATPasa potasio-hidrgeno dependiente.

Frmacos: Aspirina, IMAO, COX.

Tema 3. Ciclo intraorgnico de los frmacos.

Paso de frmacos a travs de membranas.
Farmacocintica: ADME
-

A: Absorcin
D: Distribucin
M: Metabolismo
E: Eliminacin

Todos estos procesos se dan simultneamente.

Paso del frmaco a travs de membranas:
-

Difusin pasiva a travs de la doble capa lipdica. La substancia debe ser liposoluble
Filtracin a travs de canales o poros acuosos. La molcula debe ser pequea
Transporte activo. Necesita transportador y energa. Ej. Glucoprotena P.

Difusin pasiva
Substancias que pasan BIEN
Bajo Peso Molecular
Liposolubles/no polares
No ionizadas (ms liposolubles)

Substancias que pasan MAL

Alto Peso Molecular
Hidrosolubles/polares
Ionizadas (menos liposolubles)

El pH del medio tiene un papel importante, porque la mayora de frmacos son cidos y bases dbiles, que a pH
fisiolgico estarn ionizados parcialmente.

Ecuacin de Henderson Hasselbach:

-

cido dbil en medio cido (como en el estmago), disminuir la fase ionizada y aumentar la no
ionizada, y por lo tanto, ser ms liposoluble (puede atravesar las membranas) e ir al plasma.
Base dbil en un medio cido (estmago), aumentar la forma ionizada y disminuir la no ionizada,
y por lo tanto, disminuir su liposolubilidad.

Ej. Una aspirina (cido dbil): tender a pasar al plasma porque tender su
forma no ionizada.
Ej. Una petidina (base dbil): se quedar en el jugo gstrico porque tender su
forma ionizada. A esto se le llama trampa inica porque los frmacos
ionizados quedan atrapados en el medio cido.

Filtracin
Las molculas deben ser pequeas

Transporte activo
Funciones:
-

Regulacin de la absorcin, a travs de transportadores que

facilitarn (o no) la absorcin.
Facilitacin de la excrecin renal:
o El frmaco se puede excretar por filtracin y por
secrecin (en el tbulo proximal).
o Ej. La penicilina se secreta
Defensa: para barreras (BHE, Placenta)
o Son estructuras que estn alrededor de los vasos y hacen que el endotelio est muy apretado y
no pueden pasar los frmacos.
o Si el frmaco puede atravesarlas, hay un transportador rico en glicoprotena P que hace que el
frmaco salga de la barrera (doble barrera)
o Las clulas tumorales tambin tienen glicoprotena P, lo cual les proporciona resistencia a la
quimioterapia
Transportador como ahorro: funcin fisiolgica que tienen las neuronas para ahorrar
neurotransmisor. El neurotransmisor sobrante se une a un transportador y se puede reutilizar

Tema 4. Absorcin de los frmacos. Formas

farmacuticas
El frmaco no se ha absorbido hasta que no ha entrado al torrente sanguneo.
La velocidad de absorcin depende de la cantidad de membranas que deba atravesar hasta llegar a la sangre, lo
cual depende de la va de administracin.

Vas de administracin de los frmacos:

Vas enterales (tubo digestivo)

o Va oral
o Va sublingual
o Va rectar
Vas parenterales
o Va intravenosa
o Va intramuscular
o Va subcutnea
Otras vas
o Drmica
o Nasal
o Oftlmica
Va inhalatoria
Otras vas
o Epidural
o Intratecal
o Intraventricular

1. Va enteral
1.1.
-

Va oral

Cmoda, econmica y segura

Gran superficie de absorcin (gran longitud del aparato digestivo)
Variabilidad de absorcin
Comprimidos, cpsulas, grajeas, jarabes

El mecanismo de absorcin farmacolgica consiste en la transferencia pasiva a travs de la barrera epitelial del
intestino a una velocidad que depende del grado de ionizacin y de la liposolubilidad de las molculas. De este
modo, las bases fuertes y los cidos fuertes se absorben muy poco (como el curare).
En algunos casos la absorcin intestinal depende de la transferencia mediada por transportador:
-

Levopoda (transportador de fenilalanina)

Fluorouracil (transportado por pirimidinas naturales)
Hierro (transportadores de la mucosa jejunal)
Calcio (transportador dependiente de vitamina D)

Epitelio gstrico: es secretor, no absorbe. Prepara a los frmacos para ser absorbidos por el duodeno. Puede
suponer un obstculo si la hidrlisis de los frmacos los inactiva.
Epitelio duodenal: tiene microvellosidades que dan una gran superficie de absorcin.

Variabilidad de la absorcin gastrointestinal

Depende de:
-

La intensidad de la hidrlisis en el estmago

La motilidad intestinal. Muchos frmacos pueden estimular la motilidad intestinal (metoclopramida) o
reducirla (bloqueantes muscarnicos). Un trnsito intestinal excesivamente rpido puede dificultar la
absorcin.
El funcionamiento del sistema biliar.
La interaccin con los alimentos, cuanto ms lleno el tubo digestivo, menor contacto del frmaco con el
tubo digestivo (a pesar de esto, se prioriza el seguimiento de la prescripcin, es decir, se recomienda
que se tome con las comidas para que sea ms fcil de tomar para el paciente).

Grfica de la va oral: forma de campana

Biodisponibilidad
A
T
N
Para pasar de la luz del intestino delgado a la circulacin sistmica, un frmaco no slo debe atravesar la mucosa
GU M
E
A
intestinal, sino que tambin tiene que enfrentarse a enzimas de la pared intestinal e hgado. Se utiliza el trmico
PR EX
biodisponibilidad para indicar la proporcin de frmaco que llega a la circulacin sistmica despus de su
DE
administracin oral, teniendo en cuenta tanto su absorcin como su degradacin metablica oral. Por lo tanto,
hay un primer paso heptico (metablico) que implica una inactivacin parcial del frmaco.

Biodisponibilidad: porcentaje de frmaco que finalmente llega (concentracin plasmtica) en relacin al

frmaco administrado. El primer paso heptico y la eficiencia en la absorcin contribuyen en la
biodisponibilidad.
C: concentracin de frmaco en el plasma
q: cantidad de frmaco administrado
BD = C/q

10

Bioequivalencia
Tiene que haber una bioequivalencia entre frmacos. Al sacar un frmaco, se tiene que comparar con otros
frmacos y ser equivalente en ciertas caractersticas, como el tiempo de absorcin

1.2.

Va sublingual (comprimido)

Se produce a travs de las venas sublinguales, que desembocan directamente en la yugular, por lo tanto:
-

No hay paso heptico

Absorcin rpida (al minuto)
Se utiliza como una terapia de urgencia

No es til en la prctica porque para que se absorba todo el frmaco, ha de pasar mucho tiempo bajo la lengua y
es muy incmodo. Ej. Nitroglicerina. > vasodilatador

1.3.

Va rectal (supositorio)

Desventajas:
-

Lentitud en la absorcin
Irregularidad. Si se absorbe por las hemorroidales superiores, que desembocan en las mesentricas,
van a pasar por el hgado. Si se absorbe en las medias o inferiores, no.

Ventajas:
-

Evita el mal sabor del frmaco

Es til en estados de inconsciencia
Evita el paso del hgado (dependiendo de la irregularidad)

Ej. Diazepam en nios epilpticos a los cuales no se les puede administrar de forma intravenosa.

2. Otras vas
2.1.
-

Pomadas, cremas: efecto local en la piel

Parches: efecto sistmico (frmacos liposolubles)

2.2.
-

11

Va nasal

Gotas a travs de nebulizadores nasales. Efecto local en la nariz. Son vasoconstrictores para las
descongestiones nasales. Ej. ADH, GRH, Calcitonina

2.3.
-

Va drmica

Va ocular

Colirios: gotas en la superficie del ojo, se absorbe una muy pequea parte por el saco conjuntival.
Efectos locales. Ej. Dorzolamida permite reducir la presin intraocular de pacientes con glaucoma sin
pasar por la circulacin sistmica.

3. Va inhalatoria
Frmacos voltiles y gaseosos. Doble efecto:
-

4. Vas parenterales
Lesin de la piel, hidrosolubles, excepto las DEPOT. Son inyectables

4.1.

Va intravenosa

Es la va ms rpida e infalible. La concentracin mxima que se consigue en los tejidos depende de la velocidad
de inyeccin.

4.2.

Va intramuscular y va subcutnea

Produce un efecto ms rpido que la oral pero la velocidad de absorcin depende del lugar de inyeccin y del
flujo sanguneo local. Los factores que la limitan son la difusin a travs del tejido y la eliminacin por la
circulacin local. La intramuscular se administra en los glteos y deltoides ya que estn muy bien irrigados y
llega rpido a la sangre. El volumen mximo que se acepta es de 10ml y no es tan doloroso como la
subtucutnea. La subcutnea tiene una ventaja y es que permita la autoadministracin (diabticos, heparina como
anticoagulantes )

Ventajas de las vas parenterales:

-

No tienen paso heptico

Absorcin mucho ms rpida que la va oral
tiles en estados de inconsciencia cuando la persona no puede tragar
No se destruye por los jugos gstricos

Desventajas de las vas parenterales:

-

Dolor
Sepsia: tcnica que requiere material estril, personal especializado para administrarlo
Elevado coste (personal, tratamiento..)

Va intramuscular y subcutnea: si se inyecta una substancia hidrosoluble se

distribuye por el agua intracelular hasta llegar a la sangre. Si se inyectara una
substancia liposoluble, se formara un depsito, una gota que se va disgregando
con el tiempo (inyecciones DEPOT, de liberacin lenta).

[ ] plasmatic

11.2.16

Efectos locales en el pulmn. Las partculas deben tener un tamaos superior a una micra, para no pasar
a la sangre y quedarse en el pulmn (antiasmticos)
Efectos sistmicos: anestsicos generales: interesa que pasen a travs de todas las barreras.

En via EV: mai es pot donar liposolube ja que podria provocar una embolia.
En via intra-muscular, el vehiculo pot ser liposoloble per q es quedi
concentrat en un punt i vagi lliberant el principi actiu poco a poc

12

Rapidez
Volumen
Dolores

Va intravenosa
++++
Gran volumen
+

Va intramuscular
+++
10ml
++

Va subcutnea
++
1ml
+++

Va oral
+

insulina
anticoagulants

Intravenosa: va de eleccin para frmacos antineoplsicos, para frmacos con estricta

dosificacin (estrecho margen de seguridad), para grandes volmenes, en caso de emergencia.
Subcutanea: via de elecci para autoadministraci: DM.

5. Otras vas
La va intratecal e intraventricular son de alto riesgo, y estas vas pueden dar origen a infeccin y neurotoxicidad.

5.1.

Inyeccin epidural

Se inyecta entre el ligamento amarillo y la duramadre (en el espacio epidural)

5.2.

Inyeccin intratecal

Inyeccin del frmaco por el espacio subaracnoideo a travs de una puncin lumbar. Ej. Metotrexato. La
anestesia regional se puede inducir mediante la aplicacin intratecal de un anestsico local como la bupivacana.
Tambin se pueden administrar de esta forma los anestsicos opiceos.

5.3.

Inyeccin intraventricular

Se inyecta directamente en los ventrculos. Se utiliza para frmacos que no atraviesan muy bien la BHE y nos
interesa que llegue bien el frmaco al cerebro. Ej. Tumor en el cerebro.
Inyeccin intratecal y intraventricular: tienen mas riesgo de infeccin y neurotoxicitat per las menos riesgo tecnico
por la agula fina y facilidad de llegar a estos lugars.
Casos de meningitis o cuando hay una infeccin en el SNC y los antibioticos no pasan por la BHE

13

Tema 5. Distribucin de los frmacos

15.2.16

Una vez entra en el torrente sanguneo (absorcin), debe circular por la sangre (distribucin). Esto lo hace unido
a protenas plasmticas (conjugados). Slo el frmaco libre podr salir de la sangre. La unin a las protenas
permite una mejor solubilidad y adems las protenas actan como reservorio. El 40% de los frmacos circulan
libres y un 60% unidos a protenas. Esta unin a protenas es reversible, por lo que si el frmaco libre se va
gastando, el unido puede liberarse, y a la inversa, al administrar una nueva dosis hay mucho frmaco libre que se
unir a protenas, de forma que se mantiene la proporcin (equilibrio) de frmaco libre-frmaco unido.

El frmaco libre es el nico que puede:

-

Ir a sitios de accin
Ir a sitios de almacenamiento
Metabolizarse
Eliminarse (excretarse)

Hay algunos frmacos que son la excepcin (como la penicilina) que se pueden eliminar de forma conjugada.

Protenas plasmticas que transportan frmacos

Albmina plasmtica
-

Los frmacos cidos se transportan a travs del sitio I de la Warfarina (porque fue el primero que se
descubri) y el sitio II del Diazepan
Los frmacos bsicos pueden ir al sitio Tamoxifeno y pueden ser transportados tambin por alfaglicoprotenas y lipoprotenas.

Hay frmacos con lugares de unin preferentes, as como frmacos diferentes que se unen al mismo sitio con
ms afinidad o menos. De forma que si hay 2 frmacos con preferencia para el mismo sitio de unin, podemos
provocar interacciones medicamentosas. Los frmacos desplazadores son los que tienen ms afinidad que los
otros para el mismo lugar de unin, y los frmacos desplazados los que menos. Si administramos frmacos
desplazadores, aumentar la fraccin libre de los frmacos desplazados, que ya no podrn ocupar el sitio de
unin, provocando as efectos indeseados.

Frmacos desplazadores y frmacos desplazados.

No cal aprendre la llista

Sitio I Warfarina: se le unen:

-

Warfarina
Acenocumarol
cido saliclico
Dicumarol (preferentemente en el sitio I pero puede tambin en el II)
Glibenclamida
Flurbiprofeno (preferentemente en el sitio II pero puede tambin en el I)
Fenilbutazona
Sulfisoxazol
14

Sitio II Diazepan
-

Diazepan
cido saliclico
Dicumarol (preferentemente en el sitio I)
Flurbiprofeno (preferentemente en el sitio II)
Tamoxifeno (preferentemente en el sitio Tamoxifeno)
Indometacina

Sitio Digitoxina
-

Digitoxina

Sitio Tamoxifeno
-

Tamoxifeno (preferentemente en el sitio Tamoxifeno)

Clomifeno

Interacciones medicamentosas
Ejemplos de interacciones medicamentosas y sus efectos:

Ej. Fenilbutazona (antiinflamatorio) y dicumarol (anticoagulante) = hemorragia, porque el dicumarol es

desplazado, aumenta su fraccin libre y da ms efecto anticoagulante.

Ej. Sulfafenazol (sulfamida) y tolbutamida (hipoglucemiante) = hipoglucemia, por efecto del desplazado.

Ej. Salicilatos (antilgico) y metotrexate (antineoplsico) = aplasia medular, por efecto del antineoplsico

Aunque los desplazamientos sean moderados tambin hay interacciones medicamentosas:

Ej. Un 20% de medicamento libre y 80% de medicamento conjugado. Si viene otro frmaco que hace un
desplazamiento moderado del conjugado, aunque sea de pocas molculas, ya habr un gran efecto farmacolgico
del frmaco desplazado.

15

Alteraciones en el transporte
Alteraciones en el transporte por diversas patologas:
Aquellas patologas que afectan a la cantidad o a la normalidad de la albmina, afectarn el transporte de los
medicamentos.

Ej. Hipoalbuminemia secundaria a un sndrome nefrtico o cirrosis heptica, habr poca albmina y el frmaco
podr unirse menos, por lo tanto, hay que reducir la dosis del frmaco para que la fraccin libre no sea tan alta.

Ej. Pacientes con insuficiencia renal sufren una carbamilacin de la albmina por la urea (tienen la urea elevada
y este exceso de urea carbamila la albmina). Al modificarse la estructura de la albmina, los frmacos se unen
con mayor dificultad.

Ej. Diabetes: causa una glicosilacin de la albmina por un aumento de la glucosa, y causa un cambio en la
conformacin de la albmina.

Vida media
Vida media (semivida): tiempo que se necesita para que un
frmaco reduzca su concentracin plasmtica a la mitad.

Utilidad:
-

Permite disear intervalos (periodos) de dosificacin (cada

cunto se da el frmaco)

Permite calcular el tiempo necesario para obtener el estado

estable de equilibrio o meseta (con muchas
administraciones del frmaco se llega a un estado estable, sin
picos. Al principio el frmaco baja de concentracin
plasmtica despus del pico, pero no hasta abajo del todo,
luego se vuelve a administrar y baja la concentracin
plasmtica pero no tanto como antes, y as hasta un estado
estable)

Pasos por membranas y compartimentos

Del endotelio a los capilares (el paso es siempre a favor de gradiente). Depende de la lipo/hidrosolubilidad del
frmaco:
-

Paso por membranas (liposolubles) por difusin pasiva

Hendiduras intracelulares (molcula pequea, hidrosoluble). Estas hendiduras dependen de la
amplitud del tejido. Ej. En el hgado son muy grandes, y dejan pasar molculas con alto peso molecular.
Tambin depende de la facilidad de paso de los frmacos a travs de los diferentes tejidos (en un tejido
inflamado pasan ms fcilmente)
16

Al principio, el frmaco tiende a salir de la sangre porque no hay nada del otro lado (gradiente), pero se va
equilibrando.

Una vez en el lquido intersticial, el frmaco circula de forma que los hidrosolubles difunden ms por este
lquido, y luego en la clula, rigen por difusin pasiva, filtracin, etc.

No todos los tejidos tienen la misma capacidad de retener un frmaco, por lo que hay tejidos que captan y
retienen con facilidad los frmacos (reservorio).
-

Ej. Tiroides capta y retiene iodo.

Ej. Huesos y dientes captan y retienen calcio.
Ej. Grasa capta y retiene frmacos liposolubles.

La liberacin del frmaco de estos tejidos (el retorno) es muy lento y en pocas cantidades, por lo tanto, hay pocas
repercusiones clnicas.

Lquido transcelular
Agua transcelular: est envuelta de barreras con dificultad de paso para los frmacos: BHE, barrera placentaria
(estas dos las ms importantes), barrera ocular, pleura, peritoneo.

17

BHE: tiene un endotelio sin hendiduras (poco lquido intersticial), la membrana basal es continua y
tiene glicoprotena P (cuando entra el frmaco, esta glicoprotena lo devuelve a la sangre). No hay
filtracin. Los nicos que pueden pasar son los frmacos muy liposolubles.
o Ej. Dopamina no es liposoluble, por lo que no puede pasar, entonces se da Levodopa, que es el
antecesor, que s es liposoluble.
o Ej. Loperamida (fortasec), es un antidiarreico y pasa poco por la BHE (es poco liposoluble).

Barrera placentaria: entre los vasos de la madre y el cordn umbilical hay una serie de membranas
(endotelio de la madre, trofoblasto, clulas mesenquimatosas y endotelio fetal). Todas estas membranas
se pueden atravesar por difusin pasiva (liposolubles) y tienen un grosor de entre 2micras () y
25micras. Tambin tienen glicoprotena P.

Distribucin de los frmacos en el organismo (hay diferentes modelos)

El agua corporal se reparte entre 4 compartimentos fundamentales. El % de peso del agua corporal oscila entre el
50 y el 70% (y es ligeramente inferior en las mujeres).
-

Lquido extracelular: contiene el plasma, el lquido intersticial y la linfa

Lquido intracelular: representa la suma del contenido lquido de todas las clulas del organismo
Lquido transcelular: incluye el LCR, intraocular, peritoneal, pleural, sinovial.

Dentro de cada compartimento acuoso, las molculas farmacolgicas se suelen encontrar en solucin libre y
combinada. Adems, los frmacos cidos o bases dbiles se hallan en una mezcla en equilibrio de las formas
cargadas y no cargadas, cuyo punto de equilibrio depende del pH. De esta forma, el equilibrio de distribucin
entre los diferentes compartimentos depende de diversos factores:
-

Permeabilidad a travs de las barreras tisulares

Grado de unin dentro de los compartimentos
Repartimiento en funcin del pH
Repartimiento grasa-agua

Hay diversos modelos que explican la distribucin de los frmacos:

-

Modelo monocompartimental: la distribucin del frmaco es homognea en todo el organismo (0.55

litros por Kg de peso)
Modelo de los 5 compartimentos: por las diferentes aguas del cuerpo (intersticial, intracelular, plasma,
transcelular, grasa)

18

Volumen de distribucin aparente:

Clculo del volumen de distribucin aparente:
Vd = q/C

Vd = cantidad total de frmaco administrado (q) / concentracin plasmtica del frmaco (C). es lo opuesto a la
biodisponibilidad.

El volumen de distribucin se define como la cantidad de agua necesaria para contener todo el frmaco
administrado (q) a la misma concentracin de frmaco que hay en plasma (C).
Determinados frmacos se acumulan en compartimentos especficos:
-

Plasma: Si el volumen de administracin es igual al volumen del plasma (0.05l/kg) es que el frmaco
no ha salido de la sangre y se ha quedado en el compartimento plasmtico. Ej. Heparina, que es un
anticoagulante, se queda en el plasma porque no puede atravesar la pared capilar debido a su tamao.
Lquido extracelular: el VLE es de 0.2/kg, que se corresponde al volumen de administracin de
compuestos como la warfarina.
Agua total corporal: el agua corporal total es de unos 0.55l/kg, cifra parecida al volumen de
distribucin de frmacos liposoluble que traviesan con facilidad las barreras celulares, como la teofilina,
el etanol y la fenitoina.
Cifras de volumen de distribucin anormalmente elevadas: Si las cifras no se corresponden a las de
ningn lquido, pasa que la concentracin plasmtica de los frmacos es muy pequea, y esto es debido
a que el frmaco es secuestrado por algn rgano.
o Digoxina: secuestrado por corazn (Vd = 5 l/kg)
o Nortriptilina (antidepresivo): secuestrado por varios tejidos (Vd = 15 l/kg)
o Amiodarona (regulador del ritmo cardaco): secuestrado por grasa, pulmn y msculo (Vd =
90 l/kg)
Con estos frmacos se debe hacer una primera dosis de carga para que llegue bien a los tejidos y
posteriormente se reduce la dosis.

19

Tema 6. Metabolismo
Metabolismo: la transformacin estructural que sufren los frmacos dentro del organismo con la finalidad de
convertir el frmaco en una substancia o metablito final ms fcilmente eliminable. Como se elimina
mayormente a travs de la orina, se dice que la finalidad es convertir el frmaco en una substancia ms
hidrosoluble as puede ser eliminado por el rin.

Es un mecanismo de defensa. Cuando una substancia extraa penetra el organismo, su ltimo recurso es
eliminarla lo ms rpidamente posible.
En el caso de los frmacos, el metabolismo los inactiva.

Primer paso heptico. El hgado es el rgano por excelencia donde se lleva a cabo el metabolismo.

Sitios de metabolizacin a nivel celular

-

Retculo endoplasmtico: enzimas lisosomales

Citoplasma: enzimas citoslicos
Mitocondrias: enzimas mitocondriales

Actividad de los metabolitos

Esta transformacin conformacional que tiene lugar a partir de las enzimas, lleva adems un cambio en la
actividad del frmaco. Este cambio de actividad puede ser de diversas formas:
-

El frmaco tiene mayor actividad que el metabolito (F>M)

El metabolito tiene mayor actividad que su sucesor (el frmaco), a lo que se le llama metabolito activo.
(M>F)
El metabolito tiene una actividad diferente a la del frmaco, por lo que se comercializa con otra
intencin.
El frmaco da lugar a un metabolito con una actividad diferente, que es txica, a lo que se llama
metabolito txico.

Inters de los estudios del metabolismo de los frmacos

-

Establecer la va de administracin ms adecuada

Establecer un correcto intervalo de dosificacin, segn la rapidez
Conocer la existencia de metabolitos activos y txicos
Conocer las posibles interferencias con otros frmacos

20

Reacciones metablicas
-

Fase I (iniciales): de frmaco inicial pasa a metabolito intermediario. Preparan al frmaco para que se
pueda conjugar
o Oxidaciones
o Reducciones
o Hidrlisis
Fase II (posteriores): de metabolito intermediario pasa a metabolito final
o Conjugaciones. Hacen al frmaco hidrosoluble

Pregunta de examen:
-

Todos los frmacos han de seguir estos pasos de fase I y fase II? No, un metabolito activo que se
comercializa como metabolito activo, va directamente a la conjugacin. Ej, paracetamol, es un
metabolito activo que proviene de la acetanilida.

De un solo frmaco se forman varios metabolitos finales, que son el producto de las diferentes vas de fase I y II.
Siempre hay una va que es la mayoritaria, pero habr pequeas fracciones de las otras vas metablicas (por si
falla la preferente). Ej. La acetanilida da a anilina y paracetamol como metabolitos intermediarios, pero la anilina
es txica, as que se empez a dar paracetamol como metabolito activo.

21

Reacciones de fase I

Oxidaciones
o Microsomales (las ms importantes). En el retculo endoplasmtico. Se llevan a cabo por el
sistema microsomal o citocromo P450, que es una hemoprotena que reacciona con el CO y
forma un complejo que tiene su absorbancia mxima a 450nm de longitud de onda. Cuando el
frmaco se une al citocromo, lo primero que hace es reducirse a travs de la citocromo P450
reductasa. Como el citocromo tiene hierro, el frmaco se oxida posteriormente y se libera,
conteniendo hierro frrico.

Hay varios procesos de oxidaciones microsomales (hay que saber la lista de procesos)

MO: mono-oxigenasa

Extramicrosomales. Hay que saber el proceso y los enzimas involucrados. La nica reaccin
que se comparte entre la microsomal y la extramicrosomal es la desaminacin oxidativa.

22

23

Reducciones. Es un proceso inverso a las oxidaciones.

o Azorreduccin con axorreductasa
o Nitrorreduccin con nitrorreductasa

Hidrlisis. Hidrolasas. Hay que saber que las amidasas hidrolizan ms lentamente que las esterasas. Ej.
La procana, un anestsico local que se administraba con una inyeccin, se vea que desapareca
rpidamente su efecto porque era un ster, por lo que se convierti en una procana-amida, para que las
amidasas la metabolizaran ms lentamente y durara ms su actividad anestsica.
o De steres con esterasas
o De amidas con amidasas

Reacciones de Fase II

Conjugaciones.Hay que saber el proceso, el radical con el que queda conjugado y el cosustrato que
cede el radical.

*PR: fosfato de ribsidos, PRPP: fosforibosil pirofosfato, PAPS: fosfoadenosina-5-fosfosulfato, GSH: glutatin

Inhibicin e induccin enzimtica

Una substancia qumica (F1 o Q1) puede dar:
-

Aumento del metabolismo de un segundo frmaco o substancia qumica (F2 o Q2): produce una
induccin metablica, que puede ser:
o Accidental
o Teraputica
Disminucin del metabolismo de un segundo frmaco o substancia qumica (F2 o Q2): produce una
inhibicin metablica, que puede ser:
o Accidental
o Teraputica

24

Inhibicin metablica
Hay diferentes tipos, puede ser:

25

Irreversible: son normalmente teraputicas. Ej. IMAO (antidepresivos), disulfiram (frmaco para la
deshabituacin alcohlica). El disulfiram inhibe con una inhibicin irreversible el paso de acetaldehdo
a cido actico (inhibe el aldehdo deshidrogenasa). Esto causa una acumulacin de acetaldehdo cada
vez que el paciente tome etanol (alcohol), que le producir nuseas, vmitos, hipotensin, por lo que la
persona asociar el alcohol con esta sensacin y no querr tomar ms. Estas pastillas son subcutneas
para que el paciente no se las pueda sacar (a pesar de que el tratamiento sea voluntario).

Reversible competitiva: dos frmacos o substancias compiten por tener interaccin con la enzima,
gana el que tiene ms afinidad. No tiene enlaces covalentes, por eso es reversible. Son normalmente
accidentales. Ej. Alopurinol (inhibidor reversible para el tratamiento de la gota, en la que hay un
aumento de cido rico). Tenemos la XO (xantina oxidasa) que metaboliza las purinas endgenas y dan
cido rico. Con la gota, hay un exceso de cido rico. El alopurinol compite con las purinas y la XO
metaboliza el alopurinol y deja a las purinas sin ser metabolizadas. Esto causar una acumulacin de
purinas, pero no de cido rico. La ventaja de esto es que la acumulacin de purinas hace que haya un
feed-back negativo (autorregulacin de la va) y disminuye la actividad de esta va.

Reversible no competitiva. No establecen enlaces covalentes, pero no hay ningn competidor que
compita con ellos. Ej. Dijitlicos (cardiotnicos), no tienen ningn otro substrato para esta ATPasa
sodio-potasio-dependiente. Para sacar este frmaco se dan anticuerpos contra los digitlicos para sacarlo
del substrato.

Tambin hay inhibiciones con productos ambientales, como el pomelo, que inhibe el citocromo P450, con
una inhibicin competitiva reversible. La eritromicina tambin inhibe los citocromos, con una inhibicin
competitiva reversible.

26

Induccin metablica

La mayora de los frmacos inductores, la primera vez que se administran no pasa nada, slo aparece el primer
metabolito. La segunda vez que se administra, se produce el proceso de induccin, que se trata de un aumento
de molculas de enzima, haciendo que en un corto periodo de tiempo haya una gran cantidad de metabolito
intermediario. Si se administra un segundo frmaco que utiliza la misma va, tambin se ver afectado. Por lo
que el primer frmaco induce a todos aquellos frmacos que utilizan la misma va. Hay que saber que los
patrones de induccin son diferentes para los diferentes frmacos inductores (no hay que saber la tabla).

Ej ensayo. Ensayo con ratones, un grupo sin pretratamiento con barbitrico (sedante somnfero, es el inductor
enzimtico por excelencia) y otro grupo con pretratamiento con barbitrico.
-

27

El que lo recibe por primera vez, duerme 67 minutos

El que lo recibe por segunda vez duerme slo 20 minutos, ha sido metabolizado muy rpidamente,
porque el frmaco tiene menos efecto.

Ej clnico. Persona que toma bishidroxicurima (anticoagulante), y se le administra barbitrico como somnfero.
Los niveles plasmticos de anticoagulante disminuyen (disminuye el tiempo de protrombina) debido al uso del
barbitrico.

28

Tema 7. Excrecin
Eliminacin: de frmaco a metabolito
Excrecin: orina

Vas de excrecin
-

Va urinaria
Va biliar-entrica
Sudor
Saliva, leche materna, descamacin epitelial

Excrecin por leche materna

Tiene inters toxicolgico por la afectacin que puede tener para el nio. En la glndula mamaria la excrecin es
a travs de difusin pasiva (liposoluble, no ionizada, peso molecular pequeo, por lo tanto no pueden pasar
frmacos no unidos a protenas plasmticas).

Excrecin por saliva

Es por difusin pasiva. Tiene inters en la posibilidad de monitorizar los niveles plasmticos a travs de su
concentracin en saliva (la concentracin en saliva es un reflejo bastante fiel de las concentraciones plasmtica
del frmaco). Se puede hacer un seguimiento y monitorizarlo. Tambin es til para frmacos que tienen un
ndice teraputico estrecho, que con pequeas oscilaciones de concentraciones plasmticas ya pasan de tener
efectos teraputicos a efectos txicos.

Ej.

29

Por
difusin
pasiva:
Fenitoina
y
carbamazepina
(antiepilpticos), teofilina (respiracin con silbido resoplo-)

Por difusin pasiva y transporte activo: litio (trastorno

bipolar). Su concentracin en saliva es superior a la plasmtica
debido a que se excreta por transporte activo.

Excrecin biliar (biliar-entrica)

A travs de la bilis. Llega a la vescula biliar en forma de metablito final (conjugado).
-

El paso a la bilis es por transporte activo, hay transportadores para substancias bsicas (glucoprotena
P) y otros para las cidas.
Los frmacos excretados por esta va suelen ser molculas grandes, polares hidrosolubles (los
conjugados ya son hidrosolubles de por s) y substancias liposolubles que tienen estructuras qumicas
concretas. Ej. Digoxina (digitlico).
Ciclo enteroheptico: llega en conjugado al intestino a travs de la bilis, y en el intestino puede ocurrir
que el conjugado se hidrolice por las bacterias de la flora intestinal, por lo que se vuelve a formar el
frmaco activo, que puede ser reabsorbido por las mesentricas y as perdura su actividad. Ej. Morfina y
etinilestradiol (se reabsorben en forma de metabolito activo, y tienen un efecto ms duradero). (no hay
que saber la lista, pero todos tienen estructuras concretas).

Excrecin renal
Resumen de la excrecin renal: glomrulo, hay una filtracin de la sangre, y se filtra con ella los frmacos con
bajo peso molecular (inferior a 20.000 de PM pueden ser filtrados). Todo lo conjugado con albmina (68.000 de
PM) no puede ser filtrado. Lo que no se filtra, pasa por los capilares peritubulares y se va secretando (transporte
activo) y luego hay una reabsorcin por difusin pasiva.

30

Filtracin: glomrulo renal. Menos de 20.000 de PM (ni albmina ni heparina pueden pasar). Slo se
filtrar la fraccin libre de los frmacos, ya que la conjugada lo est a la albmina.
Secrecin: tbulo proximal (transporte activo).
o El plasma tiene un pH de 7.4
o Las clulas del tbulo tienen un pH de 6.8
o La orina tiene un pH de 8
Debido a estas diferencias de pH, el transporte ser diferente para las molculas cidas y para las
bsicas:

Las substancias cidas:

o
o

Se encuentran ionizadas en el plasma, por lo que el paso de plasma a clulas se hace por
transporte activo, con un transportador.
El paso de clula a orina (a la luz del tubo) se hace con la forma no ionizada a travs de
difusin pasiva.

Las substancias bsicas:

o
o

Se encuentran no ionizadas en el plasma, por lo que el paso de plasma a clulas de hace por
difusin pasiva
El paso de clulas a orina se hace con la forma ionizada a travs de transporte activo
(glicoprotena P).

Reabsorcin: tbulos (asa de Henle)

o Se reabsorben bien las substancias liposolubles no ionizadas y no se reabsorben bien las
hidrosolubles ionizadas.
o Los frmacos bsicos (que estn mayormente en su fraccin no ionizada) se reabsorben
fcilmente de la orina al plasma (vuelven al plasma), ya que el pH de la orina es de 8.

Aclaramiento renal(CLR): ml de plasma que el rin aclara (limpia) de frmaco por unidad de tiempo
(capacidad del rin para excretar un frmaco).

CLR = (Cu Vu) / (Cp t)

o
o
o
o

31

Cu: concentracin de frmaco en la orina

Vu: volumen de orina
Cp: concentracin de frmaco en el plasma. La concentracin plasmtica es la concentracin
plasmtica media que se ha recogido en ese tiempo
t: tiempo. Se recoge la orina durante 5 perodos de semivida del frmaco.

Constante de eliminacin (Ke): la probabilidad (%) de que una molcula de frmaco se elimine del plasma por
unidad de tiempo

Ke = CLT/Vd

o El CLT corresponde al aclaramiento total (rin + hgado), no al renal slo.

Vd: volumen de distribucin
Ej. Ke = 0.2/h, corresponde a que es previsible que el 20% del frmaco salga del frmaco en una hora.

La vida media o semivida de eliminacin: tiempo que tarda una concentracin plasmtica en dividirse por la
mitad. Es la inversa de la constante de eliminacin Ke.

Vm = 0.693/Ke

Importancia de conocer la excrecin urinaria (stos parmetros):

-

Se puede intervenir farmacolgicamente sobre esta va, para tratar enfermedades, como una infeccin
urinaria.
Se puede actuar sobre la excrecin y disminuir la excrecin para aumentar la vida media del frmaco.
Ej. Probenecid acta sobre la Penicilina y hace que dure ms la vida media de la Penicilina. Tambin de
utilizaba como dopaje para aumentar el efecto de los anabolizantes.
Se puede utilizar para aumentar la excrecin en caso de intoxicacin.
o Ej. Sobredosis de aspirina (cido dbil). El cido estar en la orina en estado de ionizacin
mxima. Nos interesa que no se reabsorba y mantenerlo lo mximo ionizado posible. Se utiliza
una trampa inica para forzar la eliminacin de estos frmacos sobredosificados.
o

Para una base dbil se hace una acidificacin de la orina. Ej. Anfetaminas y Petidina, se utiliza
cido ascrbico (vitamina C) o cloruro amnico, para ionizar al mximo esta substancia txica.
Para un cido dbil se hace una alcalinizacin de la orina. Ej. Aspirina, se alcaliniza la orina
con bicarbonato sdico.

32

Productos medicinales biolgicos

17.2.16

Productos biolgicos: grupo de frmacos que incluye: protenas recombinantes, vacunas, clulas madre y tejido,
vectores, cidos nucleicos, anticuerpos...

Qu son las medicinas biolgicas?

-

Productos producidos por procesos biotecnolgicos

Composicin compleja. Amplia variedad de productos: protenas recombinantes, anticuerpos
monoclonales, vectores, cidos nucleicos, vacunas, etc.
El principal inters es para tractar el cancer, las enfermedades autoinmunes y las infecciones.
Pueden venir de humano, animal o microorganismo (de partes vivas como las clulas y tejidos)
o Ej. Eritropoyetina, sildenafil (Viagra)
Pueden ser desnaturalizados para desinfectarlos. Necesitan estar esterilizados.
Se usan para enfermedades para las cuales no tenemos otras alternativas.
Pueden estar hechos de azcares, protenas o cidos nucleicos.

Inconvenientes
-

Inmunogenicidad: el organismo puede generar anticuerpos contra estos compuestos.

o Ej: epoetina alfa recombinante (para tratar anemia, estimula la eritropoyesis). En el proceso de
sntesis, cambian la albmina a polisorbato 80, para activar la respuesta inmune. Los
anticuerpos reconocen la eritropoyetina exgena y endgena, la cual puede producir aplasia de
clulas rojas (anemia que slo afecta a los precursores de la serie roja).
o Puede contener contaminantes en el producto final, como agregados de protenas
desnaturalizadas
o Puede haber una modificacin estructural de la molcula. Flicosilacin alterada debido a
manipulacin o almacenaje.
o Va de administracin: la inyeccin subcutnea es la ms inmunognica.
o Dosis y duracin del tratamiento
o Patologa y sistema inmunitario del paciente

.
33

Escasez: el subministro del producto aprobado en el mercado no cumple los niveles de demanda y no
hay una alternativa adecuada que haya sido aprobada.
o Ej. No queda antdoto para la picadura de la araa viuda negra.

Retirada: los usuarios se quejan de un frmaco y las compaas tienen que sacarlo del mercado y avisar
a los usuarios que dejen de comprarlo.

Categoras de los productos biolgicos

-

Alergnicos
Sangre y productos derivados
Celulares y gnicos
Tejido
Xenotrasplantes
Vacunas

Alergnicos
-

Test del parche:

o Test para el diagnstico que se aplica en la superficie de la piel.
o Uso para determinar las causas especficas de dermatitis por contacto.
o Manufacturado de sustancias naturales o qumicas (nquel, mezcla de
fragancias...)
Extractos:
o Uso para el diagnstico y el tratamiento de enfermedades alrgicas
como rinitis, sinusitis alrgica, conjuntivitis alrgica, picadura de abeja
y alergia a comidas.
o

Productos inyectables que se manufacturan de sustancias naturales

(moho, polen, veneno de insecto, pelo animal, comida) conocidos por
provocar reacciones alrgicas a individuos susceptibles.

34

Sangre y derivados
-

Sangre entera:
o Eritrocitos y glbulos blancos, plaquetas, plasma y factores de la coagulacin.
o Para prdidas de sangre
Clulas empaquetadas:
o Eritrocitos + 20% Plasma
o Para reemplazar la capacidad de transporte del O2 con menos volumen, para anemias graves o
prdida lenta de sangre.
Granulocitos:
o Glbulos blancos + 20% Plasma
o Disminucin de glbulos blancos
Plaquetas:
o Plaquetas, glbulos blancos y plasma
o Para disminucin de plaquetas
Plasma:
o Factores de la coagulacin, fibringeno, protrombina, globulinas de la albmina.
o Para deficiencia de los factores de coagulacin y expansin del volumen.
Fraccin de la protena plasmtica:
o 5% albmina/globina en concentracin salina
o Para expandir el volumen en quemaduras con hipoproteinemia hemorrgica.
Albmina:
o 5 o 25% de albmina
o Para reemplazar el volumen en quemaduras con hipoproteinemia.
Crioprecipitado:
o Factor VIII y XIII, fibringeno
o Para hemofilia A, deficiencia de fibringeno y deficiencia de factor XIII.
Protrombina:
o Factores II, VII, IX y X
o Para hemofilia B y enfermedades hepticas

Riesgos de las transfusiones de sangre:

-

35

Infecciosos: bacterias, virus, priones, parsitos (chagas, malaria)

No infecciosos: reacciones inmunes adversas, hipotermia, sobrecarga de volumen, intoxicacin de
citrato

Terapia gnica
-

Transferencia de clulas a un paciente o animal para ayudar a mejorar o curar una enfermedad. Se
utilizan a menuda clulas madre (se dividen, se autorenuevan y diferencian).
Terapias celulares actuales:
o Transfusiones de sangre y de glbulos rojos, blancos y plaquetas.
o Trasplante de mdula.
Clulas madre de la sangre del cordn umbilical y otros tejidos que se desarrollan para tratar
enfermedades genticas o adquiridas.
Temas ticos: el uso de tejido fetal como fuente de clulas madre y otras clulas.

Procedimiento:
1.

Identificacin del gen asociado a la enfermedad o su progression.

2.

Muestran que corrigiendo su informacin o reemplazndolo con uno normal, puede corregir el defecto
en clulas cultivadas y mejora la enfermedad en modelos animales, sin asociarse con efectos adversos. .

3.

Desarrollo de estrategias para reemplazar el gen o darle funcin a travs de administrarle material
gentico al paciente.

4.

El material gentico relevante se incorpora a un cassette y se prepara para introducirlo a humanos

segn una gua para su uso clnico.

5.

El cassette puede ser administrado directamente como DNA, vector viral, vesculas de membrana
(liposomas)...

36

Tejidos
-

Hueso, hueso demineralizado, ligamentos, tendones, fascia, cartlago.

Tejido ocular (corneas y esclera), lentculas corneales
Piel
Injertos vasculares (venas y arterias), pericardio, membrana amnitica, dura madre.
Algrafos de vlvula cardiaca, clulas madre hematopoyticas derivadas de la perifrica o de sangre de
cordn umbilical.
Injertos de venas preservadas del cordn umbilical
Semen, oocitos, embriones
Colgeno humano
Venas femorales usadas como shunts arteriovenosos.

Productos combinados

Hueso desmineralizado combinado con agentes para su manutencin (glicerol, hialunorato de sodio,
sulfato de calcio, gelatina, colgeno)

Algrafo de hueso-tendn

Clulas cultivadas (fibroblasts/queratinocitos/nervios/ligamentos/mdula) en membranas sintticas o

combinado con colgeno.

Islotes pancreticos encapsulados

Xenotrasplantes
-

Cualquier procedimiento que envuelva un trasplante, implantacin o infusin a un receptor humano de:
o Clulas vivas, tejidos, rganos de una fuente no humana.
o Fluidos corporales humanos, clulas, tejidos u rganos que han tenido contacto ex-vivo con
animales no humanos, tejido u rganos.
La demanda de rganos humanos para trasplante clnico excede la oferta.
Infeccin potencial de receptors con infecciones reconocidas y no-reconocidas.

Principales inconvenientes:
-

Anticossos naturals xenoreactius:

o Semblants als produts de forma natural contra els antigens sanguinis. Activen el complement
a partir dels NK.
El complement activa les cllules endotelials:
o Secrecci de citocines i PAF.
o Generent un cogul que causa thrombosis i infart.
Agent infectiu de lanimal que infecta lhome

Vacunes
-

37

Preparaci amb lobjectiu de proporcionar immunitat a partir de lestimulaci de la produccin dAc.

Sn suspensions de microorganisms morts o atenuats, o productes o derivats de microorganisms.
Mtode dadministraci: Injecci, oral, spray nasal.

Tema 9. Variabilidad
La respuesta a una misma dosis de un frmaco puede variar en diferentes personas o en la misma persona:
-

La varibilidad es interindividual: una misma dosis de un medicamento administrada a dos personas

aparentemente iguales puede dar respuestas diferentes.
La variabilidad es intraindividual. una misma dosis de medicamento administrada a la misma persona
en diferentes momentos y/o circunstancias puede dar respuestas diferentes.

Es importante conocer por qu hay esta variabilidad para realizar una correcta prescripcin. Normalmente la
variabilidad es de tipo cuantitativo (mayor o menor efecto, ms o menos tiempo) pero a veces es cualitativo
(idiosincrtica: algo de lo cual no sabemos muy bien por qu).

Si no tenemos en cuenta la variabilidad puede haber:

-

Falta de eficacia
Efectos secundarios inesperados

La variabilidad se puede clasificaren tipos:

-

Farmacocintica (cmo el individuo metaboliza el frmaco, etc). La mayora son de este tipo.
Farmacodinmica (cmo responde la diana teraputica)
Idiosincrtica (no se sabe por qu)

Causas de variabilidad
-

Etnia
Edad:
Factores genticos
Factores inmunolgicos
Estados patolgicos (ej. Enfermedades de rin o hgado)
Interacciones entre drogas

Etnia
-

Afroamericanos: la hidralazina es ms eficaz en ellos, y el propanolol (b-bloqueante) es menos eficaz

en ellos
Asiticos: el propanolol es ms eficaz

Edad
-

Neonatos: el filtrado glomerular es de un 20% de lo que es en un adulto de edad media y sana, y a los 6
meses de vida es un 200% lo de un adulto.
Adultos: tiene un filtrado glomerular de un 25% a los 50 en comparacin a los 25, y de un 50% a los 75
en comparacin a los 25 aos.

38

Tabla que muestra cmo varan algunos frmacos segn la edad:

La valoracin de la funcin renal normalmente se lleva a cabo utilizando la determinacin de la creatinina

plasmtica, a pesar de que la mejor prueba sera realizar un clearance de creatinina a los pacientes. La
creatinina es un producto de desecho del msculo, de manera que no siempre indica una funcin renal normal en
valores normales.

Grfica que mira el clearance de digoxina en relacin al clearance

de creatinina que se depura, y lo compara en el individuo joven y
en el anciano. En el anciano tarda ms en depurarse debido a una
disminucin de la funcin renal. De esta forma, hay que tener en
cuenta que al tratar a un paciente de edad avanzada durante un
tiempo prolongado con digoxina (agente antiarrtmico para la
insuficiencia cardaca u otros trastornos cardacos) puede conllevar
un riesgo de intoxicacin de digitalis, ya que retiene ms digoxina
en el plasma que un adulto joven.

Efectos de la edad en el metabolismo:

-

39

En neonatos. Baja actividad de las enzimas oxidasa microsmica heptica, glucoronil transferasa,
acetiltransferasao esterasas plasmticas.
o Estas enzimas tardan unas 8 semanas en llegar a niveles de actividad adultos, por lo que puede
provocar un desplazamiento de la bilirrubina de su lugar de conjugacin con la albmina por
algn otro frmaco. Esto produce un cuadro de Kernicterus
o Tambin puede haber un sndrome gris, debido a un dficit de la metabolizacin del
Cloramfenicol por un metabolismo heptico lento, que produce vasoconstriccin perifrica, y
produce un color gris en la piel de los neonatos.
En ancianos
o Disminuye la actividad microsmica heptica
o Aumenta el volumen de distribucin de frmacos liposolubles

Grfica que correlaciona la semivida del diazepam (frmaco

liposoluble) en relacin a la edad. Cuanto mayor es la edad,
aumenta la vida media de eliminacin. La variabilidad en una
misma edad tambin aumenta con las edades avanzadas (a los 20
aos hay un promedio ms cercanos entre individuos de esa misma
edad, en cambio a los 70 vara ms entre individuos). El aumento
de semivida de las benzodiacepinas (BZD) podra causar una
sintomatologa mental que podra ser atribuida de forma incorrecta
a alteraciones de la memoria.

Otro ejemplo es que los hipotensores dan ms hipotensin postural en ancianos que en jvenes.

Embarazo
Cambios fisiolgicosen el embarazo:
-

Concentracin de albmina ms baja en plasma materno. Esto afecta en la unin del frmaco a
protenas, aumentando su fraccin libre.
Gasto cardaco aumentado: esto provoca un aumento del flujo sanguneo renal y por lo tanto, del
filtrado glomerular. En consecuencia, hay una mayor eliminacin renal de frmacos.
Paso de la placenta por los frmacos depende de la polaridad de los frmacos: paso rpido de las
molculas lipfilas (apolares), lento para molculas hidrfilas (polares).
Barrera placentaria impide el paso de algunas molculas. Ej. Heparinas, de manera que se puede
administrar a la madre sin riesgo para el feto.
Mala eliminacin renal y heptica en el feto (mala funcin del feto para eliminar estos frmacos)

Factores genticos
La variabilidad gentica es una fuente importante de variabilidad farmacocintica.
-

Estudios en gemelos idnticos y no idnticos demuestran que gran parte de la variabilidad es gentica.
Las mutaciones pueden o no generar cambios en la secuencia de a.a, y por lo tanto, pueden o no
modificar los efectos de un frmaco
La mayora de mutaciones o no modifican la protena o son perjudiciales y con la evolucin se
extinguen
Algunas mutaciones pueden producir alguna ventaja: ej. Dficit de la glucosa-6P-deshidrogenasa, causa
una resistencia parcial a la malaria, pero causa tambin una mayor vulnerabilidad a la hemlisis por
agresin oxidativa de la dieta o frmacos (sobre todo de productos cidos).

40

Farmacogentica: estudio de los factores genticos en la farmacologa

-

Polimorfismos: predisposicin a reacciones adversas de medicamentos (RAM) o a diferencias en la

respuesta
Estudio de SNPsn (single nucleotid polimorfism)
Necesidad de considerar los haplotipos (grupos de alelos relacionados que se inhiben juntos).
Ej: correlacin de un gen nico. Ej. Isoniazida (antituberculoso), se elimina por una acetilacin por la
acetiltransferasa. Esta enzima es ms eficiente en la eliminacin del frmaco en algunas poblaciones.
o Si lo metabolizamos lentamente, el frmaco dura ms y puede haber efectos secundarios
como la neuropata perifrica
o Si lo metabolizamos rpidamente, puede ocurrir que el metabolito tras la acetilacin
produzca hepatotoxicidad.

Grfica que muestra en verde una curva clsica de eliminacin de frmaco y en lila tras la administracin de
Isoniazida. Esta curva lila bimodal, define dos poblaciones, los metabolizadores rpidos y los lentos.

Factores genticos (resumen):

-

Los factores genticos condicionan la respuesta y variabilidad a los frmacos

o Hay acetiladores rpidos y lentos en el hgado
o Puede tambin ocurrir en enzimas del plasma, que condicionan respuestas adversas de algunos
frmacos. Ej. Suxametonio (anestsico de corta duracin), que sufre una hidrlisis y en
algunos individuos tienen la colinesterasa menos funcional (una variante). Esto puede provocar
accidentes.
o Otros polimorfismos pueden ser de la hidroxilasa, como en un frmaco, debrisoquina, que no
se utiliza.
Se prev que hacer estudios genticos, sobretodo de SNPs, podra ser til para anticipar las respuestas
farmacolgicas.

Reacciones idiosincrticas
-

41

Son cualitativamente diferentes a las reacciones normales, que suceden en una minora de individuos.
Normalmente no tienen relacin con la dosis.
Ej: hipertermia maligna por un frmaco antipaludismo

Variaciones debidas a la enfermedad

Variabilidad de accin de los frmacos debido a las patologas de los individuos:
-

Alteraciones farmacocinticas en:

o Absorcin:
Migraas debidas a una estasis gstrica
Esteatorrea por insuficiencia pancretica debidas a malabsorcin
Fallo cardaco o sndrome nefrtico debido a edema de la mucosa ileal
o Distribucin:
Fenitona en fallo renal crnico debido a una alteracin de la unin a las protenas
plasmticas
Meningitis debida a BHE fallida
o Metabolismo:
Enfermedad heptica crnica
Hipotermia
o Excrecin:
Insuficiencia renal

Alteraciones farmacodinmicas:
o Alteraciones en los receptores. Miastenia gravis, hipercolesterolemia familiar
o Alteraciones en la transduccin de seales.
Pseudohipoparatiroidismo, pubertad precoz
o Mecanismos desconocidos. Aumentan la sensibilidad a la Petidina en el hipotiroidismo

Interacciones entre frmacos

-

Hay muchas y variadas, pueden ser farmacodinmicas o farmacocinticas.

Las farmacodinmicas son a menudo predecibles por las acciones de los frmacos que interaccionan (2
frmacos que actan sobre la misma diana, puede haber un efecto de sumacin).

Las interacciones farmacocinticas pueden llevar efectos en:

-

Absorcin, distribucin, metabolismo heptico (induccin o inhibicin del citocromo P450), excrecin
renal.
Determinados frmacos pueden afectar el metabolismo de otros, ya sea acelerndolo (inductores) o
enlentindolo (inhibidores)

42

Grficas que comparan un paciente al cual se le ha administrado una dosis

de warfarina (rojo) con otro al cual se le ha administrado una dosis de
rifamicina (verde, inductor, acelera el metabolismo de la warfarina)
previamente a la warfarina.
La rifamicina hace que disminuya la semivida de la warfarina (grfico A)
y su efecto (grfico B). La reduccin del efecto anticoagulante de la
warfarina se hace evidente en comprar el tiempo de protrombina de los
dos pacientes (grfico B). el paciente que ha recibido la rifampicina
recupera ms rpidamente el tiempo de protrombina normal (el efecto
dura menos).

Reacciones adversas
Todo frmaco puede producir reacciones adversas al medicamento (RAM) que pueden estar relacionados o no
con la accin farmacolgica del compuesto. Es por eso que existen los Sistemas de farmacovigilancia que se
encargan de asegurar que los medicamentos presenten una relacin beneficio-riesgo favorable para la poblacin
en las condiciones de uso del frmaco adecuadas. En las RAM la estadstica juega un papel significativo, algunas
RAM pueden pasar desapercibidas por esta razn en los ensayos clnicos. Podemos clasificar las RAM en dos
principales grupos:
-

A (augmented): son frecuentes y predecibles

B (bizarre) : raras pero graves e impredecibles

Los efectos txicos de los medicamentos pueden ser:

-

Relacionados con la accin farmacolgica principal (por ejemplo, sangrado con anticoagulantes)
Ajenos a la accin farmacolgica principal (por ejemplo, dao heptico con paracetamol). Los
efectos adversos no relacionados con la accin principal de una droga a menudo son causados por
metabolitos reactivos o reacciones inmunolgicas.

Algunas reacciones adversas que se producen con dosis teraputicas ordinarias son imprevisibles, graves y poco
frecuentes (por ejemplo, agranulocitosis con metimazole). Estas reacciones idiosincrsicas son casi inevitables y
se detectan slo despus del uso generalizado del nuevo medicamento.

