ANTIMETABOLITI

Per antimetaboliti si intende una classe di farmaci in

grado di inibire la biosintesi dei nucleotidi (in modo
diretto o indiretto) oppure di mimare i metaboliti naturali
in modo da interferire con le funzioni vitali della cellula,
come la sintesi o la funzionalit degli acidi nucleici.
E possibile classificarli in:
Analoghi strutturali dellacido folico
Analoghi strutturali delle pirimidine
Analoghi strutturali delle purine

ACIDO FOLICO
Lacido folico funziona come trasportatore di gruppi ad un solo
atomo di C; gli atomi di C trasportati possono trovarsi in tre stati di
ossidazione diversi e precisamente metilico metilenico o metenilico,
formilico,formiminico. (Vedi shema seguente)
Lacido folico, per agire da cofattore nelle reazioni di trasporto
delle unit monocarboniose, deve essere ridotto dalla DHFR a
tetraidrofolato.

INTERCONVERSIONE DELLE VARIE FORME

DELLACIDO FOLICO
Nello schema che segue si riassume il significato dellAc.
Folico nella riproduzione cellulare per comprendere
limportanza dei vari antagonisti dellAc. Folico, fattore
alimentare essenziale per il mammifero, da cui deriva
lacido tetraidrofolico e un gruppo di composti ad esso
correlati che agiscono da coenzimi nel meccanismo di
trasporto di una unit carboniosa nella formazione di
metaboliti essenziali alla sintesi nucleica e proteica.
LAc. Folico, dopo assorbimento, viene ridotto ad ac.
Diidrofolico e Tetraidrofolico, il quale agisce da
accettore di unit carboniosa per dar luogo ai derivati
esposti nello schema che segue. N.B. Ognuno di questi
derivati dellac. Folico ha un ruolo specifico nel
metabolismo intracellulare.

INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL TIMIDILATO

Nello schema seguente si evidenzia il meccanismo dazione
con cui si ha linibizione del Timidilato: nella reazione
mostrata, catalizzata dalla timidilato sintetasi, il 2
desossuridilato (dUMP) viene convertito in Timidilato.
Infatti un gruppo monocarbonioso viene trasferito al
dUMP dal 5-10 metilen FH4 ed il cofattore folato ridotto
viene ossidato a FH2 .
N.B. Il metotrexato previene la formazione di FH4
causando un deficit intracellulare di alcuni coenzimi folici
ed un accumulo di FH 2 poliglutammato, substrato
inibitorio tossico.

SINTESI DEL TIMIDILATO

FH4Glun

N5-10 metilene
FH4 Glun
+

dUMP

diidrofola
didro
toreduttas
i
FH2Glun
+
dTMP

SINTESI DELLE PURINE

Nello schema che segue viene mostrata la sequenza delle
reazioni che portano alla sintesi delle Purine ed il ruolo
svolto dalle varie forme dellacido Folico.Il passaggio n3 e
n9,cio laggiunta dei due gruppi formiato effettuata
dallN-10-Formiltetraidrofolato.
Legenda:
PRPP , 5-FOSFORIBOSIL-1-PIROFOSFATO
GAR , GLICINAMIDE RIBONUCLEOTIDE
AICAR , AMINOIMIDAZOLO CARBOSSAMIDE
IMP , INIOSINA MONOFOSFATO

SINTESI DELLE PURINE DE NOVO

PRPP
+
ASPARTATO

AICAR

+
N-10 formil
FH4 Glun

AICAR

GAR

+
FH4Glun

+
N-10 formil
FH4 glun
IMP

+
FH4Glun

S-ADENOSILMETIONINA.PRINCIPALE DONATORE DI GRUPPI

METILICI

Il tetraidrofolato pu trasportare gruppi metilici legati al

suo atomo N 5, ma il suo potenziale di trasferimento non
sufficientemente elevato per la maggior parte delle
reazioni biosintetiche di metilazione.
Il donatore di gr, metilici attivati lS-adenosilmetionina.
L adenosilmetionina viene sintetizzata mediante il
trasferimento di un gruppo adenosinico dellATP allatomo
diS della metionina. Il gruppo metilico della metionina
risulta attivato dalla carica positiva presente sullatomo di
S adiacente che rende la molecola molto pi reattiva dell
N5-metiltetraidrofolato.
La S-adenosilomocisteina si forma quando il gruppo
metilico della S-adenosilmetionina viene trasferito ad un
accettore come la fosfatildietanolamina. La Sadenosilomocisteina viene idrolizzata a omocisteina.

 La metionina pu essere rigenerata mediante il

trasferimento di un gruppo metilico allomocisteina da
parte dellN5 -metiltetraidrofolato, in una reazione
catalizzata dallomocisteina metiltrasferasi. (Vedi
sch.seguente)

CONVERSIONE DELLOMOCISTEINA A METIONINA

AD OPERA DEL METILTETRAIDROFOLATO COME METIL DONATORE
UTILIZZANDO LA VITAMINA B12 COME COFATTORE

B12

CH3 H4 PteGlu

CH3 B12

H4PteGlu

B12

omocisteina

metionina

CONVERSIONE DELLA SERINA A GLICINA

AD OPERA DEL TETRAIDROFOLATO CHE AGISCE DE
METILACCETTORE

(+ B6)

H4PteGlu
serina

5,10-CH2 H4 PteGlu
glicina