Mecanismos generales de dao celular y muerte celular

El dao y muerte celular inducida por medicamentos es usualmente causada por los metabolitos reactivos de
la droga, debido a las interacciones no covalentes o covalentes con las molculas diana. A menudo, la muerte
celular se da mediante la activacin de la apoptosis.
-

43

Interacciones no covalentes:
o Peroxidacin de lpidos a travs de una reaccin en cadena
o Generacin de especies reactivas del oxgeno citotxicos
o Deplecin de glutatin reducido
o Modificacin de los grupos sulfhidrilo de enzimas claves (por ejemplo, ATPasa de calci) y de
protenas estructurales.
Interacciones covalentes con protenas puede producir inmunogenicidad y al ADN pueden ser
causantes de carcinognesis y teratognesis. Un ejemplo de unin covalente sera el de un metabolito de
paracetamol (NAPBQI: N-acetil-p-benzoquinona imina) con macromolculas celulares

Hepatotoxicidad
Los hepatocitos estn expuestos a los metabolitos
activos de los frmacos, ya estos se forman por
accin de los enzimas del citocromo P450
presentes en el hgado. El dao heptico puede ser
causado por varios mecanismos de lesin celular.
Algunos frmacos (por ejemplo, la clorpromazina)
pueden causar ictericia colestsica reversible. A
veces tambin estn implicados los mecanismos
inmunolgicos (por ejemplo, halotano).

En el esquema podemos apreciar el dao heptico

causado por la NAPBQI (N-acetil-p-benzoquinona
imina), metabolito activo del paracetamol que a
altas dosis es toxico para el organismo.

Nefrotoxicidad
Las clulas tubulares renales se ven expuestas a altas concentraciones de frmacos y metabolitos a medida que
se concentra la orina. Puede darse entonces una lesin celular renal que provoque necrosis papilar o tubular. La
inhibicin de la sntesis de prostaglandinas por frmacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) provoca
vasoconstriccin, disminucin de la tasa de filtracin glomerular, insuficiencia renal, necrosis tubular,
insuficiencia renal crnica causada por nefropata analgsica (uso constante de frmacos)

Mutagnesis y carcinognesis
La mutagnesis implica la modificacin del ADN.
La carcinognesis supone la mutacin de protooncogenes o genes supresores de tumores. Se necesita
generalmente ms de una mutacin.
Los frmacos son una causa bastante infrecuente (no por ello poco importante) de defectos congnitos y de
cncer.

44

Agentes carcingenos
Carcingenos pueden ser:
-

Genotxicos: actan a nivel de los genes

o Carcingenos primarios: causante directo de
mutaciones.
o Carcingenos
secundarios:
causante
de
mutaciones una vez convertido en metabolito
Epigenticos: ej. steres de forbol
o Co-carcingenos: aumentan la probabilidad de
que un mutgeno produzca cncer aunque por s
mismo no sea mutagnico.
o Promotor: aumenta la incidencia de cncer una
vez se ha dado la mutagnesis aunque por s
mismo no sea mutagnico.

Por ello los nuevos frmacos han de pasar pruebas de mutagenicidad y carcinogenicidad.
-

Pruebas de mutagenicidad: test de Ames: se mide la tasa de retromutacin de una Salmonella

typhimurium (que no puede crecer en presencia de histidina) en un medio carente de histidina
incorporando al cultivo el frmaco a estudiar y una preparacin de enzimas microsomales hepticos que
generen los metabolitos reactivos. El crecimiento de las colonias indica que se ha producido
mutagnesis.
B-Rpido y barato
D-Presencia de falsos positivos y falsos negativos

Pruebas de carcinogenicidad:
D-Implican la dosificacin crnica del frmaco a grupos de animales
D- Es costoso y lento
D- No hay ninguna prueba realmente adecuada para carcingenos epigenticos

Teratognesis y dao fetal inducido por drogas

Hablamos de teratognesis cuando se observa la presencia de graves
malformaciones congnitas del feto. Por ejemplo, la ausencia de
extremidades despus del consumo de talidomida, aunque diferentes
medicamentos pueden causar lesiones menos intensas. Menos del 1%
de defectos fetales congnitos se atribuyen a los medicamentos
administrados a la madre.
Malformaciones graves se producen slo si los teratgenos actan
durante la organognesis que ocurre durante los primeros 3 meses de
embarazo pero despus de la formacin del blastocito (das 17-60). La
teratognesis es poco frecuente durante la formacin del blastocito
(excepcin del sndrome de alcoholismo fetal) y despus de los tres
primeros meses (excepcin de los inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina y sartans).

45

Los mecanismos de accin de teratgenos no se entienden claramente, aunque los daos en el ADN son un
factor.
Los nuevos frmacos son sometidos a pruebas en dos especies animales como mnimo, una de roedores y otra de
no roedores con el fin de descartar si es o no teratognico. La aspirina por ejemplo es teratognica en conejos y
no en humanos.

Reacciones alrgicas a medicamentos

Los frmacos o sus metabolitos reactivos se pueden enlazar covalentemente con las protenas i formar
inmungenos, por ejemplo la penicilina (que tambin puede formar polmeros inmunognicos). Las reacciones
alrgicas inducidas por frmacos (hipersensibilidad) pueden estar mediadas por anticuerpos (tipos I, II, III) o por
clulas (tipo IV).
Manifestaciones clnicas de reacciones alrgicas:
-

Shock anafilctico (tipo I): muchos frmacos pueden causarlo, y la mayora de las muertes son
causadas por la penicilina.
Reacciones hematolgicas (tipo II, III o IV): incluyendo anemia hemoltica (por ejemplo, metildopa),
agranulocitosis (por ejemplo, carbimazole), trombocitopenia (por ejemplo, la quinina) y anemia
aplsica (por ejemplo, cloranfenicol)
Hepatitis (tipo II, III): por ejemplo, halotano, fenitona
Erupciones (tipo I, IV): son generalmente leves, pero puede ser mortal (por ejemplo, Stevens
Johnson sndrome)
Lupus eritematoso sistmico inducido por frmacos (principalmente de tipo II): se forman anticuerpos
a material nuclear (por ejemplo, hidralazina).

46

Tema 10: El Sistema Nervioso Vegetativo

(Autnomo)
El sistema nervioso perifrico est constituido por los siguientes elementos:
-

Sistema nervioso autnomo, que incluye el sistema nervioso entrico.

Nervios eferentes somticos, que inervan el msculo esqueltico.
Nervios aferentes somticos y viscerales.

El sistema nervioso autnomo, durante mucho tiempo tuvo un protagonismo destacado en el estudio
farmacolgico de la transmisin qumica.

El sistema nervioso vegetativo

El sistema nervioso autnomo transmite todas las seales que salen del sistema nervioso central (SNC) al resto
del cuerpo, con excepcin de la inervacin motora del msculo esqueltico. El sistema nervioso autnomo es un
regulador primario inmediato del medio, es decir, est fuera de la influencia del control voluntario y regula
fundamentalmente los siguientes procesos:
-

La contraccin y relajacin del msculo liso (involuntario) visceral y vascular (circulacin, digestin,
respiracin, temperatura, metabolismo).
Todas las secreciones exocrinas (sudoracin) y algunas endocrinas del sistema cardiaco (frecuencia y
fuerza de contraccin).
El metabolismo energtico, especialmente en el hgado y en el msculo esqueltico.

Decimos que el SNA es contrapuesto al sistema endocrino que es ms lento, general, a distancia y a travs de la
circulacin. El sistema nervioso autnomo consta de 3 divisiones anatmicas fundamentales: los sistemas
nerviosos simptico y parasimptico, y el sistema nervioso entrico.
-

Simptico (+ medula adrenal): no es esencial para la vida pero s para la respuesta frente al stress
(fight or flight). Est siempre activo. El SNS entre otras cosas aumenta TA y FC, aumenta flujo
sanguneo desde piel y vsceras a msculos, aumenta glucosa en sangre, dilata bronquiolos y pupilas.

Parasimptico: su eliminacin es incompatible con la vida. Es el encargado de conservar la energa y

mantener la funcin en periodos de saciedad y actividad mnima. Descargas puntuales y locales. Entre
otras cosas, el SNPS disminuye la TA y FC, estimula el TGI y las secreciones, protege la retina de luz,
vaca la vejiga y el recto.

Anatoma del Sistema Nervioso Autnomo

El patrn anatmico de los sistemas nerviosos simptico y parasimptico se basa en una sinapsis intermedia
entre dos neuronas localizada en los ganglios autonmicos. La primera neurona (preganglionar) cuyo soma est
localizado en el SNC sinapsa con una segunda neurona (postganglionar) cuyo soma se encuentra en el ganglio
autonmico (contienen terminaciones nerviosas de las preganglionares y los somas de las postganglionares).

47

- El SNPS connecta con el SNC a travs de los nervios

craneales III, VII, IX y X, as como los nervios sacros. El
ganglio autonmico se suele encontrar o bien cerca del rgano
o bien en l.
- El SNS abandona el SNC a travs de las races espinales
torcicas y lumbares. Los ganglios se encuentran en las
cadenas paravertebrales y algunos prevertebrales.
- En el SNE (entrico) la neuronas se encuentran formando
plexos intramurales a lo largo del tracto gastrointestinal. El
SNE recibe seales nerviosas tanto del SNS com del SNPS,
pero tambin acta de forma autnoma en el control de las
funciones motoras y secretoras del intestino.

Fisiologa del Sistema Nervioso Autnomo

El SNA controla el msculo liso tanto visceral como vascular, las excreciones exocrinas (y algunas
endocrinas), la frecuencia y fuerza cardacas, y algunos procesos metablicos como por ejemplo la
utilizacin de glucosa. Los sistemas simptico y parasimptico tiene acciones opuestas en algunas
situaciones (ej. en el control de la FC, o del msculo liso GI), pero no en otras (ej. glndulas salivales,
msculo ciliar). La actividad simptica augmenta frente al estrs (fight or fly), mientras que la actividad
parasimptica predomina en las situaciones de reposo y saciedad. Ambos sistemas efectan un control
fisiolgico continuo manteniendo la homeostasis de los rganos especficos bajo condiciones normales,
cuando el cuerpo no se encuentra en situacin extrema.

48

49

Transmisores del Sistema Nervioso Autnomo

Los transmisores principales son la Ach y la NA.
-

Las neuronas preganglinicas son colinrgicas, y la transmisin se da a travs de receptores nicotnicos

(aunque encontramos receptores de Ach excitatorios muscarnicos en las neuronas postganglinicas).
Las neuronas postganglinicas:
o Parasimpticas: son colinrgicas, actuando sobre los receptores muscarnicos de los rganos
diana.
o Simpticas: son principalmente noradrenrgicas, aunque algunas son colinrgicas (ej.
glndulas sudorparas).

Transmisores y co-transmisores NANC

Existen otros transmisores que no son adrenrgicos ni colinrgicos (transmisores NANC) que tambin son
ampliamente utilizados por el SNA. Los principales son el NO y el VIP en el SNPS, y el ATP y el neuropptido
Y en el SNS. Otros como la 5-hydroxytryptamine, GABA y la dopamina juegan tambin un papel en la
transmisin NANC. Hemos de tener en cuenta que la co-transmisin es un fenmeno generalizado. Los
transmisores NANC pueden ser:
-

No peptdicos:
o ATP: N. simpticas posganglionares (despolarizacin rpida de cl. mus. lisas)
o GABA, 5-HT: N. entricas (reflejo peristltico)
o Dopamina: N. simpticas del rin (vasodilatacin)
o xido ntrico: N. plvicos (ereccin); N. gstricos (vaciado)

Peptdicos:
o Neuropptido Y: N. simpticas postganglionares (favorece ef. constrictor de NA)
o PIV: Co-trans. de AC: Glndulas Salivales (vasodilatacin)
y
V. respiratorias
(broncodilatacin)
o Gonadoliberina: Co-trans. de AC: G. simpticos (despolarizacin lenta)
o Sustancia P: Co-trans de AC: G. simpticos (despolarizacin lenta)
o Pptido relacionado con el gen de calcitonina: Neuronas sensitivas: (vasodilatacin,
inflamacin).

La imagen nos pone de manifiesto como los diversos

transmisores
proporcionan
respuestas
rpidas,
intermedias o lentas en los rganos diana, y as a largo
o corto plazo.

50

Neuromodulacin e interacciones presinpticas

Los moduladores qumicos, aparte de funcionar directamente como

neurotransmisores, tambin pueden regular:
-

La liberacin del transmisor presinptico

La excitabilidad neuronal

Ambos son ejemplos de neuromodulacin y envuelven generalmente un

segundo mensajero que regula los canales inicos de membrana. Los
receptores presinpticos pueden inhibir o aumentar la liberacin del
neurotransmisor, jugando la inhibicin un papel ms importante. Los
autoreceptores inhibitorios presinpticos se encuentran en neuronas
adrenrgicas y colinrgicas, provocando que el transmisor inhiba su propia
liberacin en la neurona presinptica (feedback inhibitorio). Muchos
moduladores endgenos (GABA, prostaglandinas, opioides y otros
pptidos) adems de actuar como neurotransmisores por si mismos,
ejercen un papel de neuromoduladores (bsicamente inhibitorios)
presinpticos sobre la liberacin de neurotransmisores autnomos.

51

Tema 11: Transmisin colinrgica

La sntesis de acetilcolina (ACh) requiere:
Colina, que entra en la neurona a travs del trasnporte activo secundario (Cotransporte con el Na+).
Acetilacin de colina, utilizando como fuente de grupos acetilo el acetil coenzima A y a travs de la
acetiltransferasa de colina, un enzima citoslico encontrado slo en las neuronas colinrgicas.
Una vez sintetizada, la ACh es empaquetada por transporte activo en vesculas sinpticas en alta concentracin.
La liberacin de ACh se produce por exocitosis mediada por Ca2+.

En la unin neuromuscular, un impulso nervioso presinptico libera unas 100-500 vesculas. La ACh acta
sobre los receptores nicotnicos para abrir canales de cationes, produciendo una despolarizacin rpida, que
normalmente inicia un potencial de accin en la fibra muscular. La transmisin es similar en otras sinapsis
colinrgicas 'rpidas' (por ejemplo, ganglios), la ACh es hidrolizada aproximadamente en 1 ms por la
acetilcolinesterasa, por lo que un potencial de accin presinptico produce slo un potencial de accin
postsinptico. La transmisin mediada por los receptores muscarnicos es mucho ms lenta en este curso de
tiempo y las estructuras sinpticas son menos claras, en muchas situaciones, la ACh funciona como un
modulador en lugar de un transmisor directo
Los principales mecanismos de bloqueo farmacolgico son:
-Inhibicin de la absorcin de la colina
-Inhibicin de la liberacin de ACh
-Bloqueo de receptores postsinpticos o canales inicos
-Despolarizacin postsinptica persistente
52

En la imagen apreciamos los eventos y sitios de accin de

drogas en una sinapsis colinrgica nicotnica. La acetilcolina
(ACh) se muestra actuando postsinapticamente sobre un
receptor nicotnico controlando un canal catinico (por
ejemplo, en la sinapsis neuromuscular o sinapsis ganglionar)
y tambin sobre un receptor nicotnico presinptico que acta
facilitando la liberacin de ACh durante una actividad
sinptica sostenida.
El terminal nervioso tambin contiene acetilcolinesterasa (no
aparece); cuando esta se inhibe, se incrementa la cantidad de
ACh libre y la tasa de fuga de ACh a travs del transportador
est augmentada. En condiciones normales, esta fuga de ACh
es insignificante.
En las sinapsis colinrgicas muscarnicas (por ejemplo,
corazn, msculo liso, glndula exocrina), ambos receptores
postsinpticos y presinpticos (inhibitorios) son del tipo
muscarnico. AcCoA, acetil coenzima A; AChE,
acetilcolinesterasa; CAT, colina acetiltransferasa; CoA,
coenzima A.

53

Receptores de acetilcolina
La subdivisin principal es en nicotnicos (nAChR) y muscarnicos (mAChR). Existen tanto presinapticamente
como postsinapticamente para as poder regular la liberacin del transmisor.
-

Los nAChRs estn acoplados directamente a los canales cationicos y median la transmisin sinptica
excitatoria rpida en la unin neuromuscular, ganglios autonmicos y varios sitios del sistema nervioso
central (SNC). Los nAChRs musculares y neuronales difieren en su estructura molecular y
farmacologa.

Los mAChRs son receptores acoplados a protenas G causando:

o Activacin de la fosfolipasa C (formacin de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)
como segundos mensajeros)
o Inhibicin de la adenilato ciclasa
o Activacin de canales de potasio o inhibicin de los canales de calcio.
Los mAChRs median los efectos de la acetilcolina en las sinapsis parasimpticas postganglionares
(principalmente el corazn, msculo liso, glndulas) y contribuyen a la excitacin ganglionar. Se
producen en muchas partes del SNC. Existen tres tipos de mAChR:

Receptores M1 ('neural') produciendo excitacin lenta de los ganglios. Selectivamente estn

bloqueados por la pirenzepina.
Receptores M2 ('cardiaco) causando disminucin en el ritmo cardaco y la fuerza de contraccin
(principalmente de las aurculas). Selectivamente estn bloqueados por gallamina. Los receptores M2
median tambin la inhibicin presinptica.
Receptores M3 ('glandular') causando secrecin, contraccin del msculo liso visceral, relajacin
vascular.
Dos subtipos moleculares ms de mAChR, M4 y M5, existen principalmente en el SNC.
Todos los mAChRs son activados por acetilcolina y bloqueados por la atropina. Tambin hay
antagonistas y agonistas de los subtipos.

54

Experimento de Dale mostrando que la acetilcolina (ACh) produce dos tipos de efecto sobre la presin arterial
del gato. La presin arterial fue grabada con un manmetro de mercurio.La ACh provoca una cada en la presin
arterial debido a la vasodilatacin. Una dosis ms grande tambin produce bradicardia. Ambos son efectos
muscarnicos.
Despus de administrar atropina (antagonista muscarnico), la
misma dosis de ACh no tiene ningn efecto. An bajo la
influencia de atropina, una dosis mucho mayor de ACh provoca
un aumento en la presin arterial (debido a la estimulacin de
ganglios simpticos), acompaado de taquicardia, seguido por
un aumento secundario (debido a la liberacin de adrenalina de
la glndula suprarrenal). Estos efectos son resultado de su
accin sobre los receptores nicotnicos.

Frmacos que actan sobre receptores muscarnicos

Agonistas muscarnicos
Compuestos importantes incluyen la acetilcolina, el carbacol, la metacolina, la muscarina y la pilocarpina.
Varan en la afinidad entre los receptores muscarnicos/nicotnicos y la susceptibilidad a la colinesterasa. Los
efectos principales son:

La bradicardia y la vasodilatacin (endotelio-dependiente), llevando a la cada en la presin arterial;

La contraccin del msculo liso visceral (intestino, vejiga, bronquios, etc.);
Las secreciones exocrinas, la constriccin pupilar y la contraccin del msculo ciliar, que conducen a la
disminucin de la presin intraocular. El uso principal es para el tratamiento del glaucoma
(especialmente la pilocarpina).

La mayora de agonistas muestran poca selectividad por los subtipos de receptor, pero estn en desarrollo
compuestos ms selectivos.

55

Antagonistas muscarnicos
Los compuestos ms importantes son la atropina, la escopolamina, el ipatropium i la pirenzepina. Los
principales efectos son:
- La inhibicin de secreciones; la taquicardia, la dilatacin de la
pupila i la parlisis de la acomodacin;
- La relajacin del msculo liso (intestino, bronquios, vas biliares,
vejiga);
- La inhibicin de la secrecin de cido gstrico (especialmente la
pirenzepina);
- Efectos en el sistema nervioso central (principalmente excitatorio
con atropina; depresor, incluida la amnesia, con escopolamina),
incluyendo efectos antiemticos y antiparkinsonianos.
La cmara anterior del ojo, mostrando la via de secrecin y drenaje del humor aquoso.

Usos clnicos de los antagonistas muscarnicos

Cardiovascular
-Tratamiento de la bradicardia sinusal (ej. despus de un infarto de miocardio): atropina.
Oftlmico
-Para dilatar la pupila: tropicamida o ciclopentolato (gotas oftlmicas).
Neurolgico
-Prevencin del malestar cuando viajas: escopolamina (oral o intradrmica).
-Parkinsonismo, especialmente para contraatacar los trastornos de movimiento causados por los frmacos
antipsicoticos: benztropina, trihexifenidilo.
Respiratorio
-Para el asma i la enfermedad pulmonar obstructiva crnica: ipratropio o tiotropio por inhalacin.
Medicacin pre-anestsica
-Para secar secreciones: atropina, escopolamina. (Normalmente los anestsicos son relativamente noirritantes, por eso este uso es poco importante ahora).
Gastrointestinal
-Para facilitar la endoscopia i la radiografa intestinal
relajando

el

msculo

liso

gastrointestinal

(accin

antiespasmdica): escopolamina.
-Como un antiespasmdico en el sndrome del intestino
irritable

la

enfermedad

diverticular

del

clon:

dicicloverina (diciclomina).
-Para tratar ulceras ppticas suprimiendo la secrecin cida
gstrica: pirenzepina (antagonista selectivo de M1). Se usa
menos desde la introduccin de los antagonistas de la
histamina H2 i los inhibidores de la bomba de protones.

56

Tema 12: Bloqueantes ganglionares (autoapr.)

Frmacos activos sobre les ganglios autnomos
Los agonistas nicotnicos (nAChR) afectan a los receptores ganglionares y la placa motora, pero NICOTINA y
LOBELINA (aminas terciarias) lo hacen preferentemente sobre los ganglios. Inducen respuestas perifricas
complejas (por estimulacin de ganglios autnomos simpticos y parasimpticos) que se observan al empezar a
fumar. En cambio la SUCCINILCOLINA (dos molculas de acetilcolina unidas por grupos acetilo) acta en la
unin neuromuscular, primero produciendo fasciculaciones y ms tarde bloquendola por despolarizacin
(bloqueante despolarizante) mantenida que induce una prdida de excitabilidad elctrica. En 5 minutos tras
administracin EV deja de actuar al ser hidrolizado por la colinesterasa plasmtica, excepto en individuos con
variantes genticas (1/2000) en los que la parlisis se prolonga . Se utiliza como relajante muscular en
intervenciones breves.
Los antagonistas nicotnicos (HEXAMETONIO, TRIMETAFAN) en los ganglios autnomos actan
bloqueando la trasmisin (bloqueantes ganglionares). No tienen aplicaciones clnicas en la actualidad.

Frmacos bloqueantes neuromusculares (no despolarizantes)

Son antagonistas competitivos en los receptores colinrgicos de la placa neuromuscular. La
TUBOCURARINA (principio activo del curare) es una mezcla de alcaloides. Actualmente se utilizan derivados
sintticos derivados de amonio cuaternario (mala absorcin y eliminacin rpida): PANCURONIO,
VECURONIO, ATRACURIO. Se utilizan en anestesia por va EV para producir bloqueo y parlisis muscular y
facilitar la ventilacin mecnica (los ltimos msculos en afectarse y primeros en recuperarse son los
respiratorios).

Colinesterasa y anticolestersicos
Existen dos tipos de colinesterasa:
-

Acetilcolinesterasa: unida a membrana, presente en las sinapsis colinrgicas y en LCR. Hidroliza la

Ach en la sinapsis.Mantiene la Ach plasmtica indetectable.
Butirilcolinesterasa: presente en el plasma y otros tejidos.Hidroliza la Ach. Mantiene la Ach
plasmtica indetectable.

Existen tres tipos de anticolinestersicos:

-

De accin breve: EDROFONIO

De accin intermedia: NEOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA y FISOSTIGMINA
Irreversibles: organofosforados (gases blicos gas sarn- y pesticidas), acaban produciendo
desmielinizacin.

Usos clnicos: La fisostigmina en el tratamiento del glaucoma. El edrofonio se utiliza para el diagnstico de la
miastenia gravis. La neostigmina y la piridostigmina en el tratamiento de la miastenia gravis, que es una
enfermedad autoinmune por anticuerpos circulantes contra la protena del receptor colinrgico. Se preesnta con
debilidad muscular, cansancio y prpados cados

57

Tema 13: El sistema catecolaminrgico

Estructura de las catecolaminas.

Transmisin noradrenrgica
La sntesis de transmisor implica lo siguiente:
-

L-tirosina se convierte en dihidroxifenilalanina (dopa) por la

tirosina hidroxilasa (paso limitante). La tirosina hidroxilasaexiste
slo en las neuronas catecolaminrgicas.
La dopa se convierte en dopamina por la dopa decarboxilasa.
La dopamina se convierte en noradrenalina por la dopamina hidroxilasa (DBH), ubicada en las vesculas sinpticas.
En la mdula adrenal, la noradrenalina se convierte en adrenalina
por la feniletanolamina N-metiltransferasa.

El almacenamiento del transmisor: la noradrenalina se almacena en alta concentracin en vesculas sinpticas,

junto con la ATP, la cromogranina y DBH, los cuales son liberados por exocitosis.
El transporte de noradrenalina en vesculas se produce por un transportador sensible a la reserpina. El
contenido de noradrenalina en el citoplasma es normalmente bajo debido a la monoamino oxidasa en los
terminales nerviosos.
La liberacin de transmisor se produce normalmente mediada por Ca2 + por exocitosis en las varicosidades de
los terminales. La liberacin no-exocittica se produce en respuesta a la accin indirecta de frmacos
simpaticomimticos (por ejemplo, las anfetaminas), que desplazan la noradrenalina de las vesculas. La
noradrenalina escapa a travs del recaptador 1 (transporte inverso). El recaptador 1 s ms comn que el 2, el 2
es ms rpido pero menos afn.

58

La accin del transmisor termina

principalmente mediada por el transportador de
recaptacin de noradrenalina en los terminales
nerviosos (recaptador1). El recaptador1 es
bloqueado por la cocana y los antidepresivos
tricclicos.
La liberacin de noradrenalina est controlada
por un feedback autoinhibitorio mediado por
receptores 2. La co-transmisin se produce en
muchos terminales nerviosos noradrenrgicos,
el ATP y el neuropptido Y con frecuencia se
co-liberan con NA. El ATP media la primera
fase de contraccin del msculo liso en
respuesta a la actividad del nervio simptico.

Control por feedback de la liberacin de noradrenalina. Los receptores

presinapticos alfa-2 inhiben la adenilatociclasa, produciendo una reduccin
intracelular de AMPc. El AMPc actua promoviendo el influjo de Ca2+ en respuesta
a la despolarizacin de la membrana, y por lo tanto promoviendo la liberacin de
noradrenalina y ATP.

El modo de accin de la amfetamina, una amina simpaticomimtica indirecta. La

anfetamina entra en el terminal nervioso por el recaptador 1 de la noradrenalina y
entra en las vesculas sinpticas por el transportador vesicular de monoaminas
(VMAT), intercambindose por la NA, que se acumula en el citosol.
Parte de la NA es degradada por la monoamina oxidasa (MAO) que est dentro
del terminal nervioso y alguna escapa, por intercambio con la anfetamina por el
transportador de noradrenalina, para actuar sobre receptores postsinpticos. La
anfetamina tambin reduce la recaptacin de noradrenalina por el transportador,
aumentando la accin de la noradrenalina liberada.

59

Clasificacin de adrenoreceptores
Principal clasificacin farmacolgica en subtipos y , basado originalmente en la potencia entre agonistas, y
despus en los antagonistas selectivos.
-

Los subtipos de adrenoreceptores: Todos pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a

protenas G
o dos subtipos principales de receptores , 1 y 2, cada uno dividido en tres subtipos
o tres subtipos de receptores (1, 2 y 3)

Segundo mensajeros:
o Los receptores 1 activan la fosfolipasa C, produciendo inositoltrifosfato y diacilglicerol
como segundos mensajeros
o Los receptores 2 inhiben la adenilatociclasa, disminuyendo la formacin de AMPc
o todos los tipos de receptores estimulan la adenilatociclasa(AMPc).

Los principales efectos de la activacin del receptor son los siguientes.

o Los receptores1: vasoconstriccin, relajacin del msculo liso gastrointestinal, secrecin
salival y glucogenlisis heptica
o Los receptores2: inhibicin de la liberacin de transmisor (incluida la liberacin de
noradrenalina y acetilcolina de los nervios autonmicos), agregacin de plaquetas, contraccin
del msculo liso, inhibicin de la liberacin de insulina
o Los receptores1: aumento de la velocidad y la fuerza de contraccin cardiaca
o Los receptores 2: broncodilatacin, vasodilatacin, relajacin de msculo liso visceral,
glucogenlisis heptica y temblor muscular
o Los receptores 3: lipolisis.

Receptores adrenrgicos: 1
-

2 Mensajeros:
o Fosfolipasa C; trifosfatoinositol; diacilglicerol
Efectos:
o Contraccin: m. liso de vasos sanguneos, bronquios, esfnteres digestivos, tero, esfnter
vesical, iris (m. ciliar)
o Hgado:glucogenlisis
Agonistas selectivos:
o Fenilefrina, Metoxamina
Antagonistas selectivos:
o Prazosina, Doxazosina (tots amb zosina)

Receptores adrenrgicos: 2
-

2 Mensajeros:
o AMPc por inhibicin de adenilatociclasa
Efectos:
o Contraccin/relajacin: vasos sanguneos
o Relajacin: aparato digestivo
o Islotes pancreticos: reduccin secrecin
Agonistas selectivos:
o Clonidina; Clembuterol (anabolizante ilcito)
Antagonistas selectivos:
o Yohimbina
60

Receptores adrenrgicos: 1
-

2 Mensajeros:
o AMPc por estimulacin de adenilatociclasa
Efectos:
o Corazn: Incremento de la frecuencia y de la fuerza de contraccin
Agonistas selectivos:
o Dobutamina
Antagonistas selectivos:
o Atenolol, Metoprolol (tots son olol)

Receptores adrenrgicos: 2
-

2 Mensajeros:
o AMPc por estimulacin de adenilatociclasa
Efectos:
o Dilatacin de los Bronquios
o Relajacin: ap. digestivo, tero, musculo ciliar
o Msculo esqueltico: temblor, glucogenlisis,
o Hgado: glucogenlisis
Agonistas selectivos:
o Salbutamol, Terbutalina, Salmeterol
Antagonistas selectivos:
o --------

Receptores adrenrgicos: 3
-

2 Mensajeros:
o AMPc por estimulacin de adenilatociclasA
Efectos:
o Msculo esqueltico: termogenia
o Grasa: liplisis. Termogenia
Agonistas selectivos:
o -----Antagonistas selectivos:
o ------

Regulacin del metabolismo energtico por las

catecolaminas. Los principales pasos enzimticos
afectados por receptores beta; la activacin de los
adrenoreceptores estn indicados con + y - signos,
dependiendo si son estimulan o inhiben, respectivamente.
El efecto general es movilizar el glucgeno y la grasa
almacenada para satisfacer la demanda de energa.

61

Las principales vas del metabolismo de la

noradrenalina.
La
rama
oxidativa
(catalizada por ADH) predomina, dando
VMA como el principal metabolito
urinario. La rama reductiva (catalizada por
AR) produce el metabolito menos
abundante, MHPEG, que se conjuga con
sulfato antes de ser excretado. Slo saber
que existen MAO y COMT, y que existen
otros metabolitos intermediarios que
acaban en la orina.

Los agonistas de los adrenoreceptores

Noradrenalina y adrenalina muestran relativamente poca selectividad de receptor.
-

Agonistas selectivos 1 incluyen fenilefrina y oximetazolina.

Agonistas selectivos 2 incluyen clonidina y -metilnoradrenalina. Causan una cada en la presin
arterial, en parte por la inhibicin de la liberacin de noradrenalina y en parte por una accin central. La
metilnoradrenalina se forma a partir de la metildopa como un transmisor falso, desarrollado como un
frmaco hipotensor (ahora poco utilizado).
Agonistas selectivos 1 incluyen dobutamina. Provocan mayor contractilidad cardaca que puede ser
til clnicamente, pero todos los agonistas 1 pueden causar disritmias cardiacas.
Agonistas selectivos 2 incluyen salbutamol, terbutalina y salmeterol, utilizados principalmente por su
accin broncodilatadora en el asma.
Agonistas selectivos 3 pueden desarrollarse para el control de la obesidad.

Usos clnicos de los agonistas de los adrenoreceptores:

-

Sistema cardiovascular: son ms rpidos que los glucocorticoides, por eso se usan en caso de
emergencia.
o paro cardaco: adrenalina
o shock cardiognico: dobutamina (agonista 1)

Anafilaxis (hipersensibilidad aguda): adrenalina. son ms rpidos que los glucocorticoides, por eso se
usan en caso de emergencia.

Sistema respiratorio:
o asma: agonistas selectivos del receptor 2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol, formoterol)
o descongestin nasal: gotas que contienen xilometazolina o efedrina para uso a corto plazo.
o Agonistas 1: contraccin de algunos territorios como el nasal

Indicaciones varias:
o adrenalina: con anestsicos locales para prolongar su accin
o para aturar el parto: evitar la prematuridad (salbutamol)
o agonistas 2 (por ejemplo, clonidina): para bajar la presin arterial y la presin intraocular;
como complemento durante la abstinencia de drogas en los adictos; para reducir sofocos
menopusicos; y reducir la frecuencia de los ataques de migraa. Se encuentran a nivel
presinptico en el SNC.
62

Antagonistas de los adrenoreceptores

-

Los antagonistas selectivos 1 (por ejemplo, prazosina, doxazosina, terazosina) se utilizan en el

tratamiento de la hipertensin. Impotencia e hipotensin postural son efectos no deseados.
Yohimbine es un antagonista selectivo 2. No se utiliza clnicamente.
Tamsulosina es un antagonista selectivo 1 y acta principalmente en el tracto urogenital.

Algunos frmacos (por ejemplo, labetolol, carvedilol) bloquean ambs adrenoreceptores y .

Usos clnicos de los antagonistas de los receptores

-

Hipertensin severa: antagonistas selectivos 1 (por ejemplo, doxazosina) en combinacin con otros
frmacos.
Hipertrofia prosttica benigna (por ejemplo, tamsulosina, un antagonista selectivo de los receptores
de 1).

Los antagonistas de los adrenoreceptores

-

No selectivos entre adrenoreceptores 1 y 2: propranolol, alprenolol, oxprenolol.

1 selectivo: atenolol, nebivolol.
Alprenolol y oxprenolol tienen actividad agonista parcial.

Riesgos importantes son broncoconstriccin, bradicardia y fallo cardaco (posiblemente menos con agonistas
parciales).Los efectos secundarios incluyen extremidades fras, insomnio, depresin, fatiga. Los ms selectivos
son menos broncoconstrictores, pero tienen ms efectos secundarios. Algunos muestran rpido metabolismo de
primer paso, por lo tanto poca biodisponibilidad.

Usos clnicos de los antagonistas de los receptores

-

Cardiovascular
o Angina de pecho
o Infarto de miocardio
o Disritmias
o Fallo cardaco
o Hipertensin (ahora menos utilizado)
Otras aplicaciones

Pulso cardiaco registrado continuamente en un

espectador viendo un partido de ftbol en directo,
mostrando el efecto de un antagonista de los
receptores : el oxprenolol.

Beta bloquejant

63

Frmacos que actan en los terminales nerviosos noradrenrgicos

-

Frmacos que inhiben la sntesis de noradrenalina incluyen:

o -metiltirosina: bloquea la tirosina hidroxilasa; no se utiliza clnicamente
o carbidopa: bloquea la dopa descarboxilasa y se utiliza en el tratamiento del Parkinson; no tiene
mucho efecto en la sntesis de noradrenalina.

Metildopa da lugar a un falso transmisor (metilnoradrenalina), que es un agonista potente 2, causando

un fuerte feedback inhibitorio presinptico (tambin tiene acciones centrales). Rara vez se utiliza como
agente antihipertensivo.

Reserpina bloquea la acumulacin de noradrenalina mediada por transportador en las vesculas, as

que agotan las reservas de noradrenalina y bloquean la transmisin. Eficaz en la hipertensin, pero
puede provocar una depresin severa. Clnicamente obsoleto.

Frmacos bloqueadores de neuronas noradrenrgicas (por ejemplo, guanetidina, betanidina) se

concentran selectivamente en terminales (recaptador 1) y en vesculas (transportador vesicular) y
bloquean la liberacin del transmisor, en parte por la accin local anestsica. Eficaz en la hipertensin
pero causa efectos secundarios severos (hipotensin postural, diarrea, congestin nasal, etc.), por lo que
ahora son poco utilizados.

6-Hidroxidopamina es selectivamente neurotxico para neuronas noradrenrgicas, porque es recogido

y convertido en un metabolito txico. Utilizado experimentalmente para eliminar las neuronas
noradrenrgicas, no clnicamente.

Aminas simpaticomimeticas que actuan indirectamente (por ejemplo, anfetaminas, efedrina, tiramina)
se acumulan por el recaptador 1 y desplazan la noradrenalina de las vesculas, lo que le permite
escapar. El efecto es mucho mayor si hay inhibicin de la monoamino oxidasa (MAO), que puede llevar
a una hipertensin severa tras la ingestin de alimentos ricos en tiramina por pacientes tratados con
inhibidores de MAO.

Los agentes simpaticomimeticos que actuan indirectamente son estimulantes del sistema nervioso
central. Metilfenidato y atomoxetina se utilizan para tratar el trastorno por dficit de atencin e
hiperactividad.

Frmacos que inhiben el recaptador 1 incluyen la cocana y los antidepresivos tricclicos. Los efectos
simpticos aumentan con esas drogas.

64

Esquema general del terminal nervioso noradrenrgico, mostrando sitios de accin de frmacos. MAO,
monoaminaoxidasa; MeNA, metilnoradrenalina; NA, noradrenalina.

Representacin esquemtica de los efectos cardiovasculares de infusiones intravenosas de adrenalina,

noradrenalina y isoproterenol en humanos. La noradrenalina (predominantemente agonista ) provoca
vasoconstriccin y aumento de la presin sistlica y diastlica, con una bradicardia refleja. El isoproterenol
(agonista ) es un vasodilatador, pero aumenta considerablemente la fuerza y el ritmo cardiaco. La presin
arterial media cae. La adrenalina combina ambas acciones.

65

Tema 14: Serotonina e Histamina

Serotonina (5-Hidroxitriptamina)
En el 1948, la serotonina era considerada una sustancia vasoconstrictora en el suero, pero posteriormente se
descubrieron sus efectos como neurotransmisor (SNC) y como hormona local en sistema vascular perifrico.
Actualmente sabemos que adems acta a muchos niveles distintos.

Distribucin, biosntesis y degradacin de la 5-hidroxitriptamina

La sntesis, almacenamiento y recaptacin de la serotonina son
similares a los de la noradrenalina.La serotonina (5-HT) encuentra en
tres localizaciones preferentes:
-

Intestino: clulas enterocromafines (cresta neural)

Plaquetas
SNC (mesencfalo)

El triptfano proveniente de la dieta se convierte en 5-hidroxitriptofano

por la triptfano hidroxilasa, y luego pasa a 5-HT a travs de una
descarboxilasa inespecfica. 5-HT es transportado a las clulas por un
sistema de transporte especfico.
La degradacin se produce
principalmente por la monoamino oxidasa (MAO), formando cido 5Hidroxiindolactico (5-HIAA), que es excretado en la orina.

Acciones y funciones de 5-hidroxitriptamina

Las acciones de la 5-HT son complicadas de describir por sus numerosos receptores y subtipos de receptores en
diferentes tejidos.
-

Mayor contraccin ymotilidad gastrointestinal (excitacin directa del msculo liso y accin indirecta
a travs de las neuronas entricas).
Contraccin del msculo liso de otros tejidos (bronquios, tero).
Mezcla entre constriccin vascular (directa y a travs de inervacin simptica) y de dilatacin
(dependiente del endotelio).
Agregacin plaquetaria
Estimulacin de las terminacionesnerviosas perifricas nociceptivas
Excitacin/inhibicin de las neuronas del sistema nervioso central.

66

Las funciones fisiolgicas y fisiopatolgicas se pueden clasificar:

-

En la periferia: peristaltismo, vmitos, agregacin plaquetaria y hemostasia, mediador inflamatorio,

control microvascular y sensibilizacin nociceptiva.
En el SNC: se han postulado muchas funciones, incluyendo el control del apetito, sueo, estado de
nimo, alucinaciones, comportamientos estereotipados, percepcin del dolor y vmitos.

Las condiciones clnicas asociadas con la disfuncin del sistema de la serotonina incluyen: migraa, sndrome
carcinoide, trastornos del humor y ansiedad.

Receptores de la 5-hidroxitriptamina
Hay siete 7 tipos de receptores 5-HT (5-HT1-7), que se dividen en ms subtipos por ejemplo 5-HT1 (A-F) y 5HT2 (A-C). Todos son receptores acoplados a protenas G, excepto 5-HT3, que es un canal inico regulado por
ligando.

67

Los receptores 5-HT1 se encuentran principalmente en el CNS (todos los subtipos) y en algunos vasos
sanguneos (subtipo 5-HT1D). Sus efectos, a travs de inhibicin de la adenilato ciclasa, son la
vasoconstriccin e inhibicin neuronal. Entre los agonistas especficos se incluyen sumatriptn
(utilizado en el tratamiento de la migraa) y Buspirona (utilizado en ansiedad, poco efectivo). La
ergotamina(substancia exgena) es un agonista parcial. (La terminacin tripan se refiere a agonista
5-HT1D)

Los receptores 5-HT2 se encuentran en el CNS y muchos sitios perifricos (especialmente los vasos
sanguneos, las plaquetas, las neuronas autonmicas). Sus efectos neuronales y sobre el msculo liso
son excitatorios. Algunos vasos sanguneos se dilatan por liberacin de xido ntrico de clulas
endoteliales. Los receptores 5-HT2 actan a travs de la va de trifosfato fosfolipasa C/inositol. Entre
los ligandos especficos se incluye el LSD(agonista CNS, antagonista en la periferia). Antagonistas
especficosson ketanserina, methysergide y cyproheptadine.

Los receptores 5-HT3 se producen en el sistema nervioso perifrico, sobretodo neuronas aferentes
nociceptivas, neuronas entricas y en el CNS. Los efectos son excitatorios, a travs de canales inicos
regulados por ligando. Entre los antagonistas especficos encontramos ondansetron y tropisetrn.
Los antagonistas se usan principalmente como frmacos antiemticos pero tambin pueden ser
ansiolticos.

Los receptores 5-HT4 se encuentran principalmente en el sistema nervioso entrico (tambin en el

SNC). Los efectos son excitatorios, mediante el estmulo de la adenilato ciclasa, causando mayor
motilidad gastrointestinal. Entre los agonistas especficos enconrtamos la metoclopramida (utilizada
para estimular el vaciamiento gstrico).

Poco se sabe hasta ahora sobre la funcin y la farmacologa de los receptores 5-HT5-7.

Vamos a hacer un resumen de los recptores 5-HT:

-

5-HT1: Encfalo y vasos:

o 5-HT1A estado de nimo
o 5-HT1D migraa
5-HT2: Periferia y SNC:
o 5-HT2A msculo liso y plaquetas
5-HT3: SN perifrico, n. entricas y encfalo: -rea postrema- (vmito)
5-HT4: A. digestivo: (peristaltismo)
5-HT5 5-HT6 5-HT7 : ?

Alcaloides ergticos
Estas sustancias activas son producidas por un hongo que infecta a las cosechas de los cereales y es responsable
de incidentes ocasionales de intoxicacin. Los compuestos ms importantes son:
-

Ergotamina: dihidroergotamina, utilizado en la migraa

Ergometrina: utilizado en obstetricia para prevenir la hemorragia posparto
Methysergide: utilizado para tratar el sndrome carcinoide y ocasionalmente para la profilaxis de
migraa
Bromocriptina: usada en parkinsonismo y trastornos endocrinos. NO actua sobre el sistema serotonina.

Los sitios principales de accin son receptores 5-HT, receptores de dopamina y adrenoreceptores; y actan tanto
como agonistas mixtos, antagonistas y agonistas parciales. Entre los efectos no deseados se incluyen nuseas,
vmitos y vasoconstriccin (contraindicados en pacientes con la enfermedad vascular perifrica).

68

Migraa
Se han descritos tres teoras sobre la fisiopatologa de la migraa:
-

Teora vascular: vasoconstriccin intracerebral (aura) +

vasodilatacin extracerebral
Hiptesis cerebral: depresin propagada cortical animalesHiptesis nervios sensitivos:
extracraneales + cambios
inflamatorios

Las evidencias encontradas son la excrecin urinaria 5-HIAA durante las

crisis. Muchos frmacos activos son agonistas o antagonistas de 5-HT

Frmacos utilizados contra la migraa

69

Ataque agudo: simples analgsicos: aspirina, el paracetamol con o sin metoclopramida (primperan)
para acelerar la absorcin.
- Ergotamina (agonista parcial del receptor 5-HT1D).
- Sumatriptn, zolmitriptan (agonistas 5-HT1D).

Profilaxis:
- Antagonistas de los receptores (propanolol, metoprolol).
- Pizotifeno (antagonista de los receptores 5-HT2).
- Otros antagonistas del receptor 5-HT2:
o cyproheptadine: tambin tiene acciones deantihistamnico
o methysergide: rara vez se utiliza debido a riesgos de fibrosis retroperitoneal.
Antidepresivos tricclicos (amitriptilina, por ejemplo).
- Clonidina, agonista de los receptores 2 adernrgicos.
- Antagonistas de calcio un (por ejemplo, dihydropyridines como el verapamil: el dolor de cabeza es
un efecto secundario de estos frmacos, pero, paradjicamente, puede reducir la frecuencia de los
ataques de migraa

Mediadores inflamacin
Los mediadores de la inflamacin son:
-

Histamina
Eicosanoides:
o Prostaglandinas
o Tromboxanos
o Leucotrienos
PAF
Bradicinina
xido ntrico
Neuropptidos:
o Sustancia P
o Neurocinina A
o CGRP (Pptido relacionado con el gen de la calcitonina)
Citocinas:
o Interleucinas
o Quimiocinas
o Interferones
o Factores estimulantes de colonias
o Factores de crecimiento
o TNF

Histamina
La histamina es una amina bsica, almacenada en los mastcitos y grnulos de los basfilos que es secretada
cuando C3a y C5a del sistema complemento interactan con receptores de membrana especficos o cuando el
antgeno interacta con una inmunoglobulina ligada a la membrana de la clula. La histamina produce efectos
actuando sobre los receptores H1, H2 o H3 (y posiblemente H4) en las clulas diana. Las principales acciones de
los seres humanos son:
-

Estimulacin de la secrecin gstrica (H2)

Contraccin de ms msculo liso, excepto en los vasos sanguneos (H1)
Estimulacin cardaca (H2)
Vasodilatacin (H1)
Mayor permeabilidad vascular (H1).

Si se inyecta intradrmicamente, histamina provoca la triple respuesta: enrojecimiento (vasodilatacin local),

inflamacin (accin directa sobre los vasos sanguneos) y dolor (desde un reflejo 'axn' en los nervios sensoriales
liberando un mediador pptido).

Las principales funciones fisiopatolgicas de histamina son:

-

Como estimulante de la secrecin cida gstrica (tratado con antagonistas del receptor H2)
Como mediador de reacciones de hipersensibilidad deltipo Icomo urticaria y fiebre del heno
(tratados con receptores H1 antagonistas*).
Receptores H3 se encuentran en terminales presinpticos e inhiben la liberacin de una gran
variedad de neurotransmisores.

*Los antihistamncos siempre son antagonistas H1 y dan somnolencia.

70

Usos clnicos de reacciones alrgicas de antagonistas de receptor de histamina H1

-

71

Reacciones alrgicas:
o Drogas no sedantes (por ejemplo, fexofenadina, cetirizina) se utilizan para la rinitis alrgica
(fiebre del heno) y urticaria
o Preparaciones tpicas pueden ser tiles contra picaduras de insectos
o Formulas inyectables son tiles como complemento de la adrenalina frente hipersensibilidad
severa a frmacos y tratamiento de emergencia de anafilaxis.
Antiemeticos: prevencin de mareo y otra causas de nuseas, especialmente trastornos labernticos.
Para la sedacin: algunos antagonistas del receptor H1 (por ejemplo, promethazine) son bastante
fuertes sedantes

Tema 15: Introduccin a la inflamacin y a la

inmunidad: Prostaglandinas y Leucotrienos
Reaccin inflamatoria/inmunitaria
La inflamacin e inmunidad es una respuesta defensiva frente noxas (patgenos, s. qumicas, polen). Los 5
signos de la inflamacin sondolor, calor, rubor, edema y prdida de funcin. Existen respuestas inadecuadas
frente a sustancias inocuas (hipersensibilidad) o frente a tejidos del propio organismo (autoinmunidad), donde se
produce un dao tisular con sntomas del proceso patolgico.

La reaccin inflamatoria aguda

La reaccin inflamatoria aguda se produce en los tejidos en respuesta a un agente patgeno o de otra sustancia
nociva. Por lo general tiene dos componentes: una respuestainnata no adaptable y una respuesta inmunolgica
adaptativa (adquirida o especfica). Estas reacciones son generalmente de proteccin, pero llevadas a cabo
inapropiadamente son perjudiciales. El resultado normal de la respuesta inmunolgicaser la curacin con o sin
cicatrices, sin embargo, si persiste el agente perjudicial se dar un proceso de inflamacin crnica. Muchas de las
enfermedades que requieren de tratamiento con frmacos implican fenmenos de inflamacin. Entender la
accin y el uso de frmacos inmunosupresores y anti-inflamatorios requiere comprender la reaccin inflamatoria.

Respuesta inmunitaria innata

La respuesta inmunitaria innata es la ms ms simple y antigua. Se trata de una respuesta a patrones moleculares
asociados al patgeno (PMAP) como el peptidoglucano o los lipopolisacridos. Implica:
-

Receptores Toll en clulas presentadoras de antgenos (dendrticas y macrfagos)

Citocinas proinflamatorias: TNF- y IL-1 + prostaglandinas e histamina
Leucocitos se adhieren y migran
Cascadas enzimticas proteolticas:Proteasas inactivas en su forma nativa que se activan por escisin
proteoltica. Cada componente activado activa al siguiente.
o Sistema del complemento (C1 a C9)
o Escisin enzimtica de C3

72

Fenmenos celulares:
o Mastocitos (mayoritariamente):
R para Ig E, C3a y C5a
Liberan
heparina,
leucotrienos,
PDG2, PAF
o Clulas polimorfonucleares: Moleculas de
adhesin: selectinas, ICAM, integrinas
o Clulas endoteliales vasculares: NO, PGI2,
endotelina, PAF
o Plaquetas: TXA2, PAF
o Neuronas
(minoritario):
Neuropptidos
(Neurocinina A, Sustancia P y CGRP)

La respuesta innata se produce inmediatamente a la lesin o infeccin. Comprende tanto elementos vasculares
como celulares. Los mediadores generados por clulas o por protenas plasmticas modifican y regulan la
magnitud de la respuesta.
Los macrfagos tisulares, teniendo los receptores Toll, reconocen patgenos asociados a patrones moleculares
especficos de los microorganismos y liberan citoquinas, especialmente interleuquina (IL) -1 y factor de
necrosis tumoral (TNF)-, as como varias quimioquinas. Il-1 y TNF- actan en clulas endoteliales
postcapilares venulares locales causando:
-

Vasodilatacin
Lquido de exudacin: contiene cascadas de enzimas que generan bradicinina (del kininogen) y C5a y
C3a (del complemento).
Expresin de molculas de adhesin en la superficie de la clula.

La activacin del complemento lisar bacterias. C5a y C3a estimulan a los mastcitosa liberar histamina, que
dilata las arteriolas locales. Daos en los tejidos y citoquinas estimulan la liberacin de prostaglandina I2 (PG) y
PGE2 (vasodilatadores) y leucotrienos (LT) B4 (quimiotcticos). Las citoquinas estimulan la sntesis de xido
ntrico vasodilatador, lo que aumenta la permeabilidad vascular. Usando molculas de adhesin, leucocitos se
arrastran, se adhieren y finalmente migran a travs del endotelio vascular hacia el patgeno (atrados por
quimioquinas, IL-8, C5a y LTB4), donde tiene lugar fagocitosis y la muerte del patgeno.

Respuesta inmunitaria adaptativa

La respuesta inmunolgica adaptativa (especfica, adquirida) aumenta la eficacia de las respuestas innatas. Tiene
dos fases:
-

73

Fase de induccin se les presenta un antgeno a clulas T vrgenes que tienen correceptores CD4+ o
CD8+, provocando la proliferacin:
o Linfocitos T CD8+: se convierten en T citotxicos que puede matar a las clulas infectadas
o Linfocitos CD4+ (T helper): son estimulados por citoquinas para convertirse en Th1 o Th2:
Th2: controlan las respuestas mediadas por
anticuerpos estimulando la proliferacin de los
linfocitos B, dando origen a clulas plasmticas
secretoras de anticuerpos y linfocitos B memoria.
Th1: se convierten en clulas que liberancitoquinas
que activan los macrfagos; Estas clulas, junto con
los T citotxicos, controlan las respuestas mediadas
por clulas.

Fase efectora: Depende de las respuestas mediadas por anticuerpos y por clulas.
o Los anticuerpos proporcionan:
Activacin del complemento ms selectiva .
Fagocitosis de patgeno ms eficaz.
Adhesin ms eficaz a los parsitos multicelulares, facilitando su destruccin.
Neutralizacin directa de algunos virus y algunas toxinas bacterianas.
o Reacciones mediadas por clulas:
T citotxicos CD8+ que matan clulas infectadas por virus.
Linfocitos T CD4+ que liberan citocinas que permiten a los macrfagos matar a
patgenos intracelulares (bacilo de la tuberculosis).
Clulas de memoria preparadas para reaccionar rpidamente ante un antgeno
conocido.

Inapropiadamente desplegadas, las reacciones inmunes se denominan reacciones de hipersensibilidad.

Antiinflamatorios e inmunosupresores (no la suprimen, la deplecionan) se utilizan cuando las respuestas
inflamatorias o inmunes normalmente protectoras escapan de control.

74

Mediadores inflamacin
-

Histamina
Eicosanoides:
o Prostaglandinas
o Tromboxanos
o Leucotrienos
PAF
Bradicinina
xido ntrico
Neuropptidos:
o Sustancia P
o Neurocinina A
o CGRP (Pptido relacionado con el gen de la colecistoquinina)
Citocinas:
o Interleucinas
o Quimiocinas
o Interferones
o Factores estimulantes de colonias
o Factores de crecimiento
o TNF

Mediadores derivados de fosfolpidos

Los principales mediadores derivados de fosfolpidos son los eicosanoides (prostanoides y leucotrienos) y factor
de activacin de plaquetas (PAF).

Eicosanoides
Los eicosanoides son:
- Prostanoides:
o Prostaglandinas
o Tromboxanos
- Leucotrienos
Son sintetizados de novo desde el cido araquidnico liberado directamente de fosfolpidos que contengancidos
grasos insaturados (20 C) por la fosfolipasa A2 (citoslica), o por un proceso de dos etapas que involucra la
fosfolipasa C y diacilglicerol lipasa. El paso inicial y limitante es esta liberacin cido araquidnico.
La oxidacin cataltica del araquidonato es un requisito para la produccin de eicosanoides i PAF, y tiene lugar
gracias a dos familias de enzimas:
-

75

Ciclooxigenasa (COX): conducen a la formacin de prostanoides.

Lipooxigenasa: genera leucotrienos.

Los no encuadrados en verde no son estables por lo que no pueden ser dianas farmacolgicas. Actuar sobre:
-

Via COX: PGI2, TXA2 y las PGF;D;E

Via lipoxigenasa: LTC, lipoxina i 12HETE
Via fosfolipasa A2: PAF.

Pasando de glucocorticioides y de los antagonistas del PAF. Inhibiendo Cox2 selectivamente, el TXA2
predominara y dara efecto vasoconstrictor y protrombtico, aunque no dao intestinal.

Prostanoides
El trmino prostanoide abarca las prostaglandinas y los tromboxanos. Las ciclo-oxigenasas (COXs) oxidan el
araquidonato, produciendo prostaglandinas inestables intermediarias(PG):PG2 y PGH2.
-

PGI2 (prostaciclina), predominante en el endotelio vascular, acta sobre los receptores IP, produciendo
vasodilatacin e inhibicin de la agregacin de plaquetas.
Tromboxano(TX)A2, predominante en las plaquetas, acta sobre los receptores TP, causando
vasoconstriccin y agregacin de plaquetas.
PGE2 predomina en respuestas inflamatorias y es un mediador de la fiebre (hemos de inhibirlo para
bajar la fiebre). Sus efectos principales son:
o Receptores EP1: contraccin del msculo liso del tracto gastrointestinal (TGI) y bronquial.
o Receptores EP2: relajacin del msculo liso vascular, bronquial y del TGI.
o Receptores EP3: inhibicin de la secrecin cida gstrica, aument la secrecin mucosa
gstrica, contraccin del tero embarazado y del msculo liso del TGI, la inhibicin de
lipolisis y de la liberacin de neurotransmisor autonmica.
PGF2acta sobre los receptores FP, que se encuentran en el msculo liso uterino (y otros) y el cuerpo
lteo, produciendo la contraccin del tero y luteolisis (en algunas especies).
PGD2: es una forma derivada de los mastcitos y acta sobre los receptores DP, causando
vasodilatacin e inhibicin de la agregacin de plaquetas.
76

Cicloxigenasa (COX)
La ciclooxigenasa convierte el araquidonato en prostanoides (prostaglandinas i tromboxanos). Es inhibida
por los AINEs. Tiene dos isoformas:
-

Cox-1: constitutiva, sntesis de prostanoides reguladores de la homeostasis

Cox-2: inducida por estmulos inflamatorios. Deberamos utilizar un frmaco que slo inhiba Cox-2,
pero la aspirina inhibe a las 2 y por ello destroza mucosa intestinal.

La mezcla de eicosanoides difiere en las distintas clulas:

-

Plaquetas: predomina TXA2

Endotelio vascular: predomina PGI2

Usos clnicos de los prostanoides

-

Ginecolgicas y obsttricas:
o Interrupcin del embarazo: gemeprost o misoprostol (un anlogo e prostaglandina
metablicamente estables (PG))
o Induccin del parto: dinoprostona o misoprostol (en Espaa no tanto)
o Hemorragia posparto: carboprost. (Para producir contraccin)
Gastrointestinal:
o Para evitar lceras asociadas con el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides:
misoprostol (uso en Espaa bsicamente para esto)
Cardiovascular
o Para mantener la permeabilidad del conducto arterioso hasta la correccin quirrgica en ciertas
malformaciones congnitas del corazn: alprostadil (PGE1).
o Para inhibir la agregacin de plaquetas durante hemodilisis: epoprostenol (PGI2),
especialmente si la heparina est contraindicada
o Hipertensin pulmonar primaria: epoprostenol
Oftlmica:
o Glaucoma de ngulo abierto: latanoprost en gotas oculares.

Leucotrienos
Palabra viene de leucos (sintetizados en leucocitos) y trienos (grupo de tres dobles enlaces). Sintetizados a
partir del araquidonato procesado por las lipoxigenasas 5, 12 y 15.Se hallan en:
- Pulmn
- Plaquetas
- Mastcitos
- Leucocitos

77

La 5-Lipoxigenasa oxida el araquidonato a cido 5-hydroperoxyeicosatetraenoic (5-HPETE), que se convierte en

leucotrieno (LT) LTA4. Este, a su vez, se puede convertir en cualquier LTB4 o a una serie de aductos del
glutatin, los leucotrienos cisteinilos LTC4, LTD4 y LTE4.
-

LTB4, actuando sobre los receptores especficos, provoca:

o Adhesin.
o Quimiotaxis y activacin de clulas polimorfonucleares y monocitos.
o Estimula la proliferacin y produccin de citocinas de macrfagos y linfocitos.

LTB4 es un mediador importante en todo tipo de inflamacin

-

Los leucotrienos cisteinilos causan:

o Contraccin del muscular bronquial
o Vasodilatacin en la de mayora vasos, pero vasoconstriccin coronaria.

Su mezcla es el SRS-A (sustancia anafilctica de reaccin lenta: mastcitos y basfilos) importante en el

asma.

PAF (factor de activacin plaquetario)

PAF se deriva de precursores de fosfolpidos por fosfolipasa A2 (citoslica),
dando lugar a lyso-PAF, que luego es acetilado dando PAF.PAF es liberado de
las clulas inflamatorias activadas por fosfolipasa A2 y acta sobre receptores
especficos en las clulas de destino. Sus acciones farmacolgicas incluyen:
-

Vasodilatacin
Aumento de la permeabilidad vascular
Quimiotaxis y activacin de leucocitos (especialmente los eosinfilos)
Activacin y agregacin de plaquetas
Contraccin del msculo liso.

PAF est implicado en hipersensibilidad bronquial y en la fase tarda del asma.

78

Bradicinina
La bradicinina es un nonapptido cortado de un -globulina plasmtica, el kininogen, a travs del enzima
calicrena (endonucleasa). Se convierte por cininasa I en un octapptido BK1-8 (des-Arg9-BK) y queda
inactivado por la cininasa II (angiotensina) en el pulmn. Inhibiendo cininasa II se producen acumulacin de la
sustancia produce tos (ya lo estudiaremos).
Acciones farmacolgicas:
-

Vasodilatacin (depende en gran medida el xido ntrico clulas endoteliales y prostaglandina I2)
Mayor permeabilidad vascular
Estimulacin de las terminaciones nerviosas del dolor
Estimulacin de transporte inicoepitelial y de la secrecin defluido en las vas respiratorias y tracto
gastrointestinal
Contraccin del msculo liso intestinal y uterino.

Citocinas
Son polipptidos liberados durante la inflamacin que regulan la accin de las clulas del sistema inmune e
inflamatorio. Incluyen:
-

Interferones
Interleucinas (hasta 70)
Factor de necrosis tumoral (TNF)
Factores de crecimiento
Quimioquinas
Factores de estimulacin de la colonia.

Utilizando mecanismos autocrinos o paracrinos y mecanismos no endocrinos, ejercen efectos complejos en los
leucocitos, clulas endoteliales vasculares, mastcitos, fibroblastos, clulas madre hematopoyticas y
osteoclastos, controlando la proliferacin, diferenciacin y activacin.
-

79

Interleucina (IL) -1 y TNF-: son importantes citoquinas inflamatorias primarias que inducen la
formacin de otras citoquinas.
Interfern (IFN)- y IFN: tienen actividad antiviral
o IFN-: se utiliza como complemento en el tratamiento de infecciones virales (sobretodo
hepticas).
o IFN-: tiene uan importante funcin inmunoreguladora y se utiliza en el tratamiento de la
esclerosis mltiple.
o IFN: no es diana farmacolgica, es un mediador de la inflamacin frente parsitos.

Tema 16: Antiinflamatorios y antirreumticos

AINEs
Los AINEs tienen 3 acciones, derivadas de la supresin de la sntesis de prostanoides en clulas inflamatorias
mediante la inhibicin de la ciclooxigenasa (COX) -2 isoforma del cido araquidnico COX.

Una accin antiinflamatoria: la disminucin de la prostaglandina E2 y la prostaciclina reduce la

vasodilatacin y el edema. No se reduce la acumulacin de clulas inflamatorias.
Un efecto analgsico: la disminucin de la sntesis de prostaglandinas significa menos sensibilizacin
en las terminaciones nerviosas nociceptivas a mediadores inflamatorios como la bradicinina y la 5hidroxitriptamina.
Un efecto antipirtico: la IL-1 libera las prostaglandinas en el SNC, donde elevan el punto establecido
en el hipotlamo para el control de temperatura, lo que causa la fiebre. Los AINEs evitan esto. Algunos
ejemplos importantes son la aspirina, el ibuprofeno, el naproxeno, la indometacina, el piroxicam y el
paracetamol.
Algunos ejemplos pueden ser: diclofenaco y aceclofenaco (de tipo fenilacetato), ibuprofeno y
naproxena (de tipo propionato).

80

Selectividad del frmaco para COX

COX-1 y COX-2 comparten un tnel hidrofbico donde los frmacos no selectivos pueden unir-se a un residuo
de serina. A parte la COX-2 contiene un sitio de unin hidrofbico (side pocket) donde se unen especficamente
los frmacos selectivos para COX-2.

Los frmacos acabados en coxib son muy

selectivos para COX-2 y por tanto producen
menos efectos GI negativos. Pero como
contra, se tiende a un efecto vasoconstrictor y
protrombtico debido al desequilibrio entre la
prostaciclina (que disminuye) y el
tromboxano (que aumenta). En cambio, los
poco selectivos para COX-2, producen ms
efectos GI negativos pero menos a nivel
cardiovascular.

Efectos generales no deseados de los AINEs

81

Dispepsia, nuseas y vmitos. Pueden producirse daos gstricos en consumidores crnicos, con
riesgo de hemorragia. La causa es la supresin de las prostaglandinas gastroprotectivas en la mucosa
gstrica.
Reacciones de la piel. Mecanismo desconocido (alergia).
Insuficiencia renal reversible. Visto principalmente en personas con funcin renal comprometida
cuando se inhibe la vasodilatacin mediada por la prostaglandina compensatoria E2.
'Nefropata asociada a los analgsicos'. Esto puede ocurrir tras una larga y continua alta dosis de
AINEs (por ejemplo, paracetamol) y a menudo es irreversible (hacen falta aos para que se desarrolle).
Trastornos hepticos, depresin de la mdula sea. Relativamente poco comn.
Broncoespasmos. Visto en asmticos 'sensibles a la aspirina'.

Usos clnicos de los AINEs

Para analgesia (por ejemplo, dolor de cabeza, dismenorrea, dolor de espalda, metstasis seas, dolor
postoperatorio):
o uso a corto plazo: aspirina, el paracetamol o el ibuprofeno
o dolor crnico: drogas ms potentes y duraderas (por ejemplo, el diclofenaco (ms selectivo
para COX-1, por lo tanto ms lesivo), o el naproxeno (menos selectivo para COX-1)
o Para reducir la necesidad de analgsicos narcticos (por ejemplo, Ketorolaco).
Para efectos antiinflamatorios (por ejemplo, la artritis reumatoide y relacionados con trastornos del
tejido conectivo, la gota y trastornos de los tejidos blandos).
o Tenga en cuenta que hay importantes variaciones individuales en la respuesta clnica a los
AINEs y una considerable e impredecible preferencia del paciente para un frmaco (de vida
media larga) en lugar de otro.
Para bajar la temperatura (antipirticos): el paracetamol.

Aspirina
La aspirina (cido acetilsaliclico) es el AINE ms antiguo. Acta de manera irreversible (por eso dosis bajas
perduran en el tiempo) inactivando ambas ciclooxigenasas COX -1 y COX-2, unindose a un residuo de serina.

Adems, la aspirina inhibe la agregacin plaquetaria y su importancia clnica principal ahora es en el

tratamiento del infarto de miocardio. Muy buen antiagregante, ya que plaqueta que toca pierde su
capacidad de agregarse.
Se administra por va oral y es rpidamente absorbida; el 75% se metaboliza en el hgado.
La eliminacin sigue una cintica de primer orden con dosis bajas (vida media 2 horas) y una cintica
de saturacin con altas dosis (vida media durante 15 horas).
Efectos no deseados:
o Con dosis teraputicas: alguna hemorragia gstrica (generalmente leve y asintomtica) es
comn. Potencialmente riesgo peligroso de hemorragia (acenocumarol).
o Con grandes dosis (3-5 g/dia): vrtigos, sordera y tinnitus ('salicilismo'); una alcalosis
respiratoria compensada puede ocurrir.
o Con dosis txicas (por ejemplo, suicidio): puede producirse una acidosis respiratoria no
compensada con acidosis metablica, especialmente en los nios. La aspirina ha sido
vinculado con una encefalitis postviral que provoca una insuficiencia heptica grave en los
nios (sndrome de Reye), causa de la prohibicin de la aspirina infantil.

Paracetamol
El paracetamol tiene acciones analgsicas y antipirticas potentes pero unos efectos antiinflamatorios ms bien
dbiles. No se considera un AINE.
Puede actuar a travs de la inhibicin de una isoforma de la ciclooxigenasa (COX) especfica del sistema
nervioso central como COX-3, aunque esto no es concluyente. Es administrado por va oral y metabolizado en el
hgado (vida media 2-4 horas).

Dosis txicas (ms de 10 g) causan nuseas y vmitos, a continuacin, despus de 24-48 h, se produce
un dao heptico potencialmente fatal (irreversible si no se acta rpido) por la saturacin de las
enzimas de conjugacin normales, provocando que el frmaco sea convertido por oxidasas a N-acetilp-benzoquinona imina. Si este metablito no es inactivado por la conjugacin con el glutatin, este
reacciona con protenas celulares y destruye la clula.
Los agentes que incrementan el glutatin (acetilcistena intravenosa o metionina oral) pueden prevenir
el dao heptico si se administran pronto.
82

Gota

Metabolopata: aumento de la concentracin plasmtica de cido rico tanto por sntesis excesiva o por
excrecin insuficiente.
Episodios intermitentes de artritis debido al depsito de los cristales.
Respuesta inflamatoria debido a cininas, complemento, plasmina y IL-1.
Acumulacin local de neutrfilos.

Frmacos utilizados en la gota

Para tratar un ataque agudo:

o Los AINEs tienen accin antiinflamatoria y reducen el dolor
o La colchicina reduce la migracin de leucocitos en las
articulaciones. EL frmaco empieza a actuar, a partir de varias
administraciones (puede provocar nuseas, vmitos,
diarreas).
Para la profilaxis:
o El allopurinol inhibe la sntesis de cido rico
o El probenecid aumenta la excrecin de cido rico.
La utilizacin de los frmacos para la profilaxis no debe iniciarse hasta
que se haya resuelto el ataque agudo.

Frmacos antirreumticos

Estos comprenden los AINEs, frmacos antirreumticos que modifican la enfermedad (DMARDs) y
agentes anticitocinas.
o DMARDs: (paran la evolucin de la enfermedad, por ejemplo el reuma crnico)
incluyen sulfasalazina, metotrexato (un antagonista del folato), compuestos de oro,
cloroquina (un antipaldico), penicilamina y azatioprina (un inmunosupresor)
son frmacos de accin lenta y pueden mejorar los sntomas y reducir el proceso
inflamatorio
retrasan el progreso de la enfermedad pero no la detienen totalmente.
o Los agentes anticitocinas (infliximab, etanercept, adalimumab) se utilizan en la enfermedad de
Crohn (enfermedad inflamatoria del intestino) y la artropata psorisica, as como en la artritis
reumatoide.

DMARDs

83

Sulfasalazina (sulfamida + 5-aminosaliclic)

Sales de oro (auriotiomalato y auranofina)
Penicilamina
Hidroxicloroquina (4-aminoquinolina)
Metotrexato (antifolato)
Azatioprina (interferencia sntesis purinas)

Anticitocinas

Infliximab: anti TNF alfa

Adalimumab: anti TNF alfa
Etanercept: anti TNF alfa
Anakinra: anti IL 1
Basiliximab: anti IL 2
Daclizumab: anti IL 2

Inmunosupresores

La proliferacin clonal de linfocitos T-helper puede reducirse mediante la inhibicin de la

transcripcin de interleucina IL-2: ciclosporina, tacrolimus y glucocorticoides actan de esta
manera.
o La ciclosporina y el tacrolimus se administran oralmente o por va intravenosa; el efecto
adverso ms comn es la nefrotoxicidad.
La sntesis de ADN es inhibida por:
o azatioprina, a travs de su metabolito activo mercaptopurina
o micofenolato mofetilo, a travs de la inhibicin de la sntesis de purinas de novo.
La transduccin de las clulas T se puede bloquear por basiliximab y daclizumab, que son
anticuerpos monoclonales contra la cadena del receptor IL-2.

Usos clnicos de los inmunosupresores

Para suprimir el rechazo de rganos trasplantados y tejidos (rin, mdula sea, corazn,
hgado, etc.)
o Para suprimir la enfermedad de injerto contra husped en el trasplante de mdula sea
o Para tratar condiciones autoinmunes: prpura trombocitopnica idioptica, algunas formas de
anemia hemoltica, algunas formas de glomerulonefritis, miastenia gravis, lupus eritematoso
sistmico, artritis reumatoide, la psoriasis y la colitis ulcerosa.
La terapia de enfermedades autoinmunes implica a menudo utilizan una combinacin de
glucocorticoides y agentes citotxicos.
Para el trasplante de rganos o mdula sea, la ciclosporina generalmente se combina con un
glucocorticoide, una droga citotxica o una inmunoglobulina antilimfocitaria.
o

84

Tema 17. Anestsics

Introducci:

s en operacions quirrgiques perqu el pacient estigui inconscient i que no senti dolor

Afecten principalment al SNC: analgsia, son, relaxaci muscular i abolici de reflexes, amnsia,
inconscincia i hipnosi (reversible)
A dosis altes pot produir depressi cardiovascular, parlisi respiratria i mort
Grups danestsics:
o Inductors intravenosos
o Manteniment inhalats
o Locals (incidir noms en una petita zona)

Anestsia general: components

1.

2.

3.

4.

Premedicaci:
o Ansioltic per reduir la ansietat del preoperatori: diazepam
o Per reducci de la bradicrdia/secrecions dorigen parasimptic: atropina, escopolamina
o Relaxants musculars per una bona intubaci: atracuri
Per la inducci de lanestsia (efecte rpid):
o Barbitrics: tiopental
o No barbitrics: propofol o ketamina
Per mantenir lanestsia defecte ms sostingut: inhalats
o xid nitrs
o Halot
o Enflur
o Isoflur
Per combatre els efectes postoperatoris:
o Aniemtics (per combatre nusees i vmits): metoclopramida
o Anelgsics (pel dolor): morfina

Mecanisme dacci:
-

85

Teoria lipdica: correlaci Meyer-Overton: La potncia de lanestsic s proporcional a la seva

solubilitat lipdica
coeficient de partici oli/aigua. Com ms lipoflic sn els anestsics, ms potents:
es dissolen a les bicapes lipdiques de les cllules:
o Fan expandir la membrana
o Fan que la membrana sigui ms fluida

Teoria proteica: interacci amb els canals inics: interaccionen amb els lpids i amb les protenes. Pot
ser:
o A nivell de la inhibici dels receptors excitatoris (glut, ACH, 5HT)
o A nivell de la facilitaci dels canals inics inhibidors (GABAA, glicina, potassi de 2 poros,

TREK) en els dominis hidrfobs de les protenes dels canals)

Aquesta teoria va evolucionar en conixer els components dels aminocids. Els a.a hidrofbics formen
butxaques hidrofbics amb un ambient lipoflic on podran unir-se i actuar els anestsics, bloquejant aquesta
butxaca i fent la protena no funcional.

Estadis de lanestsia
1.
2.
3.
4.

Analgsia: no hi ha dolor, per hi ha conscincia i reflexes.

Excitaci i eufria: ni hi ha dolor, no hi ha conscincia, per hi ha reflexes involuntaris (desinhibici)
Anestsia quirrgica: no hi ha ni dolor, ni conscincia ni reflexes.
Parlisis medullar: es perd tot control respiratori, motor, fallo cardac i mort.

Efectes sobre el SNC (sobre les sinapsis nervioses)

1.
2.
3.

Disminuci de lalliberaci de neurotransmissor (disminueix el calci presinptic)

Disminuci de lacci dels neurotransmissors sobre els receptors
Disminuci de lexcitabilitat postsinptica (sobre els receptors als que shan pogut unir els
neurotransmissors)
Al perdre la conscincia tamb es perd la memria. Es bloquegen les fibres que van del tlam al crtex
cerebral (els inputs sensorials) i tamb bloquegen el hipocamp. A mida que saugmenta la concentraci
de lanestsic, hi ha ms zones del cervell afectades.

Efectes sobre els sistemes respiratoris i cardiovacular

-

La majoria dels anestsics:

o Depressi cardiovascular: del miocardi i dels vasos sanguinis (vasodilataci).
o Depressi respiratria: excepte el xid nitrs i la Ketamina
Els anestsics halogenats: disrtmies per increment de catecolamines en sang

86

Tipus danestsics
1. Anestsics inhalats:
-

Propietats:
o Inducci i recuperaci rpides
o Molcules petites liposolubles
o Utilitzats en el manteniment de lanestsia.

Concentraci: La concentraci dun gas en una barreja de gasos s proporcional a la pressi parcial.
Els gasos en lalvol estan en equilibri amb els gasos en soluci en la sang (la concentraci alveolar
sexpressa com a pressi parcial o % del gas total).

MAC (mnimum alveolar concentration): Concentraci alveolar mnima (%) que indueix anestsia
(mesura de potncia) en el 50% dels pacients.

Aspectes farmacocintics
Qu determina la velocitat dinducci/recuperaci dun anestsic?
-

Propietats de lanestsic:
o Coeficient de partici sang:gas (determina la solubilitat en sang)
Velocitat: quanta menys solubilitat en sang, menys temps de inducci/recuperaci
(ms velocitat).
o Coeficient de partici oli:gas (determina la solubilitat en greix)
Potncia: com ms soluble en ambient lipdics, ms costar dexcretar lanestsic, i
per tant, ms temps de recuperaci
(Exemple: halot i metoxiflur produeixen una resaca ms perllongada)

Factors fisiolgics que determinen la velocitat i la potncia:

o Velocitat de ventilaci alveolar (respiraci)
o Despesa cardaca (VM)

Aquests anestsics entren i surten pels pulmons (inhalats)

Tenen una baixa solubilitat en sang, per tant, sassoleix rpid lequilibri perqu la quantitat que passa a
sang necessria per assolir una pressi parcial determinada s menor (amb poques respiracions,
saconsegueix lequilibri)

Metabolisme i toxicitat dels anestsics

Sn metabolitzats al fetge, i produeixen uns metablits, que poden ser actius i/o txics.
-

Cloroform: produeix radicals lliures al fetge: hepatotxic

Metoxiflur: 50% metabolitzat a oxalat i fluor: toxicitat renal
Halot (ms important): el 30% s convertit en bromur, cid trifluoroactic: hepatotxic

El principal collectiu afectat per aquestes toxicitats eren els treballadors de la salut, per tant, ara es fan mesures
de prevenci (circuit tancat).
ter (dietil ter):
- Explosiu
- Irritant
- Potent
- Analgsic i relaxant muscular
- Provoca nusees i vmits postoperatoris
87

Halot:
-

Inhalat,no explosiu, no irritant

Molt liposoluble
No analgsic
Vasodilatador
Hepatotxic (pels metablits fluoroacetilats), relaxaci uterina, hipotensi

xid nitrs:
- Inhalat, no explosiu
- Baix coeficient de partici sang:gas (poc temps dinducci i recuperaci)
- Analgsic (estadi I) en parts i extraccions dentals
- No anestsic
- Hipxia per difusi. Abans se li ha dadministrar oxigen al pacient perqu lxid nitrs no desplaci
loxigen i no hi hagi hipxia
- Gas del riure.
- Normalment el barregen amb algun altre component (amb halot)
- Pot produir leucopnia i anmia megaloblstica en administraci prolongada.
Flurans:
- Menys txic que lhalot
- Versions millorades
Lhalot (hepatotxic) sha anat millorant cap a enflur (no hepatotoxicitat, per produeix epilpsia), cap a
isoflur (no hepatotxic, no epilpsia, per irritabilitat en les vies aries), cap a desflur i sevoflur (no produeix
res de lo anterior).

2. Anestsics intravenosos
-

Inductors de lanestsia molt rpids (20 seg.aprox), usats en combinaci amb els inhalats, fcil
dadministraci (no mascareta), sedaci, neuroprotecci, no t antdot
El seu efecte s a curt termini i en una exposici llarga costen deliminar:
o Tiopental (sobre receptor GABAA): barbitric molt liposoluble, no analgsic, inductor
danestsia (resaca prolongada), acci rpida (20 segons), durada 5-10 minuts, estret marge
teraputic, provoca depressi respiratria i necrosi local si sextravasa fora dels vasos.
o Etomidat: Inducci rpida, metabolitzaci rpida, no analgsic, poca depressi respiratria i
cardiovascular/ efectes adversos: moviments involuntaris en la inducci, nusea i vmit
postoperatori, supressi adrenal.
o Propofol: Molt lipoflic, es mant (no necessita inhalats), gran agent anestsic. Efectes
adversos: hipotensi, bradicrdia, hiperlipidmia
o Ketamina: Antagonista dels receptors de NMDA (excitador). Produeix una anestsia
dissociativa (catatonia, amnsia, analgsia per no prdua de la conscincia) i allucinacions,
augment del ritme cardac i la pressi sangunia, hipertensi intracranial.
o Midazolam: Benzodiazepina (actua sobre receptor GABAA, preoperatria (diazepam), per
endoscpies (no cal estar dormit del tot), no depressi respiratria, recuperaci prolongada,
amnsia. T antdot: Antagonista (Flumanezil).

88

3. Anestsics locals
Frmacs que bloquegen limpuls dolors en una regi del cos sense prdua de la
conscincia. s un procs reversible i no produeix efecte residual en la fibra nerviosa.
Mecanismes dacci:
- Lanestsic actua en els canals de sodi dels nduls de Ranvier, els bloqueja i
no es pot despolaritzar la cllula i no es donar un potencial dacci.

Tenen un millor efecte quan les fibres nervioses sn ms primes. Els

anest sics locals actuen en les fibres A i C, que sn nociceptives i
simptiques

Tcniques dadministraci:
- Tpica: mucoses
- Infiltraci: Terminals nervioses, sutures, cirurgia menor
- Bloqueig nervis: cirurgia, odontologia
- Espinal. Espai subaracnoidal
- Epidural: Bloqueig arrels espinals

Caracterstiques farmacocintiques
Els anestsics locals estan formats per una amina i un anell aromtic, units amb amida o enlla ster. Sn bases
dbils parcialment ionitzades a pH fisiolgic (7,4 en sang).
-

sters: Cocana, procana, tetracana, benzocana

/ Hidrolitzats en el plasma per colinesterases /
Metabolisme produeix cid paraaminobenzoic
(PABA) que sha associat a reaccions allrgiques.

Amides: Lidocaina, mepivacaina, prilocaina,

bupivacana / metabolitzades en el fetge a derivats
inactius / ms estables i duraci ms prolongada
que els sters / poques reaccions allrgiques.

Factors que afecten lactivitat de lanestsic oral:

- Efecte del pH: La forma no ionitzada penetra la membrana i bloqueja els canals de sodi voltatge
depenent. Aix doncs, ms activitat a pH alt (perqu estar menys ionitzada)i menys a pH baix (com els
teixits inflamats).
- Liposolubilitat: Correlaci directe amb potncia i velocitat de linici del tema (lagent ms liposoluble
penetra en el nervi ms rpid i sn necessries menys molcules).
- Vasoconstricci: Disminueix la taxa dabsorci vascular/ freqent associaci anestsic-adrenalina (els
anestsics locals fan vasodilataci per inhibici del SNSimptic)

89

Ordre de bloqueig funcional:

- Dolor, fred, calor, tacte, pressi profunda, motor (recuperaci en ordre invers).
Toxicitat dels anestsics locals:
- Hipersensibilitat: Poc freqent, no creuada
- Estimulaci SNC: Inquietud, tremolor, convulsions,
depressi. (exemple: cocana produeix eufria per
inhibici de la recaptaci de monoamines)
- Cardiovascular: Depressi miocrdica, vasodilataci
(la cocana produeix vasoconstricci, hipertensi i
augment de la FC)
- Sobredosis
- Injecci accidental en vena o artria.

Usos (no cal saber):

MATERIAL SUPLEMENTARI (diapos)

90

Tema 18: Opiacis

Resum penjat al campus: Analgsicos opiceos
Los opiceos son sustancias capaces de producir efectos parecidos a los de la morfina. Entre ellos
difieren no slo en su especificidad por los receptores opiceos (, , ) sino tambin en su eficacia
sobre ellos lo que implica que existan agonistas puros, agonistas parciales y antagonistas. En cuanto
a su mecanismo de accin, aunque aun no se conoce exactamente, si se ha demostrado que actan
sobre las protenas G inhibiendo la adenil ciclasa y sobre algunos canales inicos. Sus acciones
farmacolgicas son muy diversas afectando al sistema nervioso central, aparato digestivo, respiratorio
y cardiovascular bsicamente. Su principal efecto secundario es la depresin respiratoria. Aparte de
la morfina hay que sealar entre otros analgsicos opiceos la diamorfina, codena, dihidrocodena,
fentanilo, sulfentanilo, metadona y tramadol. En cuanto a los antagonistas opiceos los dos ms
importantes son la naloxona y la naltrexona.

Resum del Rang-Dale i diapos:

Bases neurofisiolgiques del dolor

El dolor s una experincia sensorial i emocional desagradable, que s secundria, coexisteix o pot
donar lloc a una lesi tisular. Pot produir-se sense una causa somtica.
El dolor ms difcil de tractar, s aquell que est causat per una lesi enceflica o nerviosa
(neuralgia). Shan de distinguir dos components en aquest cas:
- Neurona aferente nociceptiva perifrica que sactiva al rebre lestmul (fascicle espino-talmic)
o Fibres C: lentes i amielniques
o Fibres A: Rpides
- Mecanismes central a partir del qual lestmul aferente provoca la sensacin de dolor.

Modulaci de la via nociceptiva

-

91

Dolor agut: Estmul nociu excessiu i breu que provoca una sensacin intensa i desagradable.
Dolor crnic: Alteracions de la via fisiolgica normal que pot desencadenar:
o Hiperalgesia: Augment de la quantitat de dolor associat a un estmul nociu lleu.
o Alodinia: Dolor per un estmul no nociu.
o Dolor espontani: Sense cap estmul
El motiu pel qual hi ha hiperalgesia i alodinia s per la sensibilitzaci de les fibres
nociceptives perifriques (per acci de bradicinina o PGE) o per una facilitaci central de
la transmissi a la ME i tlam.
Dolor neuroptic: Dolor crnic intens, que no depn de la lesi tisular, que est causat per
una malaltia que afecti la via sensitiva.
o Accidents cerebrovasculars, esclerosis mltiple, neuropatia diabtica, infeccin per
herpes zster.
o s difcil de controlar amb analgsics convencionals.

Classificaci dels frmacs analgsics

-

No opiacis: AINES, altres analgsics-antitrmics

Opiacis

Analgsics opiacis
El terme opioide saplica a qualsevol substncia, endgena o sinttica, capa de
produir efectes similars a la morfina i que es bloqueja amb antagonistas com la
naloxona.
El opio s un extracte del suc de la planta Papaver somniferum. A partir
daquest opio es feia una tintura que posteriormente ha perms sintetitzar
morfina, codena, narcotina, papaverina.
Aspectes qumics de Opio:
Cont molts alcaloids relacionats amb la morfina i tamb papaverina que s un
relaxant del msculo llis.

Anlegs de la morfina
Substncies semblants a la morfina i que es sintetitzen a partir della.
- Agonistes purs: major part dels frmacs morfnics: morfina, diamorfina (herona).
o Agonistes dbils: codena
- Agonistes parcials: nalorfina, levalorfano, valorfina, pentazocina
- Antagonistes: Naloxona, naltrexona

Receptors opioides
Hi ha tres tipus de receptors opioides: , , (units a protena G).
- : Responsable dels efectes analgsics i dalgun dels seus efectes adversos (depressi
respiratria, euforia, sedaci, dependncia).
Sn ms importants a la periferia per tamb podrien contribuir en la sedaci.
Contribueixen en lanalgsia a la ME i interv en la sedaci i disforia (ansietat,
alucinacions).
Tots els receptors opioides estan relacionats amb la protena G (inhibeix adenilato ciclasa) per
tamb tenen efectes sobre canals inics:
- Obertura de Canals de potassi: hiperpolaritzaci.
- Inhibici de Canals de calci depenents de voltatge.
Redueixen lexcitabilitat de la neurona de transmissi, lalliberament de neuropptids (substncia P,
pptid relacionat amb el gen de la calcitonina) i potencien lacci inhibitria central (encfal) sobre les
neurones de la ME.

92

Accions farmacolgiques de la morfina:

-

Accions sobre el SNC:

o Analgsia
o Eufria
o Nusees i vmits
o Depressi respiratria
o Depressi del reflex de la tos
o Miosi
Altres accions:
o Aparell digestiu: Disminuci de la motilitat intestinal (estrenyiment)
o Alliberament dhistamina: Urticria, Picor
o Aparell respiratori: Broncoconstricci
Accions perifriques:
o Aparell circulatori: hipotensi i bradicardia
o Efecte immunodepressor
(Contraindicacions)
o Depressi respiratria aguda
o Pancreatitis aguda
o Fallo renal (acumulaci de morfin-6-glucurnid)

Aspectes farmacocintics:
-

En ladministraci per via oral, labsorci de morfina i derivats s variable.

Per casos de dolor agut: Via intravenosa o intramuscular
Per casos de dolor crnic: Via oral
La majoria experimenten un considerable metabolisme de primer pas (fetge)
Semivida plasmtica: 3-6 hores
Inactivaci principal al fetge
Excreci per via renal

Avantatges dels preparats dalliberaci sostinguda:

-

Mantenen uns nivells plasmtics constants i sostinguts.

Disminueixen lefecte del primer pas heptic
Reducci de la freqncia i magnitud de la dosi a administrar
Menor incidencia i gravetat defectes indesitjables
Associats a millor qualitat de vida.

Altres analgsics opicis (agonistes)

-

Diamorfina (herona):
o Ms liposoluble que la morfina
o Durada dacci ms curta
Codena:
o Analgsia menor (10% menys) que la morfina
o Antitusgena i antidiarreica
Dihidrocodena: Molt semblant a codena
Fentanil i sulfentanil:
o Potents per de curta durada
o Utilitzats en anestsia
Metadona: Utilitzada en el tractament substitutiu a ladicci per morfina i herona.
Tramadol: Pel dolor postoperatori

Antagonistes opicis:
-

93

Naloxona:
o Primer antagonisme pur
o Rpida inhibici dels efectes de la morfina i derivats
o Tractament de la depressi respiratria causada per opicis.
Naltrexona: Acci ms prolongada que la naloxona.

Tema 19. Introduccin al SNC. GABA

Neurotransmisin en el SNC:
Noradrenalina:
- Estimula / aumenta:
o El sistema de recompensa
o El humor y un buen estado de nimo
o Mantenernos despiertos
o La presin arterial (centros vasomotores)
Dopamina:
- Estimula / aumenta:
o Sistema de recompensa
o Control motor
o Un exceso, puede causar un comportamiento anormal
- Inhibe
o Regulacin hormonal (prolactina): Per aix els antipsictics que bloqueixen el receptor D2 de
la dopamina provoquen tumefaccin mamria i secrecci lctica.
Serotonina (5-hidroxitriptamina):
- Estimula:
o Humor
o Sueo
o Un exceso causa alucinaciones
- Inhibe
o Transmisin sensorial
Acetilcolina:
- Estimula:
o Aprendizaje
o Memoria
o Coordinacin motora
Histamina:
- Estimula:
o Viglia
o Funcin vestibular
GABA (cido gamma-aminobutrico)/glicina (a la ME): aminocidos transmisores inhibidores
Glutamato y aspartato: aminocidos excitadores (epilepsia)
Pptidos: opioides
- Estimula los sistemas de recompensa
- Inhiben el dolor
Otros: adenosina
- Inhibe la vigilia y el centro respiratorio

94

Requisitos para que una molcula sea considerada un neurotransmisor:

-

Presente en la neurotransmisin
Sintetizada por la misma neurona
Ha de ser liberada como resultado de una orden especfica (no se libera espontneamente)
A travs de receptores especficos en la postsinapsis influir selectivamente en la neurona postsinptica.

Los aminocidos transmisores tienen la funcin de condicionar a la neurona para que est ms sensibilizada
(excitadores) o menos sensibilizada (inhibidores) a la accin de otros neurotransmisores.

Metabolismo:
-

En el SNC, el glutamato se sintetiza a partir de la glucosa a travs del ciclo de Krebs o a partir de la
glutamina sintetizada por las clulas gliales y captada por las neuronas.
El GABA se forma a partir de glutamato por accin de la descarboxilasa del cido glutmico (GAD),
una enzima que slo existe en las neuronas que sintetizan GABA.
El GABA se destruye por transaminacin donde se transfiere un grupo amino al cido a-oxolglutrico
(forma glutamato) y se forma cido succnico. Esta reaccin esta catalizada por la GABA transaminasa
(puede estar inhibida por la Vigabatrina que se utiliza en el tratamiento de la epilepsia).

Foto que muestra la interrelacin entre

GABA y glutamato. El GABA se forma a
partir de glutamato y el glutamato se forma a
partir de GABA.

El GABA acta como neurotransmisor inhibidor en varias vas del SNC. Es secretado por interneuronas cortas
que se encuentran en el sistema nigroestriado y tambin en la sustancia gris
Esquema del sistema nigroestriado en la enfermedad de Prkinson. El GABA se encuentra en este sistema
(nigroestriada), y tambin en la substancia gris. El GABA no son cadenas largas, sino neuronas intercaladas que
conectan dos vas de neurotransmisin.

95

Cmo influye en GABA negativamente sobre la cadena dopaminrgica:

-

Receptores presinpticos: GABA-B

Receptores postinpticos: GABA-A (mayoritariamente) o GABA-B

El GABA en la presinapsis intenta disminuir la liberacin de dopamina, y en la postsinapsis intenta impedir la

despolarizacin.

Receptor GABA-A:
-

Acoplado a canal de cloro.

Pentmeros constituidos en su mayor parte por tres subunidades (alfa, beta, gamma)
Es siempre postsinptico
Al aumentar la permeabilidad al cloro, disminuye la capacidad de despolarizacin de la clula (de la
neurona postsinptica)
Agonista: Muscimol (alucingeno derivado de un hongo, la amanita muscaria)
Antagonista: Biculina (provoca convulsiones y se utiliza experimentalmente por modelo de epilepsia)

Receptor GABA-B:
-

Puede ser pre o postsinptico. Es un receptor acoplado a protena G (inhibicin de la adenilato ciclasa).
El presinptico provoca un cierre de los canales de calcio, con lo que disminuye la liberacin del
neurotransmisor que regule (ej. disminucin Dopamina)
El postsinptico provoca una apertura de los canales de potasio, sale el potasio y se crea un estado de
hiperpolarizacin, que dificulta la despolarizacin de la clula.
Agonista: Baclofen (se utiliza en la clnica para tratar los espasmos sobretodo en pacientes parapljicos
con lesiones medulares y tambin se utiliza para las distonas -tics-). El Bachofen s ms lipoflico que
el GABA y puede travesar la barrera hematoenceflica.
Antagonista: Faclofen (provoca convulsiones, uso experimental)

96

Receptor GABA-A: Modelo.

-

Gran complexo glicoproteico con canal de cloro en el medio y al menos 3 subunidades (es pentmero):
o . eceptor para las benzodiacepinas. (benzodiacepinas: frmacos sedantes, hipnticos). Tiene
una regin 1 y una regin 2 dependiendo de la regin del cerebro donde est situado.
o . eceptor para el A A
o . eceptor para barbitricos
Receptor con actividad constitutiva propia: en ausencia del ligando endgeno, tiene cierta actividad
(tiene el canal de cloro un poco abierto en estado de reposo cuando el GABA no interacciona con l).
o Cuando el GABA interacciona con l, el canal se abre.
o Con la administracin de benzodiacepina, el receptor sufre un cambio conformacional en la
parte de unin al GABA, haciendo que haya una mayor afinidad del GABA con el receptor y
se abre an ms el canal de cloro.
o Con la administracin de un antagonista de GABA (Biculina), ocupa el receptor y no deja que
se una el GABA, y se vuelve a una situacin de reposo, con el poro un poco abierto. Dado que
receptor est en situacin de reposo durante un tiempo, se dan convulsiones con estos
frmacos.
o Se encontraron molculas fisiolgicas que se unen tambin al receptor benzodiacepnico (alfa)
Agonistas:
Benzodiacepina
Endocepinas: agonistas del receptor benzodiacepnico. Provocan una
sedacin y hacen que se una el GABA, como las benzodiacepinas.
Agonista inverso:
-carbolinas: agonistas inversos. Provocan ansiedad. Hacen que se cierre el
canal y no se pueda unir el GABA y provocan un efecto opuesto al del
agonista.
Antagonista:
Flumacenil: es el antdoto en caso de intoxicacin por benzodiacepinas o carbolinas. Tiene mucha ms afinidad sobre el receptor benzodiacepnico. El
receptor nicamente depende de GABA.

Preguntas examen:
-

97

Las benzoacepinas:
o Aumentan el nmero de canales de cloro que se abren? S
o Pueden abrir directamente el canal de cloro? NO, necesitan el GABA
o Necesitan el GABA para actuar? S. En absencia del GABA no funcionan
o Aumentan los niveles de GABA? NO
o Hace algn efecto que se parezca a los fenmenos tpicos de hiperpolarizacin y
despolarizacin? NO

Tema 20.Seminario: Benzodiacepinas

Se utilizan para:
- Ansilisis (provocan calma, sedacin). Es un ansioltico (mayor uso)
- Hipnosis/anestesia
- Relajante muscular
- Antiepilptico

Hacen disminuir la ansiedad. Es un estado fisiolgico que tiene aspectos positivos dentro de sus lmites (mejor
concentracin). Si se sobrepasan los lmites normales de la ansiedad, se tiene estrs y se puede llegar a una
crisis de angustia y ataques de pnico.
Las ansiedades que se tratan son las patolgicas, que intervienen con las funciones como dormir, descansar
Como hipnticos se utilizan porque la mayor causa insomnio es la ansiedad. La eficacia como hipntico se
valora por:
-

El tiempo que se tarda en conciliar el sueo (cuando menos tiempo tardemos en dormir, ms eficaz)
Aumento total del tiempo del sueo (cuantas ms horas de sueo, ms eficaz)
Escalas de calidad del sueo (subjetivas)
Electroencefalograma: se miran las ondas de la fase REM (fase de los sueos). Los hipnticos acortan
esta fase (efecto negativo), pero las benzodiacepinas son las que acortan esta fase menos, sin llegar a
provocar una sensacin de no haber descansado.

Cmo se valora la eficacia como ansioltico:

-

Escalas subjetivas
Prueba de respuesta galvnica cutnea: mide la conductividad elctrica de la piel a travs de la
produccin de sudor (detector de mentiras). Cuanta ms ansiedad, ms sudoracin.

Es el psicofrmaco ms recetado.
Dibujo con su estructura: anillo benzeacepnico: 7 elementos, 2 nitrgenos y un doble enlace.

98

La benzodiacepinas se clasifican segn la vida media:

-

Corta: Es para insomnios de difcil conciliacin (hipnticas, sedantes). Vm de 2-4 horas.

o Midazolam (dormicum)
o
olpidem (receptor 1): No es una benzodiacepina pero acta en el mismo lugar).
Intermedia: es para insomnios de fcil despertar (gente mayor) y para tratar la ansiedad. Vm de 8-12
horas
o Lorazepam (orfidal)
o Alprazolam (trankimazin): nica BZD que tiene efectos antidepresivos
Larga: tratamiento de la ansiedad y tambin anticonvulsionante (epilepsia) Vm de 20-40 horas.
o Diazepam (valium)
o Clorazepato (tranxilium)
o Clonacepam (rivotril)

Adems, para la gente con insomnio, se les recomiendo vida saludable y no hacer siesta.
Hasta el ao 60 se usaban slo barbitricos, pero luego se encontraron las BZD, porque los barbitricos son
depresores no selectivos del SNC. Actan potenciando el GABA. Actualmente sobretodo se utilizan como
anestsicos y en el tratamiento de la epilepsia. Todos los frmacos que actan deprimiendo el SNC (alcohol,
opiceos, barbitricos), siguen una curva en la que:
-

De dosis pequea a mayor dosis

1. Desinhibicin
2. Ansilisis
3. Sedacin
4. Hipnosis
5. Coma
6. Muerte

Sin embargo, las BZD no siguen la curva recta, sino que en un momento se aplanan y es difcil que lleguen a una
dosis letal. Esto ocurre porque las BZD necesitan el GABA para funcionar, y por mucha dosis de BZD que haya,
el GABA se agotar y no habr sobredosis con facilidad, en cambio los barbitricos pueden abrir el canal de
cloro sin necesitar el GABA, por lo que pueden causar una sobredosis fcilmente.
A pesar de esto, una mezcla de BZD con otro depresor o alcohol puede ser letal.

Otros aspectos de diferente toxicidad:

-

99

Los barbitricos generan tolerancia de tipo farmacocintico (son inductores enzimticos que aumentan
los sistemas oxidativos, como los citocromos P450 y aumentan el metabolismo de los frmacos que se
administran conjuntamente con ellos).
Las BZD tambin tienen tolerancia, pero de origen farmacodinmico (cambios en los receptores que
modifican la respuesta), por lo que los pacientes tendrn que aumentar la dosis con el tiempo
Tanto los barbitricos como las BZD generan dependencia fsica y psquica. Puede aparecer sndrome
de abstinencia, por lo que se recomienda que el tratamiento con BZD sea limitado en el tiempo (3-4
meses mximo), y al dejar de tomar la medicacin debe ser un paro gradual.
o Tratamiento del sndrome de abstinencia: hacer una retirada gradual del medicamiento, con
dosis intermitentes y muy largo en el tiempo. Se podra dar buspirona (es un agonista parcial
de la serotonina 5HT1A), pero es demasiado suave como para evitar este sndrome. Los
antidepresivos tardan unas 3 semanas en hacer efecto, por lo que tampoco serviran.
Las BZD producen tambin una potenciacin de otros receptores y una amnesia antergrada (del
momento en que se toma en adelante).
Hay que tener en cuenta el estado de desinhibicin producido por estos depresores del SNC, como las
BZD, por lo que puede haber pacientes que tengan accidentes por este estado de desinhibicin.

Resumen de hipnticos y ansiolticos:

-

Hipnticos:
o BZD
o
olpidem (se une al receptor 1 del GABA)
o Barbitricos
o Hidrato cloral (parecido barbitricos)
o Antihistamnicos H1 (se dan en nios para alergias, mareos...). Como efecto adverso provocan
somnolencia, por lo que se aprovecha este efecto adverso para recetarlo como hipntico, pero
su calidad de sueo no es muy buena porque provocan sensacin de resaca tras el sueo
(disminucin fase REM).
Ansiolticos
o BZD
o Buspirona (agonista parcial del receptor de la serotonina 5HT1A). No es hipntico ni depresor,
as que no generara dependencia, pero es poco efectivo, tarda semanas en actuar, por lo que se
usa para ansiedades muy leves.
o Antidepresivos. Se administran para ataques de pnico y ansiedad que cursa con fobias
(agarofobia, claustrofobia)
o -bloqueantes. No son del todo ansiolticos, lo que tratan es la sintomatologa vegetativa que
acompaa la ansiedad (taquicardia, sudoracin, temblor de las manos)

Benzodiacepinas como relajantes musculares: tiles tanto para las ansiedades afectivas, (contractura muscular
por ansiedad) y para las no-afectivas (contracturas no producidas por la ansiedad sino que actuan a nivel del
SNC).
-

Se da el diacepam y el tetracepam (myolastan)

Efectos secundarios durante el uso teraputico de BZD: somnolencia, confusin, amnesia, trastornos de la
coordinacin, deterioro de habilidades manuales (conduccin), potencian el efecto depresor de alcohol.

100

Tema 21. Antidepresivos

La depresin es el trastorno afectivo ms frecuente y que puede oscilar entre un cuadro leve y la depresin grave
(psictica). La depresin es una causa importante de discapacidad i de muerte prematura.
Sntomas:
- Emocionales: Apata, pesimismo / baja autoestima, sentimiento de culpa / prdida de motivacin,
indecisin.
- Biolgicos: Pensamiento y accin lentos / prdida de la libido / trastornos del sueo y prdida apetito.
Tipos:
- Unipolar: Oscilaciones del estado del nimo siempre en la misma direccin es decir, depresin nica.
- Trastorno Bipolar: Depresin alternada con mana (Euforia, entusiasmo exagerado, exceso de
confianza, impulsividad, impaciencia, agresividad)

Teoras de la depresin:

101

1.

Teora de las monoaminas: a partir de la observacin del efecto de la Reserpina, un frmaco que
produca depresin como efecto secundario (deplecionaba las vesculas presinpticas de NA), por lo
que una falta de neurotransmisores daba un estado de depresin. Los inhibidores de la MAO aumentan
la disponibilidad de neurotransmisor.
- La NA es metabolizada por la MAO-A y MAO-B a NA aldehdo, que a partir de la
COMT pasa a MOPEG
- La 5-HT a travs de la MAO-A pasa a un aldehdo, que a travs de un aldehdo
deshidrogenasa pasa a 5-HIAA (5-hidroxiindolactico: importante este metabolito
porque se ha encontrado que est disminuido en la depresin).
Figura que muestra que este metabolito est disminuido aun despus del tratamiento, por
lo tanto, hay poca correlacin.

2.

Hiptesis neuroendocrina: La gente deprimida tiene un aumento de la corticoliberina (CRH) en el

hipotlamo y ACTH en la hipfisis y aumento de cortisol (el cortisol tiene como efecto adverso la
depresin). Esta teora se ha ligado con la de las monoaminas diciendo que la falta de las monoaminas
descontrola este eje hipotlamo-hipofisario.

3.

Hiptesis de la neurodegeneracin: se ve que hay una retraccin (prdida de neuronas) del cerebro en
la zona del hipocampo y en el crtex prefrontal, y va empeorando a medida que hay recadas. Esta
teora viene reforzada porque la terapia elecroconvulsiva (electroshock) se cree que acta a travs de
mecanismos de neurogeneracin (favorece la neurognesis) y revierte este estado de
neurodegeneracin.

Antidepresivos.
Se divide en 2 grandes grupos:
-

Inhibidores de la MAO (IMAO): inhiben la MAO y aumentan la vida media de la NA y de la

serotonina
Antidepresivos tricclicos: inhiben el sistema de recaptacin (inhibiendo los transportadores) y as
se mantiene el neurotransmisor de forma activa durante ms tiempo.

Evolucin de la sinapsis durante el tratamiento + frmacos atpicos

Cuando aparecieron los antidepresivos atpicos, no inhiben la MAO ni la recaptacin. No se sabe su mecanismo
de accin (debe haber mecanismos complementarios). Se cuestion el efecto de los frmacos que inhiben la
recaptacin:
-

No todos los frmacos que inhiben la recaptacin tienen un efecto antidepresivo:

o Cocana y anfetamina: inhiben la recaptacin y no mejoran el estado de nimo
No se entiende que los IMAO produzcan un efecto muy potente, porque la MAO es una enzima
secundaria, no muy importante.
El efecto bioqumico del mecanismo de accin (la inhibicin de la MAO y la de la recaptacin)
ocurren en el momento que se da el medicamento, pero la mejora del humor aparece unas semanas
ms tarde, por lo que se cree que debe haber mecanismos de actuacin ms lentos que
complementaran estos iniciales y explicaran este efecto tardano. (pregunta examen)

Observacin 1: en sinapsis de serotonina. Hay 3 estados de la sinapsis: en el momento de la depresin, en el

momento que se da el frmaco y en el momento de la mejora:
-

En el momento de la depresin:
o Menos neurotransmisin
o Mayor nmero de receptores postsinpticos (respuesta de acomodacin de la sinapsis para
aprovechar las pocas molculas de neurotransmisor que hay)
En el momento de la administracin de frmaco:
o Hay ms neurotransmisor por el bloqueo farmacolgico, pero no hay respuesta.
o Se recupera la movilidad muscular y puede provocar riesgo de suicidio
En el momento de la mejora (15 das despus del antidepresivo tricclico)
o Hay neurotransmisor como en el momento de administracin del frmaco, pero hay una
disminucin del nmero de receptores postsinpticos. Se cree que hasta que no se
normaliza la sinapsis de forma global, no se produce una mejora.

Observacin 2: en sinapsis de NA:

-

En el momento de la depresin:
o Aumento de los receptores 2 presinpticos que disminuyen la liberacin de NA por
feedback negativo.
En el momento de dar el frmaco:
o Aumenta el nmero de NA por bloqueo de receptor 2 presinptico por antidepresivo
atpico
En el momento de mejora:
o
ay una disminucin de los receptores 2 presinpticos

Por lo tanto, los atpicos puede que inhiban los receptores presinpticos o faciliten la neurognesis.

102

Antidepresivos (hay que saberlos)

-

103

Tricclicos:
o Efectos adversos: Tienen toxicidad, causan visin borrosa, sequedad de boca, retencin
urinaria (bloqueo muscarnico) / somnolencia y sedacin (cuando bloquean el receptor
H1) y potencian otros depresores como el alcohol, los barbitricos, AINES. Producen
hipotensin (bloqueo adrenrgico alfa; se explica slo por su efecto central sobre los
centros vasomotores del bulbo raqudeo). / Riesgo de arrtmias cardacas por bloqueo del
canal de potasio HERG.
o Indicacin: Indicados en depresin endgena (no hay causas exgenas que la expliquen),
moderada o grave.
o Intoxicacin: En caso de sobredosis (es frecuente porque muchos depresivos tienen
tendencia al suicidio), hay una exageracin de bloqueo colinrgico con un cuadro de
intoxicacin neurolgica con excitacin, depresin respiratoria, coma y muerte.
o Imipramina
o Clomipramina
o Amitriptilina
Selectivos de la recaptacin de NA: slo inhiben la recaptacin. Son como los tricclicos.
o Reboxetina
Selectivos de serotonina (ISRS). Slo inhiben la recaptacin. Aumentan el humor.
o Efectos adversos: Tienen menos efectos adversos que los anteriores.
o Indicacin: Se indica en depresin moderada y es menos efectivo en las depresiones
graves. Se puede dar en estados de ansiedad y en TOC. Tienen menos efectos
anticolinrgicos que los tricclicos, menos efectos cardiotxicos y es poco sedante (puede
causar insomnio y disfuncin sexual).
o Fluoxetina (prozac)
Atpicos:
o Mirtazapina
IMAO-A y IMAO-B. Los primeros bloquean A y B + Son irreversibles. La MAO-A y B tambin
metaboliza la tiramina, que favorece la liberacin de NA en la presinapsis, por lo que con un
IMAO hay ms NA suelta (por efecto del bloqueo y aumento de tiramina).
o Efectos adversos: anticolinrgico (menos que los tricclicos pero ms que la fluoxetina),
insomnio, intranquilidad, aumento del apetito y aumento de peso e hipotensin (como los
tricclicos), efecto tiramnico o del queso (crisis hipertensiva que cursa con cefalea intensa
palpitante que puede llegar a hemorragia cerebral. Esta reaccin se debe a una reaccin
con los alimentos que contienen tiramina, los fermentados, queso, vino por lo que los
pacientes que toman IMAO no pueden tomar estos medicamentos).
Fenelcina
IMAO-A. interesa inhibir la MAO-A selectivamente de forma reversible porque inhibe la
serotonina. No se puede mezclar con tricclicos porque dan reaccin hipertensiva, no se pueden
mezlcar con ISRS porque causan reaccin serotoninrgica (hipertermia, colapso cardiovascular y
rigidez muscular)
o moclobemida

Dieta y depresin:
-

Se recomienda que tomen alimentos con triptfano

(huevos, carnes, lcteos, frutos secos)
No se pueden tomar alimentos con tiramina
(embutido, quesos, vinos)

Terapia electroconvulsiva:
-

Depresin grave (con ideas suicidas)

El paciente lo tolera bien
Mecanismo de accin: neurognesis?
Efectos adversos: confusin y prdida de memoria

Frmacos estabilizadores del nimo:

Litio
El Litio (tambin se utilizan antiepilpticos con menos efectos secundarios): controla las oscilaciones entre el
humor depresivo y el manaco (trastorno bipolar):
-

Litio y carbamacepina (antiepilptico): tratamiento de fondo profilctico para el trastorno bipolar

Litio y antipsictico: tratamiento de fondo para la mana.

Es un catin monovalente. Penetra por los canales inicos simulando el Na. Entra pero no puede salir de la clula
(porque la ATPasa de sodio y potasio no puede) y afecta el sistema de transmisin de seal (se cree que causa
inhibicin de la formacin de inositol trifosfato y AMPc).
Se administra en forma de carbonato de litio
Efectos adversos: nuseas, vmitos, diarrea, afectacin
renal (retiene sodio), poliuria, aumenta el tamao del
tiroides, aumento de peso.

Cuadro final chuleta a groso modo.

-

Triccicos y electroshock para depresiones

graves
Tricclicos (amitriptilina) para sedacin
ISRS (fluoxetina): estimulacin

IMAO: rebeldes

104

Tema 22. Alteraciones del movimiento.

Epilepsia y Parkinson
Epilepsia
Afecta al 0.05% de la poblacin. No hay una causa conocida
normalmente, pero puede ser debida a una lesin del cerebro (tumor,
traumatismo). Debe haber un foco iniciador con neuronas lesionadas, que
reaccionan fcilmente a estmulos, emitiendo descargas neuronales de
frecuencia elevada que se propagan a neuronas sanas, que se comportan
como focos secundarios que propagan y amplifican estas descargas. Estas
neuronas sanas adems generan mecanismos de automantenimiento sobre
el foco iniciador, que mantendr estas descargas.
Este fenmeno recuerda al efecto del Glutamato sobre el receptor NMDA,
que genera despolarizaciones de larga duracin (das, semanas) y por ello
se cree que el Glutamato est involucrado. Se ha encontrado Glutamato
elevado alrededor del foco iniciador. Si se inyecta NMDA en un animal,
se le provoca una crisis epilptica, y si la inyeccin es prolongada, se le
crea un foco iniciador.
La epilepsia no se puede curar, pero se puede evitar la aparicin de crisis repetidas. Conforme hay crisis, hay
ms focos (y ms focos provocan ms crisis).
-

Pasado:
o Barbitricos: sedantes
o Hidantonas: parecidas a los barbitricos, pero no son sedantes, por lo que el enfermo puede
seguir una vida normal.
Presente:
o Facilitadores GABA, BZD
Futuro:
o Antagonistas del Glutamato

(Todos estos frmacos son an dianas teraputicas para la epilepsia).

Clasificacin de antiepilpticos segn su mecanismo de accin (hay que saberla).

105

Facilitadores del GABA:

o BZD (clonacepam). Ausencias y Diacepam para estado epilptico
o Barbitricos (fenobarbital). Varias excepto ausencias
o Vigabatrina (inhibidor de la GABA transaminasa, que degrada el GABA. Con este frmaco, se
hace que la vida media del GABA sea mayor y que no se forme glutamato). Muy eficaz.
o Valproato sdico (como la vigabatrina pero menos eficaz). Gran mal y ausencias.
o Tiagabina (inhibe la recaptacin del GABA)

Bloqueantes de Sodio
o Hidantonas (fenitoina). Gran mal
o Carbamacepina. Gran mal
o Valproato Na
o Lamotrigina

Bloqueantes de los canales de calcio (no se sabe si este es el mecanismo por el que actan sobre la
epilepsia)
o Etosuximida (canales T). Ausencias
o Gabapentina (canales L)

Mecanismo desconocido (todos lo son parcialmente)

o Felbamato

Crisis de epilepsia:
-

Crisis generalizadas: afectan a todo el cerebro. Tipos:

o Gran mal (es la ms conocida). Prdida de consciencia, convulsiones, salivacin, peligro de
autolesin (morderse la lengua)
o Pequeo mal o ausencias. Crisis menos graves pero ms frecuentes. No hay prdida de
consciencia, hay prdida de memoria, no hay convulsiones pero hay movimientos automticos
(masticacin).
Crisis parciales: slo se afecta una zona del cerebro. Se traducen en contracciones musculares o
conductas psicomotoras.
Estado epilptico: hay convulsiones continuamente y puede acabar con la vida del paciente.

Prediccin experimental de la indicacin (modelos experimentales):

-

Electroshock a las ratas. Los frmacos que protegen contra el electroshock son los que protegen
contra el gran mal.
o Fenitona
o Carbamazepina
o Fernobarbital (poco)
o Valproato sdico
Cardiazol a las ratas. Los frmacos que protegen contra el cardiazol son los que protegen contra el
pequeo mal.
o Clonacepam (BZD) (segunda eleccin en la clnica)
o Etosuximida
o Fenobarbital (pero no se puede dar en clnica)
o Valproato sdico
106

Parkinson
La malaltia de Parkinson s un transtorn progressiu del moviment que afecta fonamentalment els ancians. Els
seus smptomes fonamentals sn.
-

Tremolor de reps, que sacostuma a iniciar a les mans i tendeix a disminuir amb lactivitat voluntria.
Rigidesa muscular, detectable com una resistncia major als moviments passius de les extremitats.
Hipokinsia, supressi dels moviments voluntaris deguda en part a la rigidesa muscular i en part a una
inrcia inherent del sistema motor.

Els pacients parkinsonians caminen amb una marxa caracterstica en la que arrosseguen els peus. Els resulta
difcil inicarla, per un cop ho fan no poden canviar de direcci ni aturar-se rpidament. La malaltia de
Parkinson sovint sassocia amb demncia, probablement perqu els processos degeneratius no es limiten als
nuclis de la base, sino que tamb afecten altres parts de lencfal. Alguns frmacs produeixen smptomes
similars, com ara els que redueixen la quantitat de dopamina a lencfal (reserpina) o els bloquejants dels
receptors dopaminrgics (clorpromacina).
La malaltia de Parkinson afecta els nuclis de la base, i sassocia a una prdua de neurones dopaminrgiques a la
substncia negra i a la degeneraci de les terminacions nervioses a lestriat. Els smptomes de la malaltia noms
apareixen quan a lestriat disminueix la quantitat de dopamina fins al 20-40% de la normal.

La dopamina no traviesa la BHE, por lo que se recurri a la Levo

Dopa, que es liposoluble y la puede atravesar. Slo un 5% de L-Dopa
pasaba al SNC, por lo que se administr la Levo Dopa junto con un
inhibidor de la Dopa decarboxilasa (carbidopa), que es un inhibidor
perifrico y acta sobre el 95% que se queda en la periferia. A pesar
de esto, hay una va alternativa a travs de la COMT que produce el
paso de L-Dopa a metildopa. Para evitar esto, se administra
entacapona, un inhibidor de la COMT.
La Levo Dopa + Carbidopa se administran siempre, pero la Levo
Dopa produce vmitos, discinesia (movimientos raros), hipotensin
por lo que se puede administrar adems:
-

Un inhibidor de la MAO-B (selegilina), que trata de reducir que la dopamina pase a metabolito
oxidado.
Tambin se puede dar domperidona (acta sobre el receptor), que trata de reducir la dopamina suelta
en la periferia.
Tambin se pueden dar agonistas dopaminrgicos, como la bromocriptina, que se unen a los
receptores D1 y D2.

Estos frmacos sirven para cuando an hay neuronas, pero cuando la neurodegeneracin es muy grande, se
le pueden dar shocks

Hiptesis del Prkinson: no est relacionada con la aterosclerosis, hay slo un

pequeo grupo hereditario, est relacionado con el ambiente. Se ha demostrado que
el MPTP o el paraquat puede estar involucrado.
-

107

MPTP: sustancia qumica usada para mezclar con herona, que causaba
Prkinson. Es un modelo experimental usado para reproducir el
Prkinson.
Paraquat

Tema 23. Antipsicticos y psicoestimulantes

Antipsicticos:
Frmacos que se usan para el tratamiento de la esquizofrenia, una enfermedad que afecta a un 1% de la
poblacin.

Esquizofrenia
-

Enfermedad polignica y hereditaria (en cierta medida). Tiene una gran influencia ambiental. Se
presenta en la juventud (20-30 aos) y es crnica.
Debuta con un cuadro psictico y tendencia al aislamiento, poca higiene
personal, alteracin de la comunicacin (monosilbico) y un aumento de la
suspicacia (ve segundas intenciones a todo). Presenta pensamientos de
megalomana (estar en la vida por una razn especial) y de complot contra l. El
rasgo ms importante son los delirios y alucinaciones (voces).
Sintomatologa:
o Positiva: alucinaciones
o Negativa: prdida cognitiva y afectiva.
Evolucin de la enfermedad: La enfermedad evoluciona
con una atrofia del cerebro y aumento del ventrculo central
por una prdida de la masa enceflica. Estas prdidas
afectan sobretodo a:
o Lbulo central
o Lbulo temporal
o Amgdala e hipocampo (alucinaciones)

Teoras sobre el origen de la esquizofrenia:

- Teora dopaminrgica: se debe a un aumento del sistema
dopaminrgico. Esta teora se basa en que si se administra
anfetamina a un animal, le aumentar la dopamina. Si se le
administra adems agonistas D2 (apomorfina y
bromocriptina) desarrolla un comportamiento anmalo, que
se puede remediar con antagonistas dopaminrgicos. Esta
teora se ha reformulado y tiene dos vas:
o Hiperfuncin del sistema dopaminrgico, que a
travs del sistema mesolmbico da lugar a las
alucinaciones (por un aumento de dopamina sobre
el receptor D2)
o A travs del sistema mesocortical hay una
hipofuncin dopaminrgica, sobre los receptores
D1, dando esta sintomatologa negativa (prdidas cognitivas y afectivas).

108

Teora sobre los receptores de glutamato. Hay una disminucin de glutamato. Si se bloquea el
receptor de glutamato NMDA con antagonistas (fenciclidina, ketamina), causa alucinaciones y
trastornos del pensamiento.
Teora sobre serotonina. Hay un aumento de serotonina. El LSD, parecido a la serotonina, causa
alucinaciones.
Teora sobre el neurodesarrollo. a partir de resultados experimentales: si una rata madre est
embarazada y se le crea un estrs al final del embarazo, puede dar a individuos con cuadros de
esquizofrenia. Se cree que en las fases finales del embarazo hay una migracin de las neuronas, que
parece quedar bloqueada con el estrs.

Mecanismo de accin de los antipsicticos:

Bloqueo dopamina, serotonina, muscarnicos, histamina y NA ().
Antipsicticos tpicos (primera generacin) para sintomatologa positiva (+). Efectos adversos: trastornos
motores extrapiramidales (parkinsonismo farmacolgico: Para remediarlo, se administra benztropina, un
antagonista de los receptores muscarnicos).
- Clorpromacina
- Haloperidol (primeros episodios). Actualmente muy usado.
- Clopentixol
Antipsicticos atpicos (segunda generacin) para sintomatologa positiva (+) y negativa (-). Efectos
adversos menores, pero son menos efectivos que los de primera generacin para las alucinaciones. Adems,
producen otros efectos adversos, relacionados con el sndrome metablico (hipercolesterolemia, diabetes,
aumento de peso)
- Risperidona
- Olanzapina
- Amisulpiride
- Clozapina
Este grupo de frmacos actan bloqueando los neurotransmisores:
- Tpicos: bloqueo de receptor D2
- Atpicos: menos afinidad sobre D2 (por eso hay menos
trastornos motores) y aumento de afinidad para receptor de
serotonina, D3 y D4.

109

Bloqueo de receptores
Bloqueo de D2
- A nivel del mesolimbo provoca una disminucin de la sintomatologa positiva
- A nivel del estriado: causa los sndromes extrapiramidales
- A nivel tuberohipfisis: aumento de la secrecin de prolactina.
- A nivel mesocortical (bloqueo con autoceptores D2, que slo actan a nivel del mesocortical): ayuda a
reducir la sintomatologa negativa
Bloqueo de D3 y D4
- Reduccin de la sintomatologa negativa (bloqueo del D4)
agranulocitosis

Clozapina. Efecto adverso: Leucopenia y

Bloqueo de la serotonina: causa un aumento del apetito causando obesidad (olanzapina) y depresin
(risperidona).
Bloqueo de H1: sedacin
Bloqueo de receptor muscarnico: visin borrosa, sequedad de boca, restreimiento
: hipotensin ortosttica

Efecto neurolptico: neurolepsia-catalepsia

Efecto neurolptico de los antipsicticos: sensacin de sedacin, quietud emocional, indiferencia emocional. A
dosis elevadas la sedacin es grande pero no se entra en coma, como mucho en un estado de catalepsia (sedado
pero consciente). A veces se dan antipsicticos antes de intervencin quirrgica para provocar esta
tranquilidad.

Psicoestimulantes
Estimulantes del SNC:
-

Estimulantes respiratorios (analpticos) y convulsionantes:

o No modifican la funcin mental, slo actan a nivel del tronco del encfalo sobre los centros
respiratorios y vasomotores.
o A dosis elevadas provoca convulsiones.
o Doxapram: nico en uso. Se aplica para insuficiencia respiratoria aguda. Tiene una amplia
dosis teraputica (cuesta que cause convulsiones) y se elimina rpidamente.
o Estricnina. Antagonista de la glicina. Veneno tpico porque bloquea los receptores del
transmisor inhibidor (glicina)
o Bicuculina. Antagonista GABA-A
o Cardiazol. Es un modelo convulsionante para la epilepsia (pequeo mal)

110

MDMA:Metilenodioximetamfetamina

Estimulantes psicomotores
o Modifican la funcin mental y la conducta: excitacin y euforia
o Anfetaminas y familia (MDMA o xtasis), cocana
Mecanismo de accin (esquema) de las anfetaminas: inducen la liberacin de
dopamina y NA e impiden la recaptacin de NA, dopamina y serotonina.
La cocana inhibe la recaptacin de dopamina y NA
Efectos de las anfetaminas y cocana:
Anorexia
Euforia / excitacin, exceso de confianza
Hiperactividad
Reduccin cansancio fsico (deportistas) y mental (mejora en las tareas
mecnicas)
Conducta estereotipada (movimientos repetitivos): sobretodo con las
anfetaminas
Efectos adversos:
El aumento de NA (sobretodo para la cocana) puede provocar aumento de la
presin arterial, arrtmias, insuficiencia cardaca e infarto de miocardio.
El aumento de la dopamina produce ansiedad y psicosis anfetamnica.
El aumento de la serotonina puede dar alucinaciones
Este aumento de todo puede dar un agotamiento de los neurotransmisores (se
le llama tristeza entre semana)
Una sobredosis puede provocar muerte sbita. Causas:
o Cardaca
o Hipertermia corporal, que causa rabdomiolisis: destruccin de la
musculatura, que libera mioglobina de la sangre que produce una
insuficiencia renal aguda.
Dependencia y tolerancia
Uso:
Anfetaminas:
o TDAH: Trastorno de Dficit de Atencin y Hiperactividad
o Narcolepsia
o No obesidad
Cocana:
o Anestsico en oftalmologa
Abuso
Anfetaminas: droga recreativa (MDMA-xtasis), dopaje deportivo, smart
pills (concentracin mental)
Cocana: droga recreativa
o

111

Metilxantinas
Cafena: caf, Teofilina: te negro, Teobromina: cacao
Mecanismo de accin: se cree que actan sobre los receptores de adenosina A1 y A2.
La adenosina es un nerotransmisor especfico del SNC. Estos receptores ocasionan
sedacin y depresin del centro respiratorio. Si se bloquea, ocasiona lo contrario:
insomnio y estimulacin del centro respiratorio.
No estimulan la funcin motriz. Tampoco producen euforia ni conducta estereotipada.
Tampoco estados psicficos ni tolerancia ni dependencia fsica (s un poco psquica).
Uso clnico: cafena (junto con aspirina para cefaleas), teofilina (para estimular la
respiracin en el asma).

Psicomimticos
o Distorsionan la percepcin del entorno (alucinaciones). Efectos que se parecen a la enfermedad
psictica. Son importantes drogas de abuso.
o Tipos:
LSD, Psilocibina, mescalina (acciones relacionadas con la serotonina y
catecolaminas, origen natural): Alteracin de la percepcin, alucinaciones visuales,
auditivas, tctiles y olfatorias, pensamiento ilgico.
Sustancias no relacionadas con los neurotransmisores monoamnicos: Cannabis,
sintticos (Fenciclidina y ketamina)
o LSD: Muy potente. Es un derivado qumico del cido lisrgico, presente en el hongo del
cornezuelo del centeno. Se cree que acta como agonista del receptor 5-HT2, es decir, inhibe
la descarga de serotonina en los ncleos del Rafe actuando como agonista de los
autorreceptores inhibidores de estas clulas.
o Psilocibina: Se obtiene de un hongo (Psilocibe: hongos mgicos). Menos efecto que LSD.
o Mescalina: Se obtiene de un cactus mexicano (peyote).
o Fenciclidina y Ketamina (droga violacin): Bloqueo de los canales del receptor NMDA del
glutamato.
o Cannabis (sustancia activa THC; tetrahidrocannabinol): Acta sobre los receptores
cannabinoides. Receptores acoplados a proteina G que inhiben el adenilato ciclasa y afectan la
transmisin sinptica actuando sobre los canales de potasio y calcio. El receptor cerebral
(CB1) se encuentra en hipocampo, sustancia negra, corteza, vas dopaminrgicas
mesolmbicas. El receptor perifrico (CB2) se encuentra en el sistema linfoide (efectos
inhibidores del cannabis en la funcin immune).
o Los LSD, psilocibina, mescalina no producen dependencia fsica pero si tolerancia.

112

Seminario:
Caractersticas de las substancias de abuso
Conceptos:
-

Dependencia psquica: comportamiento compulsivo hacia la bsqueda de esa substancia. Hay

necesidad de consumirla y tienen tendencia a la reincidencia. No slo es en relacin a substancias de
abuso, puede ser en relacin a otras cosas, como la comida, etc.
o No genera cambios orgnicos que lleven a un sndrome de abstinencia
Dependencia fsica: se establecen cambios orgnicos, reales. Si no se consume la droga, se llega a un
sndrome de abstinencia
Sndrome de abstinencia: convulsiones, taquicardia, estado vegetativo
Tolerancia: disminucin de la respuesta (disminucin de las sensaciones beneficiosas de la substancia),
por lo que la persona tiene que aumentar la dosis. Normalmente se habla de tolerancia
farmacodinmica, porque hay una disminucin de receptores.
Adiccin: va relacionado con la dependencia psquica. Si no hay dependencia psquica, no hay
adiccin.

1. Dependencia psquica
Hay muchos factores reforzantes de esta respuesta de bsqueda, que refuerzan el consumo:
-

Estmulos condicionados. Ej: siempre que va de fiesta, fuma

Variables modulables:
o Contexto social
o Historia farmacolgica
o Historia de comportamiento
o Factores genticos
Mecanismos neurales:
o Monoaminas
o Neuropptidos
Mecanismos de conducta:
o Euforia
o Alivio de ansiedad
o Mejora funcional
o Alivio del sndrome de abstinencia

Factores negativos
- Conocimiento de los efectos adversos de la droga
- Conocimiento de los efectos discriminativos que van en relacin al consumo (robar, contagio)

113

Circuitos de premio o recompensa

Circuitos que refuerzan las conductas vitales
(comer, beber, relaciones sociales)
1.

2.

Incentivos primarios: se ponen en

marcha antes de realizar la accin (antes
de comer, con los recuerdos, olor)
o Dopamina
o Bupoprion: substancia para
dejar de fumar. Es un inhibidor
de la recaptacin de dopamina.
Propiedades de consumacin: despus
de la accin (satisfaccin despus de
comer)
o Opioides endgenos

Si se consumen opiacios, se estimulan estas dos vas, en cambio, los psicoestimulantes slo estimulan los
circuitos de los incentivos primarios.
Tabla: perfil de las caractersticas de la dependencia de drogas. Sobretodo hay que resaltar que los sedantes
(opiacios, BZD y barbitricos) dan ms dependencia fsica que los estimulantes. Todos producen dependencia
psquica.

De qu depende la dependencia psquica:

- De las caractersticas farmacocinticas. Las ms liposolubles llevan ms rpidamente al cerebro,
generan ms dependencia psquica. Ej. Herona, es muy liposoluble y crea mucha dependencia.
- De la va de administracin: va intravenosa e inhalatoria crean ms dependencia psquica, porque
tienen un efecto rpido. Ej. Metadona se da para la deshabituacin de los opiacios, y se da por va oral,
por lo que crea menos dependencia.
- De la vida media: las que tienen una vida media ms corta tienen ms dependencia porque dura menos
el efecto y llega antes el sndrome de abstinencia. Ej. La metadona tiene una vida media muy larga.
114

2. Dependencia fsica
Modelo experimental que reproduce esta dependencia: modelo del locus coreleus de rata. Es una cadena de NA
vegetativa, que est modulada por opioides endgenos. Estos opioides tienen receptores en la presinapsis.
Cuando acten sobre estos receptores, disminuyen la liberacin de NA (no actan sobre la produccin de NA).
Al llegar opioides externos (ej. herona), se dejan de producir opioides endgenos (feedback inhibitorio). La
sinapsis, al llegar tantos opioides externos, hace disminuir el nmero de receptores para proteger la clula. Esta
es una primera reaccin de tolerancia. El individuo, al haber esta disminucin de receptores, deber aumentar la
dosis para obtener el mismo beneficio. Si esta reaccin de defensa no puede proteger la presinapsis, se afecta la
presinapsis, y deja de liberar NA (se sigue produciendo), por lo que aumentar el nmero de receptores en toda
la cadena, para aprovechar las pocas molculas de NA que se liberan. Esto causa un estado de hipersensibilidad.
Se puede decir que ya se ha establecido la dependencia fsica (la persona no lo nota). La persona lo notar
cuando haya una deprivacin. El organismo ya no produce opiodes endgenos (tarda un tiempo en volver a
producir) y si no tiene externos, se tiene la presinapsis llena de NA, que se liberar de golpe y se encontrar con
una cadena hipersensibilizada (con muchos receptores). En este momento aparecer el sndrome de abstinencia.
En este caso, se puede esperar a que la persona produzca opiodes endgenos, pero es lento. Se trata con
clonidina (agonista de los receptores 2, que inhibe la liberacin de NA).

115

Glutamato (no autoapr. no oblig.)

El Glutamato es un neuromodulador excitatorio, con un efecto inverso al GABA. Condicionar la neurona para estar ms
sensibilizada a la accin de otros neurotransmisores (NT).
Receptores: AMPA Kainato (canales inicos de Na+, K+) NMDS (canales de Ca++, Na+ y K+), Metabotropo (Fosfolipasa
C).
-AMPA/Kainato (AMPA/K): El glutamato sobre este receptor procurara una activacin de la transmisin sinptica breve.
Representa la funcin rutinaria de las neuronas glutamaergicas, para facilitar la NT.
-NMDA: Esta permanentemente bloqueado por concentraciones fisiolgicas de Mg++. Interacta con el receptor
Metabotropo. El bloqueo permanente del receptor NMDA (asociado al Metabotropo) hace que el glutamato slo interacte
con el receptor AMPA/Kainato.
-Glutamato/NMDA: En situaciones especiales (y poco conocidas) en las que se produzca una liberacin masiva de
Glutamato por la presinapsis (Estallido), se producir la interaccin GLT/NMDA. Como?
En un principio el Glutamato liberado actuar sobre AMPA/K, pero la actuacin continuada sobre el mismo har que la
despolarizacin se prolongue suficiente tiempo para que se libere el bloqueo del Mg++...
Ahora el Glutamato actuar sobre:
--NMDA, resultando en un aumento Ca++ intracelular
--Sobre el Metabotropo, (IP3) contribuyendo tambin a incrementar el Ca++
--Tambin entrar Ca++ por los canales voltaje dependiente
Consecuencias del aumento del Ca++:
1) Activacin de la Proteincinasa C: la fosforilacin del AMP, mantendr la despolarizacin derivada del receptor
AMPA/K
2) Activacin NO sintasa y generacin de NO

NO salta retrgradamente hacia la presinapsis y mantiene liberacin de Glutamato

NO antergradamente facilitar la liberacin de Glutamato hacia las siguientes neuronas

Todo ello lleva a una despolarizacin de larga duracin (horas in vitro, das in vivo), con una activacin de la transmisin de
larga duracin (LTP, Long Term Potentiation). Las LTPs son el resultado de la actuacin del glutamato con todos sus
receptores, que incluye la pre y postsinapsis, y que est basado en un aumento del Ca++ intracelular.
Papel fisiolgico de las LTPs
La activacin persistente de la proteincinasa C, puede modificar las estructuras sinpticas y facilitar la plasticidad de la
sinapsis. Se cree que en el hipocampo esta plasticidad sera la base de aprendizaje y la memoria (fase de la consolidacin de
los conocimientos) (Premio Nobel 2000, Eric Kandel)
Papel patolgico de las LTPs
Se basa en la excitotoxicidad provocada por la acumulacin de Ca++ intracelular. Se ha relacionado con:
-Isquemia Cerebral: se produce una liberacin de glutamato que contribuye a la extensin de la lesin cerebral. Los
bloqueantes del receptor NMDA que estn en estudio, (MK 801), actan como protectores limitando el tamao de la lesin
tras el episodio agudo.
-Epilepsia: se ha descrito que en la zona del foco epilptico existen concentraciones elevadas de glutamato. Por otra parte si
se administra el agonista (NMDA) del receptor NMDA al animal de experimentacin, se reproduce la crisis epilptica.
Tambin en este caso se estn estudiando los bloqueantes del receptor NMDA (MK 801) como futuros frmacos
antiepilpticos. El problema es que estos compuestos presentan diferentes efectos adversos como excitacin, alucinaciones e
incoordinacin motora.
- El Sndrome del Restaurante Chino: es ms anecdtico. El glutamato monosdico es un ingrediente habitual de este tipo
de cocina. Se ha descrito un sndrome caracterizado por cefalalgia y rigidez de nuca, entre los asiduos de este tipo de
alimentacin, y se cree que podra estar relacionado con fenmenos de excitotoxicidad.
Frmacos relacionados:
Bloqueantes NMDA
Ketamina (anestsico, droga de la violacin)
Fenciclidina
Memantina. Tratamiento Alzheimer
Dizocilpina Tratamiento Alzheimer
Bloqueantes indirectos NMDA
-Acido quinureico (bloq receptor glicina)

116

Tema 24. Anticoagulantes

Para esta leccin es necesario recordar las fases de la hemostasia, as como los factores que predisponen a la
trombosis.

Hemostasia
Hemostasia o hemostasis es el conjunto de mecanismos aptos para detener los procesos hemorrgicos, en otras
palabras, es la capacidad que tiene un organismo de hacer que la sangre en estado lquido permanezca en
los vasos sanguneos. La hemostasia permite que la sangre circule libremente por los vasos y cuando una de estas
estructuras se ve daada, permite la formacin de cogulos para detener la hemorragia, posteriormente reparar el
dao y finalmente disolver el cogulo.
La hemostasia depende tanto de la agregacin plaquetaria como de la coagulacin por fibrinognesis. El primer
proceso incluye la adhesin de plaquetas, la activacin de stas gracias a los receptores IIb/IIIa y la agregacin
de las plaquetas mediante puentes de fibringeno. Por otro lado, la coagulacin por fibrinognesis puede darse a
travs de dos vas: la va intrnseca y la va extrnseca. Ambas confluyen en el paso de protrombina trombina.

La va intrnseca se caracteriza porque todos los factores implicados en esta va estn presentes en la propia
sangre, mientras que los factores de la va extrnseca necesitan de otras partes del organismo. As pues, mientras
que los procesos de coagulacin que se dan por la va intrnseca pueden producirse tanto in vitro como in vivo,
los procesos de la va extrnseca se darn solamente in vivo. Algunos de los intermediarios de la coagulacin por
fibrinognesis requieren Vitamina-K para poder sintetizarse (marcado en rosa en el esquema).

Adems de los intermediarios de cada va hay que tener en cuenta que existen factores como la antitrombina III
que regulan negativamente (inhiben) todas las formas activas (en el esquema sealadas con una a) tanto de la
coagulacin por fibrinognesis como de la agregacin plaquetaria; o procesos como la fibrinlisis, que
participan tambin de manera muy importante en la regulacin de la hemostasia.

117

Trombosis
Esta puede ponerse en marcha en tres procesos, conocidos como trada de Virchow.
-

Lesin de un vaso: por ejemplo por la ruptura de una placa de ateroma. Produce trombos por
agregacin plaquetaria, conocidos como trombos blancos arteriales.
Disminucin del flujo vascular: puede darse por una disminucin larga de la movilidad (pacientes
encamados o pasajeros en viajes largos). Produce trombos rojos venosos, distintos a los causados por
lesin de un vaso.
Aumento de los factores de coagulacin: se da por ejemplo en los ltimos meses de embarazo o como
efecto adverso de frmacos anovulatorios. El aumento de factores de coagulacin, al igual que la
disminucin del flujo vascular, produce trombos rojos venosos.

Trombo blanco arterial

Adems de la lesin de un vaso por aterosclerosis, tambin puede formarse un trombo de este tipo por un infarto,
por un accidente cardiovascular (ACV) o por un injerto o prtesis. Se puede prevenir con frmacos
antiplaquetarios.

Trombo rojo venoso

Se puede producir durante el perioperatorio (antes, durante y despus de la intervencin quirrgica). Lo
fundamental en este tipo de trombos es impedir que se expandan y crezcan, as como evitar que puedan liberarse
y derivar en una embolia pulmonar. Su mtodo de prevencin son los anticoagulantes, que suelen administrarse
antes y despus de las operaciones y de manera sistemtica a la mayora de pacientes encamados.
Existen algunos frmacos que pretenden eliminar trombos ya formados, pero tanto en el caso de los
antiagregantes plaquetarios como en el de los anticoagulantes, su plan teraputico es tratar de prevenir la
formacin de trombos y as como impedir su crecimiento y complicacin (no sirven para curar, solo para
prevenir).

118

Frmacos Anticoagulantes
Dentro del grupo de los frmacos anticoagulantes distinguimos:
-

Aquellos que se administran va oral (llamados tambin cumarnicos, por su estructura) de los que
remarcamos:
o Acenocumarol (Sintrom)
o Warfina
Y los frmacos anticoagulantes inyectables, el ms importante de los cuales es la Heparina.

Mecanismos de accin
-

Los frmacos inyectables (Heparina) potencian el efecto de la antitrombina III (la cual inactivaba
formas activas de la va intrnseca y de la extrnseca), y su efecto puede verse tanto in vitro como in
vivo. Adems, los anticoagulantes inyectables tienen un efecto ms rpido que los orales, por lo que
suelen usarse en situacin de urgencia.
Los orales interfieren en la sntesis de los factores vitamina-K dependientes (la mayora de la va
extrnseca) y por lo tanto solamente son efectivos in vivo (en un tubo, la sangre se coagulara aunque
hubiera frmaco). Los frmacos cumarnicos tienen una estructura similar a la vitamina K y compiten
con ella en los procesos de sntesis de factores vitamina-K dependientes.

Anticoagulantes orales
Se descubrieron en los aos 20 de manera casual por un cambio de poltica agrcola en los EEUU en el que se
decidi poner unos trboles en los lugares de pasto. Estos trboles contenan una sustancia llamada
dihidrocicumarina, la cual actuaba como un potente anticoagulante y causaba la muerte de las vacas por
hemorragias. Esta molcula es un cumarnico parecido a la vitamina K.

Mecanismos de accin
Para que la vitamina K sea activa, primero debe reducirse. Los frmacos cumarnicos como el Acenocumarol
tambin se reducen por el mismo enzima, por lo que entran en competicin.
Los anticoagulantes orales actan mediante una inhibicin competitiva reversible que puede neutralizarse
suministrando ms vitamina K.
119

Caractersticas de los anticoagulantes orales

-

Tienen efecto in vivo, pero no in vitro

Su efecto es retardado (48h), con lo que son buenos para mantener la anticoagulacin, pero no para
conseguir un efecto rpido.
Indicacin: tratamiento fondo
Cruzan la barrera placentaria y son adems un potente agente teratgeno (a las mujeres embarazadas se
les da solamente anticoagulantes inyectables)
Los efectos en cada paciente son muy variables, por lo que para determinar la dosis correcta se requiere
hacer un test del tiempo de protrombina (test Quick)
Por el punto anterior, si la dosis administrada es superior a la necesaria, pueden producir hemorragias
como efecto adverso
Por ser inhibicin competitiva reversible, se neutraliza con vitamina K
Puede producir interacciones de tipo:
o Medicamentosas
ya que los pacientes que toman anticoagulantes suelen recibir ms de un
frmaco
o Alimentarias
alimentos ricos en vitamina K como las crucferas (coles, coliflores, etc.)
pueden disminuir el efecto del frmaco
o En la absorcin, motilidad intestinal o vaciamiento gstrico.

Anticoagulantes inyectables
El ms importante de estos frmacos es la Heparina. sta es una sustancia natural que se encuentra en los
mastocitos junto con la histamina. La heparina debe su nombre al hecho de que en humanos fue aislada por
primera vez en el hgado. Normalmente se extrae del pulmn de la ternera y del intestino del cerdo. A diferencia
de los anticoagulantes orales, la heparina no puede cruzar la barrera placentaria.
Existen dos tipos de Heparina:
-

HNF (heparina no fraccionada) es la forma clsica y presenta un elevado peso molecular (750.000)
HBPM (heparina de bajo peso molecular)
o heparina fraccionada, son las formas ms nuevas de
heparina y su peso molecular est entre 1.500 y 4.000 (por ejemplo, la Enoxaparina).

120

Mecanismo de accin
La heparina aumenta el efecto de la antitrombina III, sobretodo sobre la trombina IIa y el factor Xa. Al unirse a
la antitrombina III, la heparina provoca sobre sta un cambio de conformacin que aumenta la afinidad por sus
sustratos, haciendo que la velocidad de la reaccin se vea incrementada hasta diez veces.
-

Para incrementar el efecto de la antitrombina III sobre la

trombina II se requieren dos lugares de encaje, uno para la
antitrombina y otro para la trombina, con lo que la heparina
necesita tener una cadena peptdica larga. Por esta razn, la HNF
puede actuar sobre la trombina II, mientras que la HBPM, no.

Sin embargo, para actuar sobre el factor Xa solo es necesario

un lugar de unin con la antitrombina III, por lo que tanto la
HNF como la HBPM pueden acelerar su inhibicin.

A pesar de esto, observamos que la HBPM es ms efectiva que la HNF. Esto se debe a que el factor plaquetario
IV neutraliza la HNF, pero no la HBPM. Por esta misma razn, los efectos de la HNF son menos previsibles que
los de la HBMP y es preciso monitorizar la TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada) del paciente al
que se le administra la heparina clsica (HNF).
Sin embargo, el sulfato de protamina, usado como antdoto en una intoxicacin por heparina, es menos efectivo
en la HBPM (pero no es preocupante, puesto que HBPM tiene menos riesgo a producir hemorragias). Por ltimo,
mientras que las HNF se puede administrar va intravenosa, la HBPM solo puede serlo va subcutnea. A
continuacin resumimos esto en una tabla.

Peso molecular
Afecta a la trombina IIa
Afecta a la trombina Xa
Neutralizado por el FP IV
Paciente monitorizado
Inh. Sulfato de protamina
(antdoto)
Va de administracin

HNF
750.000
S
S +
S
S
++ (ms til)

HBPM
1.500 4.000
No
S ++
No
No
+ (menos til)

Intravenosa

Subcutnea

Diferencias anticoagulantes orales e inyectables

A continuacin sintetizamos las diferencias ms importantes entre los anticoagulantes orales y los inyectables en
otra tabla:

Va de administracin
Anticoagulacin
Efecto
Indicacin
Mecanismo de actuacin
Antdoto
Barrera placentaria
Monitorizacin
Interaccin medicam.
Eficacia/Seguridad

121

Orales
oral
In vivo
Retardado
Tratamiento de fondo
Competicin con VK
Vitamina K
Cruzan
Tiempo de protrombina
S
+/+

Inyectables
Intravenosa/Subcutnea
In vivo / In vitro
Inmediato
Urgencia o fondo
Mejora antitrombina III
Sulfato de protamina
No cruzan
TTPA (solo HNF)
No
++ / ++

Indicaciones de los anticoagulantes

Su objetivo principal es la prevencin de trombos rojos venosos por estasis. Por ello, estn especialmente
indicadas en los siguientes casos:
-

Perioperatorio (antes, durante y tras la intervencin quirrgica)

Prevenir la extensin de una trombosis
Evitar recibida de un embolismo pulmonar
Fibrilacin auricular, ya que la sangre queda estancada dentro del corazn y esta falta de movilidad
favorece la formacin de trombos
Como prevencin en prtesis de vlvulas cardacas
Hemodilisis, puesto que al hacer pasar la sangre por la mquina la circulacin se enlentece
Angina inestable

Interacciones medicamentosas
Algunos frmacos, al administrarlos junto medicamentos anticoagulantes, pueden influir en el tiempo de
protrombina y alterar el efecto esperado. Esto puede darse por diversos mecanismos farmacocinticos:
-

Frmacos que aumentan el tiempo de protrombina ( eficacia)

o por desplazamiento de las protenas plasmticas
o por inhibicin del metabolismo de los frmacos anticoagulantes
Frmacos que disminuyen el tiempo de protrombina ( eficacia)

Tambin pueden darse interacciones que aumenten el tiempo de protrombina (y por tanto, la eficacia) por
mecanismos farmacodinmicos.
A continuacin, se citan diversos ejemplos (no hace falta saberlos).

122

Estudios
En estas imgenes se puede apreciar el efecto de la administracin de otros frmacos sobre el tiempo de
protrombina y cmo stos interfieren con la medicacin anticoagulante.

Dabigatran
El Dabigatran es un frmaco anticoagulante nuevo que se administra va oral. Sin embargo no es un frmaco
cumarnico. Su mecanismo de accin es la inhibicin competitiva reversible de la trombina IIa. Por ello y a
diferencia de los otros anticoagulantes orales, no requiere monitorizacin.

123

Tema 25. Antiagregantes plaquetarios,

trombolticos, inhibidores de la fibrinlisis.
Para esta leccin, es necesario recordar los mecanismos de agregacin plaquetaria. La falta de control de este
proceso puede originar trombos blancos arteriales. La principal funcin de los antiagregantes plaquetarios es la
prevencin de la formacin y/o expansin de este tipo de trombos.

Formacin de trombos blancos arteriales

Normalmente, estos trombos se forman debido a la lesin de un vaso (usualmente tras la rotura de una placa de
ateroma). A partir de ah, se inicia una cascada de agregacin plaquetaria.
Cuando se lesiona el endotelio vascular, las plaquetas se ponen en contacto con la matriz subendotelial. Se
inician entonces interacciones entre las protenas adhesivas de la pared vascular (como el colgeno) y los
receptores de la membrana plaquetaria (algunas glicoprotenas, como complejos de GP Ib/IX/V y Ia/IIa). Tras la
adhesin de la plaqueta al endotelio vascular se inician cambios de conformacin y expresiones de otras GP de
membrana como la GP IIb/IIIa, que acta con muchas protenas adhesivas, en especial con el fibringeno
(promoviendo as la formacin del cogulo).
Adems, esta adhesin al endotelio hace que las plaquetas liberen ADP y se activen los receptores purinrgicos.
Las plaquetas quedan entonces activadas. Al hacerlo, se activa tambin la PLC, de modo que se libera al
citoplasma todo el Ca2+ almacenado en el retculo. Este calcio mejora la plasticidad de la plaqueta facilitando as
la formacin del cogulo. La plaqueta activada tambin sintetiza cido araquidnico, el cual mediante Cox-1
forma Tromboxan A2 (TXA2). ste es un potente agente proagregante, ya que tras su aparicin se forman
puentes de fibringeno entre las plaquetas y se forma el cogulo blanco arterial.

Pero la misma lesin del vaso inicia tambin los mecanismos reguladores de la agregacin. El endotelio libera
prostaciclina 2 (PGI 2) y se aumentan los niveles de AMPc. ste AMPc inhibe la PLC i por tanto la entrada de
Ca2+ al citoplasma plaquetario. Es importante tener en cuenta que los factores proagregantos son sintetizados y
liberados por las propias plaquetas, mientras que los antiagregantes son liberados por el endotelio. Esto es un
factor determinante para las estrategias teraputicas.

124

1. Antiagregantes
Ejemplos de frmacos y donde actan
AAS

el cido acetilsaliclico acta inhibiendo la Cox, impidiendo as la formacin de TXA2.

Diprinadol
Epoprostanol

potencia el efecto de la prostaciclina 2 (PGI2), aumentando ms el AMPc.

s un anlogo de la PGI2

Ticlopidina y Clopidogrel
Abciximab

son bloqueadores de los receptores purinrgicos, inhiben la activacin plaquetaria

es un antagonista de los receptores GP 1, impide la formacin de puentes de fibringeno.

Indicaciones de los frmacos antiagregantes

Los principales casos en los que se indica la utilizacin de antiagregantes plaquetarios son (prevencin trombo
blanco arterial por aterosclerosis):
-

Infarto agudo de miocardio

Indicaciones antiplaquetarios
Angina de pecho
Ateroesclerosis en general
Injerto arterial coronario
Angioplastaia o prtesis arterial coronaria
Accidente vascular cerebral
Fibrilacin auricular en pacientes que no pueden ser tratados con frmacos anticoagulantes.

Las GP son unas glicoprotenas expresadas en la membrana plaquetaria. Las hay de la familia de las protenas
ricas en leucina como la GP Ib y de la familia de las integrinas como la GPIIb/IIIa, que constituyen receptores
de los estmulos de adhesin/activacin plaquetaria y garantizan la interaccin/adhesin plaqueta-plaqueta
respectivamente.
125

Frmacos antiagregantes plaquetarios

En este apartado estudiaremos con ms detalle los frmacos
mencionados anteriormente.

cido Acetilsaliclico (AAS)

De administracin oral, la aspirina fue el primer frmaco que apareci con propiedades antiagregantes. Sin
embargo, su eficacia no es muy grande. Acta inhibiendo el enzima Cox, que impide la transformacin del cido
arquidnico en otras molculas. El AAS es el nico antiinflamatorio no esteroideo (AINE) capaz de producir una
inhibicin irreversible.
Al inhibir Cox, no puede producirse ni TXA2 ni PGIs. Sabemos que, mientras que TXA2 es una molcula
proagregante, las PGI son antiagregantes, con lo que cabra esperar el efecto del AAS no fuera muy marcado.
Sin embargo, observamos que el efecto inhibidor sobre Cox repercute mucho ms en TXA2 que en las PGI. Esto
se debe a que, como ya remarcamos anteriormente, los factores proagregantes son sintetizados y liberados por
las propias plaquetas, mientras que los antiagregantes son liberados por el endotelio.
Como el tipo de inhibicin que ejerce AAS sobre Cox es irreversible, para poder catalizar la reaccin de
transformacin del cido arquidnico es necesario esperar a que se sintetice Cox nueva. Sin embargo, como las
plaquetas son fracciones anucleadas de los megacariocitos, no tienen capacidad de sintetizar nueva Cox, cosa
que s pueden hacer las clulas endoteliales. Por ello, se recupera antes la sntesis de PGI que la de TXA2 y el
efecto final es antiagregante. Para resintetizar TAX2 es necesario la formacin de nuevas plaquetas y esto lleva
una semana. Como efecto adverso, el AAS puede producir ulceracin gstrica.

Dipridamol
Al igual que el AAS, es de administracin oral y su eficacia tambin es discreta. El Dipridamol acta inhibiendo
la fosfodiesterasa, la cual degrada el AMPc. Por lo tanto, el AMPc sintetizado por PGI tiene una vida ms larga y
disminuye an ms la concentracin de Ca2+ dentro de las plaquetas. As pues, se impide la formacin de
protenas contrctiles y la activacin plaquetaria. Los efectos adversos de este frmaco son el enrojecimiento, la
vasodilatacin y la aparicin de cefaleas.

Epoprostenol
Es de administracin intravenosa y tiene una buena eficacia. Sin embargo, su vida media es corta. El
Epoprostanol es un anlogo de la PGI2. Su efecto adverso principal es la vasodilatacin.

Ticlodipina y Clopidogrel
Se administran va oral. Sus efectos secundarios principales son las hemorragias y la trombocitopenia. Actan
bloqueando los receptores purinrgicos, impidiendo as la activacin plaquetaria.

Abciximab
Se administra va intravenosa. Se trata de un anticuerpo que antagoniza con los receptores PG que impide la
formacin de puentes de fibringenos. El principal problema que presenta este frmaco es que puede producir
respuesta immune, de modo que el organismo generara anticuerpos anti-Abciximab. Por ello, solo de puede
administrar una sola dosis, la cual resulta difcil de calcular. Los efectos adversos ms corrientes son
hemorragias, trombocitopenia e inmunogenicidad. Puede producir adems reacciones alrgicas.
126

De todos los frmacos citados, estos tres ltimos (Ticlodipina, Clopidogrel y Abciximab) son los ms nuevos y
los ms efectivos. En la siguiente tabla se resumen los efectos de estos frmacos.
Antiplaquetario
AAS

Va
Oral

Eficacia
+

Ef. Adv.
Ulceracin

Mecanismo
Inhib. Cox

Dipridamol

Oral

VD, cefaleas, enrojecimiento

Inhib.
Fosfodiesterasa

Epoprostenol

EV

++

VD

Anlogo PGI

Ticlopidina

Oral

++

Neutropenia (++) y trombocitopenia

Bloq.
Receptores
purinrgicos

Clopidogrel

Oral

++++

Neutropenia (+) y trombocitopenia

Bloq.
Receptores
purinrgicos

Abciximab

EV

+++

Trombocitopenia (+), hemorragias y

inmunogenicidad

Antagonista
receptores PG

Estudios de antiagregantes
A continuacin, se muestran la representacin grfica de los resultados de un estudio comparativo entre
frmacos (Ticlopidina y Clopidogrel) y dosis (75 mg/d y 300 mg/d) as como otro estudio de la eficacia del
Abciximab (en contraposicin al placebo).

2. Fibrinolticos o Trombolticos
Estos frmacos, a diferencia de los vistos hasta el momento, tienen una finalidad curativa. Ya no previenen de la
formacin de un cogulo, sino que pretenden destruir uno existente.
Como ya hemos mencionado, al iniciarse la formacin de un cogulo o una agregacin plaquetaria se inicia
tambin la liberacin de factores de la fibrinlisis. Un ejemplo de estos factores es la plasmina.
127

La plasmina, capaz de degradar la fibrina, no es ms que la cadena ligera que se forma tras la rotura de una
molcula de plasmingeno. Esta activacin del plasmingeno a plasmina viene regulada por factores como el
activador hstico del plasmingeno (tPA). Este tPA es un factor coagulo-selectivo capaz de activar el
plasmingeno de los cogulos (tiene menos afinidad por el plasmingeno libre en plasma). Gracias a su
selectividad, se evita la produccin de hemorragias.

Tipo de frmacos fibrinolticos

Los distintos frmacos fibrinolticos pueden subdividirse en diversas categoras en funcin de su mecanismo de
accin:
-

Fibrinolticos directos: hidrolizan directamente el plasminngeno. Tienen actividad hidroltica.

Fibrinolticos indirectos: no tienen actividad hidroltica, se unen al plasmimgeno y el complejo
frmaco-plasmingeno tiene capacidad hidroltica.

Adems, tambin pueden ser

-

Selectivos: imitan el tPA

No selectivos: no son capaces de distinguir el plasmingeno circulante del que est formando un
cogulo.

Frmacos fibrinolticos
A continuacin estudiamos los frmacos ms importantes orientados a la destruccin de cogulos:

Estreptocinasa
Es una protena no enzimtica que se extrae a partir del cultivo del estreptococo -hemoltico. Se une al
plasmingeno y expone los lugares activos de serina, estimulando la actividad de la plasmina. Su accin se
bloquea con anticuerpos (en la tabla, AC) antiestreptoccicos que aparecen aproximadamente a los 4 das o ms
tras la dosis inicial, con lo que debe esperarse al menos un ao antes de utilizarse otra vez. Adems, puede
producir reacciones alrgicas e hipotensin como efecto adverso.

Anistreplasa (APSAC)
Es el profrmaco de estreptocinasa. La semivida de activacin es aproximadamente de 2 horas, tanto en sangre
como en trombo. La anistreplasa se administra va intravenosa durante 4 a 5 minutos y su actividad fibrinoltica
se mantiene entre 4 y 6 horas. Provoca menos efectos adversos que la estreptocinasa.
128

Urocinasa (u-PA)
Se obtiene a partir de cultivo de clulas embrionarias de rin humano. Acta directamente como un activador
del plasmingeno. Si vida media es de unos 15 minutos. Sin embargo, su eficacia en el infarto de miocardio (IM)
no se ha establecido y su uso clnico es limitado.

Alteplasa y Duteplasa
Son anlogos del tPA obtenidos mediante tcnicas de ingeniera gentica. Al igual que el tPA, son coguloselectivos. Debido a sus cortas semividas (15-30 minutos), deben administrarse en perfusin intravenosa. Tras su
administracin, pueden aparecer arritmias transitorias en el infarto de miocardio, dada su elevada efectividad en
revascularizar las arterias coronarias. Son frmacos caros.

Se sigue una tabla resumen de los mencionados frmacos:

Fibrinoltico
Actuacin
Vida media
Efecto adverso*
Estreptocinasa
Activ. Indirecto
4 das
AC, hipoten. (+++)
Anistreplasa
(profrmaco Activ. Indirecto
2 horas
AC, reacc. alrgicas,
EC-2h activ)
hipotensin +
Urocinasa
Activ. Directo
15 minutos
Altepl. y Dutepl.
Selectivo
15-30 minutos
Precio +++
*Todos los frmacos citados pueden producir hemorragias como efecto adverso. Todos EV

Estudio de fibrinolticos
En este estudio se mide la eficacia de la administracin de estreptocinasa tras
un IM comparando los porcentajes de mortalidad a lo largo de los aos en
pacientes a los que se les administr estreptocinasa tras sufrir el IM y
pacientes que recibieron solo placebo.

Indicaciones de los frmacos fibrinolticos

Estos frmacos son tiles en los siguientes casos
-

129

Tras sufrir un IM (Infarto de Miocardio) (administrar antes de transcurridas las 12 horas)

Trombosis de venas profundas
Tras embolismo pulmonar
Trombosis cerebral (administrar antes de transcurridas las 3 horas)

Contraindicaciones de los frmacos fibrinolticos

No se deben administrar si
-

El paciente ha pasado por ciruga o ha sufrido un traumatismo en los ltimos 10 das

Hemorragia gastrointestinal
Historia de hipertensin
Hemorragia activa
ACV hemorrgico
Ditesis hemorrgica o embarazo

3. Antifibrinolticos (Inhibidores de la fibrinlisis)

Se usan para detener hemorragias por fibrinlisis de manera urgente. Su mecanismo de accin principal es la
inhibicin de los factores activadores de la fibrinlisis. Los ms conocidos son
-

cido tranexmico: inhibe la activacin del plasmingeno. Puede administrarse por va oral o
inyeccin intravenosa.
Aprotinina

Indicaciones de los antifibrinolticos (inhibidores de la fibrinlisis)

Es conveniente su uso en casos de:
-

Sangrado por sobredosis de fibrinolticos

Menorragias (prdida sangunea menstrual excesiva)
Sangrado por extracciones dentales

Por ltimo, se presenta una diapositiva donde se resumen los protocolos a seguir tras un amago de infarto
(ANGOR) y tras un IM.

130

Tema 26. Antianmicos y Factores de

crecimiento (autoaprenentatge)
1. ANTIANMICOS
Vit B12
Farmacocintica
La tomamos a travs de la dieta: carne, huevos y lcteos.(5-25ug/d). Se absorben 2-3 ug/da. La capacidad de
almacenamiento en el hgado es de 4mg (1000 veces mayor que las necesidades diarias). Circula por sangre
unida a la transcobalamina II. Importante: para su absorcin necesita el factor intrnseco (una glicoprotena) que
se segrega en clulas parietales.
Enfermedad carencial: Anemia megaloblstica
La Vit B12 participa en el paso de folatos (cido flico) a su forma activa (FH4) cido folnico), necesaria para
la sntesis de ADN.
Cuando existe carencia de este enzima los tejidos que se van a ver ms afectados son aquellos con recambio
rpido como las clulas sanguneas, especialmente los eritrocitos. El cuadro de este tipo de anemia se caracteriza
por:
- aumento clulas inmaduras o megaloblastos (muy sensibles a la destruccin)
- pocas clulas madures
- neuropata
La Vit B12 tambin es necesaria para la sntesis de cidos grasos, tiles en el recambio lipdico que es
necesario para el mantenimiento de las vainas de mielina del sistema nervioso. Su dficit da lugar a una
neuropata, que muchas veces se diagnostica tarde, cuando ya es irreversible
Indicaciones Vit B12
Anemia Perniciosa (falta el factor intrnseco,), gastrectoma, reseccin quirrgica del Ileon, anomalas del
intestino delgado.
Sadministrar:
- Hidroxicobalamina
- Cianocobalamina,
Va parenteral, ya que existen problemas de absorcin.

FOLATOS (o cido Flico)

Farmacocintica
Por la dieta tomamos 600ug/d a travs de las verduras. Se absorben 50-100ug
Existen circunstancias especiales en las que se requieren cantidades superiores (el prematuro, el embarazo)
Enfermedad carencial
* El cido folnico (FH4, forma activa del cido flico) es necesario para la sntesis de ADN, y por tanto las
consecuencias de su dficit es el mismo que para la Vit B12: Anemia Megaloblstica. La diferencia es que aqu
no existe riesgo de Neuropata.
- Metionina-Homocisteina
o La metionina proviene de una dieta proteica de origen animal y sirve para formar homocisteina
(imprescindible para el crecimiento celular). La homocisteina es degradada a cisteina pero
mayoritariamente (50-80%) se regenera a metionina a travs de una reaccin qumica de
aceptacin de un grupo metilo que llega por la va de los folatos. Cuando existe un dficit de
folatos, no se dar esta regeneracin, y se producir un acmulo de homocisteina.

131

Se ha asociado epidemiologicamente este incremento de homocisteina con el riesgo del feto a

sufrir Defectos del Tubo Neural. Para prevenir esta enfermedad del neurodesarrollo, se
recomiendan 0,4mg de cido flico /da (4mg si existen antecedentes) durante el periodo
periconcepcional (4 semanas antes y 4 semanas despus de la concepcin)

Indicaciones
- Tratamiento de la anemia megaloblstica (Diagnstico diferencial con el dficit de Vit B12)
- Embarazo
- Prematuro
- Anemias hemolticas
- Pautas de rescate por toxicidad metotrexate
- Asociaciones fijas con metotrexate
En estos dos ltimos casos se administra cido folnico (no cido flico)

HIERRO
Farmacocintica del hierro
10-30 mg/da a travs de la dieta (hierro hemo, presente en hemoglobina y mioglobina, de la dieta rica en carne;
es el que se absorbe mejor) Hierro ferroso (vegetal). La Vit C favorece la absorcin del hierro.
Como mximo 1mg /da del hierro diettico se absorbe bajo estricto control (si hay dficit, se absorbe ms).
Circula unido a la transferrina, y llega a los sitios de utilizacin, mayoritariamente medula sea, donde se
utilizara para la produccin de la hemoglobina de los eritrocitos. Despus de la destruccin de los hemates, el
hierro se puede almacenar en el hgado en forma de ferritina o hemosiderina, o reutilizarse, recirculando con la
transferrina. No existe un proceso de eliminacin del hierro. Las prdidas son por descamacin de los tejidos
(1mg/d) y en las mujeres en edad frtil, por la menstruacin (3mg/d)
El control de la absorcin es un mecanismo de defensa frente a la imposibilidad de eliminacin. Si el hierro se
acumula sin eliminarse, aparece una enfermedad: la Hemocromatosis, con depsitos en el hgado y
articulaciones.
Enfermedad carencial: Anemia microctica.
El hierro forma parte de la molcula de hemoglobina.
Indicaciones
- Anemia ferropnica, por menstruacin, por donaciones de sangre repetidas (anemia Buen Samaritano)
Administracin 100mg/da Sulfato ferroso Va Oral, hasta normalizada la hemoglobina y despus aadir 3-4
meses ms para normalizar depsitos.
El Hierro dextrano intramuscular, slo se administrar cuando exista un problema de absorcin, ya que existir
el riesgo de formar depsitos.
Efectos adversos
Anorexia, nauseas, diarreas o estreimiento, coloracin negra de las heces.
Tratamiento de la Toxicidad
- Toxicidad aguda (sobredosis, envenenamiento): Desferoxamina Via Oral (forma quelatos y evita la
toxicidad local sobre la pared del estmago
- Toxicidad crnica (Hemocromatosis) Desferoxamina (Intramuscular/ Intravenosa) facilita la excrecin
del hierro en exceso.

132

2. FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento son hormonas glucoproticas que tenemos en el organismo y que actan sobre las
clulas progenitoras de la sangre para favorecer la proliferacin y diferenciacin.
Genricamente se las conoce como CSF (factores estimulantes de les colonias).
Existen diferentes tipos segn la lnea que han de estimular
- GM-CSF, colonias de macrocitos, granulocitos
- Eritropoyetina- eritrocitos
- Trombopoyetina: Plaquetas
- G-CSF: granulocitos
Los GM-CSF adems intervienen en ayudar a la diferenciacin de todas las lneas incluida la clula
pluripotencial, que de esta manera se transforma en clula progenitora.

Anlogos comercializados
Hoy en da contamos con anlogos comercializados, obtenidos a travs de Ingeniera gentica:
- GM-CSF: Molgramostim, Sargramostim
- G-CSF Filgrastim, Pegfilgrastim (pegilacin para minimizar reacciones immunolgicas)
- Eritropoyetina: epoetina,
- Trombopoyetina, Romiplostim
-

EPOETINA
Indicaciones:
- Anemia del paciente con Insuficiencia renal crnica
- Anemia por retrovirales
- Anemia por quimioterapia antineoplsica
- Disminuir las necesidades de transfusiones en intervenciones quirrgicas
Efectos adversos:
- Si el hematocrito es normal, aumenta la viscosidad de la sangre: riesgo de trombosis e hipertensin
- Disminucin del hierro (anemias) por aumento de demanda,
- Sintomatologa gripal
(Econmicamente es costosa)

ROMIPLOSTIM
Indicaciones
Prpura trombocitopnica
Efectos adversos:;
Riesgo de fibrosis medular reversible, con inmunosupresin

G-CSF
Indicaciones
- Transplante de mdula sea autloga
- Movilizacin de clulas madre
- Neutropenia post quimioterapia
- Neutropenia post retrovirales
Efectos adversos: dolores seos, sntomas inespecficos

GM-CSF
Indicaciones
- Igual que G-CSF
- Anemia aplsica
- Sndrome mielodisplsico (controvertido, parece que podra progresar a leucemia)

133

Tema 27. Inmunomoduladores (autoapr.)

INMUNODEPRESORES
Mecanismo de accin
La mayora actan en la fase de induccin de la respuesta inmunolgica reduciendo la proliferacin de linfocitos
-

Inhibicin de la trascripcin de la Interleucina-2:

o Ciclosporina,
o Tacrolimus
Inhiben la expresin de los genes de citoquinas
o Corticosteroides
Inhiben la formacin de ADN, inhibiendo la sntesis de purinas o pirimidinas
o Azatioprina (a travs de su metabolito activo mercaptopurina).
o Micofenolato Mofetil
Bloqueo de las molculas de superficie de los linfocitos T implicadas en la produccin de seales .por
anticuerpos monoclonales como:
o Basiliximab
o Daclizumab

Indicaciones generales
-

Suprimir el rechazo de rganos y tejidos transplantados

Evitar la enfermedad del injerto contra el husped en los transplantes de mdula sea
Tratar diversas enfermedades que se creen que tienen un carcter autoinmune

Aspectos diferenciales
Tracrolimus presenta un mecanismo de accin similar a la ciclosporina pero es ms potente

Efectos adversos:
-

Ciclosporina: nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hirsutismo

Tacrolimus: nefrotoxicidad (ms grave que la Ciclosporina). Neurotoxicidad
Glucocorticoides: Osteoporosis, hiperglucemia, inhibicin del crecimiento en nios
Azatioprina: mielodepresin, nuseas, erupciones, hepatotoxicidad leve
Micofenolato Mofetil: efectos adversos digestivos
Anticuerpos monoclonales: reacciones de hipersensibilidad graves

INMUNOESTIMULANTES
Ver factores de crecimiento: Molgramostim

134

Tema 29. Antiartmicos

Introduccin: electrofisiologa cardaca
Ndulo sinoauricular (60-90 potenciales de accin) aurculas ndulo auriculoventricular (lento, para que las
aurculas se contraigan antes que los ventrculos) His-Purkinje
ventrculos
En condiciones fisiolgicas, el impulso cardaco nace en el nodo
sinoauricular (SA) que genera 60-90 potenciales de accin por minuto
(tantos como latidos).
Desde all, el impulso se propaga a las aurculas, traviesa el nodo
auriculoventricular (AV) i mediante el sistema especializado de
conduccin de His-Purkinje, invade ambos ventrculos que responden a
la onda de propagacin haciendo una contraccin sincrnica.
La conduccin del impulso por el ndulo AB es un proceso lento que
permite que la contraccin auricular participe en el proceso de llenado
ventricular antes de que los ventrculos se contraigan.

ECG:
-

Contraccin auricular: onda P

Pausa: tiempo retenido en el Ndulo AV
Contraccin ventricular: QRS
Pausa
Repolarizacin ventricular: Onda T positiva

Electrofisiologa cardaca y arritmias

Las arritmias o alteraciones del ritmo cardaco son resultado de anomalas en:
-

La gnesis del impulso cardaco (alteraciones del automatismo)

La secuencia de activacin del miocardio (alteraciones de la
conduccin o reentrada)

Los canvios en los mecanismos inicos, principalmente Na+, K+, i Ca2+ son
responsables de la gnesis o mantenimiento de los potenciales de accin (se
mantiene con una corriente de Ca2+). Estos iones usan canales de entrada y
salida diferentes dependiendo del in; INa, IK i ICa.
-

135

Fase 0: entrada rpida de despolarizacin: entrada de Na+. Clulas

del tejido de conduccin.
Fase 1 y 2: se mantiene una entrada de Ca2+ constante
Fase 3: sale el K+ de la clula, y por lo tanto cae el voltaje
(repolarizacin)

Arritmias ms comunes:
-

En condiciones normales: ECG normal

Arritmias atriales/auriculares:
o Bradi/taquicardia sinusal
o Fibrilacin. Es la ms frecuente. La aurcula late de manera rpida
y no hay una sincronizacin con el latido auricular
o Flutter (arritmia de alta frecuencia auricular)
Arritmias del ndulo AV
o Bloqueos
Taquicardias supraventriculares
o Fenmeno de reentrada
o Taquicardia supraventricular aguda
Taquicardias ventriculares
o Taquicardia ventricular aguda
o Fibrilacin ventricular

Antiarrtmicos
Los antiarrtmicos forman un grupo muy heterogneo de frmacos que se caracterizan por suprimir o prevenir las
alteraciones del ritmo cardaco a concentraciones las cuales no ejercen efectos adversos sobre el latido sinusal
normalmente propagado.
En la actualidad continan siendo el tratamiento de eleccin en la mayora de pacientes con arrtmias aunque
diversas estratgias elcticas (desfibriladores, marcapasos, tcnicas de ablacin) i quirrgicas, pueden
reemplazarlos en determinados grupos de pacientes.

Objetivos:
-

Desaparicin o diminucin de la arritmia

Restablecer el ritmo sinusal
Controlar la frecuencia ventricular
Evitar la muerte sbita
Mejorar la hemodinmia

Tipos:

136

Clase I: actan a travs del bloqueo de los canales de Na+ rpidos (dependientes de voltaje) del
principio del potencial de accin. Inhiben la INa y por tanto disminuyen la velocidad de conduccin y la
excitabilidad cardacas.
o El canal de sodio puede estar en tres estados:
reposo (va subiendo lentamente el potencial de
accin), activado, inactivado. Hay una
subclasificacin de los de clase I segn sobre
qu estado acta predominantente.

3 subclases:
- Ia: quinidina, procainamida, disopiramida: bloquean la corriente rpida de sodio
(sobre canales activados) disminuyendo la velocidad de despolarizacin
(conduccin). Actuan preferentemente en el estado abierto o activado del canal.
Retrasan la subida rpida del potencial de membrana. Retrasan el potencial de accin
y el periodo refractario (durada PA y PR). Tambin bloquean los canales de K+.
Potencia moderada y no se usan en la clnica.

- Ib: lidocana, mexiletina, aprindina. Bloquean los canales de sodio (INa), con alta
afinidad por el estado inactivo. Acortan la duracin del potencial de accin (durada
PA), aumenta la velocidad de repolarizacin y disminuye el periodo refractario.
Retrasan la subida de sodio hasta generar un potencial inactivo. Ptencia baja. Muy
tiles en taquicardias.

- Ic: flecainida, propafenona. Bloquean de forma potente la corriente rpida de

sodio (INa). Tienen ms afinidad sobre el canal activo y prolongan marcadamente su
reactivacin. Disminuye mucho la velocidad de despolarizacin y la conduccin ().
Son los antiarrtmicos clase I ms potentes aunque con el ndice de seguridad ms
dudoso (estudios CAST y CASH).

137

o
o

o
o

-bloqueantes adrenrgicos (propanolol, acebutolol o esmolol)

Aumenta permeabilidad de los 3 canales. Medicamentos
poco usados.
Actan aplanando la inclinacin de la fase 4 de lenta
despolarizacin diastlica de les clulas automticas,
disminuyendo la frecuencia sinusal a dosis que suprimen
marcapasos ectpicos.
Disminuyen la velocidad de conduccin del NAV.
Cronotropismo negativo y propiedades antiisqumicas en
IAM (reduce las arrtmias inducidas por isquemia).

Clase III: Bloqueantes canales K+ (amiodarona). Los ms usados.

o Bloquean la salida de potasio al final del potencial, por lo que lo alargan y retrasan el periodo
refractario. Es el ms utilizado en la fibrilacin auricular. Hay diferentes tipos segn su estado
de evolucin:
Fibrilacin auricular paroxstica: primer foco de fibrilacin, acelera el ritmo,
palpitaciones, mareos, etc. se puede revertir esta fase.
Fibrilacin auricular persistente: si es lenta (la aurcula se contrae rpidamente pero el
ventrculo va de forma normal) da pocos sntomas.
Objetivos: volver a que el paciente tenga ritmo sinusal. Al principio esto es posible, pero
luego ya no, entonces lo que se quiere es mantener frenada la contraccin ventricular.
o

Amiodarona: un medicamento que se une al iodo y produce hipotiroidismo y tiene una vida
media de 100 das. Si hay una sobredosis, no se puede controlar, y se acumula mucho en
tejidos como tiroides y pulmn, y puede dar lugar a fibrosis pulmonar.
Su accin antiarrtmica es mltiple, ya que bloquea diversas corrientes de salida de K+
(clase III), la INa (clase I) y la ICa (clase IV).
A altas dosis, bloquea de forma no competitiva a los adrenoreceptores y (clase II).
Tiene propiedades vasodilatadoras y antianginosas.
Sus efectos farmacolgicos varian segn la via de administracin y la durada del
tratamiento
Sotalol: bloqueante -adrenergico no selectivo de
clase III, que adems, bloquea la IK y entonces
prolonga la durada del potencial de accin y del
periodo refractario en todos los tejudos cardacos
Efectividad clnica similar a la amiodarona,
y puede ser ms efectivo que otros bloqueantes en tratamiento y conversin a
ritmo
sinusal
de
las
taquicardias
supraventriculares (paroxsticas, fluter y
fibrilaciones auriculares)
No se usa tanto en la clnica, es de peor
control. Efecto indeseado: Torsade de
Pointes, que es una arritmia en la que hay
muchos picos.
Contraindicaciones: pacientes con asma,
hipotensin, bradicardia o bloqueo AV.
138

Clase IV: bloqueantes de los canales de Ca2+ (verapamil, diltiazem)

o Bloquean la ICa, que a nivel cardaco es responsable de la
despolarizacin de los ndulos SA y AV, del mantenimiento de la
fase 2 del potencial de accin y del tono vascular coronario.
o Prolongan el periodo de meseta, por lo que el periodo de
excitabilidad baja, porque el periodo de potencial de accin se
alarga. El nmero de despolarizaciones que puede hacer la clula
es menor.
o Propiedades antihipertensivas y antiananginosas, pero slo
verapamil y dilitiazem tienen propiedades antiarrtmicas, y no las
dihidropiridinas.

Otros: adenosina, atropina, digoxina, sulfato de magnesio

Insuficiencia cardaca.
Incapacidad del corazn para expulsar un volumen suficiente de sangre. Es un sndrome clnico en el que los
pacientes presentan signos y sntomas tpicos, en presencia de una cardiopata estructural o funcional.

Sntomas

Sntomas antergrados: fatiga,..

Sntomas retrgrados: acmulo de sangre por la
incapacidad de absorber toda la sangre que viene del
sistema venoso

Clasificacin
En funcin del grado de intensidad de los sntomas:
-

139

Clase I: asintomticos
Clase II: sntomas con ejercicio moderado
Clase III: sntomas con pequeos ejercicios
Clase IV: sntomas en reposo

Fisiopatologa
Hay una reduccin del volumen minuto: hay una reaccin simptica que disminuye el volumen del sistema
arterial. Hay una vasoconstriccin y una reduccin del sistema renina-angiotensina-aldosterona, hay retencin de
sodio, que aumenta el volumen circulante, aumenta el retorno venoso, la sangre se acumula en el pulmn. Se
puede actuar en cada paso:
-

Aumentando la capacidad de bombeo del corazn

Bloqueo de renina-angiotensina-aldosterona
Sobre la retencin de lquido (diurticos)
Disminuyendo la vasoconstriccin

Tratamiento
-

IECA (inhibidores de la ECA): hacen una vasodilatacin arterial, inhiben la conversin de angiotensina
I a angiotensina II. Mejoran la funcin ventricular y la tolerancia al ejercicio. Retrasan la aparicin de
IC en pacientes con disfuncin ventricular izquierda asintomtica.
o Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril
o Es el tratamiento de primera eleccin para insuficiencia cardaca sintomtica.
o Efectos adversos: tos irritativa, hiperpotasemia, insuficiencia renal y puede producir
hipotensin si no se ajusta la dosis

ARA II: antagonistas del receptor de angiotensina II.

o Losartn, candesartn, valsartn
o Producen vasodilatacin arterial, pero no bloquean tan efectivamente el resto de sistema de
activacin hormonal.
o Efectos adversos similares a los IECA, pero dan menos tos.
140

141

Diurticos del asa

o Furosemida
o Aumentan la excrecin de sodio y agua
o Pueden activar sistema renina-angiotensina
o Producen hipopotasemia e hipotensin
o A largo plazo, tienen poca eficacia, pero con edema agudo de pulmn, para tratamiento rpido
y de emergencia es til

Diurticos antagonistas de la aldosterona

o Espirinolactona, eplerenona
o Inhiben la secrecin de aldosterona, por lo que inhiben la excrecin de sodio y agua, por lo que
aumenta el potasio. Pueden dar hiperpotasemia, por lo que puede producirse una arritmia.
o Efectos adversos: hiperpotasemia y ginecomastia
o Siempre asociados a IECAs, -bloqueantes o ARA II.

-bloqueantes
o Bisoprolol, metoprolol, carvedilol
o Utilizados para que se llenen ms los ventrculos al inicio de la insuficiencia cardaca, y para
que la contraccin cardaca sea ms eficaz.
o Para que no se gaste el corazn. Al principio hay que ir con cuidado, ya que son perjudiciales,
pero a largo plazo aumentan la supervivencia de la fibra cardiaca.
o Utilizar los cardioselectivos
o Hipotensin y bradicardia

Nitratos
o Dinitrato de isosorbide, nitroglicerina
o Venodilatacin: descargan el corazn del exceso de sangre acumulada
o Se usan en situaciones de isquemia miocrdica
o Cefalea e hipotensin

Hidralazina
o Vasodilatador arterial
o Hipotensin y sndrome lpico

BCC: antagonistas del calcio (dihidropiridinas)

o Amlodipino
o Vasodilatadores arteriales directos.
o Disminuyen la fuerza que hace el corazn para expulsar la sangre (postcarga)

Digoxina (inotrpicos):
o Inotropo positivo y cronotropo negativo
o Digitlico

Otros frmacos:
o Anticoagulantes o antiagregantes

Tema 30. Glucsidos cardacos

Los glucsidos cardiacos proceden de la digital (especie digitalis). En los mamferos existe un factor endgeno
relacionado estructuralmente a los glucsidos cardacos, aunque su importancia fisiolgica no se conoce. El
digitlico ms usado en la prctica clnica (y prcticamente el nico) es la digoxina.

Mecanismo de accin
Los glucsidos cardiacos aumentan la actividad vagal e inhiben la bomba dependiente de Na+/K+, fijndose a la
subunidad de la misma presente en la cara extracelular (subunidad ).
Los efectos de los glucsidos cardacos son:

Efecto sobre la frecuencia y el ritmo cardiacos: ralentizacin de la conduccin AV por aumento de la

actividad vagal.
Efecto sobre la contractilidad miocrdica: en preparaciones aisladas de msculo (in vitro) aumentan
la contractilidad de la fibra miocrdica, mediada por un aumento transitorio del Ca2+ intracelular,
secundario al aumento de Na+ citoplsmico por la inhibicin de la bomba de Na+/K+.

Los efectos de los glucsidos cardacos aumentan cuando disminuye el K+ srico, ya que compiten con el K+ por
el lugar de fijacin en la bomba de Na+/K+.

Farmacocintica
La digoxina se administra generalmente por va oral, aunque en situaciones de emergencia puede administrarse
por va intravenosa. Es una molcula muy polar, por lo que su excrecin es sobre todo renal, interviniendo como
transportador la glucoprotena P. Esta particuaridad hace que la digoxina sea particularmente susceptible de
interacciones medicamentosas cuando se coadministra con medicamentos que afecten a dicha glucoprotena o
que compitan por el mismo sistema de excrecin. La vida media de la digoxina es de 36 horas. Tiene una
ventana teraputica (rango entre los niveles ineficaces y los niveles txicos) estrecho, por lo que su dosificacin
ha de ajustarse individualmente. Habitualmente se administra en dosis nica diaria con un descanso semanal de 1
2 das. En pacientes con insuficiencia renal la pauta de dosificacin ha de ajustarse.
La intoxicacin digitlica es relativamente frecuente. Da signos electrocardiogrficos tpicos y signos clnicos
como nuseas y vmitos, confusin, visin borrosa. La consecuencia ms grave de la intoxicacin digitlica es
su potencial para desarrollar arritmias graves a veces letales (taquicardia y fibrilacin ventriculares). Ante la
sospecha de intoxicacin digitlica han de determinarse los niveles plasmticos del frmaco y ajustar la pauta de
dosificacion

Usos clnicos

Fibrilacin auricular persistente, si bien no es una opcin de primera lnea

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que no responden al tratamiento correcto con
diurticos y vasodilatadores.

142

Seminario. Hipertensin arterial

lgebra de la presin arterial
La presin arterial es necesaria, pero si sube o baja demasiado puede tener
consecuencias negativas sobre la salud.
Presin arterial (PA) = Volumen de eyeccin x Resistencia
vascular sistmica (RVS)
Volumen de eyeccin = Frecuencia cardaca (FC) x volumen
sistlico (VS)
De aqu obtenemos que:
Presin arterial = FC x VS x RVS
Hay tres componentes fisiolgicos de la PA:
Corazn: que determinar la FC segn la velocidad de contraccin.
Sistema venoso: que determinar el VS.
Sistema arterial: que determinar la RVS segn el grado de
vasoconstriccin y vasodilatacin arterial.

Sobre el sistema venoso

Diurticos tiazdicos
Los diurticos tiazdicos actan sobre el sistema venoso inhibiendo la bomba NA/K en el tbulo distal del rin.
Diurticos tiazdicos son:
Hidrocolortiazida: 125-25 mg/da
Clortalidona: 125-50 mg/da

NO hemos de saber nombres de frmacos de este tema

Son agentes eficaces de primera lnea y proporcionan un beneficio sinrgico. Un solo agente es efectivo si el
valor de aclaramiento de la creatinina es mayor que 30ml/min.
Indicaciones: fallo cardaco, alto riego de enfermedad arterial coronaria (CAD: Coronary artery dissease),
diabetes, derrame cerebral, hipertensin arterial aislada.

Diurticos del asa

Tambin actan sobre el sistema venoso. Son mucho ms potentes (meas mucho ms) que los anteriores y, como
su nombre indica, actan sobre el asa. Actan inhibiendo la bomba Na/K/Cl ATPasa en el asa ascendiente de
Henle.
Furosemida: 20mg BID (dos veces al da)
No son frmacos de primera eleccin para la hipertensin, se da a pacientes que lo tienen indicado por otros
motivos (insuficiencia cardaca). Es beneficioso tpicamente slo en esos pacientes que sufren hipertensin
resistente y evidencia de lquido, ser efectiva siempre que el aclaramiento de creatinina sea menor a 30ml/min.
Puesto que su vida media ronda las 6h (Lasix = Lasts six hours), estos frmacos deben dar dos veces al da. Se
recomiendo administrarlo por la maana y a la hora de comer para evitar nocturia.
143

Antagonistas del receptor de la Aldosterona

Actan sobre el sistema venoso. No son frmacos de primera eleccin. Actan inhibiendo el efecto de la
Aldosterona sobre su receptor, reduciendo as la retencin de Na+ i H2O. No producen vasodilatacin de las
venas, slo disminuye el volumen de lquido circulante. Las venas estn a baja presin pero con mucha
capacidad, esto disminuye la cantidad de sangre que llega al corazn y por tanto el volumen de eyeccin.
Espironolactona: 25mg/da
Puede proporcionar una reduccin de hasta 25mmHg de la PA encabezando un rgimen de tratamiento de 4
medicamentos en la hipertensin resistente.
Se tiene que monitorizar la los niveles de creatinina en srum y K+.
Indicaciones obligatorias: fallo cardaco.

Nitratos
Actan sobre el sistema venoso, venodilatadores directos por NO.
Isosorbida dinitrato: 10mg/TID (tres veces al da)
IMDUR 30mg/dia
No son tratamiento para la hipertensin a no ser que el paciente tenga angina de pecho. Usado en pacientes
renales con hipertensin resistente. Aadido a un rgimen farmacolgico de unos 3-4 medicamentos ms puede
ayudar a alcanzarle la meta. Proporciona intervalos libres de nitratos de 8h diarias (se dan 3 veces al da).
Indicaciones obligadas: angina de pecho.

IECA y ARA
Actan sobre todo sobre el sistema arterial, peor tambin sobre el venoso. Actan inhibiendo la
vasoconstriccin inhibiendo la sntesis (IECA: inhibidor del enzima conversor de la Angiotensina -pril) o
bloqueando la accin (ARA: bloqueador del receptor de la Angiotensina -sartan) de la Angiotensina II, dando
lugar a una vasodilatacin equilibrada.
Enalapril
Lisinopril
Irbesartan
Losartan
Deberemos monitorizar K+ y el nivel del Creatinina en srum.
Indicaciones obligadas: fallo cardaco, post infarto de miocardio, alto riesgo de CAD, diabetes, derrame cerebral.
Puede actuar como preventivo en CKD (cronic kidney dissease).

144

Sobre el corazn
Beta bloqueantes
Actan inhibiendo competitivamente la unin de las catecolaminas al los receptores beta-adrenrgicos cardacos.
Tienen predileccin por beta-2 pero a ciertas dosis afectar a cualquier beta.
Atenolol 25-100 mg PO (oral) diario
Metoprolol 25 -100 mg PO diario o BID
Carvedilol 6.25-25 mg PO BID
Deberemos monitorizar la FC, glucosa en sangre en diabetes mellitus.
No est contraindicado pero s que hemos de vigilar en el asma y en enfermedades crnicas pulmonares
obstructivas.
Indicaciones obligadas: Fallo cardaco, post-infarto de miocardio, alto riesgo de CAD, diabetes.

Diltiazem y Verapamil (calcioantagonistas)

Actan disminuyendo la entrada de calcio en las clulas de la musculatura lisa y del miocardio. En principio se
deberan usar poco en hipertensin no complicada.
Diltiazem
Verapamil: causa estreimiento
Deberemos monitorizar la FC.
Contraindicaciones: fallo cardaco
Indicaciones: diabetes, alto riesgo de CAD.

Alfa-2 antagonistas de accin central

Actan como falsos neurotransmisores del receptor presinptico alfa2 inhibiendo la secrecin de
neurotransmisores simpticos, reduciendo as el tono simptico.
Clonidina: ya no se usa, podra ser til en pacientes viejos con PA lbil.
Metildopa: en hipertensin asociada a embarazo.
Guanabenz, Guanfacina
Debemos monitorizar la FC.
Efectos secundarios que pueden ser limitantes del tratmiento: boca seca, ortostasis, sedacin.
Retirada: real a dosis mayores o iguales a 0,3mg.

145

Sobre el sistema arterial

Bloqueadores de los canales de calcio (Dihidropiridinas)
Actan disminuyendo la entrada de calcio a las clulas de la musculatura lisa vascular, reduciendo as las
resistencias vasculares perifricas. Bajan mucho la PA, pero el efecto en los problemas asociados a la HTA no es
tan bueno.
Amlodipidina
Felodipidina
Nifepidina: no usar de liberacin inmediata.
Debemos monitorizar edemas perifricos y FC (puede causar taquicardias reflejas).
Es un buen complemento si el coste no es un problema.

Vasodilatadores
Actan provocando una vasodilatacin directa de las arteriolas va cAMP intracelular aumentado.
Hidralacina: es una alternativa en fallo cardaco si los IECA estn contraindicados.
Minoxidil: en pacientes refractarios o que cumplen un rgimen multifarmacolgico. (Hirsutismo)
Monitorizar la FC (puede causar taquicardia refleja) y la retencin de Na/H2O.

Bloqueantes alfa-1
Inhiben los receptores post-sinpticos alfa-1 perifricos causando vasodilatacin.
Terazosin
Doxazosin
Causan hipotensin ortosttica marcada por lo que se recomienda dar el frmaco a la hora de dormir. Se debe
considerar solamente aadirlos a una terapia.
Pueden ser beneficiosos en pacientes con Hiperplasia prosttica benigna.

Clasificacin y tratamiento de la presin arterial

Clasificacin de la PA

Lo que ms se asocia a riesgo es el aumento de la presin sistlica. Los abuelos tienen menos distendibilidad
arterial, por lo que una hipertensin sistlica puede resultar peligrosa. El objetivo es reducir la presin arterial,
como ms baja mejor, sin pasarse.
146

Tratamiento de la HTA
Deberemos tratar de disminuir la PA si:
Valores de presin arterial >140/90mmHg
Valores de PA >130/80mmHg en pacientes diabticos o con enfermedades renales.
El objetio es que la PA del paciente sea <140/90mmHg. Las medidas y las metas deben ser comunicadas al
paciente verbalmente y por escrito en cada consulta. El tratamiento englobar:
Cambios del estilo de vida: tambin para la prevencin.
Tratamiento farmacolgico:
o Terapia inicial
o Terapia combinada.
Si el paciente todava no ha llegado al objetivo:
o Seguimiento y monitorizacin.
o Control y cambio de tratamiento en pacientes que no consiguen su meta.

Algoritmo de tratamiento HTA

Qu elegimos primero?
Terapia antihipertensiva inicial sin indicaciones obligadas:
JNC6: diurticos o beta bloqueantes.
JNC7: diurticos tiazdicos.
La mayora de estudios antihipertensivos exitosos basan la terapia en tiazdicos.

147

Estudio ALLHAT: Antihypertensive and Lipid-Lowering to Prevent Heart Attack Trail

Fu un estudio aleatorizado, doble ciego i multicntrico que se llev a cabo entre 1994-2002, el promedio de
seguimiento de 4,9 aos. Participaron 33.357 sujetos.
Objetivo: Evaluar si CCB, IECA o doxazosina podra disminuir la enfermedad coronaria fatal, o infarto de
miocardio no fatal en comparacin con un diurtico.

Puntos de valoracin
Variable principal de valoracin: Enfermedad coronaria fatal o infarto de miocardio no fatal.
Los puntos finales secundarios: Todas las causas de mortalidad, accidentes cerebrovasculares tanto
mortales como no mortales, cardiopatas coronaria combinadas, enfermedad cardiovascular combinada.
Objetivo de presin arterial: <140/90.

Medicamentos
Agentes de primer paso

Agentes de segundo paso: Reserpina, Clonidina, or Atenolol

Agentes de tercer paso: Hidralazina

Muestra poblacional
Incluidos
55 aos de edad
Etapa 1 o 2 HTA
Con un factor de riesgo:
o Infarto de miocardio o un derrame cerebral en los ltimos 6 meses
o Hipertrofia ventricular izquierda
o Diabetes tipo 2
o Fumador
o HDL <35
o Enfermedad cardiovascular aterosclertica

Excluidos
Sintomticos u hospitalizados por insuficiencia cardiaca
Fraccin de eyeccin <35%
Medicamentos anteriores se detuvieron con la primera dosis del estudio

Pacientes
La edad media = 67
Negros: 32%
Mujeres: 47% de mujeres
Lnia de base PA: 146/84
Recibir el tratamiento antihipertensivo: 90%
Antes de MI o un derrame cerebral: 23%
Diabetes tipo 2: 36%
148

Resultados
Nmero (%) de pacientes que lograron el control de la PA

Mejor control de la PA conseguido en clortalidona

En ms del 60% de los pacientes se requiere ms de 2 frmacos para control de la PA.

Conclusiones
IECA y BCC dihidropiridnicos no son mejores que los diurticos tipo tiazidicos para reducir el riesgo
cardiovascular.
La terapia antihipertensiva basada en diurticos tipo tiazdicos da un mejor control de PA.
Los diurticos tipo tiazdicos son mucho menos costosos.
Los diurticos tipo tiazdicos son un medio econmico de antihipertensivos de primera eleccin.

Es apropiado empezar con dos agentes?

En ALLHAT, el 60% de los pacientes alcanzaron el control de la PAS.
El nmero medio de frmacos para lograr el control PA fue de 1,6.
La valoracin inadecuada de los regmenes de medicamentos es una razn principal de que los
pacientes no logran alcanzar la meta de PA.
Los pacientes y los proveedores deben ser educados que ms de un antihipertensivo es la norma y no la
excepcin.

Reduccin del riesgo de HTA

En JNC 7 se le quita importancia a la estratificacin del riesgo. La reduccin de riesgos sigue siendo una
consideracin importante al seleccionar los antihipertensivos y cumplir las indicaciones permanece en las
directrices.

149

Pacientes que no consiguen disminuir su HTA

Debemos optimizar dosis o aadir frmacos adicionales hasta que el objetivo de presin arterial se alcanza.
Cuando estamos utilizando varios medicamentos eficaces que no dan efecto debemos considerar las causas de la
hipertensin resistente o asegurar que la terapia con medicamentos es racional.

Causas identificables de hipertensin

Apnea del sueo
Inducida por medicamentos o por causas relacionadas
Enfermedad renal crnica
Aldosteronismo primario
Enfermedad renovascular
Tratamiento crnico de esteroides y sndrome de Cushing
Feocromocitoma
Coartacin de la aorta
Enfermedad de la tiroides o paratiroides

Las causas de la hipertensin resistente

Incorrecta medicin de la PA
El exceso en la ingesta de sodio
Terapia diurtica inadecuada
Medicamentos
o La dosis inadecuada
o Interacciones entre medicamentos y acciones:
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), las drogas ilcitas, simpaticomimticos,
anticonceptivos orales
o Over-the-counter (OTC) las drogas y la ingesta de suplementos de hierbas
Exceso de alcohol
Causas identificables de hipertensin

Hipertensin inducida por frmacos: Medicamentos por Prescripcin

Esteroides
Estrgenos
AINE
Fenilpropanolaminas
Ciclosporina / tacrolimus
Eritropoyetina
Sibutramina
Metilfenidato
Ergotamina

Ketamina
Desflurano
Carbamazepina
Bromocriptina
Metoclopramida
Antidepresivos
Venlafaxina
Buspirona
Clonidina

Inibidores COX-2 y AINE

La inhibicin de la ciclooxigenasa inhibe la sntesis de prostaglandina, la cual normalmente mantiene la
vasodilatacin de las arteriolas aferentes. La vasoconstriccin aferente disminuye la perfusin renal y por tanto
contribuye al aumento de PA. Tambin provoca el aumento de la retencin de sal y agua y el aumento de la
liberacin de renina. Se cree que COX-1 es la enzima principal responsable. Sin embargo, los inhibidores COX2 no reducen menos el incremento de la PA que otros AINEs. Los informes reportan casos de aumentos severos
de PA en pacientes despus de una o ms dosis, tpicamente despus de 4 semanas de uso regular. Se considera
la posibilidad de programar el acetaminofn como una alternativa a los AINE en pacientes con dificultades para
controlar la hipertensin.
150

Hipertensin inducida por medicamentos: drogas de calle y productos herbarios

La cocana
Ma huang "xtasis herbal"
La nicotina
Esteroides anablicos
Sndrome de abstinencia

Metilfenidato
Fenciclidina
Ketamina
Ergticos que contienen los productos a base de hierbas
Hierba de San Juan

Sustancias asociadas con la hipertensin

Alimentos
o Cloruro de Sodio
o Etanol
o Regaliz
o Alimentos que contienen tiramina (con IMAO)
Productos qumicos
o Plomo
o Mercurio
o Metales pesados
o Talio y otros

Sales de litio

Acercamiento del men chino

Considerar coger un agente de cada categora: sobre el sistema
venoso, sobre el corazn y sobre el sistema arterial.

Seguimiento y Monitoreo
Los pacientes deben regresar para el seguimiento y ajuste de medicacin cada 1-2 meses hasta que el objetivo de
presin arterial se alcanza. Despus de cumplir y estabilizar el objetivo de PA, las visitas de seguimiento se
hacen a intervalos de 3-6 meses:
Visitas ms frecuentes en la fase 2 la HTA o con complicaciones condiciones comrbidas.
Continuar fomentando autocontrol de la PA
Control del potasio en srum i de la creatinina: monitorizarlo 1 o 2 veces al ao.

Resumen
Modificaciones del estilo de vida son importantes para la prevencin de la hipertensin
El objetivo es llegar al objetivo:
o La terapia inicial con una tiazida est indicado para la mayora de los casos
o Considere la posibilidad de indicaciones obligatorias
o Iniciar la terapia de combinacin de dosis bajas si la PA>20/10 mmHg por encima de meta
Considerar el sitio fisiolgico de accin de los agentes a la hora de elegir la terapia de combinacin.
151

Tema 32. Frmacos utilizados en el tratamiento

de la cardiopata isqumica
Angina (Angor)

Demanda de O2 miocrdico superior al aporte.

Aumento del trabajo miocrdico.
Aumento de la Frecuencia.
o Calcioantagonistas y Betabloqueantes.
Aumento de la Precarga y Postcarga.
o Precarga: Nitritos
o Postcarga: Nitritos, Calcioantagonistas
Aumento de la Contractabilidad.
o Beta bloqueantes, Calcioantagonistas.
Clnica tpica: dolor precordial, con o sin irradiacin, opresivo, desencadenado por el esfuerzo, fro, etc.
o Angina estable: crnica, predecible.
o Angina inestable. Progresiva, cambio de caractersticas de presentacin
o Angina de prinzmetal o de reposo.

Opciones de Tratamiento Farmacolgico (Angor)

Nitritos

Va de administracin Sublingual, Transdrmica, Parenteral (IV), Oral.

Nitroglicerina, Mononitrato de Isosorbide.

Mecanismo de Accin:

Relajacin de la musculatura vascular de arterias, venas y arteriolas (vasodilatacin).

Disminucin de la Precarga
Disminucin de la Tensin de la Pared Ventricular.
Disminucin de las demandas miocrdicas de oxgeno.

Indicaciones

Tratamiento de los episodios agudos, prevencin de nuevos episodios.

Pueden actuar de forma sinrgica con otros frmacos (BB, CA)

Interacciones

Alcohol: hipotensin severa

Anticolinrgicos, retraso en la absorcin.
CA: Hipotensin grave.
Sildenafilo y anlogos: Hipotensin muy grave

Precauciones:

Hipersensibilidad, Glaucoma, Hemorragia cerebral, Infarto reciente, Hipovolemia.

Desarrollo de tolerancia.

152

Reacciones Adversas
La mayora relacionada con el mecanismo de accin: Reduccin de la dosis.

Hipotensin e Hipotensin Ortosttica

Sncope
Cefalea por vasodilatacin, flush
Cuidado con la administracin IV de Nitroglicerina y el Alcohol:
o Hipotensin severa y sncope
Alteraciones de los sentidos: Visin borrosa, Alt. Gusto, Sequedad de boca, etc.

Beta bloqueantes

Va de administracin Oral.
Atenolol, Carvedilol, Metoprolol, Nadolol, Propranolol.

Mecanismo de Accin:

Disminuyen la Presin Arterial.

Bloquean los receptores Beta Cardacos.
Disminucin de la Frecuencia Cardaca.
Disminuyen la contractilidad del Miocrdio.
Disminucin de las demandas Miocrdicas de Oxgeno.

Indicaciones

Prevencin de nuevos episodios y tratamiento Crnico del Angor

Pueden actuar de forma sinrgica con otros frmacos (BB, CA)

Interacciones

Anticidos, disminuyen la Absorcin.

AINES, disminuyen efecto hipotensor.
Con lidocana, mayor efecto txico.
Modifican los requerimientos de Insulina en diabticos.

Precauciones:

Shock cardiognico, Bradicardia sinusal, Bloqueo AV, Broncoespasmo, diabetes.

Reacciones Adversas
La mayora relacionada con el mecanismo de accin y aparecen con las primeras dosis:

153

Hipotensin e Hipotensin Ortosttica

Sncope
Shock
Bloqueos AV
Sndrome de retirada: Arritmias, Angor o IAM, Hipertensin
SNC, (ancianos) Confusin, Depresin,
Broncoconstriccin

Calcioantagonistas

Va de administracin Oral.
Fenmeno de primer paso, Biodisponibilidad variable.
Amiodipino, Nifedipino, Verapamil, Diltiazem

Mecanismo de Accin:

Relajan el Msculo Liso Arterial y Disminuyen la Presin Arterial.

Disminuyen la contrabilidad del Miocrdio
Disminucin de la Postcarga.
Disminucin de las demandas Miocrdicas de Oxgeno.
Diltiazem y Verapamil adems reducen la frecuencia cardaca

Indicaciones

Prevencin de nuevos episodios y tratamiento crnico del Angor (Angina crnica estable)
Angina de Prinzmetal e Inestable (Verapamil)

Interacciones

Con bloqueantes musculares

Aumentan la toxicidad digitlica
Inhibidores e Inductores enzimticos.

Precauciones:

Hipotensin (TAS<90 mm). IAM y Edema Pulmonar (disfuncin grave del VI).

Reacciones Adversas
La mayora relacioandas con el mecanismo de accin:

Hipotensin e Hipotensin Ortosttica

Arritmias
Sncope
Shock
Bloqueos AV
Cefalea, debilidad, edemas perifricos, Alteraciones gastrointestinales.

154

Infarto agudo de miocardio (IAM)

Riesgos basales

Mortalidad antes de llegar al hospital

Mortalidad intrahospitalaria por IAM
Mortalidad en el primer ao

> 20%
10%
10%

Objetivos del tratamiento del IAM

Revascularizacin
o Limita el rea infartada
o Preserva la funcin ventricular izquierda
o Disminuye la remodelacin del ventrculo
o Mejora la supervivencia
Disminucin del nmero de episodios de infarto
Disminucin del nmero de complicaciones: arritmias, ICC
Disminucin del nmero de muertes cardiovasculares
Aumento de la supervivencia
Mejora en la calidad de vida

Qu frmacos pueden mejorar el pronstico del IAM?

Fibrinolticos
o Estreptokinasa: Kabikinase, Streptase
o Urokinasa: Uroquidan, Urokinase
o APSAC, anistreplasa (complejo activador estreptoquinasa plasmingeno)
o rTPA, tPA, alteplasa (activador del plasmingeno tisular): Actilyse
o rPA, reteplasa (activador del plasmingeno tisular recombinante): Rapilysin
o TNK-tPA, tenecteplasa (variante gentica de tPA con menor aclaramiento plasmtico, mayor
afinidad por la fibrina): Metalyse
Frmacos coadyuvantes (tto agudo, prevencin secundaria)
o Antiagregantes: AAS, Clopidrogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Inhibidores de la GPIIb/IIIa
o Anticoagulantes: heparina, fondaparinux
o Betabloqueantes
o Inhibidores de la ECA
o Nitratos

Comparacin de fribrinolticos

GISSI-2 (1990): no diferencias entre SK y rt-PA

ISIS-3 (1992): no diferencias entre SK, APSAC y y rt-PA
GUSTO-1 (1993): t-PA ms eficaz que SK
GUSTO-III (1993): reteplasa igual de eficaz que t-PA
ASSENT-2 (1999): TNK ms seguro que t-PA

Fibrinoliticos con el IAM

155

Conseguir que un mayor nmero de pacientes sean tratados con fibrinolticos

Acortar lo mximo posible el intervalo hasta el inicio del tratamiento
Es menos importante el fibrinoltico que se administra
Como la SK es ms barata, cuando los recursos son limitados su utilizacin permite que se trate a un
mayor nmero de pacientes

Angioplastia primaria VS Fibrinoliticos

La angioplastia primaria proporciona una ventaja clnica a corto plazo sobre la trombolisis que parece que no se
mantiene a largo plazo. Cuando est disponible con rapidez en centros con experiencia se puede considerar de
primera eleccin para reperfundir el miocardio. No obstante, en la mayora de las situaciones, los fibrinolticos
constituyen una estrategia de reperfusin excelente.

Beta-bloquantes en el IAM

Los beta-bloqueantes administrados precozmente se asocian con reducciones significativas de la morbimortalidad, y este beneficio se mantiene durante un perodo prolongado
Asociados al tratamiento fibionoltico disminuyen la incidencia de reinfarto
El beneficio es mayor en pacientes de ms riesgo: >65 aos e infartos extensos
Muy beneficiosos en prevencin secundaria
No se han demostrado diferencias entre distintos -bloqueantes, aunque hay dudas del beneficio de los
que tienen ASI

Nitrato y IECAS en el IAM

tiles en el control sintomtico durante la fase aguda del IAM

Conclusiones

Los fibrinolticos en las 6 primeras horas desde el comienzo de los sntomas 25% en la reduccin de la
mortalidad
Importancia de la administracin temprana de fibionolticos
En la actualidad los fibrinolticos son el tratamiento de 1 eleccin (limitaciones de la ACTP primaria
disponibilidad nicamente en centros especializados)
Estadsticas recientes trombolisis infrautilizada
Medicacin coadyuvante
o Aspirina: beneficiosa
o Antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa: en evaluacin
o Heparina o antocoagulantes: en evaluacin
o Beta-bloqueantes: beneficiosos
o IECA: beneficiosos, especialmente si fraccin de eyeccin <40% o ICC
o Nitratos: posiblemente beneficiosos
o Calcio-antagonistas: posiblemente perjudiciales
156

Tema 33. Frmacos usados en las

enfermedades pulmonares
Regulacin del msculo de las vas areas, vasos y glndulas
-

Vas aferentes:
o Receptores irritantes y fibras C en respuesta a:
Productos qumicos exgenos (SO2, humo)
Mediadores inflamadores
Estmulos fsicos (fro)
Vas eferentes:
o Parasimpticas:
Broncoconstriccin y secrecin de moco a travs de los receptores M3
o Simpticas:
Inervan vasos y glndulas, pero no msculo liso bronquial.
Los agonistas 2-adrenrgicos relajan el msculo liso bronquial
o No adrenrgico no colinrgico (NANC):
Inhibidoras: relajan el msculo liso bronquial (NO y VIP)
Excitadoras: neuroinflamacin, a travs de taquikininas (Subs. P y neurokinina A)

Asma
-

Enfermedad inflamatoria
Clnica: obstruccin reversible recurrente por obstruccin de las vas areas (pitos, tos nocturna,
dificultad para respirar)
Ataques severos causan hipoxemia y pueden causar la muerte
Caractersticas esenciales:
o Inflamacin de las vas
o Hiper-respuesta bronquial
o Obstruccin reversible recurrente
Patognesis:
o Exposicin a alergenos (factores genticos individuales)
o Activacin de linfocitos Th2 y generacin de citocinas promueven:
Diferenciacin y activacin de eosinfilos
Produccin de IgE y liberacin
Expresin de receptores de IgE en mastcitos y eosinfilos
Mediadores:
o Leucotrienos B4 y leucotrienos cisteinilos (C4 y D4)
o Interluecinas IL-4, IL-5, IL-13
o Protenas de los eosinfilos
Terapia:
o Broncodilatadores
o Agentes antiinflamatorios
Monitorizacin
o Volumen de espiracin forzada en 1 segundo (FEV1)
o En casos severos, saturacin de O2

Espiracin ms afectada en asma

157

Fase temprana: broncoespasmo

Fase tarda: inflamacin

Se pueden aplicar medicamentos a estas dos fases.

Frmacos para tratar el asma

-

Broncodilatadores: revierte el broncoespasmo en la fase inmediata

Anti-inflamatorios: inhiben o previenen los componentes de la inflamacin de ambas fases

Guas de tratamiento del asma.

5 escalones (se van aadiendo frmacos)
1.
2.
3.
4.
5.

Asma leve intermitente: frecuencia de ataque baja. Cuando hace falta, se toma un agonista 2adrenrgico inhalado.
Terapia regular preventiva: aadir corticoesteroide inhalado
erapia inicial de adicin: a adir agonista 2 de larga duracin (LA A)
Control persistente pobre: aadir teofilina o antagonistas de leucotrienos y dosis mximas de cortisol
Uso continuo o frecuente de esteroides orales: dosis de esteroides

Agonistas
-

al

ta ol

lnea

Actan sobre los receptores 2, son especficos (antagonistas fisiolgicos de los broncoconstricotres)
Causan broncodilatacin
Inhiben la liberacin de mediadores de mastocitos y de monocitos (TNF-)
Se dan por va inhalatoria con aerosol, en polvo o solucin nebulizada, pero se pueden dar tambin de
forma oral o con inyeccin.
2 categoras:
o Accin corta: Salbutamol y terbutelina. Va inhalatoria. Se usan a demanda. El efecto ocurre a
los 30 minutos y dura entre 3 y 5 horas.
o Accin larga (LABA): Salmeterol y formoterol. Va inhalatoria. Efecto de 8-12 horas. Se dan
de forma regular, dos veces al da, en pacientes cuyo asma no se puede controlar con
glucocorticoides.
Efectos no deseados por una absorcin sistmica: temblores, taquicardia y disritmia cardaca.
158

Metilxantinas (Teofilina). 3 lnea

-

Teofilina, teobromina y cafena

La teofilina (1,3-dimetilxantina) se usa como teofilina etilenodiamina (conocida como aminofilina) es la
ms utilizada.
Acciones:
o Antiasmticas
o SNC: estimulan el SNC, aumentan la alerta. Pueden causar temblores y nerviosismo, insomnio
y estimulacin de la respiracin. Se pueden usar con pacientes con EPOC y respiracin
reducida con tendencia a retener CO2
o Cardiovascular: acciones cronotropas e inotropas positivas. Tambin causan vasodilatacin
pero vasoconstriccin cerebral.
o Rin: diurticuos dbiles
Mecanismo de accin:
o Inhibicin de los isoenzimas de la fosfodiesterasa (augmento de AMPc o GMPc)
o Antagonismo competitivo con la adenosina en los receptores A1 y A2
o Roflumilast: un inhibidor tipo IV de la PDE utilizado en EPOC.
Efectos adversos:
o Estrecha ventana teraputica
o Pueden causar convulsiones y arritmias en dosis altas
Aspectos farmacocinticos
o Va oral
o Metabolizados por el citocromo P450: por lo tanto tiene interacciones con los frmacos que
inducen o inhiben el sistema

Antagonistas de los receptores de leucotrienos cisteinilos. 4 lnea.

-

Montelukast y zafirlukast: antagonizan la actuacin de los leucotrienos cisteinilos

Acciones farmacolgicas:
o Reducen la reaccin aguda en pacientes sensibles a la aspirina
o Inhibe el asma producido al hacer deporte y disminuye las respuestas alergnicas de ambas
fases del asma
Efectos indeseados:
o Sndrome de Churg-Strauss. Relacionado con retirada de corticoesteroides.
o Dolor de cabeza y problemas gastrointestinales
Uso clnico:
o En combinacin con corticosteroides inhalados

Antagonistas muscarnicos (va inhalatoria)

-

Ipatropio: broncodilatador. Se usa en EPOC sobretodo. Acta en las glndulas, inhibiendo las
secreciones. Efecto de corta duracin (3-5h). Seguro y bien tolerado, puede usarse con agonistas de
adrenoreceptores -2.
Tiotropio: mayor duracin.

Se absorben poco de forma sistmica. No son anti-inflamatorios. Son tiles para bronquitis crnica.

159

Glucocorticoides. 2 lnea.
-

Previenen la progresin del asma crnico y son efectivos en asma agudo y severo. Se dan por va
inhalatoria. Causan anti-inflamacin. Efecto total en la hiper-respuesta bronquial.
Inhiben las citocinas dependientes de los Th2
Inhiben generacin de vasodilatadores PGE2 y PGI2 (inhibiendo COX-2)
Inducen la annexina I e inhiben la produccin de leucotrienos y PAF.
El tratamiento crnico con corticosteroides hacen que haya menos actividad de los mastocitos (por
inhibicin de la produccin de IL-3).
Puede haber resistencia causada por una reduccin de HDAC (desacetilasa de histonas), que puede estar
relacionado con los fumadores.

Ms utilizados:
o Beclometasona, budesonida, fluticasona
Efectos adversos: (no comunes con esteroides inhalados)
o Candidiasis orofaringea (limfcitos T)
o Faringitis y disfona (por efecto del corticoides sobre
las cuerdas vocales)
El uso de espaciadores (para gente que no
sabe usar el inhalador) evita que se queden
en la faringe y hacen que vayan a los
pulmones, por lo que reducen estos
problemas
o Dosis altas regulares:
Insuficiencia suprarrenal (sobretodo en
nios)
Alteracin del crecimiento (sobretodo en
nios)

Otros frmacos
-

Cromoglicatos y nedocromil: se usa poco pero es seguro. Tienen efecto leve. Se cree que inhiben la
degranulacin de los mastocitos.
Omalizumad: anticuerpo monoclonal anti IgE. Es
efectivo en pacientes con asma alrgico que no se
controla. Es bien tolerado pero es muy caro.

160

EPOC
Clnica
-

Tos, obstruccin de las vas, hipertensin pulmonar

Patognesis
-

Hay inflamacin crnica, fibrosis por obstruccin o destruccin de las vas areas (enfisema), debido a
proteasas liberadas en los procesos de inflamacin. Es una enfermedad irreversible.
El enfisema provoca fallo respiratorio.

Tratamiento:
-

Broncodilatadores: no curan pero mejoran los sntomas.

Corticoides ineficaces.
Se estn desarrollando frmacos como roflumilast, que es un inhibidor de la fosfodiesterasa.
Se puede dar ipatropio y salbutamol (corta duracin), tiotropio, salmeterol y formeterol (larga
duracin)
Cuando la enfermedad evoluciona se puede dar oxgeno-terapia

Otros frmacos:
-

Surfactantes: nios prematuros

Expectorantes y mucolticos (no tienen mucho efecto)
Antitusgenos
Frmacos para la hipertensin pulmonar

Antitusgenos
-

Opiodes: tienen efecto a dosis bajas.

o Codena (metilmorfina), es un opiode dbil, que causa poca adiccin y disminucin de las
secreciones. El efecto adverso ms comn es el restreimiento.
o Dextrometorfn. Tiene menos efectos adversos (fiebre).

Modelos experimentales
Modelos animales. (Limitacin: no tienen asma):
-

Ratas
Conejillos de ndias
Ovejas

Modelos in vitro: anillos traqueales de cobaya

161

Tema 34. Diurticos

Funcin renal: la nefrona
La nefrona es la unidad funcional del parnquima renal. Cada rin contiene
alrededor de 1.200.000 nefronas. Consta de un glomrulo renal y sus tbulos que
desembocan en el conducto colector. Sus partes son:
Cpsula glomerular: constituida por el glomrulo y por la cpsula de
Bowman, revestida interiormente por un epitelio aplanado, que posee dos
aberturas: el polo vascular, a travs del cual penetra la arteriola aferente y
emerge la arteriola eferente, y el polo urinario, que comunica con el tbulo
renal.
Tbulos: tbulo contorneado proximal, la porcin recta del tbulo proximal
(pars recta), las ramas descendente y ascendente del asa de la nefrona (o asa
de Henle), el tbulo contorneado distal y el conducto colector.

162

Funcin tubular
La sangre se filtra a travs del glomrulo renal, y el filtrado libre de protenas entra al sistema tubular a travs de
la cpsula de Bowman.

Tbulo proximal
LA bomba Na+/K+ ATPasa de la membrana basolateral
de la clulas de tbulo proximal es el transporte activo
principal que proporciona y mantiene los gradientes
necesarios para los transportadores pasivos en la
membrana apical. 60-70% de la Na+ filtrado y >90% de
HCO3 se absorbe en el tbulo proximal. La anhidrasa
carbnica (AC) es clave para la reabsorcin de NaHCO3
y la acidificacin de la orina tubular distal.

Asa de Henle
La rama gruesa ascendente del asa de Henle es
impermeable al agua, 20-30% del NaCl filtrado es
reabsorbido activamente en este segmento. Los iones son
reabsorbidos del lquido tubular por un cotransportador
Na+/K+/2Cl- en la membrana apical de la rama gruesa
ascendente. El cotransportador Na+/K+/2Cl- es inhibida por
los diurticos de asa. El filtrado se diluye a medida que
atraviesa la rama gruesa ascendente ya que los iones son
reabsorbidos, por lo que es hipotnica cuando sale.

l sistema tubular multiplicador a contra-corriente genera un

gradiente de concentracin, las pequeas diferencias en la
concentracin de solutos horizontal entre el fluido tubular y el
intersticio se multiplican verticalmente. Cuanto ms profundo en
la mdula, ms concentrado es el lquido intersticial. La
hipertonicidad medular se mantiene de forma pasiva por el
cambio a contra-corriente en los vasos rectos. La finalidad es la
concentracin de la orina.

163

Tbulo distal
El cotrasportador Na+/Cl- (inhibido por los diurticos de tiazida)
reabsorbe el 5-10% del de Na+ filtrado en el tbulo distal. El K+
es secretado al lquido tubular en el tbulo distal y en los tbulos
y conductos de colectores.

Tbulo colector
En ausencia de la hormona antidiurtica (ADH), los
tbulos y conductos colectores
tienen una baja
permeabilidad al agua y sal. ADH aumenta la
permeabilidad al agua. El Na+ se reabsorbe en los
conductos colectores a travs de los canales de sodio
epitelial. Estos son estimulados por la aldosterona y se
inhibe por la amilorida. K+ o H+ es secretado en el
tbulo, a cambio de Na+ en la regin distal.

Frmacos diurticos
Los frmacos diurticos estimulan la excrecin
renal de agua como consecuencia de su accin
sobre el transporte inico en la nefrona
(excrecin de Na+). Pueden actuar sobre uno o
ms lugares, con mecanismos compensatorios.
El objetivo es conseguir un balance negativo de
agua.
La accin es sobre Na+ o sobre la osmolaridad
del FG, aunque tambin pueden actuar sobre
otros iones y otras funciones. Cada segmento
de la nefrona presenta un epitelio con
mecanismos especializados para transportar
diferentes iones lo que nos permitir utilizar
diferentes estrategias farmacolgicas.
164

Clasificacin de los diurticos

Osmticos: manitol. Accin osmtica en tbulo contorneado proximal y asa de Henle
Inhibidores de la anhidrasa carbnica: acetazolamida. Accin sobre tbulo contorneado proximal y
tbulo colector
Diurticos de asa: furosemida, cido etacrnico, bumetanida, torasemida. Inhibicin del cotransportador Na+ K +2 Cl-en la porcin ascendente del asa de Henle. Mxima eficacia: Na+> 15%
Diurticos tiazdicos: hidroclorotiazida, clortalidona. Inhibicin del co-transportador Na + Cl-en el
tbulo contorneado distal. Na+: 5-10%
Diurticos ahorradores de potasio: espironolactona, triamterene, amilorida. Antagonismo de la
aldosterona en el tbulo contorneado distal. Inhibicin canales Na + al tbulo contorneado distal. Na +
<5%

Osmticos
El manitol es un diurtico osmtico de bajo PM, inactivo, filtrado por el gromrulo y poco reabsorbido. Tiene
accin osmtica en tbulo contorneado proximal y asa descendente de Henle.
Efectos secundarios y contraindicaciones:
Si insuficiencia renal: hiperosmolaridad con hiponatremia dilucional.
Riesgo de edema pulmonar si hay insuficiencia cardaca (por expansin volumen extracelular).
Vigilar osmolaridad y Na+ en plasma y orina (hiper, hipo): cambios excesivos de volumen en el espacio
extracelular
Cefalea, nuseas y vmitos

Inhibidores de la anhidrasa carbnica

La acetazolamida (derivado sulfamdico) acta sobre el
tbulo contorneado proximal y el tbulo colector
inhibiendo la reabsorcin de NaHCO3, causando un
incremento de la eliminacin de bicarbonato, Na+ y Cl-.
El Na+ y Cl- se reabsorben en el asa de Henle por lo que
el efecto es moderado sobre Na +: (<5%).
Inconvenientes:
Efecto limitado (agotamiento reservas
extarcelulares de NaHCO3)
Efectos secundarios: acidosis metablica,
hiperclormica, hipopotasemia, reacciones de
hipersensibilidad

165

Diurticos de asa
Son la furosemida, cido etacrnico, bumetanida y torasemida. Actan inhibiendo el co-transportador
Na+/K+/2Cl- en la porcin ascendente del asa de Henle. Tienen un efecto ms potente pero de corta duracin
produciendo gran cantidad de agua y sal al tbulo contorneado distal y tbulo colector que no puede ser
reabsorbida. Na + y Cl-: hasta el 25% y tambin un incremento de la eliminacin urinaria de K +.
Consecuencias electrolticas:
Rpida eliminacin de Na+ y ClIncremento de la eliminacin de K+
Estimulacin de produccin de renina: incremento de secrecin de aldosterona, incremento de K+
Incremento de la eliminacin de Mg+ y Ca2+
Otros efectos farmacolgicos:
Dilatacin venosa en dosis altas
Caractersticas farmacocinticas:
Buena absorcin oral
Inicio de accin a los 10-30 min
Efecto mximo a los 20-40 min
Duracin de efectos: 4-6 h
IV: 2-5 min
Unin a protenas: 95%
Excrecin por transporte activo en el tbulo
proximal
Excrecin renal y metabolismo heptico
Efectos indeseados:
Hipopotasemia (dosis y tiempo elevado)
o Ingesta inadecuada, vmitos, diarrea, leo paraltico ...
o Hiperaldosteronismo secundario
o 30% de los pacientes
o Incremento de la toxicidad digitlica
o Incremento del riesgo de encefalopata
o Arritmias
Hipovolemia: IR
Retraccin del volumen extracelular
Hiponatremia dilucional
Hipomagnesemia (Alteraciones del ritmo cardaco)
Hiperglucemia
Hiperuricemia: 40%
Ototoxicidad (i.v.)
Molestias gastrointestinales
Interacciones:
o AINE (reduccin del efecto diurtico)
o Aminoglucsidos (ototoxicidad)
o Digital (arritmias)

166

Diurticos tiazdicos
Son la hidroclorotiazida y la clortalidona, derivados
sulfamdicos que actan inhibiendo el co-transportador
Na+/Cl- en el tbulo contorneado distal. No modifican
la capacidad del rin para concentrar la orina en
situacin de hidropenia. Tienen un efecto moderado
sobre el Na: 5-10%, tambin tienen efecto sobre el K+
incrementando su excrecin que puede llevar a una
hipopotasemia. La contraccin y disminucin de la
volemia estimula la secrecin de renina.
Consecuencias electrolticas:
Incremento de la excrecin de Na +, Cl- y K+
Reduccin de la eliminacin de Ca2+
Incremento de la excrecin de Mg2+
Reduccin de la eliminacin de cido rico: hiperuricemia
Hiperglucemia

Caractersticas farmacocinticas:
Buena absorcin oral
Unin a protenas: 40% (Hidroclorotiazida)
Duracin de accin:
o 6-12 h Hidroclorotiazida
o 24-72 h clortalidona

Efectos indeseados:
Gastrointestinales
Hiponatremia
Hipovolemia
Hipopotasemia
Hipocloremia
Alcalosis metablica
Reacciones de hipersensibilidad (sulfamidas)
Hiperglucemia
Hipercolesterolemia (cLDL y cT)
Interacciones: digital, AINE
Disfuncin erctil

167

Ahorradores de potasio
Su mecanismo de accin es la inhibicin de la
reabsorcin de Na+ en el tbulo contorneado distal y
el tbulo colector (porcin inicial) y reduccin del
intercambio con K+. Frmacos de este grupo son:
espironolactona, triamterene y amilorida.
-Espironolactona: antagonismos de la aldosterona en
el tbulo contorneado distal.
-Triamterene, amilorida: inhibicin de canales de
Na+ en el tbulo contorneado distal.

Espironolactona
Su estructura esteroide similar a la aldosterona explica su efecto antagonista a la aldosterona en el tbulo
contorneado distal. Actan sobre un receptor citoplasmtico especfico en las clulas epiteliales del tbulo
contorneado distal.
Caractersticas farmacocinticas espironolactona
o Buena biodisponibilidad oral
o T1/2: 10-22 h
o Metabolismo heptico (canrenona)
o Inicio de efectos lento: 24-48 h
o Duracin de efectos: 48-72 h
Efectos indeseados
o Hiperpotasemia (ancianos, IR, suplementos K+):
o Alteraciones neuromusculares (parlisis, disartria, debilidad)
o Respiratorias (parada)
o Gastrointestinales (leo, nuseas, vmitos, dolor)
o Renales
o Ginecomastia (competicin con la dihidroxitestosterona), impotencia

Triamterene y amilorida
Su mecanismo de accin es la inhibicin de los canales de Na+ en el tbulo contorneado distal (membrana
luminal). La inhibicin de la reabsorcin de Na+ es moderada (<2%)
Caractersticas farmacocinticas
o Buena absorcin oral
o Inicio de efectos: 2h
o Duracin de efectos: 12-16 h
o Metabolismo heptico: metabolitos activos
Efectos indeseados
o Hiperpotasemia (ancianos, IECA, AINE, suplementos de K +)
o Antagonismo con cido flico (triamterene): anemia megaloblstica
o Molestias gastrointestinales

168

Aplicaciones teraputicas de los diurticos

Insuficiencia cardaca
o Tiazdicos
o Asa
o Espironolactona
Edemas y ascitis en la cirrosis heptica
o Espironolactona
o Asa: riesgo de hipopotasemia e hipovolemia
Edema agudo de pulmn
o Asa IV
Edema del sndrome nefrtico
o Tiazdicos
o Asa *
Insuficiencia renal aguda y crnica
o Asa
o Osmticos
Hipertensin arterial
o Tiazdicos
Hipertensin intracraneal (manitol, bolus)
Intoxicaciones (AAS: alcalinizacin + asa)

Otros frmacos
Insuficiencia renal
Dilisis
Transplante renal
Fosfato
Potasio
pH
Probenecida
ADH

169

170

Tema 35. Frmacs hipolipemiants

Els frmacs hipolipemiants sn els que sutilitzen en el tractament de les hiperlipoprotenmies.
Disminuint les lipoprotenes aconseguim:

Evitar lateroesclerosi
Disminuir el risc de trombus arterial blanc
o Com a conseqncia disminueix el risc de
cardiopatia isqumica

Fa un temps no hi havia frmacs eficaos o rellevants per reduir el

colesterol. Amb laparici de les estatinas hi ha una revoluci en
aquest mbit: sn molt eficaos per a la disminuci del colesterol.
En aquest grfic podem observar la supervivncia postinfart
(proporci de milloria respecte anys postinfart) en pacients tractats
amb Simvastatina i placebo.

Podem observar que la supervivncia s molt significativa entre els que prenen Simvastatina (millor) i els que
prenen placebo. Sobserva que la Simvastatina:

Disminueix en un 30% les LDLs (concentraci en plasma)

Disminueix en un 40% la mortalitat.

Si es pren des de la joventut la prevenci s una prevenci real.

Els frmacs hipolipemiants que estudiarem sn:

Estatines: eficcia del 30% en reducci de LDLs i reducci de la mortalitat del 40%.
Fibrats
Resinez
Ezetimiba

Mecanisme dacci de les estatines i sntesi de colesterol

La reacci de sntesi de colesterol s la segent:
HMG-CoA (mebalonato)

AcMevalnico (MVA)

Colesterol

Lenzim del primer pas: HMG-CoA Reductasa.

Les estatines actuen sobre el pas catalitzat per HMG-CoA Reductasa: competici reversible. Es redueixen elles
enlloc del HMG-CoA i disminueix la sntesi de colesterol.
171

Sntesi de colesterol:

En la imatge podem observar que hi ha dues vies de sntesi de colesterol:

Via endgena
Via exgena

Via endgena: es sintetitza colesterol als hepatcits. El colesterol s necessari per la membrana cellular, els
cids biliars, els esteroides, les hormones, etc. Es fabrica en lhepatcit per la reacci anterior:

HMG-CoA (mebalonato)

AcMevalnico (MVA)

Colesterol

En lhepatcit tamb es troba la via deliminaci del colesterol sobrant per les vies biliars.

Via exgena: el colesterol prov dels greixos de la dieta. Semulsionen amb cids biliars i sabsorbeixen per
receptors especfics en el duod. El colesterol circula en la sang per lipoprotenes: quilomicrons, VLDL, LDL i
HDL.

172

LDL
El LDL s lanomenat colesterol dolent. Aquestes
partcules sn captades per lendoteli vascular i en el
subendoteli comena a elaborar-se la placa
dateroesclerosi quan sacumula. Un cop sacumula i es
comena a fer la placa, aquesta soxida per acci dels
macrfags (radicals lliures doxigen). Les partcules
LDL oxidades canvien de conformaci i sn
fagocitades pels macrfags. Els macrfags plens dLDL
es transformen a cllules escumoses. Aquestes cllules
escumoses migren en el subendoteli formant les
primeres betes greixoses de la placa i estimulen els
factors de creixement que estimulen la proliferaci de
mscul llis i calcificaci de les plaques.

En la imatge de la dreta observem com intervenen els

macrfags en el procs.

Aix, les partcules LDL sn de risc perqu sn les niques lipoprotenes transportadores de
colesterol que sn captades per lendoteli.
En la segent imatge podem observar lestructura de la HMG-CoA i dels inhibidores de la
HMG-CoA reductasa.

Les estatines tenen una estructura quasi igual (per la part superior sn idntiques) al HMG-CoA (substrat de
HMG-CoA Reductasa). El seu mecanisme dacci consisteix en inhibir lenzim HMG-CoA Reductasa i es deixa
de produir colesterol.
En disminuir el colesterol, lhepatcit comena a compensar aquesta falta de colesterol interna augmentant la
sntesi de R-LDL per captar les partcules LDL circulants i aix obtenir el colesterol que li falta. Aquesta
disminuci de LDL circulants s lefecte beneficis de les estatines.
Hi ha altres grups de frmacs que tamb produeixen la sntesi de R-LDL per augmentar la captaci dLDL per
part de lhepatcit, per sn menys eficaos
173

Fibrats
Els fibrats tenen tres accions:
Augmentar la captaci dLDL per part de lhepatcit.
Disminuir la secreci de VLDL per part de lhepatcit.
Estimular la lipoproteinlipasa que hidrolitza els TAG.
Sutilitzen en hiperlipoprotenmies que cursen amb augment de VLDL. Est indicat tamb en pacients amb
augment dels TAG.

Resines
Hi ha dues resines: colestiramina i colestipol. Les resines segresten els cids biliars de tal manera que dificulten
labsorci de colesterol: tant el de la dieta com el que selimina per la bilis i podria reabsorbir-se. Aix, interromp
el cicle enteroheptic per segrest dels cids biliars que sn eliminats.

Ezetimiba
Lezetimiba s un frmac nou. Bloqueja el receptor dabsorci de colesterol i, per tant, disminueix labsorci.
s molt recent encara per valorar la seva eficcia en els diferents tipus dhiperlipoprotenmies i saber en quin
tipus est indicat.
En la imatge podem veure com actuen els diferents frmacs hipolipemiants.

174

En la segent taula observem els diferents tipus dhiperlipoprotenmies i els frmacs indicats en cada tipus.
Tipus

Lipoprotena

Colesterol

TAG

Risc dateroesclerosi

Hipolipemiant indicat

Quilomicrons

+++

No Elevat

Cap

IIa

LDL

++

NE

Elevat

Estatines +/- resines

IIb

LDL + VLDL

++

++

Elevat

Fibrats o estatines

III

VLDL

++

++

Moderat

Fibrats

IV

VLDL

++

Moderat

Fibrats + oli de peix

Quilomicrons + VLDL

++

No Elevat

Fibrats + oli de peix

VLDL: forma an mala de L L identificada pel seu patr d electroforesi.

I: quilomicrons. Risc baix per ateroesclerosi. TAG elevats.

Risc elevat: LDL i LDL+VLDL (IIa i IIb).

Quan hi ha un augment de quilomicrons i TAG no hi ha cap tractament indicat.

Quan es troben elevades les LDL sindiquen estatines (de vegades tractament coadjuvant: resines).
Quan es troben elevades LDL + VLDL sindiquen fibrats o estatines (de vegades es donen junts per no shauria
de fer perqu tenen efectes adversos que es potencien i caldria monitoritzaci).
Quan noms est augmentat VLDL: fibrats.
Quan est augmentat VLDL + QM: oli de peix.

Hipolipemiants que ens hem daprendre (examen):

175

Dislipmies lleus o prevenci

Antioxidants
dLDL.

(ex:

probucol):

disminueix

loxidaci

Oli de peix: cont molts cids grassos insaturats que

disminueixen els TAG. No est clar que modifiquin el risc
dateroesclerosi: no associats directament. Hi ha evidncies
epidemiolgiques que indiquen que gent que consumeix
molts cids grassos insaturats tenen menor risc de
cardiopatia isqumica, per pot ser degut a altres causes o
altres propietats de loli: antiagregant plaquetari i
component antiinflamatori.
cid nicotnic: Vit B3. Redueix la mortalitat postinfart
per no es coneix per qu. Efectes adversos

Estatines i fibrats
Una de les primeres estatines del mercat va ser retirada per causar mort en pacients que la prenien: cerivastatina
(Lipobay de bayer).
Els efectes adversos ms importants destatines i fibrats sn alteracions musculars:

Miopatia
Rabdomiolisi: destrucci cllules muscular, sallibera mioglobina i produeix insuficincia renal aguda i
pot arribar a mort.

Es creu que la causa s que es metabolitza per un citocrom que t polimorfismes. Si es concentra estatina en
excs (metabolitzadors pobres) apareixen aquests efectes adversos. Avui en dia es dissenyen estatines que o b
no es metabolitzen per citocroms o b es metabolitzen per citocroms no polimrfics. En els fibrats passa el
mateix: miopatia, rabdomiolisi, mioglobinria i IRA.
No s aconsellable associar estatines i fibrats. Quan es fa cal monitoritzaci de creatina-quinasa (indicador de
dany muscular). Els fibrats no saconsellen en pacients amb afectaci renal: ms possibilitat que sacumuli el
frmac i fixen pitjor les protenes plasmtiques. Tamb estan contraindicats en alcohlics: per la immobilitat que
solen tenir tenen major tendncia a rabdomiolisi.
El clofibrato predisposa a litiasi biliar. Contraindicat en pacients amb colecistectomia: podrien fer pedra en el
coldoc.

Resines
Linconvenient de les resines s que provoquen alteracions digestives: estrenyiment o diarrees.
De la mateixa manera que segresten els cids biliars segresten labsorci de molts altres frmacs. Molts pacients
tenen una polimedicaci i les resines poden afectar a labsorci dels altres frmacs.
A ms, sn desagradables de prendre: polvos i gran volum, etc.

176

Tema 36. Secreci gstrica

Llcera gastroduodenal s una patologia que afecta al 10% de la poblaci. Es produeix per un desequilibri entre
els factors agressius i els factors protectors. La balana es descompensa i es lesiona la mucosa.

Factors protectors
o Bicarbonat: cllules de Brunner
o Moc: cel epitelials
La barreja forma un gel que entapissa la mucosa gstrica per protegir-la de lacidesa.
o Bona vascularitzaci
o Rapida renovaci cellular
Factors agressius
o Pepsina: cllules principals. Degrada el moc. Enzim proteoltic.
o HCl: cllules parietals. Confereix lacidesa caracterstica del suc gstric.
o Gastrina: cllules antrals. Controla positivament la secreci gstrica.

Helicobacter pylori: s un factor agressiu. Aquest bacteri es va descriure relativament fa poc temps. Participa de
manera molt directa en la producci de llcera gstrica.
Quan veiem menjar, olorem, sentim, masteguem, etc. es secreta suc gstric que facilita la digesti dels aliments.
Quan la secreci s independent dels menjars (ex: per estrs) sarriba a descompensar lequilibri per un excs de
suc gstric.
En aquesta imatge podem veure els factors en un esquema:

La barreja de bicarbonat i moc fa un gel que es pot observar en la imatge (gel mucs). Aquest gel crea una capa
amb un pH neutre, molt diferent del pH de la llum de lestmac.
La terpia va dirigida en dos sentits:

Disminuir els factors agressius

Augmentar els factors protectors

Quan realment hi ha una lcera gstrica es disminueixen els factors agressius i es permet que cicatritzi.

177

Lcid clorhdric (HCl) no sallibera com a tal, sin que salliberen H i

Cl separadament. En aquesta imatge podem veure com funciona la
cllula parietal:
Les cllules de Brunner van a linrevs: secreten bicarbonat.
La bomba dintercanvi H+/K+ s una protena amb activitat ATPasa:
s la diana del grup farmacolgic ms utilitzat en aquest camp, els
inhibidors de la bomba de protons.

La cllula parietal respon a lacci de 3 receptors:

Receptor dhistamina H2
Receptors muscarnics: sembla que sn M3
per no est clar
Receptor de la gastrina

En resposta a qualsevol daquests 3 receptors es posa

en marxa lATPasa i salliberen hidrogenions.

Gastrina
La gastrina sallibera per cllules de lantre i actua directament sobre el receptor de la cllula parietal.
La gastrina tamb pot actuar sobre mastcits de la lmina prpia, aquests fan histamina i activen els receptors H2
de la cllula parietal.
Aix, la gastrina t un efecte doble: un efecte directe i un indirecte a travs de mastcits i histamina.

ACh
Lacetilcolina (ACh) s el transmissor ms important en tot el control de la secreci cida. En el mateix moment
en qu apareixen els estmuls que hem mencionat anteriorment (olor, etc.) el nervi vague sactiva i allibera ACh.
Hi ha receptors dACh en totes les cllules claus del procs:

Cllula principal: fa pepsina.

Cllula de lantre: fa gastrina.
Cllula parietal: activa lATPasa i secreta cid.
Mastcits: fa histamina i activa la cllula parietal.

LACh s el director de tot el funcionament de la secreci gstrica. Receptors implicats:

Receptor M1 ganglionar dels ganglis SNPS: s diana dun grup farmacolgic.

Receptor de la cllula parietal: es creu que s M3 per no est clar.

178

Histamina
s alliberada pels mastcits de la lmina prpia en resposta a gastrina i ACh. Actua sobre els receptors H2 de la
cllula parietal.

Frmacs de la secreci gstrica

Trobem 4 grups: antihistamnics H2, antimuscarnics M1, antigastrina i inhibidors de la bomba de protons.

Antihistamnics H2
Va ser el primer grup de frmacs que van existir.
Trobem:

Cimetidina
Ranitidina
Famotidina

No bloquegen els receptors H1: evitem lefecte indesitjable de somnolncia (tpic dels
antihistamnics). No sn frmacs inocus. Tenen efectes indesitjables com: bloqueig del
receptor andrognic de la testosterona. Produeix impotncia, disminuci del nombre
despermatozoides, trets fsics femenins (ginecomastia) i altres. Aquests antihistamnics
bloquegen el citocrom p450: interfereix en el metabolisme de molts frmacs.
Podem ordenar-los pels efectes indesitjables de ms a menys:

Cimetidina
Ranitidina: 10% menys que la cimetidina.
Famotidina: quasi no inhibeix els citocroms.

Un altre aspecte complicat dels antihistamnics s que no shan de retirar de cop. Quan es para el tractament pot
haver-hi un efecte rebot amb alliberaci massiva de suc gstric. Si la cicatriu s tendre es pot perforar un altre
cop.
Modificant la cadena lateral dels frmacs sintenta eliminar efectes adversos.

Anticolinrgics
Els anticolinrgics haurien dhaver estat els primers en aparixer ja que lACh s el NT ms important de control
de la secreci gstrica. Abans es feia un lligament del nervi vague (vagotomia amb piloroplstia).
Els anticolinrgics tenen efectes adversos com: sequedat de boca, midriasis, retenci urinria, taquicrdia, etc.
Fins que no saconsegueix desenvolupar un bloquejant especfic del receptor M1 no sutilitzen. Apareix
pirencepina: no t utilitat prctica ja que quan arriba al mercat ja hi ha antihistamnics i es va utilitzar poc. No
afecta als receptors M2 cardacs i bloqueja poc M3 glandulars: evita sudoraci, salivaci, visi borrosa...
Tampoc passa la BHE i no afecta M1 centrals.
La selectivitat no s perfecta.
T un index teraputic estret i de seguida apareixen efectes adversos. La pirencepina sutilitza poc tot i que per
lgica haurien de ser els frmacs ms importants en aquest tipus de patologia.

179

Bloquejants de la gastrina
No els expliquem. Simplement hem de saber que existeixen.
En el sndrome de Zollinger-Ellison (tumor pancretic que allibera gastrina i cursa amb lceres gstriques)
estarien molt indicats, per sn tan poc eficaos que fins i tot altres com els antihistamnics o linhibidor de la
bomba de protons funcionen millor. No sels dna utilitat.

Bloquejants de la bomba de protons

Sn el grup ms important. El ms utilitzat s lomeprazol.
Lomeprazol ha desbancat ls de la resta. s molt potent, segurament
perqu actua en lltima fase. No hi ha efectes adversos en altres zones per
ATPasa: noms es troba en lestmac.
Lefecte teraputic es localitza en les zones de ms acidesa. Com ms cida
s la zona ms sionitza el frmac i ms es transforma a metablit actiu. El
frmac sabsorbeix, passa a la sang i daqu a la cllula parietal, a la llum.
Un cop a la llum, en els canalicles secretors, passa a frmac actiu. Fa
enllaos covalents amb el domini extern de lATPasa. s una inhibici
irreversible: llarga duraci. En la imatge veiem lefecte teraputic.
T pocs efectes adversos. Inhibeix alguns citocroms. Hi ha dhaver certa
vigilncia per interaccions medicamentoses. Provoca mal de cap a vegades.
Lomeprazol es dna amb carcter preventiu. Qualsevol tractament amb
antiinflamatoris sajunta amb omeprazol per evitar els efectes gstrics dels
AINEs.

Anticids
Els anticids sn frmacs senzills. El seu mecanisme dacci consisteix en reaccionar amb lHCl: s una reacci
qumica simple. Neutralitzen la secreci cida.
El ms clssic s el bicarbonat. Reacciona amb HCl donant NaCl + CO2 + H2O.
Es deixa dadministrar perqu es pot absorbir i provocar una alcalosi metablica.
Sutilitzen altres com: hidrxid de magnesi (Mh(OH)2), hidrxid dalumini (Al(OH)3). No sabsorbeixen.
Hidrxid de magnesi + hidrxid dalumini: ALMAX.

180

Helicobacter pylori
El 99% dlceres presenten helicobacter pylori. Si no es tracta, llcera tarda molt ms en cicatritzar i el
pronstic a la llarga s pitjor: pot derivar a un cncer gstric. Si no es tracta lhelicobacter les probabilitat de
cncer sn altes.
Es detecta per la prova de lal: s una prova no agressiva.
Tractament estndard: omeprazol + amoxicilina + metronidazol (o claritromicina).

Protectors destmac
Sn frmacs utilitzats per a la prevenci de llcera gstrica. Contribueixen a mantenir la integritat de la mucosa.
Els factors protectors fisiolgics sn: PGE1, PGE2 i PGI2.

PGE1: sha pogut sintetitzar un anleg: misoprostol. T eficcia com a citoprotector. Mant la integritat,
estimula el flux sanguini i promou la renovaci cellular.
o Efectes adversos: diarrees, augmenta menstruaci en les dones, en dones embarassades pot
provocar avortament. s un avortiu.

Sals de bismut
s una papilla blanca amb una pellcula que es pren en sobres. Refora el gel protector de lestmac. Sutilitzen
poc. (pregunta de MIR)

Carbemoxolona
s un extracte de regalssia. Augmenta la qualitat del moc. Augmenta la secreci en quantitat i qualitat. s ms
compacte. A les diapos hi ha aquestes segents coses (no les va explicar):

Escala dAdami de les lceres

o 0= mucosa sense lesi
o 1= mucosa irritada i hemorrgica
o 2= de 1 a 5 lceres de dimetre inferior a 3mm
o 3= nombroses lceres petites o presncia duna superior a 3mm
o 4= nombroses lceres superiors a 3mm
o 5= lcera perforada.

Hi ha tamb aquesta imatge del mecanisme cellular (repetit):

181

Tema 37. Modificadores de motilidad digestiva

(autoaprenentatge)
Estos frmacos se clasifican segn su lugar de actuacin.

Accin local
o Estimulantes motilidad (laxantes, antiemticos, otros)
o Inhibidores motilidad (antidiarreicos, Antiespasmdicos)
Accin Sistema Nervioso Central
o Anti cinetsicos/antiemticos
o Emetizantes

Estimuladores de la motilidad
Laxantes
Estimulan la motilidad a nivel local, en los ltimos tramos del intestino, con lo que se favorece la evacuacin
del contenido fecal. Estarn indicados en el estreimiento. El mecanismo de accin general es aumentar el
volumen del contenido intestinal, lo que secundariamente provocar un aumento de motilidad.
Tipos de laxantes:

Laxantes de contacto (picosulfato sdico, Evacuol). Provocan irritacin por contacto de los plexos
nerviosos locales y ello estimula la motilidad. Tambin disminuyen la absorcin de agua y electrolitos,
aumentando el contenido intestinal. Son muy activos y rpidos (respuesta a las 12h). Pueden producir
dolor clico.

Laxantes osmticos (Fosfatos hidratados, Fosfosoda; Lactulosa, Duphalac).

o Su actividad osmtica atrae agua, aumentando el volumen intestinal.
o Los fosfatos hidratados se toman 24h antes de exploraciones sobre el tubo digestivo, sin
alimentos, solo lquidos, y se obtiene un rpido lavado de todo el tubo digestivo.
o La lactulosa, 1 dosis/da, efecto natural, laxacin fisiolgica que aparece 1-2 semanas de
tratamiento. No existe dolor clico.

Laxantes que aumentan masa (Metil celulosa) son sustancias hidroflicas que se inflan con el agua
(como los cereales en la leche). Accin natural, lenta sin dolor clico.

Laxantes va rectal: son aquellos que se administran por esa va y que estn indicados cuando el
estreimiento es producido por dolor en el momento de la defecacin (hemorroides)
o Ablandadores de consistencia: Docusato sdico. Son compuestos tensoactivos
(detergentes), que cambian la consistencia de las heces.
o Lubrificantes: son aceites vegetales o minerales (supositorios de glicerina), lubrifican y
ablandan la masa fecal.

182

Antiemticos
Pro-cinticos de los tramos altos del tubo digestivo. Su indicacin es como antiemticos, antireflujo gastroesofgico.
La musculatura lisa en los tramos altos presenta una innervacin colinrgica y serotonrgica (5HT3), sin
embargo los frmacos que disponemos, no actan sobre estas vas.
Farmaco
Metoclopramida
(Primperan)
Domperidona
Cisapride

Agonismo 4HT4
+

Antag D2
+++

Antag D2 central
+++

Antag 5Ht3 central

+

?
+++

+++
no

No pasa barrera HE
no

No pasa barrera HE
+

El agonismo periferico 5HT4 aumenta la motilidad. El antagonismo 5HT3 central, evita vmito.
Bloqueo D2 central nos puede dar como efecto adverso un parkinsonismo farmacolgico, por ello los derivados
ms modernos no bloquean el D2.
El mecanismo de accin a nivel perifrico (no central) es desconocido: quizs el agonismo 5HT4, a nivel
presinptico, puede favorecer la liberacin de Acetil Colina.

Pro-cinticos en otros tramos

Los frmacos colinrgicos (betanecol, agonista muscarnico; neostigmina, inhibidor de colinesterasa),
aumentan motilidad general en todos los tramos.
Indicaciones: Ileo paraltico (por ejemplo, post anestesia)

Inhibidores de motilidad
Antidiarreicos
Normalmente solo se hace un tratamiento etiolgico y sintomtico, pero no reduciendo la motilidad.
Solo se tratan las diarreas graves (diarrea del viajero, diarreas de ancianos)

Opiceos (Codena, Loperamida: Fortasec) Actan sobre el plexo mioentrico, sobre receptores
opiceos mu, kappa y delta, reduciendo de forma muy eficaz la motilidad del tubo digestivo.
Secundariamente se mejora la absorcin de agua y electrolitos.
o Loperamida: pasa poco la BHE; pocos efectos centrales, quizs un poco de somnolencia.
o Codena: pasa la BHE pero presenta pocos efectos depresores sobre los centros vitales. Son
tan eficaces disminuyendo la motilidad que reducen el vaciado gstrico y pueden ocasionar
nauseas y vmitos. La Codena adems estimula el receptor mu del centro del vomito.

En los nios no se administran opiceos.

183

Antiespsticos
Para el tratamiento de clicos intestinales. El dolor clico es el resultado de una contraccin musculatura lisa, y
se establece un crculo vicioso, dolorcontraccindolor. Aqu hablamos de los clicos digestivos pero el
tratamiento es igual para otras localizaciones: por ejemplo los clicos renales o las molestias relacionadas con
la menstruacin.
Se debern tratar los dos componentes causales con antilgicos, anticinticos (o anticinetsicos)

Antilgicos: Dipirona/metamizol (Nolotil), Morfina

Anticinticos
o Bloqueantes muscarnicos (Propantelina; Butilescopolamina, Buscapina)
o Relajantes musculares (Papaverina, Mebeverina, Nitritos sublinguales)

Frmacos de accin central

Vmito por Cinetosis
Vmito relacionado con el mareo producido por los cambios en el movimiento (coche, barco etc.)
Efecto slo preventivo:

Antihistamnicos. Son los que se utilizan habitualmente. Antagonistas receptos H1 a nivel vestibular.
Pueden producir somnolencia. Estn comercializados con cafena para compensar dicho efecto
adverso.
Anticolinrgicos (Hioscina), bloquean los receptores colinrgicos a nivel vestibular. Son ms
potentes, pero dan lugar a todos los efectos colaterales tpicos de esta familia farmacolgica. Se
reservan para cinetosis importantes.

Vmitos por quimioterapia/radioterapia

Estos frmacos no slo tienen un efecto preventivo sino tambin curativo.

Fenotiacinas. Son los frmacos ms antiguos. Bloquean el receptor D2 de la zona gatillo, bloquean
tambin 5HT3, y otros muchos receptores. Presentan mltiples efectos adversos.
Metoclopramida. Bloquea el receptor D2 de la zona gatillo. Menos efectos adversos. Tambin tiene
un mecanismo de accin perifrico (ver antes)
Ondansetron. Antagonista 5HT3 en la zona gatillo. Es muy potente. El ms utilizado actualmente
Canabinoides (Nabilona, canabinoide sinttico) actan sobre su propio receptor canabinoide.

Frmacos emetizantes (provocar vomito)

En intoxicaciones recientes (cuando el toxico aun se encuentra en el estmago) y individuos conscientes.
Ipecacuana y Apomorfina, agonistas receptor D2 de la zona gatillo

184

Tema 38. Vitaminas (autoaprenentatge)

Introduccin
Se definen como substancias orgnicas que se obtienen del medio (dieta) porque los humanos no pueden
sintetizarlas de novo.
Tradicionalmente se han clasificado en:

Vit. Liposolubles:
o Para absorberse necesitan de emulsin biliar
o Presentan alta capacidad de almacenamiento en el hgado
o Dificultad en la eliminacin renal.
o Eso se traduce en que los cuadros de deficiencia son raros. Sin embargo, el potencial txico es
superior a las hidrosolubles (siempre teniendo en cuenta que la toxicidad de las vitaminas es
muy relativa).
Vit. Hidrosolubles: propiedades inversas.
o Se eliminan rpidamente por la orina
o Poca capacidad de almacenamiento en el organismo
o Todo ello se traduce: necesidad de consumo frecuente, las situaciones deficitarias son ms
habituales, la toxicidad es ms difcil.

Liposolubles
Vit A
La tomamos de la dieta en forma de betacarotenos (provitamina A). Se encuentra en naranjas y zanahorias
(responsable pigmento naranja). Pasar a Retinol (forma activa Vit A1) dentro de nuestro organismo.
Tambin podemos tomarla en la dieta como Retinol (Vit A1) cuando consumimos productos animales que ya
han realizado esta transformacin (vsceras, lcteos).
El Retinol por oxidacin puede pasar a cido retinoico, otra forma activa de la Vit A. Ambas formas tienen
propiedades diferentes.
Retinol, es un antioxidante. Es importante para la visin nocturna (necesario para la sntesis de Rodopsina, en
los bastones retina). Ac Retinoico, accin antiproliferativa, favorece la diferenciacin celular.

185

Indicaciones:
o Retinol prevencin de la deficiencia (nios, embarazo, mala absorcin)
o Tratamiento de la ceguera nocturna
o Derivados sintticos del cido retinoico:
Tretinona. Leucemia promieloctica aguda
Isotretinona. Acn
Etetrinato. Psoriasis
Efectos adversos: Dosis altas y tratamientos largos pueden dar coloracin anaranjada piel. Ac
Retinoico es teratgeno.

Vit D
Por la dieta podemos tomar dos formas: Forma animal (Colecalciferol, Vit D3), Forma vegetal (Ergocalciferol,
Vit D2)
Colecalciferol se sintetiza en la superficie de la piel por accin de los rayos solares. Por la dieta especialmente a
travs del pescado azul y lcteos. El ergocalciferol se forma en la superficie de las plantas tambin por accin
del sol. Ambas tienen actividad idntica en humanos.
Colecalciferol se metaboliza por oxidacin en hgado y rin, 1,25 dihidroxi colecalciferol, que es la forma
activa, y se la considera hormona natural. Dicha activacin metablica es estimulada por la paratohormona
PTH.
Existe un derivado sinttico: Alfacalcidiol. Pasa a metabolito activo sin necesidad de PTH, y tan slo en hgado
(no en rin). Estar indicado en hipoparatiroidismo y enfermedad renal (cuando existe una incapacidad
activacin de la vitamina natural en el rion)
La Vit D es necesaria para una buena absorcin intestinal del calcio, y tambin para una efectiva reabsorcin
renal de calcio y fosfatos.

Indicaciones: Hipocalcemia por hipoparatiroidismo. Osteomalacia, Raquitismo, Osteoporosis (efecto

mineralizante). En la Osteodistrofia (por insuficiencia renal) se deber administrar alfacalcidiol

Vit E (alfatocoferol)
Se obtiene de la dieta a travs de frutas y verduras. Es antioxidante.
La enfermedad carencial se caracteriza por: hiperagregacin plaquetaria y alteraciones neuromusculares.

Indicaciones: Prevencin en caso de mala absorcin. Cirrosis heptica.

Efectos adversos solo en megadosis. Nuseas, anorexia, Cefalea, Visin borrosa

Vit K
Se encuentra en las plantas de hoja verde (Fitonadiona o Fitoquinona, Vit K1), (Menadiona o Menaquinona,
Vit K3) y es producida por las bacterias de nuestra flora intestinal. Ambas tienen una actividad similar.
K, viene de Koagulation, ya que esta vitamina participa en la sntesis de diversos factores de la coagulacin
(II, VII, IX, X). Su deficiencia se manifestar por una tendencia a sufrir hemorragias.

Indicaciones: Prevencin del dficit (mala absorcin), prematuro. Antdoto en la sobredosificacin por
frmacos cumarnicos.
Su toxicidad se manifiesta como hemlisis, especialmente en individuos con dficit de la glucosa-6fosfato deshidrogenasa.

186

Hidrosolubles
Vit C (cido ascrbico)
Se encuentra en ctricos, tomates, patatas. Se usa como conservante (por su accin antioxidante) en alimentos
envasados.
En el organismo interviene en reacciones metablicas diversas, y en la sntesis del colgeno. Es un antioxidante.

Indicaciones:
o Tratamiento o prevencin de la enfermedad carencial (escorbuto) que cursa con gingivitis,
aflojamiento de dientes y anemia.
o Traumatismos y grandes quemados
o No evita resfriados vricos.
Efectos adversos pocos (en megadosis): acidificacin de la orina (irritacin del epitelio urinario),
hemlisis en individuos con dficit de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Complejo B:
Vit B1 (Tiamina)
Se encuentra en la cscara de arroz. Participa en diversos pasos metablicos, (metabolismo de carbohidratos)
El cuadro de deficiencia se conoce como Beri beri, con afectacin neurolgica.

Indicaciones: prevencin y tratamiento de la deficiencia. Tratamiento de la polineuropata del paciente

alcohlico.

Vit B2 (Riboflavina)
Se encuentra en vsceras y lcteos (como fosfato de riboflavina). Forma parte de diversas coenzimas (FAD).
El cuadro de deficiencia se caracteriza por un cuadro inespecfico con estomatitis, glositis y dermatitis.

Indicaciones: prevencin o tratamiento de la deficiencia.

Vit B6 (Piridoxina)
Se encuentra en la carne, hgado y cereales integrales. Su funcin es formar parte de coenzimas (fosfato de
piridoxal) en las reacciones de metabolismo de los aminocidos. El cuadro de deficiencia (que es rara) se
traduce en lesiones dermatolgicas y neurolgicas.

Indicaciones: en prevencin o tratamiento de la deficiencia. Tambin en las neuritis provocadas por

Isoniacida (antituberculoso)

Vit B12
Su deficiencia provoca anemias megaloblsticas y neuropata. Se encuentra en carne, hgado, huevos y lcteos.
Para ser absorbida necesita el Factor intrnseco que se segrega en el estmago.

Indicacin: Prevencin y tratamiento de la deficiencia.

Vit B3 (cido nicotnico)

Forma parte de diversas molculas (cofactores, NAD y NADP). El cuadro carencial se conoce como pelagra que
cursa con piel arrugada y la lengua ennegrecida (Enfermedad de las 3D: Dermatitis, Diarrea y Demencia).
Se encuentra en la dieta: carne, hgado, pescado, legumbres y cereales.

187

Indicacin: Prevencin y tratamiento de la deficiencia.

188

Tema 39. Antibiticos

En funcin de la estructura celular hay 3 tipos de agentes infecciosos:
-

Eucariotas: con ncleo y membrana nuclear.

Procariotas: sin ncleo ni membrana nuclear. Bacterias. Tienen pared celular, formada por
peptidoglicanos o proteoglicanos (permite mantener la estructura y sobrevivir al medio)
Virus

Bacterias.
La pared celular nos permite diferenciar dos tipos de bacterias
-

Gram + (retienen el colorante en su interior, tienen una pared gruesa)

Gram (no retienen el colorante en su interior, tienen una pared mucho ms delgada). Tienen una
membrana externa para darle consistencia. Son ms permeables y al teirse de gram y lavarse, pierden la
coloracin.
Diferencias entre las bacterias G+ y G-

Posibilidades de actuar sobre el ciclo vital de la bacteria.

Las drogas quimioteraputicas deben ser toxicas contra organismos invasores y inocuas al husped. Esta
toxicidad selectiva depende del descubrimiento de diferencias bioqumicas entre el patgeno y el husped que
pueden ser aprovechadas: se distiguen 3 clases de reacciones qumicas como objtivos potenciales::
-

189

Bsicas o de fase I: reacciones por las que a travs del ciclo de Krebs se obtiene energa. No es una
buena diana porque nuestras clulas tambin usan este mecanismo.
Intermedias o de fase II: reacciones que a partir de las substancias primarias crean compuestos
pequeos (aminocidos y nucletidos). Ej. Sulfamidas usan esta ruta; Trimetoprim (inhiben la formacin
de cido flico). Estas reacciones tambin son comunes a las clulas eucariotas pero con menore
consecuencias.
Complejas o de fase III: reacciones que convierten pequeas molculas a macromolculas como
protenas, cidos nucleicos y peptidoglicanos. Estas reacciones con ms especficas de las bacterias.

Las reacciones en las que ms intervienen los antibiticos son las de clase III:
1.

Esquema de la formacin de la pared celular. M: cido murmico, se une a pentapptido, que se

fosforila y se une a G (glucosamida), que esta molcula ser la molcula base de la pared celular. Luego
se le unen un terminar de 5aa que formarn los puentes entre G y M. se expulsa este ladrillo de la
pared al exterior y se van uniendo entre ellos para formar la pared. A diferentes niveles de este proceso
se puede actuar:
o A nivel de la expulsin del ladrillo de la membrana celular a la pared celular. Antibiticos
polipeptdicos (vancomicina)
o A nivel del fenmeno de transpeptidacin. Inhiben que se unan los ladrillos Beta-lactmicos
(penicilinas, cefalosporinas, monobactamos, carbapenemos)
o Inhibicin de la defosforilacin del transportador para reiniciar el ciclo. Bacitracina

190

La sntesis de protenas tambin es una reaccin de fase III.

RNAm va al ribosoma, que tiene 3 localizaciones, una primera que no interviene en el proceso de sntesis. A la
segunda unidad se le une un aa y otro aa se une a la tercera unidad. El aa de la segunda unidad se une al aa de la
tercera (fenmeno de transpeptidacin) y por ltimo hay un fenmeno de translocacin que permitir la unin de
otros aa.
o

2.

Tetraciclinas: actan compitiendo por el

lugar de unin del RNAt al locus A (el
tercero). Inhiben la elongacin de la cadena
Aminoglicsidos hacen que haya una mala
lectura por parte del RNAt a partir del
RNAm.
Cloramfenicol (puede producir anemia
aplsica y ya casi no se usa): inhibe la
transpeptidacin (la unin entre los aa de
los diferentes locus)
Macrlidos (eritromicina): inhiben la
transloacin, el desplazamiento del RNAm
para continuar la cadena.

Sntesis de cidos nuclicos. Reaccin clase III.

o Inhibicin de la RNA polimerasa. Ej.
Rifampicina (todas las secreciones son
naranjas). Se usa para el tratamiento de la
tuberculosis y antes se usaba para impedir
la transmisin de meningococo entre un
paciente afectado y otro.

191

Inhibicin de la DNA girasa. La DNA girasa lo que hace es

plegar el DNA hacia la estructura cuaternaria (es importante para
la transcripcin de algunas bacterias como el E.coli). Las
quinolonas actan inhibiendo la DNA girasa.

Determinantes genticos de la resistencia a los antibiticos

-

Determinantes cromosmicos: mutaciones. (No todos lo hacen, por ejemplo, el virus de la viruela no
muta, por lo que se puede erradicar en la poblacin).
o Mutaciones espontneas por seleccin natural. Esto hace que se utilicen terapias combinadas
para evitar resistencias.
Determinantes extracromosmicos: plsmidos. Cadenas cortas de material gentico que est suelto
por el citoplasma
Transferencia gentica de resistencia entre elementos del interior de la bacteria
o Transposones. Es un trozo de material gentico normalmente unido
a plsmido que permite unirse a otros plsmidos que no lo tienen,
por lo que si un transposn est mutado con una resistencia, lo puede
pasar a otros plsmidos.
o Casetes gnicos e integrones.
o Conjugacin. Transferencia de material gentico a travs de los pili
Vertical
Horizontal
o Transduccin. Transferencia de material gentico a travs de un vector (virus)
o Transformacin. Transferencia de material gentico a travs de DNA del medio

Mecanismos bioqumicos de la resistencia a los antibiticos:

-

Inactivacin enzimtica, como la beta-lactamasa, por lo que no actuarn los B-lactmicos.

Modificacin del lugar de accin, del receptor donde actan los antibitico (resistencia contra
macrlidos, en el ribosoma)
Disminucin de la acumulacin del frmaco en la bacteria.
o Alteracin de la permeabilidad de la membrana
o Bombas de expulsin del antibitico por parte de la bacteria (contra B-lactmicos)
Desarrollo de vas de sntesis alternativas, como en la sntesis del cido flico

Beta-lactmicos
Todos tienen un anillo beta-lactmico.
-

Penicilinas
o Naturales
o Semisintticas
Cefalosporinas
Carbapenems
Monobactmicos

Penicilinas:
-

1928: Fleming (Penicillium notatum), 1940: Florey y Chain, 1941: primer paciente tratado
Bacteriostticas
Todas las penicilinas tienen un anillo comn (cido 6-penicilato) con un radical R1 al que se le pueden
aadir estructuras diferentes que dan a las diferentes penicilinas.

192

Naturales: bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina

o Penicilina G
o Espectro: Streptococcus spp, Staphylococcus spp, Neisseria spp, Clostridium spp, Listeria
monocytogenes, Haemophilus spp, Bacteroides spp, Escheichia coli, Proteus mirabilis,
Klebsiella y Enterobacter.

Semisintticas
o Resistentes a betalactamasa
Meicilina
o Aminopenicilinas
Ampicilina
Amoxicilina (+ cido clavulnico)
o Penicilinas antipseudommicas
Carboxipenicilinas: ticarcilina, carbenicilina
Ureidopenicilinas: piperacilina (tazobactam)

Mecanismo de accin: afectan la transpeptidacin que hacen que se

forme la pared. Previenen que las cadenas de tetrapptidos se unan a
cadenas de aminocidos.

Farmacocintica:
-

Absorcin oral variable. Las semisintticas se absorben mejor que las naturales
Vm variable, pero en general corta (30-60min)
La efectividad se define segn:
o Concentracin mxima
o Tiempo que tarda a que la concentracin plasmtica est por encima de la concentracin
mnima inhibitoria
Escaso metabolismo
Amplia distribucin en fluidos corporales (bilis, lquido sinovial, saliva, cavidad pleural, peritoneal y
pericrdica)
Penetracin escasa en SNC. Cuando la meninge est inflamada, es ms permeable y puede penetrar el
antibitico.
Sustancia muy hidrfilas. Excrecin renal (secrecin tubular activa. En alguna ocasin se da
probenecid, que compite con la penicilina a nivel renal, por lo que hay ms penicilina en plasma).

Resistencia:
-

Desarrollo de betalactamasas que rompen el anillo betalactmico

Modificacin de la afinidad por las PBP (peniciline binding proteins)
Bombas de expulsin de betalactmicos

Toxicidad:
193

Hipersensibilidad. La penicilina se une a haptenios, formado macromolculas y puede terminar haciendo

un shock anafilctico
Disbacteriosis intestinal (diarrea)
Neurotoxicidad (convulsiones)

Cefalosporinas
El anillo es el mismo, con un S, y dos R para unirse diferentes grupos. Anillo cefalospornico.
Espectro: gram
o
o
o
o
o
-

Cocos G+: sobretodo de 1 generacin, algunas de la 3a

H. influenzae. Slo las de 2 y 3 generacin. La seleccin depende de la gravedad
Familia de enterobacterias. E.coli es el de referencia, los dems son diferentes. E. coli muy sensible a 2
B. fragilis: solo algunas de 2 y 3 (cefoxitina de 2 es de referencia)
P. aeruginosa: solo algunas de 3 (ceftazidima)
Clasificacin:

Farmacocintica:
-

1 generacin:
Oral y parenteral (i.m.), eliminacin renal. Intervalo de dosis varia de acuerdo al frmaco (6-8hs).
Cefalexina (oral) Cefaolina (parenteral).
2 generacin:
V. oral y parenteral. Eliminacin renal. Intervalo variable (8-24hs). Cefaclor (oral) Cefonicid
(parenteral). En general, las cefalosporinas son de rpida eliminacin y t corta.
3 generacin:
V. oral y parenteral. Eliminaci renal (excepto Ceftriaxona = 50% por bilis). Intervalo oral cada 12-24hs.
Cefitriaxona una dosis al da.

Efectos adversos:
Similares a todos los lact micos:
-

Diarrea: es el ms frecuente, todas las de amplio aspectro que se administren por via oral pueden dar
diarrea por la baja biodisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinal (tal cual lo pona en
la diapo no se entiende mucho).
ipersensibilidad: ndice de AM cruzadas entre lact micos -10%.
Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculiis severa, algunas de 2 generacin, sobretodo
cefaclor.
Pseudlitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis pudiendo
asociarse a imgenes ecogrficas que se confunden con litiasis biliar.
Las de amplio aspectro asociadas a severas alteraciones de la ecologa bacteriana, de seleccin de
cepas resistentes (* nosocomios con las de 3 generacin).
194

Usos clnicos
-

1 generacin: amplio aspectro, baja toxicidad, rara vez son de 1 eleccin. Se administran por va oral y
pueden usarse en infecciones en el tracto urinario, infecciones menores por stafilococos y otras como
celulitis o abcesos de tejidos blandos. NO en infecciones graves. Cefalozina (parenteral) de eleccin para
profilaxis quirrgica (las de 2 y 3 no tienen ventajas y son ms caras).
2 generacin: Orales. Para tratar H. influenzay B. catarralis. sinusitis, otitis e infeccin en el tracto
urinario bajo. CEFOXITINA: p/ anaerobios (B. fragilis), diverticulitis, peritonitis. CEFUROXIMA:
neumona de comunidad ( . infi, . neumoniae product de -lactamasas).
3 generacin: mejor espectro. Sobretodo G- y adems serratia y citrobacter. Para tratar infecciones
graves por grmenes resistentes. CEFTRIAXONA: gonorrea; son de utilidad en meningitis por
neumococo, meningococo, H. influenzae y G- susceptibles. Se asocian a aminoglucsidoc (AG) en
meningitis por P. aeruginosa. Indicadas en neutropnicos febriles.
4 generacin: igual que la tercera.

Monobactmicos (aztreonam) Slo tienen el anillo betalactmico, no tienen

ningn anillo complementario.

Usos:
-

195

Espectro antibacteriano (semejante a minoglucsidos): bacterias aerobias Gram- (resistentes a

betalactamasas)
o Enterobacteriaceae: E. choli, Proteus mirbilis-vulgaris, Kelbsiella pn, Salmonella, Shigella,
Morganella morgani Providencia
o Neisseria: meningitidis gonorreae (susceptible y resistente)
o Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina)
o Pseudomona aeruginosa (se necesitan dosis ms altas que ceftazidima pero es mejor que
ceftriaxona, piperacilina, mezclocidina o ticarcilina)
Resistentes: Pseudomona maltophila y cepacea, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes y cloacae.
Si se compara con AG el AZTREONAM es efectivo en condiciones anaerbicas, pH cido y en abcesos,
no produce nefrotoxicidad. En neonatos y en nios de tres meses a dos aos penetra al LCR. til en
pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG. En infecciones
mixtas se puede combinar con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina, vancomicina.

Carbapenem (imipenem, ertapenem, meropenem)

Imipenem (+ cilastin)
-lactmico de amplioaspectro y alta potencia. Inhibe el desarrollo del 90% de las bacterias de importancia
clnica.
Se une a PBP1, PBP2 y PBP3. c/ 8hs (por efecto inhibitorio postantibitico)
Espectro antibacteriano:
-

Bacterias aerobias:
o Gram +
muy susceptibles: Streotococo pn., Strep, A y B, Stafilococo aureus
medianamente susceptibles: Enterococos (MIC 3ug/ml)
resistentes: S. aureus meticlino resistente
o Gram
Neisserias meningitidis, gonorreae y H. influenza (MIC 0,2ug/ml tanto lactamasas +
como -)
Enterobacteriaceae: E. choli, K, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Y. enterocolitica,
Enterobacter (MIC 1ug/ml combinar con tobramicina), P. maltophila y cepacea
resistentes, Acinetobacter (poco susceptible).
Anaerobios: excelente actividad contra anaerobios estrictos
Bacteroides frgiles y otros bacteroides, fusobacterium y cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl,
perfringes (MIC 4ug/ml) Cl. Dificcile resistente.

Imipenem: usos clnics

-

Infecciones nosocomiales por microosrganismos multiresistentes

Tratamiento emprici en personas que recibieron mltiples antibiticos
Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobiosm GramInfecciones intraabdominales, tejidos blandos osteomielitis.
Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas)
Neumonas, inecciones a pseudomonas combinar imipenem + AG
Monoterapia en pacientes neutropenicos febriles
NO USAR IMIPENEM: infecciones de la comunidad profilaxis quirrgica, infecciones por Stafilococos
meticilino resistenres, infecciones a P. no aeruginosa

196

Tema 40. Aminoglucsidos

-

Inhiben la sntesis proteica a nivel ribosomal de los microorganismos

Relativamente txicas en comparacin con otras alternativas pero siguen siendo tiles en el tratamiento
de bacterias Gram (-) aerobias
Bactericidas
Historia:
o Waskman
o 1943 aisla una cepa de actinomicetos, el Streptomyces griseus. Esta elaboraba una sustancia
antibiotica que en 1944 se le da el nombre de Estreptomicina
o 1949 aislaron la cepa Streptomyces fradiae quien producia Neomicina
o 1957 aislaron la cepa Streptomyces Kanamycetus de donde sale la Kanamicina
o 1963 aparecen la Gentamicina y la Netilmicina
o 1970 aparecieron la Tobramicina y Amikacina

Caractersticas:
o Son bactericidas rpidos pero dependientes de concentracin. A mayor concentracin
mayor rapidez de destruccin del microrganismo
o Actuan fundamentalmente sobre bacterias Gram (-) por lo tanto deben atravesar la membrana
externa y la membrana citoplasmtica para llegar a su sitio de accin
o Difunden a traves de porinas de membrana externa
o Transporte a travs la membrana celular: mecanismo dependiente de energa. Se la llama
FASE 1 y es concentrativa (en contra de gradiente)
o Efectos sobre la funcin ribosomal: se unen a la subunidad 30 s especificamente en el sitio de
unin al ARNt en el ribosoma. Provocan asi una alteracin en la interaccin codn-anticodn
y el resultado es una lectura errnea del cdigo gentico. Adems la unin al ribosoma
aumenta la entrada del AMG a la celula. Se denomina feedback positivo por protenas
anmalas. Las protenas aberrantes se insertan en la membrana bacteriana, alteran la
permeabilidad y aumentan la entrada del atb. Se denomina FASE 2

Resistencia:
o Inactivacin del frmaco por enzimas sintetizadas por el microorganismo (Adenilacin,
fosforilacin y acetilacin)
o Disminucin del la entrada del antibitico al interior de la clula
o Disminucin de la afinidad del sitio blanco

Efecto bactericida:
o Concentracin dependiente
o Una vez superada la CIM, a mayor concentracin del ATB mayor ser su efecto
bactericida. Actividad bactericida residual que persiste despus que disminuye la
concentracion srica por debajo de la CIM.
o Efecto post-antibitico

Espectro:
o Son AB de ESPECTRO REDUCIDO
o Actan sobre bacterias Gram (-) aerobias
o Moderada actividad frente a Gram + potencindose con beta lactamicos sobre todo en
entero cocos, estreptococos y algunas cepas de S. aureus

197

Farmacocintica:
o A: IM o IV (excepto Paromomicina y Neomicina, para uso local en tracto digestivo)
o D: distribucion extracelular, solo alcanzan [ ] altas en corteza renal y endo-perilinfa del odo
interno, no pasan BHE, pasan placenta, baja o nula unin a protenas (excepto Estreptomicina
20-45%)
o M: vida media de 1.5-3 horas (aumenta marcadamente en IR)
o E: FG, sin metabolizar

Efectos adversos:
o Nefrotoxicidad: luego de que el AMG sea filtrado, en el tcp es endocitado y depositado en los
lisosomas. Cuanto mayor es la concentracin que se endocita, tanto mayor es la toxicidad. Al
daar las celulas del tcp, se ocasiona una menor eliminacin del frmaco y esto a su vez
aumenta la potencialidad ototoxica.
o Lo que provoca es una NTA que en un principio puede ser reversible.
o Neomicina es la ms fuertemente nefrotxica
o Estreptomicina no se concentra en corteza renal y es asi la menos nefrotxica
o Ototoxicidad: Afectan tanto la funcin auditiva como la vestibular.
o A mayor concentracin plasmtica mayor concentracin en la endolinfa (donde su vida media
es 6 veces mayor).
o El dao que se ocasiona es la prdida de las clulas ciliadas internas del oido interno.
o El grado del dao de las neuronas sensitivas destruidas guarda relacin con el tiempo de
exposicin

Administracin y dosificacin:
o Va oral: Neomicina, Paromomicina y Framicetina
o Va intramuscular profunda intermitente: Estreptomicina, Gentamicina, Kanamicina,
Amikacina, y otros (Tobramicina, Netilmicina, Sisomicina, Dibekamicina, Icepamicina)
o Via intravenosa: todas las anteriores en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia o
DBT.

Aplicaciones teraputicas:
o Endocarditis bacteriana
o TBC
o Infecciones urinarias
o Neumonia INTRAHOSPITALARIA
o Peritonitis
o Infecciones en general por Gram (-)
o Sepsis
o Apendicitis

198

Tema 41. Otros antibiticos

Accin sobre la sntesis de folato
- Sulfamidas y trimetoprim
Accin sobre la sntesis proteica bacteriana
- Tetraciclinas
- Cloranfenicol
- Macrlidos
- Anaerobicidas (Lincosamidas, metronidazol)
- Oxazolidinonas (Linezolid)
Accin sobre la topoisomerasa II
Fluoroquinolonas
Otros
-

Glucopeptdicos
Polimixinas

Accin sobre la sntesis de folato

1. Sulfamidas (1932).
-

Anlogos del PABA (cido paraminobenzoico). Es una parte del cido flico. El cido flico lo tienen
que sintetizar las bacterias, no lo pueden ingerir. Las sulfamidas compiten con el cido flico de forma
que no lo pueden sintetizar las bacterias.
Bacteriostticos (evitan la proliferacin de las bacterias)
Crean resistencia con frecuencia (mediada por plsmidos)
Va oral (o tpica sensibiliza)
Buena absorcin y distribucin. Metabolismo heptico
RAM: nuseas, vmitos, hipersensibilidad, mielodepresin, cristaluria.

2. Trimetoprim (1960)
-

Inhibe la dihidrofolato reductasa. Es un anlogo del folato.

Bacteriosttico
No se utiliza slo, sino en combinacin con las sulfamidas, produciendo
un bloqueo a dos niveles sobre esta sntesis de cido flico.
Va oral. Buena absorcin y distribucin. Llega al LCR
RAM: nuseas, vmitos, erupciones cutneas, anemia megaloblstica

Utilidad clnica de sufamidas y trimetoprim

199

Sulfadoxina + pirimetamina: paludismo

Cotrimoxazol (trimetoprim + sulfametoxazol): profilaxis por pneumona por pneumocistis carini
(comn en pacientes con HIV), toxoplasmosis.
Sulfasalacina (sulfamidas + aspirina): colitis ulcerosa
Sulfadiacina argntica (nico de uso tpico): quemaduras

Accin sobre la sntesis proteica bacteriana

1. Tetraciclinas (1950)
-

Inhibicin de la sntesis proteica (ARNt). Captacin por transporte activo

Bacteriostticas
Muy amplio espectro: bacterias G+ y G-, Mycoplasma, Rickettsia, Chamydia, espiroquetas.
Minociclina (N. meningitidis)
Resistencia por plsmidos
Farmacocintica: va oral. Absorcin irregular e incompleta (excepto doxiciclina y minociclina). Son
quelantes inicas (leche, anticidos, Fe)
RAM:
o Digestiva directa y flora intestinal
o Quelantes de calcio (huesos y dientes), coloracin y malformaciones
o Evitar en nios, gestantes y lactantes
o Fototoxicidad (demeclociclina)
o Trastornos vestibulares (minociclina)
Utilidad clnica:
o Doxiciclina y minociclina (ms utilizadas)
o Infecciones por Rickettsias, clamidias, brucelosis, enfermedad Lyme (Borrelia b.)
o Alergias
o Mycoplasma, leptospirosis
o Acn
o Demeclociclina (bloquea la ADH) y se utiliza en el sndrome de secrecin inadecuada de
hormona antidiurtica (SIADH).

2. Cloranfenicol (1949)
-

Inhibe la sntesis proteica bacteriana. Se une al ribosoma (50S).

Muy amplio espectro (G+ y G-, Rickettsia)
Bacteriosttico (y bactericida para H.influenzae)
Resistencia por plsmidos
Farmacocintica: va oral y parenteral. Buena distribucin, llega al LCR (60%). Semivida corta (2h),
metabolizacin heptica
RAM:
o Aplasia medular (reaccin idiosincrtica)
o Sndrome gris en los recin nacidos
Utilidad clnica:
o Infecciones graves
o H.influenzae resistente
o Meningitis en alergias a penicilina
o Fiebre tifoidea

200

3. Macrlidos
-

Eritromicina (1952), claritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina

Inhibicin sntesis proteica (translocacin). Unin a ribosoma (50S)
Amplio espectro: similar a penicilina (alternativa en alergias)
G+, gonococo, H.influenzae, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia
Bactericidas o bacteriostticos
Resistencia por plsmidos
Farmacocintica: va oral (intravenosa, flebitis). Claritromicina y azitromicina son ms estables
o Vm = 1.5h (eritromicina), 4h (claritromicina), 12h (azitromicina)
o No pasan la BHE ni el lquido sinovial. Concentracin en fagocitos alta (azitromicina)
o Metabolismo heptico. Causan inhibicin del CYP
RAM:
o Trastornos digestivos (estimula la motilidad intestinal)
o Erupciones, fiebre, ictericia
o Candidiasis vaginal
Utilidad clnica:
o Alternativa en alergias a penicilina
o M. Pneumoniae
o Legionella
o Clamidias

4. Anaerobicidas (lincosamidas, metronidazol)

-

201

Lincosamidas: clindamicina (1962)

o Inhiben la sntesis proteica (como macrlidos o cloranfenicol)
o Cocos G+ (estafilococos), anaerobios, Bacterioides spp.
o Farmacocintica: va oral, parenteral o tpica. Buena distribucin (hueso). No BHE.
Metabolismo heptico
o RAM:
Trastornos digestivos
Pueden causar colitis pseudomembranosa por C. difficile
Nitroimidazoles: metronidazol (1959)
o Causan una prdida de la estructura helicoidal del DNA
o Protozoos: Giardia lamblia, E. histolytica, Trichomona vaginalis
o Anerobios: Bacteriodes spp, Clostridium
o Microaerfilos: Gardnerela vaginalis, H.pylori
o Farmacocintica: va oral y parenteral. Buena distribucin LCR. Vida media de 7h.
Eliminacin heptica y renal
o RAM:
Sabor metlico
Trastornos neurolgicos: mareos, cefalea
Inhibicin del aldehdo deshidrogenasa (efecto disulfiram Antabuse, para dejar de
beber)
o Uso:
Colitis pseudomembranosa (C.difficile)
H.pylori

5. Oxazolidinonas (linezolid, 2001)

-

Inhiben la sntesis proteica (unin de N-formilmetionil-ARNt al ribosoma 70S)

Cocos G+ (MRSA: estafilococos aureus resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina)
Anaerobios (C.difficile)
Farmacocintica: va oral o parenteral (biodisponibilidad = 100%)
o Vida media: 6h
o Metabolizacin oxidativa heptica
RAM:
o Trastornos digestivos
o Trombocitopenia, mielosupresin
o IMAO
o Neurotoxicidad
Uso: infecciones graves (neumona, piel y tejidos blandos)

Accin sobre la topoisomerasa II

1. Fluoroquinolonas (1962, nalidxico)
-

Ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina

Inhiben toposiomerasa II
BGN, H. influenzae, N.gonorrhoeae, Campylobacter, Pseudomonas
En G+ tiene menos actividad
Mutaciones: resistencia de clase
Farmacocintica:
o Va oral o parenteral. Los anticidos interfieren en la absorcin oral (evitar tomar anticidos
con ellas).
o Biodisponibilidad del 70%
o Vida media: 3-5h
o Buena concentracin en tejidos (glndulas, prstata) y fagocitos. Ofloxacina va al LCR (pasa
la BHE)
o Interaccin ciprofloxacina con teofilina (inhibe CYP1A2)
o Eliminacin heptica y renal sin modificar
RAM:
o Trastornos digestivos (nuseas, diarrea)
o Trombocitopenia
o Fotosensibilidad
o SNC: convulsiones en pacientes con antecedentes
o Causa artropata (lesin de articulaciones) en modelos animales, por lo que no se da en nios o
embarazo.
Uso:
o Tratamiento en sobreinfeccin por pseudomonas en pacientes con fibrosis qustica
o Infecciones genitourinarias
o Infecciones respiratorias bajas (neumonas y bronquitis)
o Diarrea del viajero

202

Otros
1. Glucopeptdicos
-

Vancomicina (1956) y teicoplanina (2000)

Mecanismo mltiple: inhiben la sntesis de la pared celular, sntesis del RNA, daan la membrana
citoplasmtica
Poca resistencia
Bactericidas
G+ (MRSA, MRSE)
Farmacocintica:
o Va intravenosa. No absorcin oral (pero se usa de forma oral para el C.difficile)
o Vida media: 8 horas
o Eliminacin renal. Hay que ajustar las dosis
RAM:
o Fiebre, sndrome del cuello rojo (eritema en cuello y cara), hipersensibilidad. La teicoplanina
no da este sndrome.
o Flebitis
o Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Uso:
o Infecciones graves y grmenes multirresistentes.
o Alternativa a beta-lactmicos

2. Polimixinas (1947)
-

203

Poliximina B y colistina
Alteran la estructura de los fosfolpidos de la membrana celular (detergentes catinicos)
Bactericidas
BGN
Farmacocintica: va tpica, nunca oral (no absorcin)
RAM: toxicidad importante, neurotoxicidad y nefrotoxicidad

Tema 42. Tuberculosis

Epidemiologa y transmisin
-

Infecta a 1/3 de la poblacin mundial

Prevalencia activa de la TB: ms de 200/100.000 (14M)
Incidencia x 100.000 (desde menos de 25 en Europa y USA hasta ms de 100 en frica y Asia)
Mata a 1.3M al ao
Transmisin por aerosolizacin por individuos con TB pulmonar activa
Mayor riesgo en:
o HIV
o Inmunosupresin
o Enfermedades crnicas (diabetes, insuficiencia renal, silicosis (minas), menores de 4 aos,
malnutricin, abuso de substancias)
Declarada una emergencia global en 1993 por la OMS

Farmacologa
Primer antibitico introducido en 1944: Estreptomicina (pero adquiere resistencia muy rpidamente).

Frmacos antituberculosos:
-

Disponibles desde hace ms de 60 aos

Se utiliza terapia combinada para evitar la aparicin de organismos resistentes
La adherencia es crucial:
o Cortas pautas
o Pastillas en dosis combinadas
o Tolerabilidad
o Terapia supervisada (DOT)

204

Resistencia
-

Intrnseca:
o Permeabilidad baja de la pared celular
o Mecanismos de expulsin
o Enzimas como la beta-lactamasa
Adquirida:
o Mutaciones espontneas (10-9/divisin):
Tipos de resistencia (son peores si no se cumple el tratamiento):
o
o
o

Tuberculosis resistente a frmacos: resistencia a un frmaco de primera lnea

MDR-TB (multiple drug-resistance): resistencia a rifampicina e isoniazida
XDR-TB (extense drug-resistance): MDR + resistencia a fluoroquinolonas
kanamicina/capreomicina/amikamicina

Necesidades teraputicas:
-

Pausas ms cortas, ms simples y ms baratas

Pautas ms cortas, ms eficaces, menos txicas y menos caras para MDR-TB/XDR-TB
Pautas ms cortas, simples, tolerables y seguras para tuberculosis latente
Frmacos para tuberculosis con mnima interaccin CYP

Frmacos de primera lnea

-

Isoniazida
Rifampicina
Etambutol
Pirazinamida

Isoniazida (INH). 1951. El ms utilizado

-

205

Bacteriosttica o bactericida (dependiendo de la concentracin y del bacterio): mata al bacilo que se

replica dentro de la clulas husped
No hay resistencia cruzada con el resto de frmacos de primera lnea
No sabemos cmo acta
Farmacocintica
o Va oral, tambin intramuscular, pero menos
o Buena distribucin, penetra la BHE
o Metabolismo: se acetila por la N-acetil transferasa. Hay acetiladores rpidos y lentos (determinados
genticamente).
o Inhibe el metabolismo de la fenitona
Efectos adversos
o Baja toxicidad
o Hipersensibilidad
o Toxicidad de hgado (10-20%. Es muy comn, hay elevaciones de las transaminasas ALAT/ASAT-). Se frena esta toxicidad si las transminasas son mayores a 5ULN)
o Hepatitis (0.3-3%), relacionada con el alcohol, la edad y la rifampicina.
o Neurotoxicidad perifrica, causada por deficiencia de la piridoxina.

Rifampicina. 1972
-

Inhiben la RNA polimerasa del micobacterio

Aparecen resistencias muy rpidamente
Farmacocintica:
o Absorcin oral completa. El Paraminosalaclico y las grasas interfieren en la absorcin
o Unin a protenas del 80%. Pasa bien a los rganos y a la BHE
o Alta capacidad de inducir el metabolismo de otros frmacos (P-450), causando interacciones
medicamentosas.
o Vida media inicial 2-5h al principio, pero despus disminuye, por lo que produce autoinduccin
Efectos adversos:
o Infrecuentes
o Trastornos gastrointestinales, mareos, zarpullidos, toxicidad heptica (aumento intermitente)
o Tie todas las secreciones (decoloracin naranja-roja): orina, heces, saliva, lgrimas.

Etambutol. 1966
-

Bacteriosttico
Mecanismo desconocido
Resistencia rpida
Va oral. Penetra la BHE causando inflamacin de las menngeas y se excreta por va renal
Efectos adversos poco comunes:
o Neuritis ptica (mirar percepcin del color y visin)
o Neuropata
Evitar en nios menores de 5 aos
Se suele dar en los primeros 2 meses de tratamiento.

Pirazinamida (PZA). 1952

-

Bactericida
Acta contra las bacterias intracelulares (a bajo pH)
Mecanismo desconocido
Resistencia rpida
Pasa bien la BHE, se absorbe de forma oral, metabolismo heptico, semivida de 12-24h.
Evitar en insuficiencia renal
Efectos adversos:
o Ataques de gota por hiperuricemia, eritemas, poliartralgia
o Toxicidad heptica con altas dosis

Frmacos de segunda lnea:

Se usan en tuberculosis resistente a los de primera lnea. El tratamiento con estos frmaco los da un especialista.

Cicloserina:
-

Espectro amplio
Inhibe la sntesis de peptidoglicano (pared celular)
Oral, distribucin amplia, penetra la BHE
Efectos adversos:
o Sobre el SNC (convulsiones, psicosis, depresin, dolor de cabeza) se previene con piridoxina

206

Etionamida. 1956
-

Absorcin oral. Distribucin amplia. Distribucin por la BHE del 100%. Metabolismo heptico
Interfiere con la acetilacin de la isoniazida
Efectos adversos:
o Intolerancia gastrointestinal (nuseas, vmitos, sabor metlico)
o Neuropata perifrica
o Toxicidad heptica
o Eritema, alopecia
o Hipotiroidismo, ginecomastia

Fluoroquinolonas
-

Levofloxacina, moxifloxacina
No se da en embarazo
Efectos adversos:
o Gastrointestinales, mareos, eritema, prolongacin del QT, fotosensibilidad.

Estreptomicina. 1944
-

Es un aminoglicsido
Inhibe la sntesis de protena bacterial
Ruta intramuscular
Efectos adversos: ototoxicidad (principalmente vestibular) y nefrotoxicidad
Evitar en el embarazo

Amikacina, kanamicina
-

Son aminoglicsidos
Inhiben la sntesis de protenas bacteriana
Ruta intramuscular
Efectos adversos: ototoxicidad y nefrotoxicidad

Capreomicina
-

Antibitico polipptido
Ruta intramuscular
Efectos adversos: ototoxicidad, nefrotoxicidad

cido para-aminosalaclico (PAS)

-

207

Inhibe la sntesis de folato

Va oral. Excrecin urinaria
Efectos adversos:
o Gastrointestinales
o Hepatitis
o Hipotiroidismo
o Lupus
o Hipersensibilidad
Inhibe la acetilacin de la isoniazida

Tuberculosis latente (LTBI)

-

Gente en riesgo de desarrollar TB activa

Slo se puede trataa despus de excluir la TB activa
Se trata con isoniazida durante 6-9 meses (dosis diaria)
Se trata a gente con mayor riesgo (jvenes, VIH)
Se dan suplementos de piridoxina si hay riesgo de neuropata

TB no resistente:
-

Tratamiento con 3-4 frmacos en dos fases: una de 2 meses (con los 3-4 frmacos) y una de 4-7 meses
(se retira o la pirazinamida o el etambutol)
Insoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol

Vacuna: BCG
-

Bacilo de Koch atenuado, para prevenir la primoinfeccin en nios.

Inconveniente: cuando se hace una prueba de la tuberculina, tendr una reaccin positiva, que puede
confundir con una primoinfeccin.
208

Tema 43.Antifngicos o antimicticos

Hongos:
-

Clulas eucariotas complejas

Miles de especies, 50 patgenas
Modo de actuacin de los antifngicos: interfieren en la sntesis de cidos nucleicos, pared celular,
membrana celular y sntesis de ergosterol (los humanos no tenemos ergosterol)
Los hongos son comensales, pero causan un aumento de infecciones sistmicas oportunistas (se rompe
la simbiosis)
Causas de un aumento de la prevalencia de hongos:
o Uso generalizado de antibiticos: reducen en la flora autctona las bacterias no patgenas
que compiten con los hongos, y stos causan enfermedad.
o Uso de inmunodepresores
o SIDA

Tipos de hongos:
-

Levaduras: unicelulares que se dividen por gemacin. Cryptococcus neoformans

Hongos levaduriformes: pueden adquirir estructuras filamentosas que recuerdan al moho. Candida
albicans
Hongos filamentosos (crean micelios -hifas-)
o Aspergillus fumigatus
o Trychophyton, Microsporum, Epidermophyton
Hongos dimrficos: pueden adquirir la forma de levadura o filamentosa dependiendo de las
condiciones del ambiente
o Histoplasma cap.
o Coccidioides imm.
o Clastomyces derm.

Infecciones micticas
Desde el punto de vista clnico se dividen en:
-

209

Superficiales: afecta a piel y mucosas. Tienen un tratamiento tpico

o Dermatomicosis: piel, pelos y uas (tias capitis, cruris, peds, corporis)
o Candidiasis: muguet (hilos de color blanco, afecta a zonas oral, vagina) y piel
Sistmicas:
o Candidiasis sistmica
o Meningitis criptoccica (por inhalacin de criptococo)
o Aspergilosis pulmonar (tienen una afectacin pulmonar en primera instancia pero pueden
adquirir un perfil sistmico, siendo la forma ms grave la aspergilosis sistmica)
o Otras (tropicales): blastomicosis, histoplasmosis, coccidiodomicosis

Antimicticos
-

Antibiticos antimicticos: formados por bacterias.

o Polinicos: Amfotericina, Nistatina, Griseofulvina
o Equinocandinas: caspofungina (terminan en -fungina)
Sintticos:
o Azoles: ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Miconazol (terminan en -nazol)
o Pirimidinas fluoradas: Flucitosina
o Terbinafina

Tabla: esquema que muestra las lneas de antifngicos. Muestra que por eemplo para meningitis va bien la
combinacin de polienos, azoles y flucitosina. Para tias, se usan los azoles y para los dimrficos se usan azoles,
equinocandinas y amfotericinas.

210

Antibiticos antimicticos:
Polinicos
- Amfotericina. El ms utilizado y potente hasta hace poco, pero es muy txico.
-

Mecanismo de accin: se une a la membrana del hongo, que contiene ergosterol, haciendo que la
membrana tenga unos poros, alterando el equilibrio inico (fuga de potasio).
Tiene especificidad por el ergosterol y no por el colesterol
De eleccin: Aspergilus y Candidas (infecciones graves)
Vas:
o Oral (digestivas altas): baja absorcin. Se usa en formas no tan graves
o Endovenosa: para formas graves. Implica riesgo de toxicidad. Si se encapsula en liposomas o
complejo lipdico, tienen una mejor farmacocintica y menor toxicidad
Efectos adversos: (se reducen cuando se da encapsulado)
o Toxicidad renal e hipopotasemia
o Alteraciones hepticas (hepatotxico)
o Trombopenias
o Reacciones anafilcticas
o Tromboflebitis (lesiones en las venas en las que se administra)

- Nistatina (su nombre viene de new york state)

-

Misma estructura y mecanismo de accin que la amfotericina.

Va oral: no se absorbe
Usos en:
o Micosis de piel y mucosas
o Aparato digestivo
Efectos adversos:
o Nuseas
o Vmitos
o Diarrea

- Griseofulvina
-

En cultivos de Penicillum griseofulvum

Micosttico: acta sobre los microtbulos del sistema de divisin celular de los hongos, por lo que slo
acta sobre hongos en fase de mitosis.
Va oral: absorcin variable (depende de la formulacin galnica). Se concentra en la queratina
Uso en: dermatofitosis (de segunda lnea, de forma prolongada)
Efectos adversos:
o Molestias gastrointestinales
o Cefalea
o Reacciones de hipersensibilidad
o Interacciones

Equinocandinas:
o

211

Caspofungina:
Anillo de 6 a.a. + cadena lipoflica
Accin: Inhiben la sntesis de 1,3--glucano, que es un polmero de glucosa necesario
para la estructura de la pared
Va endovenosa en:
Candidiasis
Aspergilosis invasivas resistentes a amfotericina
Efectos adversos: similares a la amfotericina liposomal (toxicidad).

Sintticos:
Azoles:
Inhiben el CYP3A (no lo tenemos los humanos). Inhiben la sntesis de ergosterol, inhibiendo el paso de
lanosterol a ergosterol, y la replicacin.
- Ketoconazol (ms importante)
- Activo por va oral, pero no alcanza el SNC, por lo que se utiliza en combinacin con otros.
- Efectos adversos:
o Hepatotoxicidad
o Molestias gastrointestinales
o Prurito
o Frecuentes interacciones con otros:
Ciclosporina, terfenadina, astemizol. Aumentan el efecto del azol
Rifampicina: disminuye la absorcin y el efecto del azol
- Fluconazol: oral o EV. Buen paso por LCR (meningitis). Vida media de 24h. EA: nuseas, cerfaleas, hepatits
- Itraconazol: oral. Absorcin variable. Formulacin EV en ciclodextrina. Vida media de 36h. EA: nuseas,
cefalea, hepatits e interacciones
- Miconazol: tpico y oral en infecciones digestivas
- Otros tpicos: clotrimazol, sertaconazol

Pirimidinas fluoradas:
- Flucitosina:
-

Sinttico, til frente a levaduras

Se utiliza en combinacin, normalmente con amfotericina.
Accin: antimetabolito: inhibe la sntesis de DNA. Se convierte en 5-FU, que es txico en el hongo (no
en el humano) e inhibe la timidilato sintetasa.
Va oral o EV. Pasa bien al LCR. Hay que reducir la dosis en insuficiencia renal
Efectos adversos:
o Anemia
o Neutropetnia
o Trombopenia

Terbinafina:
o
o
o
o

Muy lipfilo y queratinfilo

Frente a cutneos (tias en uas) por va oral o tpica
Accin: inhibe la escualeno-epoxidasa: se acumula e interfiere la sntesis de ergosterol
Efectos adversos:
Trastornos digestivos
Cefalea, mareos
Hepatitis

212

Seminario. Antiprotozoarios: antipaldicos

Protozoos:
-

Organismos eucariotas unicelulares mviles (quistes. Ej. ameba)

Algunos: parsitos (humanos, zoonosis)
Ciclos vitales muy complejos: ej. En clulas del hgado (eritrocitos, hepatocitos)
Respuestas complejas:
o Citocinas CD4+ (IL-2, TNF-a, INF-y)
o Macrfagos
o CD8+
Dentro de los protozoos encontramos:
- Amebas
- Flagelados
o Tripanosomas
o Leishmanias
o Tricomonas
o Giardia
- Esporozoos:
o Plasmodium (malaria)
o Toxoplasma Gondii
- Pneumocistis carinii (protozoo hongo?)

Malaria
Causada por varias especies de plasmodios (Falciparum, el ms mortal, Vivax, Ovale & Malariae), que se
adquieren por el mosquito amofelino (requieren condiciones climticas muy especiales)
La forma asexual del parsito (esporozotos) se introducen porque el mosquito pica y expulsa el contenido de las
glndulas salivales, donde tiene el esporozoto, y lo adquiere picando a otro animal que los tenga en sangre. Una
vez en la sangre, pasa a la forma de esquizonte (pre-eritroctica), que se desarrolla en el hgado. Desde el hgado,
va a la sangre en forma de merozoto, que penetran en el interior del eritrocito, donde se convierten en
trofototos, la forma mvil, que ir a penetrar a otros eritrocitos, creando ms merozotos, etc. En cada episodio
de ruptura y liberacin de merozotos a la sangre, hay un cuadro de fiebre, constituyendo el ciclo eritroctico. En
cada ciclo, alguno queda en el hgado, en la forma de hipnozoto durmiente, que puede liberar merozotos de
vez en cuando (el ciclo exoeritroctico).
Los principales parsitos de la malaria que causan terciana (fiebre cada 3 das) son:
- P. vivax, que causa malaria terciana benigna.
- P. falciparum, que causa malaria terciana maligna. ste, a diferencia del P.vivaz, no tiene fase
exoeritroctica.
Algunos merozotos pasan a gametocitos, la forma sexual del parsito. Cuando los gametocitos con ingeridos
por el mosquito, pasan a formas ms diferenciadas del ciclo vital del parsito centro del insecto.

213

Sitios de accin de los frmacos antipaldicos

-

Los frmacos usados para tratar el ataque agudo de malaria actan sobre el parsito en la sangre.
Pueden curar las infecciones por parsitos (ej. Plasmodium falciparum) que no tienen fase
exoeritroctica.
Los frmacos usados para la quimioprofilaxis (profilaxis causal) actan sobre el merozoto que emerge
de los hepatocitos.
Los frmacos usados para la cura radical son activos contra el parsito en el hgado
Algunos frmacos actan sobre el gametocito y previenen la transmisin por el mosquito.

214

Esquizonticidas hemticos

Quinolino-metanoles
Quinina (producto natural que se extrae de la corteza de un rbol)
Mefloquina
4-Aminoquinolinas:
Cloroquina
Amodiaquina
Fenantreno-metanoles:
Halofantrina
Antifolatos (mecanismo comn pero son diferentes)
Sntesis: a nivel de sntesis
Sulfadoxina
Dapsona
Accin: a nivel de enzima
Pirimetamina
Proguanil
Hidroxinaftoquinonas:
Atovacuona (Malarone: Atovacuona + Proguanil)
Antibiticos:
Doxiciclina
Tetraciclina
Derivados de Quinhaosu (planta china). Empiezan por Arte-:
Artemisinina
Artemeter
Artesunato
Los frmacos contra la malaria hay que usarlos en combinacin para evitar la resistencia.

Curacin radical/transmisin

Curacin radical: 8-aminoquinolinas

Primaquina. Es efectivo contra el hipnozoto heptico y tambin es activo contra los
gametocitos. Es activo oralmente, Vm de 36h. EA: digestivos, methemoglobinemia con altas
dosis. Puede causar hemlisis de los eritrocitos en individuos con deficiencias genticas de la
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Prevencin de la transmisin:
Primaquina
Proguanil
Pirimetamina

Quinolinos-metanoles
Quinina. Es un esquizonticida de la sangre.
Alcaloide de la corteza de la quina
Siglo XVI en Per (primero conocido histricamente)
Mecanismo de accin: Inhibicin de la hemopolimerasa del plasmodium.
Va oral (7 das) o EV (Vm de 10 horas) lenta en infecciones graves
Se usa para las formas graves. Se da normalmente en combinacin con pirimetamina, dapsona o
sulfadoxina.
215

Efectos adversos:
Amarga, nuseas, vmitos (por va oral)
Cinconismo a dosis altas (alteracin de los sentidos: acfenos -audicin de piditos que no
vienen reflejados por ningn sonido-, visin borrosa)
Hipotensin (EV)
Arritmias (EV)
Hipoglucemia (EV). Tanto por el frmaco como por el consumo del parsico.
SNC: coma (la forma ms grave de malaria es la cerebral, que acaba matando a travs del
SNC)
Mefloquina. Agente esquizonticida activo contra P.falciparum y P.vivax, y acta inhibiendo la hemopolimerasa.
Va oral, larga Vm (30 das), EA: digestivos, psiquitricos (sobretodo en mujeres, por sobredosis si pesan poco).
Acta sobre la hemopolimerasa

4-aminoquinolinas
Cloroquina. Es un esquintocida que se concentra en el parsito e inhibe la hemopolimerasa. Es oralmente activo
(Vm de 50 horas). EA: digestivos, mareos, urticaria. Las inyecciones intravenosas pueden causar arrtmias.
Amodiaquina

Fenantreno-metanoles
Halofantrina: agente esquizonticida contra todas las especies de parsitos que causan malaria, incluso el
multiresistente P.falciparum. Va oral, larga Vm (1-2 das) y Vm del metabolito activo de 3-5 das. EA:
digestivos, hepticos, dolor abdominal, dolores de cabeza, problemas cardacos (QT largo). Acta sobre la
hemopolimerasa
Lumefantrina: Va oral, larga Vm, EA:
digestivos, anorexia, mareos, cefalea. Acta
sobre la hemopolimerasa
Antifolatos
Inhibicin sntesis del cido flico
(se parece al cido p-aminobenzoico)
Sulfamidas
(sulfadoxina).
Sufamida activa de forma
oral de vida media muy larga
(Vm de 7-9 das)
Sulfonas (dapsona). Es una
sulfona activa de forma oral
(Vm de 24-48h)
Inhibicin accin (inhibiendo la
dihidrofolato-reductasa), inhibiendo tambin la sntesis de folato
Pirimetamina. Es un antagonista del folato que acta como un lento esquizonticida (activo de
forma oral, Vm de 4 das)
Proguanil. Es un antagonista del folato, que es un esquizonticida lento que acta sobre las
formas primarias hepticas del P.vivax. es activo oralmente, con una Vm de 16h.
Estos frmacos actan por: accin sinrgica, accin lenta, bloqueo secuencial (bloqueo por dos vas). Por lo
tanto, sern tiles para la prevencin.
Farmacocintica: Va oral
Vida media larga para sulfadoxina y pirimetamina (una vez por semana)
Vida media corta para proguanil (diario). Incmodo para profilaxia
Efectos adversos:
Sulfadoxina-Pirimetamina: Reacciones cutneas graves, discrasias hemticas
Dapsona-Pirimetamina: Anemia hemoltica, agranulocitosis
216

Hidroxinaftoquinonas

Atovacuona: se usa en el tratamiento agudo de malaria si complicaciones por P.falciparum.

Mecanismo de accin: inhibe la transmisin de electrones en la mitocondria (ubiquinona). Tiene
sinergia con proguanil (se combinan estos dos en el Malarone). Esta combinacin es efectiva de forma
oral. Se da a intervalos regulares durante 3-4 das. EA: digestivos (diarrea, nuseas, vmitos),
resistencia rpida si se da solo (sin combinar).

Antibiticos
Doxiciclina
Tetraciclina

Derivados de Quinhaosu
Artemisininas: se usan mucho en Asia y frica. Son esquizonticidas de actuacin rpida, eficaces contra
P.falciparum y P.vivax. Se desconoce el mecanismo de accin. Vm corta. Gran eficacia, siempre en combinacin
(ACT: tratamiento combinado con artemisininas). EA: Teratogenia? (no se sabe bien si lo son o no, lo cual es
muy importante porque sobretodo esta enfermedad se concentra en nios y mujeres embarazadas, porque se
acumula mucho el parsito en la placenta).
Combinaciones:
- Artemeter + Lumefantrina: CoArtem o Riamet (dos combinaciones por el mismo
comerciante: uno para pases ricos, el primero y para pobres el segundo)
- Artesunato + Amodiaquina: CoArsucam. El artesunato es hidrosoluble y puede ser dado de
forma oral, intravenosa, intramuscular o rectal. Los efectos adversos son raros.

217

Tema 45. Antihelmintos

Frmacos antiparasitarios: antihelmnticos y antiprotozoarios.

Los parsitos que ms frecuentemente producen enfermedades (infestaciones) en el ser humano son unas 20
especies de helmintos o gusanos y algunos protozoos: amebas, giardias, tricomonas, toxoplasmas, tripanosomas,
leishmanias y plasmodium.

Los antihelmnticos: Los helmintos se clasifican en nematelmintos (gusanos redondos) y platelmintos

(gusanos planos). stos, a su vez, se dividen en trematodos y cestodos. La mayora colonizan el tubo digestivo
y se trasmiten por el agua o los alimentos. Los menos penetran a travs de la piel. En la mayora de ocasiones el
hombre es el husped primario o definitivo. En ocasiones, sin embargo, son los quistes o larvas los que producen
la infestacin. Desde la antigedad el hombre ha utilizado las plantas para combatir los helmintos. La mayora de
antihelmnticos para infestaciones digestivas se administran por va oral, tienen mala absorcin, deben penetrar
la cutcula del gusano y actan incapacitando al parsito al producir parlisis o modificando sus procesos
metablicos. Algunos helmintos han desarrollado sistemas (bombas) para expulsar el frmaco de su interior. El
mebendazol como representante de los benzoimidazoles. Otros antihelminticos: Praziquantel, piperacina,
niclosamida, dietilcarbamazina, levamisol e ivermectina.

Los protozoos son organismos eucariotas unicelulares y mviles. Poseen ciclos vitales muy complejos para
escapar de la respuesta inmunitaria del husped (ser humano o animal zoonosis-) que implica la estimulacin
de citoquinas (Il-2, NF, IFN), macrfagos y linfocitos CD4 y CD8.

Las amebas producen enfermedad digestiva (disentera) y heptica. El metronidazol como antiamebiano,
activo tambin frente a bacterias anaerobias, tricomonas y giardias. La diloxanida como antiamebiano.

Frmacos activos frente a la tripanosomiasis africana (enfermedad del sueo): Suramina en las formas iniciales
de T. brucei rhodesiensis. Pentamidina, en las formas iniciales de T. brucei gambiensis. Melarsoprol y eflornitina
como frmacos activos en la afectacin del SNC. Frmacos activos frente a la tripanosomiasis americana
(Enfermedad de Chagas) causada por T. cruzi : Nifurtimox y benznidazol.

Frmacos activos frente a las Leishmanias. Perros y pequeos mamferos como reservorio. Formas cutneas y
mucocutneas. Leishmania visceral causada por L. donovani. Frmacos activos frente a la misma: Derivados del
antimonio, anfotericina B liposomal y pentamidina.

218

Seminario. Antivricos
Estructura de los virus:

Ciclo vital del virus:

Dependen de cl. husped (animal, planta o bacteria) para reproducirse
-

Polipptidos de cpside interaccionan con receptores del husped: R de citocinas, neurotransmisores,

hormonas, canales inicos, etc.
Complejo R-V entra por endocitosis
El. c. nucleico utiliza la maquinaria celular para sintetizar c. nucleicos y protenas.

Tipos de virus (no saber):

DNA viruses:
poxviruses (smallpox, eradicated 1977)
herpesviruses (chickenpox, shingles)
adenoviruses (sore throat, conjunctivitis)
papillomaviruses (warts).

RNA viruses:
orthomyxoviruses (influenza),
paramyxoviruses (measles, mumps, respiratory tract infections), rubella virus (German
measles),
rhabdoviruses (rabies),
picornaviruses (colds, meningitis, poliomyelitis),
retroviruses (acquired immunodeficiency syndrome [AIDS], T-cell leukaemia),
arenaviruses (meningitis, Lassa fever),
hepadnaviruses (serum hepatitis)
arboviruses (arthropod-borne encephalitis and various febrile illnesses, e.g. yellow fever).

Virus ADN: replicacin:

-

219

ADN entra en el ncleo y se transcribe a ARNm por la ARN polimerasa del husped
Traduccin del ARN en protenas del virus
Algunas son enzimas que sintetizan ms ARN, protenas de cubierta y envoltura
Ensamblado de protenas de la cubierta
Liberacin viriones por exocitosis

Virus ARN: replicacin:

-

Enzimas del virus sintetizan ARNm a partir de ARN viral (o ARN viral acta como ARNm) (ncleo
clula husped no interviene excepto gripe)
Traduccin en enzimas (ARN polimerasa) y protenas estructurales
Ensamblado y liberacin
Retrovirus: Tienen transcriptasa inversa, copia en ADN del ARN vrico, se integra en el genoma
husped (provirus). El ADN del provirus se transcribe en ARNm y se traduce en protena

Interaccin husped-virus:
-

Barrera (piel)
Resp. inmunitarias innatas y adaptativas (IL-1, TNF , IFN)
La clula infectada presenta en superficie pptidos virales
complejo con molculas del MHC-I
Reconocido por linfos T CD8+
o Liberacin enzimas lticas (perforinas)
o Apoptosis mediante activacin del R Fas celular
Si el V escapa modificando complejo
linfos NK

VIH y SIDA:
-

Es un retrovirus ARN
VIH-1 (todo el mundo) y VIH-2 (frica)
Linfos CD8+ (citotxicos)
lisis y apoptosis (ligando Fas)
Linfos CD4+ (colaboradores/helper) prdida progresiva
Se integra en ADN del husped, se transcribe y se libera (VIH intracelular latente mucho tiempo)
Hasta 1010 virus/da
Muchas mutaciones

220

Infeccin por VIH:

-

Los linfos CD8+ son eficaces al principio, pero luego se agotan

Los CD4+ son esenciales en el periodo inicial para la expansin secundaria de los CD8+ (ayudan a
organizar la respuesta)
Dianas del VIH son:
o CD4
o CCR5
o RANTES
o ms tarde, CXCR4

Proceso de infeccin por VIH

Principal classes of antiviral drugs and some common therapeutic uses

Type

Common therapeutic indication(s)

Nucleoside reverse transcriptase inhibitors: abacavir,

adefovir dipivoxil, didanosine, emtricitabine, lamivudine,
stavudine, tenofovir, zalcitabine, zidovudine

Mainly HIV, generally in combination with

other retrovirals
Lamivudine and adefovir are also used in the
treatment of hepatitis B
HIV, generally in combination with other
retrovirals
HIV, generally in combination with other
retrovirals

Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors:

efavirenz, nevirapine
Protease inhibitors: amprenavir, atazanavir, indinavir,
lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir
Viral DNA polymerase inhibitors: aciclovir
,cidofovir*,famciclovir
,foscarnet
,ganciclovir*,
idoxuridine ,penciclovir,
Inhibitors of HIV fusion with host cells: enfurvitide
Inhibitors of viral coat disassembly and neuraminidase
inhibitors: amantadine*, oseltamivir, zanamivir
Biologics and immunomodulators: interferon-.
pegylated interferon- ,inosine pranobex*, palivizumab

221

Treatment of herpes, cytomegalovirus*, or

hepatitis C and respiratory syncitial virus
infections
ribvarin
,valaciclovir*
,valganciclovir*
HIV, generally in combination with other
retrovirals
Influenza A* or A and B
Treatment of hepatitis B and C, herpes* and
respiratory syncitial virus

Antivirales: Clases (I)

-

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos:

o Abacavir (ABC)
o Adefovir dipivoxil
o Didanosina (ddI)
o Emtricitabina (FTC)
o Estavudina (d4T)
o Lamivudina (3TC)
o Tenofovir (TDF)
o Zidovudina (AZT)
o Zalcitabina (ddC)

Antivirales: Clases (II)

-

Inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos:

o Efavirenz (EFV)
o Nevirapina (NEV)
Inhibidores de la proteasa:
o Amprenavir/fosamprenavir
o Atazanavir
o Indinavir
o Lopinavir
o Nelfinavir
o Ritonavir
o Saquinavir

Antivirales: Clases (III)

-

Inhibidores de la DNA polimerasa:

o Aciclovir
o Similares: cidofovir, famciclovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir.
o Foscarnet
o Idoxuridina
o Ribavirina
Inhibidores de la integrasa:
o Raltegravir
Inhibidores de la fusin:
o Enfuvirtida (T-20)
Inhibidores del CCR5:
o Maraviroc

Antivirales: Clases (IV):

-

Inhibidores del desmantelamiento:

o Amantadina
Inhibidores de la neuraminidasa:
o Oseltamivir
o Zanamivir
Sustancias biolgicas e inmunomoduladores.
o Interfern-alfa
o Palivizumab

222

Frmacos antivirales:
Aciclovir:
-

Prototipo de inh. de la DNA polimerasa

Derivado de la guanosina, activo frente a:
o Herpes simple (labial, genital, encefalitis)
o Varicela-zoster
Monofosfato (V) y trifosfato (H) por timidina quinasas
Administracin: oral (F=20%) EV y tpica
EA por via EV:
o inflamacin local
o nefropata
o nuseas
o cefalea

Ganciclovir:
-

Anlogo cclico de la guanosina

De eleccin en Citomegalovirus (CMV)
Accin prolongada a pesar de t1/2 4 h.
Administracin: EV y oral (F=5%)
EA graves:
o mielodepresin
o posible carcinogenicidad
Infecciones en inmunodeprimidos

Ribavirina:
-

Nuclesido sinttico similar a guanosina

Interfiere la sntesis de RNAm
Amplio espectro (DNA y RNA)
o En aerosol en la gripe y virus respiratorio sincitial
o HCV, Fiebre de Lassa
EA: anemia

Inhibidores de la neuraminidasa
-

Virus de la influenza A y B (gripe)

La infeccin empieza con la unin hemaglutinina-c. neuramnico (silico).
El endosoma se acidifica, se desmantela el virus y se inicia la replicacin
La neuraminidasa facilita la replicacin al cortar los enlaces con ac. Silico
Son:
o Zanamivir (inhalacin)
o Oseltamivir (oral)

Interferones:
-

223

Protenas inducibles (tec. del ADN recom.)

: producidos por linfocitos B y T en respuesta a virus y citocinas.
Inducen en el H la produccin de enzimas que inhiben la traduccin del RNAm en protenas virales
T1/2: 2-4 h. Pegilados ms larga (PEG)
EA: fiebre, mialgias, mielodepr. Erupciones, alopecia. Trans. CV y hepticos
Usos:
o Interferon -2a: hepatitis B y sarcoma de Kaposi
o Interferon -2b: en hepatitis C

Efectos adversos de los frmacos antivirales:

Trtatmiento de HIV/AIDS
-

Se ha llegado a un consenso en el uso de la terapia retroviral para el SIDA y surgi basado en los
siguientes principios:
o Monitorizar la carga viral en plasma y el recuento de CD4+
o Empezar el tratamiento antes de que la inmunodeficiencia sea evidente.
o Tratar de reducer la concentracin viral en plasma lo mximo posible durante el mayor tiempo
posible.
o Usar combinacin de almenos 3 frmacos (ej. 2 inhibidores de la transcripta reversa y 1
inhibidor de la proteasa)
o Cambiar de rgimen si la concentracin viral en plasma aumenta.

Modelos experimentales:
-

In vitro
o
o
In vivo
o
o
o
o

PBMCs (Clulas mononucleares de sangre perifrica)

Linfos T, cls dendrticas
HIV se replica, pero no patognico en chimpanc
Macaco: modelo para SIV (Simian immunodeficiency virus)
Murino: bloqueo en la replicacin del VIH
SCID (severe combined immunodeficiency) mouse model (transgnico).

224

Tema 47. Antineoplsicos

Cncer:
-

Alta incidencia
Afecta a 1/3 de las personas
Causa de muerte de 1/5-1/4 poblacin
Factores de riesgo
o Edad
o Estilo de vida
o Dieta, tabaco, radiaciones, txicos, infecciones
o Gentica

Carcinognesis
-

225

Multifactorial
Cambios genticos
o Mutaciones heredadas o adquiridas
o Inactivacin de genes supresores (ej.p53)
o Activacin de proto-oncogenes
Factores epigenticos
o Hormonas
o Cocarcingenos (ej. Arsnico: aumenta el riesgo de cncer)

Clula cancerosa: caractersticas

-

Proliferacin incontrolada
o Factores de crecimiento
o Transductores
o Apoptosis
o Telomerasa (estabiliza los
extremos de los cromosomas
telmeros-. Normalmente las
clulas somticas no tienen
telomerasa)
o Angiognesis
Desdiferenciacin y prdida de
funcin
Invasividad (sntesis de
metaloproteasas)
Metstasis

Tratamiento del cncer

1.

2.
3.
4.
5.
6.
7.

Eliminar las clulas malignas (ciruga), pero el cncer es una enfermedad sistmica y aunque se elimine
el tumor, sigue afectando:
a. Ciruga
b. Radioterapia (eliminan las clulas que se replican mucho)
c. Frmacos citotxicos
Inactivar oncogenes
Restaurar funcin de genes supresores
Inhibidores tejidos especficos (en tejidos hormona-dependientes, como el cncer de mama)
Inhibir angiognesis, invasin, metstasis
Potenciar respuesta inmunitaria
Corregir resistencia a frmacos (corregir la multiple drug resistance)

Antineoplsicos
-

Mayora citotxicos (matan slo las clulas que se dividen)

Efecto sobre la divisin celular
Actan sobre la fase S del ciclo celular
Toxicidad sobre clulas normales (efectos adversos)
o Mielosupresin
o Lesin epitelio digestivo (mucositis)
o Nefropata
o Nuseas y vmitos (frmacos con derivados de platino o cuando se dan en exceso)
o Esterilidad
o Teratogenia
o Trastorno crecimiento (nios)
o Carcinognesis
226

Ciclo celular: Normalmente actan sobre fase S y M, y otros sobre

clulas fuera del ciclo.

Frmacos antineoplsicos
-

Citotxicos
o Alquilantes y similares
o Antimetabolitos
o Antibiticos
o Deriv. Plantas
Hormonas
Inmunoterapia
Otros
o MAbs (anticuerpos
monoclonales)
o Inhibidores kinasas
o Modificadores de
respuesta biolgica

Citotxicos
La mayora actan sobre el DNA o microtbulos.

Alquilantes
-

227

Enlaces covalentes en el DNA (entre 2 guaninas), y separa la doble

hlice
Interfieren replicacin (fase S)
Bloqueo en G2 apoptosis de la clula, porque no se puede replicar.
Mostazas nitrogenadas
o Ciclofosfamida (inmunosupresor). De los ms utilizados en
cncer de mama
o Melfalan
o Clorambucilo
Nitrosureas
Busulfan
Derivados del platino (cisplatino, carboplatino (trombopenia),
oxaliplatino). Son muy emetizantes (hacen vomitar).
Temozolamida (tumores cerebrales)

Antimetabolitos
-

Bloquean sntesis DNA

Antagonistas del folato
o Interfieren sntesis timidilato (inhibe la timidilato sintetasa)
o Metotrexato (inmunosupresor)

Anlogos de pirimidina
o Capecitabina (precursor oral del 5-FU) 5-FU (5-fluorouracilo, anlogo del uracilo)
o Ara-C (citarabina) inhibe DNA polimerasa. Se usa para cncer de pncreas y colorectal
o Gemcitabina (cnceres hematolgicos)

Anlogos de purinas
o Fludarabina, mercaptopurina, tioguanina
o Pentostatina (inhibe adenosin desaminasa)

Antibiticos citotxicos
-

Accin directa sobre DNA

Antraciclinas (inhiben topoisomerasa II: replicacin del DNA). Cncer de mama
o Doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina
o EA: toxicidad cardiaca acumulativa (insuficiencia cardaca), alopecia, si se extravasa el
frmaco es muy txico
Dactinomicina
o Interfiere transcripcin de RNA polimerasa en G-C
o T. Wilms, S. Ewing
Bleomicina
o Acta en G2, mitosis y G0. Acta en clulas que se replican y clulas que no se replican. Se
usan en leucemias, linfomas.
o EA: fibrosis pulmonar
Procarbacina, dacarbacina (DTIC). EA: hemopata
Hidroxiurea

228

Derivados de plantas
-

Accin directa sobre DNA

Alcaloides de la vinca (empiezan por vin-)
o Inhiben polimerizacin tubulina a microtbulos, impiden la mitosis
o Detencin en metafase mitosis
o Uso en tumores hematolgicos, intestinales, genitales
o Vincristina, vinblastina, vinorelbina
Taxanos
o Estabilizacin microtbulos
o Cncer de mama y ovario
o Paclitaxel, docetaxel
Etopsido
o Inhibe topoisomerasa II y funcin mitocondrial
o Deriva de raz de mandrgora (Harry Potter)
Camptotecinas
o Irinotecan, topotecan
o Inhiben topoisomerasa I
o Tratamiento de cncer colorectal. Producen diarrea, pero menos toxicidad hematolgica
Substancias de animales marinos (esponjas marinas, tunicados)

Hormonas
-

229

Tumores hormonodependientes u hormonosensibles

Corticosteroides
o Inhiben proliferacin linfocitos (leucemias y linfomas)
o Se usan en la mayora de quimioterapias
o Tambin efecto paliativo en tumores cerebrales, para reducir el edema
o Dexametasona
Anlogos hormona liberadora gonadotropinas
o Leuprorelina, goserelina
o Cncer de mama y prstata (sobretodo prstata)
o Se usan para la castracin qumica
Antiandrgenos
o Flutamida, ciproterona
o Cncer de prstata
Antiestrgenos: tamoxifeno
o Cncer de mama (reduce la mortalidad)
Inhibidores de la aromatasa
o Anastrozol, letrozol
o Evitan que el andrgeno pase a estrgenos, en tumores de mama

Otros
-

Inmunoterapia inespecfica (vacuna BCG, de tuberculosis). Si se inyecta en la vejiga urinaria, permite

disminuir el tamao del tumor
Interferones (IFN ) y otras citoquinas (IL-2. Intravenoso). Tumor ovario, rin y melanomas.
Anticuerpos monoclonales
o Rituximab (anti CD20), linfomas y leucemias. Se usa en muchas enfermedades autoinmunes.
o Trastuzumab (anti HER2, es un receptor epidrmico que se expresa en algunos cnceres de
mama), cncer de mama (slo a las mujeres que lo expresan)
o Bevacizumab (anti VEGF, es un factor relacionado con la angiognesis). Tambin se usa en la
degeneracin macular senil.
Inhibidores de la tirosin-quinasa (terminan en -inib)
o Inhiben vas de sealizacin gnica
o Imatinib (leucemia mieloide crnica (LMC), cncer de pulmn)
o Hay pacientes que no responden porque tienen la tirosin-quinasa mutada.

Problemas
-

Toxicidad
o Hematolgica (se da eritropoyetina para evitar esto)
o Nuseas y vmitos (derivados del platino)
o Mucositis
Efecto inespecfico
o Nuevos frmacos
Resistencia (muchos tumores expresan glicoprotena P/MDR)

Metodologa experimental
-

In vitro
o Lneas celulares
In vivo
o Implantacin de clulas en ratones
o Carcinognesis inducida
Qumica (nitrosaminas, azaserina)
Irradiacin
o Animales transgnicos con mutaciones en oncogenes

Investigacin clnica tumoral (diferente a las otras)

-

Fase I
o Pacientes
o Toxicidad. Se buscan las dosis muy altas, muy txicas.
Fase II
o Estudios no comparativos
o Respuesta tumoral
Fase III
o Progresin del tumor y supervivencia

230

Tema 48. Hormonas Hipofisarias y Tiroideas

Hipfisis
Constituida por tres regiones:
Derivadas del endodermo:
- Hipfisis anterior o adenohipofisis
- Hipfisis media: secreta MSH
Derivada del ectodermo:
- Hipfisis posterior o neurohipfisis
o Oxitocina
o Vasopresina (ADH)

Hipfisis anterior: adenohipfisis

La secrecin de la hipfisis anterior est controlada por factores (hormonas) derivados del hipotlamo, que
llegan a la hipfisis por el torrente sanguneo. En la imagen observamos las relaciones vasculares y neuronales
entre el hipotlamo, la hipfisis posterior y la hipfisis anterior. Los vasos portales principales de la hipfisis
anterior se localizan en el tronco hipofisario y se originan a partir de los plexos primarios del hipotlamo, aunque
algunos (los vasos portales cortos) se originan en el lecho vascular de la hipfisis posterior.
-

231

Las neuronass peptidrgicas del hipotlamo secretan varios factores inhibidores o estimuladores de la
liberacin u hormonas, directamente en los capilares del plexo primario. La mayora de ellos regulan la
secrecin de la hipfisis anterior.
Las hormonas estimulantes de los melanocitos se secretan principalmente en el lbulo intermedio.

Hormonas hipotalmicas
Octretido
-

Anlogo de la somatostatina
Acciion prolongada
Inhibe la secrecin de:
o Hormona de crecimiento (GH) (hipfisis anterior)
o TSH (hipfisis anterior)
o Insulina (pncreas)
o Glucagn (pncreas)
Disminuye liberacin de la mayora de las hormonas gastrointestinales
Reduce el cido gstrico y secrecin pancretica
Polipptido que hace que su absorcin oral sea casi imposible
Indicaciones:
o Tumores secrectores de VIP
o Tumores carcinoides
o Glucagonomas (tumores que segregan glucagn)
o Adenomas hipofisarios
o Acromegalia (enfermedad por exceso de somatotropina
o Varices esofgicas sangrantes: por ejemplo, las enfermedades hepticas que cursan con una
alteracin de la circulacin portal y el frmaco ayuda a bajar la presin a este nivel y
disminuye el sangrado.
RAMs:
o Dolor en el lugar de la inyeccin
o Trastornos gastrointestinales
o Clculos biliares
o Hiperglucemia pospandrial
o Hepatitis aguda
Va de administracin:
o Va subcutnea

Regulacin de la secrecin de la hormona del crecimiento y sus acciones:

232

Hormonas adenohipofisarias
Somatotropina (Hormona del crecimiento)
-

Secrecin alta hasta los 4 aos, luego decrece

Regulacin pulstil: el sueo estimula la secrecin de la GH
Estimula sntesis heptica de IGF-1 (somatomedina)
Indicaciones:
o Exceso ( adenoma hipofisario, puede segregar varias hormonas)
acromegalia
o Dficit
enanismo hipofisario
o Sndrome de Turner se trata con somatotropina sinttica o recombinante
Va de administracin:
o Va subcutnea (administracin por va parenteral porque al tener estructura peptdica no se
administra por va oral)
o Se puede administrar exgenamente en algunas enfermedades

Prolactina
-

233

Su secrecin est bajo el control tnico del hipotlamo

Dopamina (D2) acta como mediador inhibidor de la prolactina
Los antagonistas de la dopamina (antipsicticos) estimulan su secrecin
o Por lo tanto, estos frmacos pueden producir como RAM un aumento o disminucin de
prolactina.
En el parto:
o estrgenos
o prolactina
En el embarazo se produce prolactina. La lactancia comienza a partir del parto
Mantenimiento de la lactancia:
o Si hay un estmulo de succin se seguir produciendo prolactina
o Si no hay succin no se mantiene la sntesis de prolactina
Histricamente ha sido un anticonceptivo natural ya que inhibe la va de estrgenos/prostgenos. Inhibe
las gonadotropinas y se tiene menos probabilidad de quedarse embarazada de nuevo. NO HAY
OVULACIN CON LACTANCIA.

Si no hay reflejo de succin este circuito

(en el esquema) no se estimula: es el
principal estmulo liberador de prolactina.

Los reflejos neurales del pecho pueden

estimular la secrecin por parte del
hipotlamo de de un Factor Liberador de
Prolactina (PRF: Prolactine Realising
Factor). Los posibles candidatos a ser PRF
son la TRH y la oxitocina.

Bromocriptina
-

Derivados del cornezuelo del centeno

Diana:
o Adenohipfisis
Indicaciones:
o Prevencin de lactancia (en nias pijas: palabras del Carn)
o Galactorrea (por ejemplo en lactancia no puerperal) debida a una secrecin excesiva de
prolactina.
o Prolactinomas (tumores secretores de prolactina)
o Parkinson
o Acromegalia
RAMs:
o Vmitos y nuseas
Va de administracin:
o Va oral

Corticotropina ACTH (AdenoCorticoTrophic Hormone)

-

Polipptido de 39 aa formado por escisin del enlace peptdico de la pro-opiomelanocortina

Diana:
o Crtex glndulas suprarrenales
Indicaciones:
o Insuficiencia
corticosuprarrenal
(midiendo
la
hidrocortisona
mediante
radioimmunoassay)
Preparados:
o Tetracosactida: tiene 24 aa y es sinttica
Va de administracin
o Va IM

RIA:

ACTH y los esteroides adrenales

-

Acciones de ACTH sobre la corteza suprarrenal:

o Estimula la sntesis y liberacin de:
Glucocorticoides
(ej. Hidrocortisona)
Algunos andrgenos

El factor liberador de corticotropina (CRH) del

hipotlamo regula la liberacin de ACTH y es
regulado por factores neurales y feedback negativo
provocado por los glucocorticoides.

La liberacin de los mineralcorticoides (ej.

Aldosterona) por parte de la corteza suprarrenal est
controlado mediante el sistema renina-angiotensina.

234

Resumen: la adenohipfisis y el hipotlamo

-

La adenohipfisis secreta hormonas que regulan:

o Liberacin de glucocorticoides por la corteza suprarrenal
o Liberacin de hormonas tiroideas
o Ovulacin en la mujer y espermatognesis en el hombre, y la liberacin de hormonas sexuales
o Crecimiento
o Estructura y funcin de la glndula mamaria
Cada hormona adenohipofisaria est regulada por un factor hipotalmico especfico
Los mecanismos de feedback dirigen la liberacin de estos factores.
Las sustancias disponibles para uso clnico incluyen:
o Growth Hormone Realising Factor GHRF (Sermorrelina) y anlogos de la GH (GH,
Somatrem, Somatropina)
o TRH (Pretirrelina) y TSH (Tirotropina; utilizada para estudiar la funcin tiroidea)
o Octretido y Lanretido, anlogos de la somatostina, que inhiben la liberacin de la hormona
del crecimiento.
o CRH (Corticotropine-Realising Factor)
o GRH (Gonadotropine-Realising Factor)

Melanotropina: lbulo medio

-

No existen frmacos para este lbulo

Pptidos MSH- y
o Hormonas peptdicas
o Similares a ACTH, del mismo precursor
Estimula la sntesis de melanina en los melanocitos.

Hipfisis posterior: neurohipfisis

-

Est formada por unas terminaciones nerviosas (axones muy largos que llegan del ncleo supraptico y
paraventricular del hipotlamo), la va hipotlamo-hipofisiaria
Secreta:
o Oxitocina: necesaria para la contraccin del tero
o Vasopresina o ADH: que actua sobre los receptores V2 en el tbulo distal para aumentar la
reabsorcin de agua y, en mayores concentraciones, en receptores V1 para causar
vasoconstriccin. Tambin estimula la secrecin de hormona adrenocorticotropica (ACTH).

ADH
-

235

Control del agua del organismo: porcin distal nefrona y tbulos colectores
Estimulada por: osmolalidad del plasma (sed) e hipovolemia
Ausencia: diabetes inspida (orina diluida)
o Si la orina es dulce = diabetes mellitus
o Si la orina no es dulce = diabetes inspida
Receptores:
o V2 :
Tbulo distal del rin
Aumenta la reabsorcin de agua

V1:
Acta en concentraciones ms altas
Vasos
Vasoconstriccin

V3:
SNC
Estimula la secrecin de ACTH

Indicaciones:
o Tratamiento de la diabetes inspida
o Accin vasoconstrictora
Usos clnicos:
o Diabetes inspida:
Lypresina, Desmopresina
o Tratamiento inicial de las varices esofgicas hemorrgicas:
Vasopresina
Terlipresina
Lypresina
(Octratido, que es el anlogo de la Somatostatina, tambin es utilizado, pero la
inyeccin directa de una esclerosante por va endoscpica es el tratamiento principal)
o Profilaxis contra las hemorragias en la Hemofilia (por ej. Extracciones dentales):
Vasopresina
Desmopresina (aumenta la concentracin del factor VIII)
o Enuresis nocturna en nios mayores y adultos:
Desmopresina
Preparados:
o Vasopresina
o Anlogos
Mayor duracin de accin
Desmopresina (V2, mayor duracin, nasal)
Terlipresina (V1, mayor duracin)

Oxitocina
-

Indicaciones:
o Contraccin coordinada del tero en funcin de la dosis
Dosis bajas: relajacin completa entre contracciones (no puede haber contraccin
mantenida porque el beb morira)
Dosis altas: contraccin mantenida
o Contraccin glndula mamaria
o Efecto vasodilatador
RAMs:
o Hipotensin
o Taquicardia
Va de administracin:
o Va EV
o Va IM
EA:
o Hipotensin y taquicardia

236

Tiroides
-

Unidad Funcional: Folculo

Las hormonas tiroideas, triyodotironina (T3) y tiroxina (T4) son sintetizadas por yodacin de residuos
de tiroglobulina dentro de la luz del folculo tiroideo.
La sntesis y secrecin de las hormonas estn reguladas por la TSH (tirotropina) e influenciada por el
yodo plasmtico.
Existe una gran reserva de T4 en el cuerpo, su velocidad de recambio es lenta y se encuentra
principalmente en la circulacin.
Las reservas corporales de T3 son pequeas, su velocidad de recambio es rpida y se encuentra
principalmente en el espacio intracelular.
Dentro de las clulas T4 se convierte en T3, que interacciona con un receptor nuclear para regular la
transcripcin gnica.
Acciones de T4 y T3:
o Regulacin del desarrollo y el crecimiento
o Estimulacin del metabolismo energtico (hidratos de carbono, grasas y protenas),
aumentando el consumo de oxgeno y aumentando la tasa metablica. Junto con: insulina,
glucosa, glucocorticoides y catecolaminas.
Calcitonina:
o Regulacin calcio plasmtico
Tiroglobulina yodada:
o Reserva
Anormalidades de la funcin tiroidea:
o Hipertiroidismo (tirotoxicosis): bocio txico difuso o bocio nodular txico.
o Hipotiroidismo:
En adultos causa mixedema
En nios causa cretinismo
o Bocio simple no txico, secundario a dficit de yodo diettico, habitualmente con funcin
tiroidea normal.

Imagen de la sntesis de hormona tiroidea y de la secrecin con los lugares en los que pueden actuar los
frmacos. El transportador realiza un simport que transporta Na+ y I- hacia el interior celular.
237

Los principales pasos para la sntesis, almacenamiento y secrecin de la hormona tiroidea son:
-

Captacin del yoduro plasmtico en las clulas foliculares

Oxidacin del yoduro y yodacin de los residuos de tirosina en la tiroglobulina del coloide:
o Yodacin mediante la Tiroperoxidasa-H2O2: implica dos sitios en el enzima, uno que elimina
el electrn del yoduro para dar un radical libre, y otro que elimina un monohidrgeno
(monoelectron) de la tirosina para dar un radical de tirosina (los puntos naranjas). La
formacin de Monoyodotirosina (MIT) surge de la adicin de los dos radicales.
o Residuos de tirosina yodados (imagen). Monoyodotirosina y diyodotirosina se unen y forman
tiroglobulina.
Secrecin de hormona tiroidea

Mecanismo de accin, transporte y metabolismo

-

Todas estas hormonas actan a nivel nuclear, modificando los genes, poseen receptores nucleares TR
2 genes TR y TR
Transporte: Globulina transportadora de tiroxina (TBG)
Metabolismo heptico
T4 tiene una semivida prolongada por unin a la TBG
El principal factor estimulador es el Yodo (si hay mucho yodo, ya sea exgeno o endgeno, produce un
feedback negativo)
Los Tioureilenos inhiben la secrecin de hormonas tiroideas.

238

Frmacos para el hipertiroidismo

Radioyodo
-

131

I
Efecto citoltico a travs de la emisin de ondas radioactivas: 1-2 meses
s captado por el tiroides y las clulas da adas, emite ondas de corto alcance que afecta slo a las
clulas foliculares del tiroides.
Indicaciones:
o Hipertiroidismo: para estudiar la funcin tiroidea
Uso clnico:
o Hipertiroidismo: enfermedad de Graves, bocio multinodular
o Recidiva de hipertiroidismo despus de tratamiento mdico o quirrgico fallido.
RAMs:
o Hipotiroidismo
o Anomalas en feto y nios
Va de administracin:
o Va oral
Semivida de 8 das
Una toma nica

Tioureilenos
-

Disminuyen la sntesis de hormonas tiroideas mediante la inhibicin de la tioperoxidasa y, en

consecuencia, reduciendo la yodacin de la tiroglobulina.
Indicaciones:
o Hipertiroidismo
Preparados:
o Carbimazol
o Metimazol (Dipirona, Nolotil)
o Propiltiouracilo
RAMs:
o Agranulocitosis (tambin METAMIZOL)
o Exantema
Va de administracin:
o Va oral
Respuesta en varias semanas por la t de T4 y por la hormona almacenada
Uso clnico:
o Carbimazol y Propiltiouracilo
Hipertiroidismo (bocio difuso txico): se requiere 1 ao de tratamiento como mnimo
Previamente a la ciruga de bocio txico
Como parte del tratamiento de una tormenta tirotxica (hipertiroidismo muy grave).
Se prefiere Propiltiouracilo.
o Los antagonistas de los -adrenrgicos (p.ej.: propanolol) tambin son utilizados.

Imagen. Evolucin media de la disminucin por metabolismo

basal (MB) durante el tratamiento con un frmaco antitiroideo: el
Carbimazol. La curva es exponencial y responde a un descenso
diario del MB del 3,4%.

239

Yodo/yoduro (disuelto en yoduro potsico acuoso = Yoduro de Lugol)

-

Disminuye la vascularizacin de la glndula

Reduce transitoriamente la secrecin de hormonas tiroideas
Indicaciones:
o Hipertiroidismo
Uso clnico:
o Control de la tirotoxicosis antes de la ciruga. Reduce la vascularizacin de la glndula
Va de administracin:
o Va oral en dosis altas

Frmacos para hipotiroidismo

Tiroxina
-

Posee todas las acciones de la T4 fisiolgica

Indicaciones:
o Hipotiroidismo
Uso clnico:
o Tratamiento de reposicin habitual en el hipotiroidismo
Va de administracin:
o Va oral
o EV en caso de urgencias

Liotironina
-

Posee todas las acciones de la T3 fisiolgica

Indicaciones:
o Hipotiroidismo
Uso clnico:
o Tratamiento de eleccin para el coma mixedematoso
Va de administracin:
o EV

240

Tema 49. Calcio

El 99% del calcio se encuentra en el esqueleto y el 1% restante tiene importantes funciones como:
- secrecin de hormonas
- excitabilidad de neuronas
- transmisin nerviosa
- etc.

Derivados del calcio

Desde el punto de vista teraputico, se utilizan las sales derivadas del calcio. Los derivados del calcio ms
utilizados son:
- Lactogluconatoclcico
- Carbonato clcico
- Pidolato clcico
- Citrato clcico
- Acetato clcico
El aporte adicional indicado suele estar entre 0.5 y 1g/da, debido a que muy poco se absorbe y la mayora se
excreta, por ello son necesarias dosis altas. Estas sustancias se dan cuando hay una disminucin del calcio, que
puede ser debido a mltiples causas:
o Osteoporosis
o Osteomalacia
o Hipoparatiroidismo
o Etc.

Vitamina D
-

241

La vitamina D, a travs de diferentes hidroxilaciones, se acaba convirtiendo en calcitriol, su metabolito

activo ms potente.
Su objetivo es mantener las concentraciones de calcio dentro de los lmites normales.
Dianas:
o Intestino
o Paratiroides
o Rin
o Hueso
Indicaciones:
o Osteomalacias (reblandecimiento de los huesos a causa de dficits de vitamina D)
o Osteoporosis
o Prevencin de fracturas de cadera
Preparados:
o Calcifediol
o Calcitriol
o Alfacacidiol
RAMs:
o Hipercalcemia (nuseas, vmitos, depresin e incluso muerte) que puede ser grave y tener que
someter al paciente a hemodilisis. Las dosis altas han de ser monitorizadas mediante controles
peridicos.
Va de administracin: Va oral

Calcitonina
-

Polipptido de 32 aa segregado por las clulas C de la glndula tiroides humana y de otros animales de
los que podr ser aislado para poder ser utilizado como frmaco.
Hormona hipocalcemiante
Dianas:
o Hueso: diana principal. Acta directamente sobre los osteoclastos, que tienen receptores
especficos para esta sustancia, provocando la inhibicin de la reabsorcin sea de los
osteoclastos, con lo que aumentar la densidad mineral sea. Hay una importante reduccin de
padecer fracturas vertebrales pero no se ha demostrado que pase lo mismo en el caso de la
cadera. Al inhibir la reabsorcin osea, disminuye el calcio circulante que hay en el organismo,
por lo que disminuye el nivel de calcio del organismo
o Tracto digestivo: inhibe vaciado gstrico, secrecin de gastrina y cidos gstricos. Se ha
postulado que, de este modo, previene el aumento de calcemia despus de la ingestin de
alimentos.
o Rin: aumenta la calciria.
Indicaciones:
o Osteoporosis (ms importante): en procesos avanzados
o Hipercalcemia (especialmente las que son de origen maligno, tumorales)
o Enfermedad de Paget (destruccin de tejido seo y regeneracin anormal, formndose hueso
blando y poroso, de mala calidad)
Preparados:
o Elcatonina (derivada de la anguila)
o Salcatonina (derivada del salmn): es la ms utilizada
RAMs:
o Vasomotores en la cara (rubor)
o Nuseas y vmitos
Va de administracin:
o Subcutnea
o Intramuscular
o Intranasal
Semivida plasmtica: muy corta (4-12min) pero su efecto es bastante largo en el tiempo (24h) por lo
tanto una sola administracin diaria es suficiente.

Bifosfonatos
-

Se van liberando lentamente de la matriz sea donde se han acumulado a medida que la matriz sea es
reabsorbida por los osteoclastos. Reducen el recambio seo de manera dosis-dependiente ya que:
o Inhiben el reclutamiento de los osteoclastos
o Favorecen la apoptosis de los osteoclastos
o Estimulan actividad osteoblstica
Dianas:
o Hueso
Indicaciones:
o Osteoporosis
o Hipercalcemias
o Enfermedad de Paget
o Metstasis seas
Preparados:
La posologa de los bifosfonatos depende del tipo y de la patologa que queramos tratar:
o Clodronato: hipercalcemia aguda
o Tiludronato: enfermedad de Paget
o Pamidronato: hipercalcemias tumorales, metstasis seas, enfermedad de Paget
o Alendronato y Risedronato: osteoporosis
o Ibandronato y Zoledronato: hipercalcemias y metstasis osteolticas tumorales
RAMs:
o Dispepsia
o Flatulencia
o Estreimiento
o Nuseas
o Diarreas
o Vmitos
o Dolores osteoarticulares y musculares
242

Va de administracin:
o Va oral
Se absorben muy poco (0.5-6%) y menos si es en presencia de alimentos, hay que darlos en ayunas
Una vez administrados, entran en el organismo: la mayor parte se excreta por va renal de manera
intacta y el resto pasa al hueso por endocitosis. Se acumulan en los osteoclastos, bsicamente durante
los procesos de reabsorcin sea, cuando los osteoclastos estn actuando, y acaban produciendo la
apoptosis de stos.

Estrgenos
-

Dianas:
o Hueso (tiene otra dianas pero en este tema nos centramos en la accin sobre el hueso)
Indicaciones:
o Osteoporosis posmenopusica: considerados el tratamiento de eleccin.
o Profilaxis en enfermedades cardiovasculares en las mujeres: los actuales estudios lo ponen en
entredicho y postulan que pueden ser peligrosos en una mujer con enfermedad cardiovascular
previa. (Por eso, actualmente slo osteoporosis posmenopusica)
o Mejoran la sofocacin y sequedad vaginal en la menopausia
o Aumentan entre un 3.5-5% la densidad mineral sea en la columna y un 2% en la cadera.
RAMs:
o Cambios en el estado de nimo
o Tromboembolismos
o Accidentes cerebrovasculares
o Cncer de mama en terapias de larga duracin

MSRE (Moduladores Selectivos de los Receptores Estrognicos)

-

243

Dianas:
Sustancias qumicas sintticas que se fijan en los receptores estrognicos y que producen:
o Accin agonista en hueso e hgado
o Accin antagonista sobre tejido mamario y tero.
Indicaciones:
o Prevencin del cncer de mama
o Prevencin de la osteoporosis
Preparados:
o Tamoxifeno
o Raloxifeno
RAMs:
o Sofocos
o Tromboflebitis y embolia pulmonar
o Efectos teratgenos sobre el feto (no administrar a mujeres frtiles)
Va de administracin
o Va oral: se metabolizan bien en el TGI y en el hgado y se excretan por las femtas.

Hormona Paratiroidea
-

Dianas:
o Hueso: aumentan la actividad osteoblstica
Indicaciones:
o Tratamiento de la osteoporosis
Preparados:
o Teriparatida (PTH recombinante)
RAMs:
o Hipercalcemia: se puede combatir o bien disminuyendo la dosis de hormona paratiroidea o
bien disminuyendo la cantidad de calcio exgeno que tomamos.
Va de administracin:
o Va subcutnea

Otros frmacos
Flor
-

Dianas:
o Hueso: incrementa la resorcin de hueso. Su mecanismo de accin se debe a una accin
mitgena sobre los osteoclastos. Beneficia la accin mitgena sobre los osteoblastos.
Indicaciones:
o Osteoporosis
RAMs:
o Intolerancia gstrica
o Dolores articulares (rodillas, tobillos y pies sobre todo)
Va de administracin:
o Va oral
La mitad de la cantidad absorbida se elimina por el rin y la otra mitad pasa al hueso.

Estroncio
-

Dianas:
o Hueso: estimula la formacin de hueso. No est claro su mecanismo de accin.
Indicaciones:
o Osteoporosis
RAMs:
o No efectos secundarios importantes
Va de administracin:
o Va oral

Nitrato de galio
-

Es nefrotxica y esto limita mucho su utilizacin

Nuevos posibles tratamientos

Compuestos anabolizantes
-

Teriparatida
Hormona del creixement
Estatines (utilizadas en la hipercolesterolemia)

Tiacidas
Son diurticos y tambin tienen un pequeo efecto sobre la reduccin de la masa sea.
244

Tema 50. Hormonas de la corteza suprarrenal

Se sintetizan en diferentes zonas de la corteza de la glndula suprarrenal:
-

Glucocorticoides (zona fasciculada): implicados en metabolismo de los glcidos.

o Cortisol (hidrocortisina): principal GC endgeno
o Corticosterona
Mineralcorticoides (zona glomerular): implicados en retencin de Na+ y H2O.
o Aldosterona
o Desoxicorticosterona
Hormonas gonadales (zona reticular): presentes en hombre y mujer.
o Dehidroepiandrosterona
o Androstendiona
o Testosterona

Imagen. Vas principales de la biosntesis de corticoides y andrgenos suprarrenales y lugares de accin de los
frmacos. Obsrvese que los frmacos poseen acciones selectivas sobre los distintos tipos de clulas corticales.
Los glucocorticoides son producidos por las clulas de la zona fasciculada y su sntesis es estimulada por ACTH;
la aldosterona es producida por las clulas de la zona glomerular y su sntesis es estimulada por la angiotensina
II. Metirapona inhibe la sntesis de GC; aminoglutetimida inhibe tanto la sntesis de GC como la de hormonas
sexuales y trilostano bloquea la sntesis de los tres tipos de esteroides suprarrenales.

245

Glucocorticoides
Acciones metablicas:
-

Carbohidratos:
o Disminucin de la captacin y utilizacin de glucosa
o Aumento de la gluconeognesis.
o Tendencia a hiperglucemia. Son diabetgenos
Protenas:
o Aumento de catabolismo
o Disminucin del anabolismo
Lpidos:
o Efecto permisivo sobre las hormonas lipolticas
o Redistribucin de la grasa

Acciones reguladoras:
-

Hipotlamo e hipfisis:
o Feedback negativo con disminucin de la liberacin de los glucocorticoides endgenos
Sistema cardiovascular:
o Disminucin de la vasodilatacin
o Disminucin de la exudacin de lquido
Sistema msculo-esqueltico:
o Disminucin de la actividad osteoblstica
o Aumento de la actividad ostecoclstica
Acciones sobre la inflamacin y la inmunidad:
o Inflamacin aguda:
Disminucin de la llegada de leucocitos y su actividad
o Inflamacin crnica:
Disminucin de la actividad de las clulas mononucleares
Disminucin de angiognesis
Menor fibrosis
o reas linfoides:
Disminucin de la expansin clonal de de linfocitos T y B
Disminucin de la accin de los linfocitos T secretores de citoquinas

Mediadores por los que acta en la inflamacin

-

Disminucin de la produccin y accin de las citoquinas, incluyendo las interleucinas, TNF-, y

CSF (granulocyte macrophage colony-stimulating factor)
Disminucin de la produccin de eicosanoides
Disminucin de la generacin de IgG
Disminucin los componentes del complemento en la sangre
Aumento de la liberacin de factores anti-inflamatorios como la IL-10 y la anexina 1

M-

Efectos globales:
-

Reduccin de la actividad de la inmunidad innata y adquirida

Disminucin de la curacin y de los aspectos protectores de la respuesta inflamatoria.

246

Mecanismo de accin a nivel molecular

-

Los glucocorticoides interaccionan con receptores intracelulares; los complejos esteroide-receptor

resultantes forman dmeros (pares) que migran hacia el ncleo e interaccionan con el ADN
modificando la transcripcin gnica: inducen la sntesis de algunas protenas e inhiben la sntesis de
otras.
En relacin con sus efectos metablicos, la mayora de las protenas mediadoras son enzimas, por
ejemplo, quinasa dependiente de AMPc, aunque no se conocen todas las acciones sobre los genes.
Respecto a sus acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras se conocen algunas acciones sobre los
genes:
o Inhibicin de la transcripcin de genes para COX-2, citoquinas e interleucinas, molculas
de adherencia celular y la forma inducible de la sintasa de xido ntrico.
o Bloqueo de la induccin por vitamina D3 del gen de la osteocalcina de los osteoblastos y
modificacin de la transcripcin de los genes de la colagenasa.
o Aumento de la sntesis de la anexina-1 que tiene efectos antiinflamatorios potentes en clulas
y liberacin de mediadores y es importante para el feedback negativo a nivel del eje
hipotlamo-hipofisario.

Modificacin de la transcripcin de genes a nivel del ncleo:

247

Al ser un efecto sobre los genes, se trata de un mecanismo no inmediato o automtico (como sera el
caso de la adrenalina en el shock anafilctico)

Aspectos farmacocinticos
-

La produccin endgena de la glndula vara a lo largo del da, por ello, se acostumbran a utilizar por la
maana (cuando la secrecin fisiolgica suele ser mayor).
El valor de referencia lo marca el cortisol, ya que se utilizan valores arbitrarios para medir la potencia
antiinflamatoria. Las dosis son diferentes en hombres y mujeres a causa de las alteraciones debidas a la
supresin del eje. Las mujeres suelen ser ms sensibles.
Hay productos que son ms antiinflamatorios pero que tienen menos actividad mineralcorticoide.
Existen muchas vas de administracin (algunos slo uso tpico o inhalatorio). (Los subrayados son los
ms importantes en nuestro pas)

Va de administracin:

248

249

Vas mltiples:
Cortisol: inyectada, tpica u oral
Cortisona: oral
Metilprednisolona: oral
Uso tpico o inhalatorio exclusivamente
Beclometasona
Budesnido
Fluticasona

Uso clnico:
o Tratamiento de reposicin en pacientes con insuficiencia suprarrenal (enfermedad de
Addison).
o Tratamiento antiinflamatorio/inmunodepresor:
Asma
Tpicamente en diversos trastornos inflamatorios de la piel, los ojos, los odos o la
nariz (p.ej.: eczema, conjuntivitis alrgica o rinitis)
Estados de hipersensibilidad (p.ej.: reacciones alrgicas graves)
Enfermedades con un componente autoinmunitario e inflamatorio (p.ej.: artritis
reumatoide y otras patologas del tejido conectivo, enfermedades intestinales
inflamatorias, algunos tipos de anemia hemoltica, prpura trombocitopnica
idioptica)
Prevencin de la enfermedad del injerto contra el husped tras un trasplante de
rganos o mdula sea.

Otros usos clnicos:

o En enfermedades neoplsicas en combinacin con citotxicos (p.ej.: Enfermedad de
Hodgkin, leucemia linftica crnica)
o Reducir edema cerebral en pacientes con tumores cerebrales matastsicos o primarios
(Dexametasona: tiene una gran capacidad antiinflamatoria y no tiene actividad
mineralcorticoide)

RAMs: se suelen ver despus del uso sistmico prolongado como antiinflamatorios o
inmunosupresores, pero no cuando se utilizan como tratamiento sustitutivo.
o Supresin de la respuesta a infecciones e infestaciones
o Supresin de la sntesis de glucocorticoides endgenos
o Alteraciones metablicas
o Osteoporosis: fragilidad sea
o Cushing iatrognico (debido a administracin de corticoides exgenos)

Va de administracin: oral, tpica o parenteral. (ver tablas anteriores)

o Los frmacos son transportados mediante la globulina transportadora de corticosteroides.
o Entran en las clulas mediantes difusin.
o Son metabolizadas en el hgado.

Semivida
o La semivida de eliminacin es relativamente corta (no llega a 4h) pero el efecto biolgico dura
ms que el tiempo de eliminacin, suele ser de unas 18-36h (por eso administracin una vez al
da)

Los principales efectos del uso crnico de glucocorticoides son:

Joroba de bfalo por acumulacin de grasa
Aumento de la grasa abdominal
Extremidades extremadamente delgadas: atrofia muscular
Cara de luna llena y rosadita
Facilidad de adquirir infecciones
Aparicin de morados
Cicatrizacin deficiente de las heridas
Osteoporosis
Tendencia a la hiperglicemia que puede ocasionar diabetes
Obesidad
Balance negativo de nitrgeno
Aumento del apetito: obesidad
Menos frecuentes:
-

Necrosis avascular de la cabeza del fmur

Cataratas
Hipertensin arteria
Hipertensin intracraneal benigna

Se pueden minimizar estos efectos de la administracin crnica de

GC mediante intervalos de administracin menores de 1 vez al da.
Empricamente se busca la dosis mnima con la que el paciente no
tiene estos RAMs. Tambin se pueden dar dosis alternantes (da s,
da no) o ir reduciendo y aumentando la dosis de forma alterna
(bajamos los das pares una cantidad y subimos esa cantidad ms
10mg los das impares) pasaremos de 60 mg cada da a 80 mg en das
alternos.

Mineralcorticoides
Fludrocortisona
-

Indicaciones:
o Se utiliza junto con un glucocorticoide como tratamiento sustitutivo.
Va de administracin:
o Va oral para producir un efecto mineralcorticoide:
Aumenta la reabsorcin de Na+ en los tbulos distales y aumenta la excrecin de K+ y
H+ hacia los tbulos.
Acta sobre receptores intracelulares que modulan la transcripcin del ADN,
induciendo la sntesis de protenas mediadoras.

Espinorolactona
-

Antagonista competitivo de la aldosterona

Administracin por varas

250

Tema 51. Pncreas endocrino

Islotes de Langerhans
Clulas A: Glucagn
Clulas o :
Insulina
Amilina (Polipptido amiloide de los islotes)
o Clulas D: Somatostatina
o Clulas PP: Polipptido pancretico (funcin desconocida)
Hay muchos factores que estimulan la secrecin de insulina, pero el principal de ellos es la glucemia.
La insulina posee acciones metablicas fundamentales como hormona de almacenamiento de
combustible y tambin influye en el crecimiento y la diferenciacin celulares. Reduce la glucemia al
provocar:
o Aumento de la captacin de la glucosa por el msculo y el tejido adiposo mediante el
transportador GLUT4.
o Aumento de sntesis de glucgeno
o Disminucin de la gluconeognesis
o Disminucin de la degradacin de glucgeno
El glucagn tiene una funcin totalmente opuesta. Es una hormona movilizadora del combustible ya
que:
o Estimula la gluconeognesis
o Estimula la glucogenlisis, la liplisis y la protelisis.
o Aumenta la glucosa a nivel sanguneo y la fuerza de contraccin cardaca.
La diabetes mellitus es un trastorno metablico crnico caracterizado por hiperglucemia. Existen
dos tipos principales:
o Tipo 1 (insulinodependiente): de inicio en la juventud, dficit absoluto de insulina.
Tratamiento: aportarla exgenamente
o Tipo 2 (no insulinodependiente): de inicio en el adulto, no hay un dficit absoluto, hay una
deficiencia relativa asociada a una menor sensibilidad a sus efectos (insulinnoresistencia).
Tratamiento: no necesariamente la insulina, pueden utilizarse otros frmacos.
o
o

251

Insulina
-

Protena con 2 cadenas:

o A: 21 aa
o B: 30 aa
Se obtiene por va sinttica porque es de estructura sencilla
Preporinsulina ---> Proinsulina---> Insulina + pptido C, por protelisis
Las clulas B responden tanto a la concentracin absoluta de glucosa como a la velocidad de
modificacin de la glucemia.
Hormona anablica: conservar la energa.

Factores reguladores de la secrecin de insulina

Tal y como podemos ver en la imagen, cuando
comemos se da el proceso de digestin en el tubo
digestivo, se absorben glucosa, cidos grasos y
aminocidos que estimulan las clulas de los
islotes de Langerhans que secretarn insulina
(modulados por la glucemia y el sistema
simptico y parasimptico)

El factor ms importante es la glucemia. Los

frmacos utilizados para estimular la secrecin
de insulina se muestran en el recuadro amarillo,
el glucagn potencia la liberacin de insulina,
pero se opone a algunos de sus efectos
perifricos e incrementa la glucemia.

En el esquema se ve de la liberacin bifsica de insulina en

respuesta a una infusin constante de glucosa. Observamos
que la primera fase es inducida tambin por aminocidos,
sulfonilureas, glucagn y hormonas digestivas y que, en el
caso normal, la insulina se dispara como respuesta a la ingesta
del alimento. La primera fase desaparece en la diabetes
mellitus de tipo 2 (no insulinodependiente) y ambas en la de
tipo 1 (insulinodependiente) en la que no hay respuesta.

252

Acciones

Vas de sealizacin de la insulina

En el dibujo observamos cmo acta la insulina a travs des los receptores especficos y la glucosa a travs de
GLUT4

253

Tratamiento insulnico
-

La insulina humana est hecha mediante tecnologa de ADN recombinante.

Dianas:
Indicaciones:
o Diabetes tipo I (juvenil) (Diabetes Control & Complications Trial: Intensivo vs convencional)
2,8 mmol/L glucosa ms baja en intensivo
Retinopata, nefropata y neuropata
3 veces hipoglicemia
A mayor control de la glicemia, mejor pronstico a largo plazo pero ms hipoglicemia
(diabetes tipo I).
o Diabetes tipo II (insulinoresistencia) (UK Prospective Diabetes Study)
Menor TA mejora pronstico
No se logr el control ptimo
Slo complicaciones microvasculares
Dieta + ejercicio + estatinas
Uso clnico:
o Pacientes con diabetes tipo I:
Requieren tratamiento de mantenimiento crnico con insulina, generalmente se
combina con un preparado de duracin intermedia y uno de accin rpida antes de las
comidas.
o La insulina soluble se utiliza (por va EV) para tratar urgencias diabticas hiperglucmicas
(p.ej.: cetoacidosis diabtica)
o Muchos pacientes con diabetes de tipo 2 requieren con el tiempo un tratamiento con insulina.
o Tratamiento temporal de pacientes con diabetes de tipo 2 o con intolerancia a la glucosa
durante episodios intercurrentes (p.ej.: intervenciones quirrgicas, infecciones, infarto de
miocardio)
o Durante el embarazo, en diabetes gestacionales que no se controlan slo con la dieta.
o Tratamiento de emergencia de la hiperpotasemia: se administra insulina junto con glucosa
para reducir el K+ extracelular a travs de su redistribucin al interior de las clulas.
Preparados:
o Insulina soluble de accin rpida y de accin breve: efecto mximo tras una dosis
subcutnea a las 2-4h y duracin de 6-8h; puede administrarse por va endovenosa.
Lispro
Aspart
Glulisina
o Insulina de accin intermedia: (p.ej.: insulina isofnica)
Protamina (va sbc)
Zinc (va sbc)
o Formas de accin prolongada: (p.ej.: insulina cinc en suspensin)
Gracias a estas formas de accin intermedia o larga se pueden mantener unos niveles de insulina
recomendables sin tener que administrarse insulina con cada comida.

o
o

Insulina glargina (va sbc)

Determir (va sbc)
Porcina bovina y humana
Se suele medir de 2U en 2U
Se ha de regular la dosis para cada individuo
La tcnica de acoplar la insulina a las sustancias es bastante antigua, actualmente se utilizan
tcnicas que se basan en el cambio de lugar los aa.

254

RAMs:
o Hipoglucemia (segn Diabetes Control & Complications Trial: 3 veces
Tratamiento: bebida azucarada, glucosa EV o Glucagn IM (sobre todo si el paciente
est inconsciente)
o Efecto Somogyi:
Hipoglucemia seguida de hiperglucemia de rebote (efecto paradgico que hay que
conocer)
o Resistencia insulnica por Anticuerpos (ms frecuente con insulina porcina o bobina)
Va de administracin:
o Va subcutnea (la ms importante y comn)
o Va endovenosa (en caso de urgencia)
o Va IM
o Va inhalatoria (poco frecuente)
Vida media:
o Insulina soluble o rpida: t: 10 min.
o Modificaciones en la absorcin: ms lenta
o Mezclas de varias (accin corta + intermedia o lenta)
La modificacin de la secuencia de aminocidos (insulinas de diseo como lispro o glargina) pueden
modificar de forma til la cintica de insulina.

Glucagn
-

nica cadena de 21 AA
Sntesis en cl. A + tubo digestivo proximal
Similitud estructural con VIP o secretina
Estimula la adenilatociclasa (de forma parecida a adrenalina en los receptores )
Usos clnicos:
o Tratamiento de la hipoglucemia en pacientes inconscientes (que no pueden beber); a
diferencia de la glucosa intravenosa, puede ser administrado por personal no mdico (p.ej.:
cnyuges o persona de ambulancias) tambin es til cuando resulta difcil obtener un acceso
intravenoso.
o Tratamiento de la insuficiencia cardaca aguda precipitada por el uso de betabloqueantes; el
glucagn aumenta la fuerza de contraccin cardaca (efecto intropo positivo)
Va de administracin:
o Va IM
o Va subcutnea
o Va EV

Somatostatina
-

255

Secretada por clulas D

Recordar que tambin es el factor hipotalmico que inhibe la hormona del crecimiento
Octretido: Anlogo octapeptdico de accin prolongada.

Hipoglucemiantes orales
Para la diabetes de tipo II la mayora de pacientes se pueden controlar mediante dieta y ejercicio, pero hay otros
tratamientos como la insulina u otros frmacos. Para los casos en que las personas que, por dificultades de visin
(personas mayores por ejemplo) u otras, no pueden inyectarse insulina, se utilizan frmacos que actan por otro
mecanismo, son los hipoglucemiantes orales.
Biguanidas:
o Metformina
Sulfonilureas:
o 1 generacin:
Tolbutamida
Clorpropamida
o 2 generacin:
Glibenclamida
Glipicida
Glicazida
Similares a SU (sulfoniureas):
o Repaglinida
o Nateglinida
Glitazonas (Tiazolidinedionas):
o Pioglitazona
Inhibidores de la DPP-4 (Dipeptidil Peptidasa IV: enzima que degrada las hormonas incretnicas
GLP-1 y GIP):
o Potenciadores incretnicos:
Sitagliptina
Vildagliptina
Anlogos de GLP-1:
o Exenatida
o Liraglutida
Inhibidores de -glucosidasa:
o Acarbosa
Las ms importantes son las Biguanidas y Sulfonilureas.
Glitazonas e inhibidores an no queda claro qu efecto tienen y la acarbosa es un frmaco que tiene muy poca
utilizacin por lo que veremos a continuacin.

Biguanidas
-

Poseen acciones perifricas complejas en presencia de insulina residual, al aumentar la captacin de

glucosa por el msculo estriado e inhibir la sntesis heptica de glucosa y la absorcin intestinal de
glucosa.
Producen anorexia y ayudan a perder peso (ideal para diabetes tipo II ya que muchos pacientes son
obesos)
Se combinan con sulfonilureas cuando stas han dejado de ser eficaces por si solas.

Metformina
-

Mecanismo mal conocido:

o Aumenta captacin msculo
o Disminuye gluconeognesis heptica
No provoca hipoglucemia
Indicaciones:
o Diabetes tipo II en obesos (no estimula el apetito)
RAMs:
o Anorexia
o Diarrea
o Nuseas
o Acidosis lctica

256

Sulfonilureas y otros frmacos que estimulan

(p.ej.:tolbutamida, glibernclamida, nateglinida)
-

la

secrecin

de

insulina

Pueden producir hipoglucemia (que estimula el apetito y facilita el aumento de peso)

Slo son eficaces si las clulas B son funcionales
Bloquean los canales de potasio sensibles a ATP en las clulas B

Tiazolidinedionas (p.ej.: Rosiglitazona, Pioglitazona)

-

on agonistas de un receptor nuclear (PPA )

Indicaciones:
o Aumentan la sensibilidad a la insulina y reducen la glucemia en al diabetes de tipo 2.
RAMs:
o Aumento de peso
o Edemas
Rosiglitazona est retirada del mercado, actualmente slo Pioglitazona est en el mercado

n i idores del -glucosidasa: Acarbosa

-

Reduce la absorcin de la absorcin de carbohidratos. Parece perfecto, pero hace que se acumule la
glucosa en el TGI y que produzca los siguientes efectos adversos.
RAMs:
o Diarrea
o Flatulencia
o Lo hacen difcilmente tolerado

Usos clnicos de los hipoglucemiantes orales:

-

Diabetes de tipo 2: para reducir los sntomas de hiperglucemia (p.ej.: sed, poliria)
el control estrecho de la glucemia solo ejerce un pequeo efecto sobre las complicaciones vasculares.
Metformina es el frmaco preferido en los pacientes obesos, salvo que est contraindicado por el
riesgo de acidosis lctica (fallo renal o heptico, fallo cardaco, hipoxemia)
Acarbosa (inhibidor del -glucosidasa) reduce la absorcin de carbohidratos pero produce flatulencia y
diarrea.
Los frmacos que actan sobre el receptor de sulfonilureas (p.ej.: tolbutamida, glibenclamida) son
bien tolerados, pero suelen favorecer la ganancia de peso.

La diabetes de tipo 1 es ms difcil para el paciente porque requiere pinchazos diarios pero de ms fcil control
para el mdico que la diabetes tipo 2.
257

Tema 52. Seminario: andrgenos, estrgenos y

prostgenos. Anticonceptivos orales.
Testosterona
La testosterona es el principal andrgeno natural. Tiene un metabolito
(dihidrotestosterona) que es el que acta ms en las clulas.
La testosterona es sintetizada en las clulas intersticiales del testculo
(tambin en ovarios y corteza suprarrenal). Se sintetiza a partir del colesterol
(es un esteroide).
Se liberan dehidroepiandrosterona (corteza suprarrenal) y androstendiona
(testculo) que son convertidos en testosterona en el hgado.
En la clula diana acta como el metabolito dihidrotestosterona (DHT)
producido por la 5alfa-reductasa.

En esta imagen podemos observar el control de la secrecin de testosterona.

Andrgenos y el control hormonal del sistema reproductivo masculino

GnRH se libera del hipotlamo y acta en la hipfisis anterior. La hipfisis
anterior secreta FSH y LH.
FSH: estimula la gametognesis.
LH: estimula la secrecin de andrgenos. Tambin se llama ICSH:
interstitial cell-stimulating hormone. Estimulan las clulas
intersticiales.
La hormona endgena es la testosterola. Para suplir la falta de testosterona se
adiministran inyecciones DEPOT intramusculares. El mecanismo de accin es
a travs de receptores intracelulares. Los efectos dependen de la edad y el
sexo. Incluyen: desarrollo de caractersticas sexuales masculinas en chicos
prepuberales y masculinizacin en mujeres.
Existen cuatro vas metablicas principales que producen metabolitos activos y
metabolitos inactivos a partir de la testosterona.
Metabolitos activos: dihidrotestosterona y estradiol.
Metabolitos inactivos: androsterona y etocolanolona.
La testosterona puede actuar en las clulas de
manera
directa
o
convirtindose
en
dihidrotestosterona o en estradiol (metabolitos
activos). Se puede observar en el siguiente
esquema.

258

Los efectos sern los siguientes:

Efectos a travs de DHT:
o En los genitales externos: diferenciacin en la gestacin, maduracin en la pubertad y
enfermedades prostticas en el adulto.
o En los folculos pilosos: incremento del crecimiento en la pubertad.
Efectos directos de la testosterona:
o En los genitales internos: desarrollo del canal de Wolf en la gestacin.
o En el sistema esqueltico: incremento de la masa y fuerza en la pubertad.
o Eritropoyesis
o Hueso?
Efectos a travs de estradiol:
o En el hueso: cierre epifisario y aumento de la densidad.
o Aumento de la lbido?
Tanto en un sexo como en el otro existen hormonas masculinas y femeninas, pero la diferencia son las
cantidades.

Antagonistas del receptor andrognico: antiandrgenos

Tenemos:
Flutamida
Bicalutamida
Tienen poco efecto si se utilizan slos. Se produce un aumento de LH que aumenta el nivel de testosterona.
Se utilizan en el cncer de prstata junto a anlogos de GnRH.

Usos clnicos de andrgenos y antiandrgenos

Andrgenos: preparacions de testosterona. Se utilizan en substituciones hormonales en:

o Hipogonadismo masculino por enfermedad testicular o hipofisaria. Parches 2,5mg/da.
o Hiposexualidad despus de ovarioctomia. Parches 300microg/da.
Antiandrgenos: flutamida, bicalutamida. Son usados como parte del tratamiento del cncer de prstata.
Inhibidores de la 5alfa-reductasa: finasteride. Bloquea la produccin de DHT. Se usan en hipertrofia
benigna prosttica.

Disfuncin erctil
En el tratamiento de la disfuncin erctil se utilizan inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo V.

Sildenafilo: 1 coito.
Tadalafilo: 1-1,5 coitos.
Vardenafilo: todo el fin de semana (vara la vida media).

La fosfodiesterasa tipo V es una isoenzima que inactiva el GMPc. Su inhibicin potencia el efecto del NO sobre
el msculo liso vascular del pene.
Efectos adversos:

Interacciones medicamentosas
Hipotensin, sofocos y cefaleas
Trastornos visuales (F VI)

No son medicamentos de taulell: necesitan de receta mdica. No funciona si no hay cierto estmulo (el
estmulo tiene que ser importante).

259

El sistema reproductor femenino

El ciclo menstrual empieza con la menstruacion. Se libera
GnRH en el hipotlamo y acta en la hipfisis anterior. Se
libera FSH y LH.
FSH i LH estimulan el desarrollo folicular en el ovario.

FSH: principal hormona estimulante de la

liberacin de estrgenos.
LH: estimula ovulacin a la mitad del ciclo. Es la
principal hormona que controla la subsiguiente
secrecin de progesterona del cuerpo lteo.

En las imgenes podemos observar el control de la

secrecin de estrgenos y progesterona y la relacin entre
sus niveles, la ovulacin y el ciclo endometrial.
Los estrgenos controlan la fase proliferativa del
endometrio y tienen un efecto feedback negativo sobre la
hipfisis anterior.
La progesterona controla la fase secretora y tiene un efecto
negativo sobre el hipotlamo y la hipfisis anterior.
Si se implanta un vulo fecundado, el cuerpo lteo sigue secretando
progesterona. Despus de la implantacin, la gonadotropina corinica
humana del corion se vuelve importante y en el embarazo la placenta
secreta progesterona y otras hormonas.

260

Estrgenos
Los estrgenos son sintetizados en el ovario y la placenta
(tambin en testculo y corteza suprarenal). Se sintetiza a
partir de colesterol.
Los precursores inmediatos son la androstendiona y la
testosterona.

Naturales: estradiol, estrona y estriol.

Sintticos:
mestranol,
etinilestradiol
dietilestilbestrol.

En el esquema podemos observar el proceso de sntesis:

El mecanismo de accin de los estrgenos es a travs de la interaccin con receptores nucleares (ERalfa o
ERbeta). El resultado es una modificacin de la transcripcin gnica.
Los efectos farmacolgicos dependen de la madurez sexual de la paciente:

Antes de la pubertad: estimulan el desarrollo de caractersticas sexuales secundarias.

Administradas cclicamente en mujeres adultas inducen un ciclo menstrual artificial. Se usan para la
contracepcin.
Administradas despus de la menopausia previenen sntomas menopusicos y protegen contra la
osteoporosis, pero incrementan el tromboembolismo.

Tenemos los siguientes frmacos:

Antiestrgenos: clomiphene. Induce la ovulacin inhibiendo el feedback negativo en el hipotlamo y la

hipfisis anterior.
SERM: selective estrogen receptor modulators. Son agonistas de estrgenos en algunos tejidos pero
antagonistas en otros:
o Tamoxifen: tratamiento hormonal en cncer de mama. Tratamiento profilctico por 5 aos.
o Raloxifene: para tratar y prevenir la osteoporosis.

Usos clnicos de los estrgenos y los antiestrgenos

Estrgenos:

Terapia de sustitucin:
o Fallo ovrico primari (ej: sndrome de Turner)
o Fallo ovrico secundario (menopausia) para sequedad vagilan y preservar la masa sea.
Contracepcin

Antiestrgenos:

Para tratar cncer de mama sensible a estrgenos: tamoxifeno.

Para inducir ovulacin en el tratamiento de la infertilidad: clomiphene.

Progestgenos y antiprogestgenos
261

La hormona endgena es la progesterona. Como frmacos snteticos tenemos: medroxyprogesterona,

norethisterona, levonorgetrel, desogestrel y gestodene.
El mecanismo de accin de la progesterona es a travs de un receptor intracelular. Los estrgenos estimulan la
sntesis de receptors de progesterona, mientras que la progesterona inhibe la sntesis de receptores de estrgenos.

Usos clnicos de los progestgenos

Contracepcin:

Con estrgenos en la pldora contraceptiva oral combinada

Como pldora contraceptiva nicamente de progesterona
Como contraceptivo inyectable o implantable
Como parte del sistema contraceptivo intrauterino
Combinado con estrgenos para terapia de sustitucin de estrgenos en mujeres con un tero intacto
para prevenir hiperplasia y carcinoma endometrial
Para la endometriosis

Usos clnicos de antiprogestgenos

Medicacin para la terminacin temprana del embarazo: mifepristone (RU-486). Es un modulador o

agonista parcial del receptor de progesterona.
Combinado con prostaglandinas (ej. Gemeprost).

Gonadoliberina (GnRH)
La gonadoliberina es un decapptido que controla la secrecin de FSH y LH.
Los andrgenos, los estrgenos y progestgenos inhiben su secrecin.

Danazol: esteroide sinttico que inhibe GnRH y por tanto FSH y LH.
Clomifeno: antagonista de estrgenos que estimula la liberacin de gonadotropinas por inhibicin del
feedback negativo.

Se puede observar en el esquema:

262

Frmacos que estimulan el tero gravido

Oxitocina: hormona neurohipofisaria octapptido.

Ergometrina: derivado del cornezuelo del centeno.
Prostaglandinas:
o Dinoprostona: PGE2.
o Carboprost: 15-metil PGF2alfa.
o Anlogos de PGE1:
Gemeprost
Misoprostol

La oxitocina causa contracciones uterinas regulares, seguidas de relajacin.

La ergometrina, un alcaloide del cornezuelo, causa contracciones uterinas con un tono basal aumentado.
Los anlogos de prostaglandina: dinoprostona (PGE2) y dinoprost (PGF2alfa) producen contracciones en el
tero en el embarazo, pero relajan el crvix.
Atosiban: antagonista de la oxitocina. Retrasa el parto.
Los agonistas B2-adrenrgicos (ej. ritodrine) inhiben las contracciones espontneas y las inducidas por oxitocina
en el tero en el embarazo.

sos clnicos de los estimulantes miomtricos (oxitcicos)

Oxitocina: usado para inducir o aumentar el parto cuando el miometrio no funciona adecuadamente.
Tambin puede ser utilizado en la hemorragia postparto.
Ergometrina: es utilizado para tratar la hemorragia postparto.
Carboprost: se utiliza en pacientes que no responden a ergometrina.
Una preparacin que contiene oxitocina y ergometrina se usa para el tercer estadio del parto. Tambin
se utiliza para controlar el sangrado por aborto incompleto.
Dinoprostona: administrado por via extra amnitica se utiliza para aborto en el 2 trimestre (tardana).
Gemeprost: administrado por via vaginal despus de midepristone se utiliza como una alternativa
mdica a la ciruga para terminar el embarazo.
Misoprostol: para terminar el embarazo. Tambin protege contra hemorragias.

Relajantes miomtricos:

263

Los agonistras betaadrenrgicos (ej. ritodrina) son usados para retrasar el parto prematuro.
Atosiban (antagonista de oxitocina) tambin retrasa el parto prematuro.

Anticonceptivos orales
Hay dos tipos de anticonceptivos orales:

Estrgeno + progestgeno
Progestgeno slo

Frmacos:

Estrgeno: etilinestradiol o mestanol. Se administra 20-50microg de etinilestradiol.

Progestgeno: noretisterona, levonorgestrel. De tercera generacin: desogestrel o gestodeno.

Se administra el de menor dosis con buen control.

La pldora
La pldora combinada contiene estrgenos y progestgenos. Se toma 21 das consecutivos de 28 (21 si, 7 no, 21
si, 7 no).
Mecanismo de accin:

Los estrgenos inhiben FSH y, por tanto, el desarrollo folicular.

Progestgeno inhibe LH y, por tanto, ovulacin. Produce un moco cervical hostil para el esperma.
Juntos hacen que el endometrio sea inadecuado para la implantacin.

Efectos adversos: aumento de peso, nuseas, cambios de humor y pigmentacin cutnea. Son raros los efectos
adversos graves. An as, una pequea proporcin desarrollan hipertensin y aumento del riesgo del cncer de
mama. Hay riesgo de tromboemolismo con pldoras de tercera generacin.
Efectos beneficiosos: evita el embarazo no deseado que lleva consigo riesgos para la salud.
La pldora de nicamente progestgenos se toma continuamente. El efecto contraceptivo es menos eficaz y es
principalmente un resultado de la alteracin del moco cervical. Es comn el sangrado irregular.

Anticonceptivo postcoital
Es la llamada pldora del da despus. Se toma de urgencia.

Levonorgestrel: antes de las 72 horas posteriores y segunda dosis a las 12 horas despus. La mayor
eficacia se encuentra en las primeras 24 horas.

Se presentan frecuentes nuseas y vmitos. Se administran junto a un antiemtico.

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