Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV)

AIDS

O que SIDA (AIDS)

Sndrome

da

imunodeficincia

adquirida,

doena infecciosa crnica, progressiva e fatal

que leva a destruio do sistema imunolgico.
Caracterizada por alta carga viral e diminuio
do nmero de linfcitos T CD4+

O que causa SIDA (AIDS)

O vrus da imunodeficincia humana (HIV)

Histrico

Possvel entrada nos EUA na dcada de 1970

1981 - Primeira descrio de AIDS como nova doena

Homossexuais Infeces oportunistas Nova doena
Junho: Surto de 5 casos de P. carinii, 8 casos de Sarcoma de Kaposi

1983 - Isolamento de um novo Retrovrus

Montagnier - (LAV vrus associado a linfoadenopatia)

Gallo - (HTLV-III vrus linfotrpico de clula T humana III)

1986 - Comit de Taxonomia (ICTV) - HIV-1

1986 - Isolamento do HIV-2

A epidemia de AIDS, especialmente na frica, comparvel as

grandes pragas da histria. A peste na idade mdia matou 20 milhes
de pessoas na Europa (1/4 da populao). A gripe espanhola
(Influenza) em 1918-1919 matou 20-100 milhes de pessoas

Histrico
Quando surgiu?

O primeiro caso homem que morreu em 1959 na atual Repblica

Democrata do Congo.
De onde surgiu?
ZOONOSE - o HIV veio do SIV atravs dos chimpanzs
Evidncias: organizao genmica; relao filogentica;
prevalncia no hospedeiro natural; coincidncia geogrfica; vias
de transmisso possveis

HIV - Caractersticas Gerais

Classificao
Famlia: Retroviridae
Gnero: Lentivirus
Tipos: HIV-1 e HIV-2 (reao antgeno - anticorpo)
Homologia entre HIV-1 e HIV-2: 40 a 50%
Homologia entre HIV-2 e SIV: 75 a 80%
HIV-2 menos patognico que HIV-1

Grupos: seqenciamento do genoma

Diversidade Gentica do HIV-1

HIV-1
M - principal (11 subtipos A - K)
N (nem M, nem O)
O outlier
HIV-2
+ de 30 anos para adoecer
Transmisso menor de me para filho
Menos virulento
5 subtipos (A - E)

Garber,DA. 2004. Lancet infect Dis., 4: 397413

HIV - Estrutura

NC (nucleocapsdeo
protena p9)

RT (transcriptase
reversa)
RNA viral

Envelope
SU (glicoprotena de
superfcie, gp120)
TM (glicoprotena
transmembrana, gp41)

PR (protease)
IN (integrase)

MA (matriz, p17)

Tamanho: 100 nm

Envelope glicoproteolipdico esfrico

Core cilndrico
Genoma: RNA (+) diplide fita simples 9 Kb
Susceptvel a agentes fsicos e qumicos

DNA-pol-RNA-dependente
Replicao por DNA
intermedirio
Integra ao acaso no hospedeiro

HIV-1 e HIV-2 Organizao Genmica

tat

HIV-1
rev

vif
gag

LTR

vpu

LTR

vpr
env

pol

nef

tat

HIV-2
rev

vif
LTR

gag

nef

vpr

pol

vpx

LTR
env

Santos NOS, Romanos MTV, Wigg MD. 2009. Introduo Virologia Humana. Ed. Guanabara Koogan, 2a Ed., Rio de Janeiro, Brasil.

Biossntese Viral
Etapas:
adsoro a clula hospedeira
fuso
liberao do genoma viral no citoplasma (desnudamento)
transcrio reversa - TR
integrao - ITG
expresso gnica (transcrio) - dependente da ativao celular
empacotamento (traduo) - Ptase
maturao e brotamento

Biossntese Viral

HIV - Caractersticas Gerais

Grande variabilidade gentica: quasispecies

Alta taxa de turn over viral, alta capacidade

mutagnica

Alto tropismo por clulas com receptores CD4+

Alteraes quantitativas e funcionais em diversas

clulas do sistema imune

Formas de Transmisso

Sexual
- Homossexual ou heterossexual (smen ou secrees vaginais)
- Nmero de parceiros sexuais
Sangunea
- Receptores de sangue ou hemoderivados
- Usurios de drogas injetveis
Vertical
-Transplacentria (5 a 10%); perinatal / ps-natal (20%)
Ocupacional
-Profissional de sade: acidente per-cutneo (risco de ~ 0,3%)
Transplante de rgos
No existem relatos de transmisso atravs de saliva, contato
casual, picada de insetos, aerossis, objetos contaminados

Tropismo celular
Clulas alvo do HIV
Linfcitos T CD4+
Macrfagos CD4
Outros alvos
Clulas dendrticas
Linfcitos B
Clulas precursoras
Microglia
Megacaricitos

Megacaricitos

Astrcitos

Eosinfilos

Clulas epiteliais

Natural Killer

Parnquima de vrios rgos

Estroma de timo e MO

Reservatrio, distribuio, disfuno, destruio

Tropismo celular

Linfcitos T auxiliares CXCR4

Macrfagos, Moncitos, Clulas Dendrticas CCR5

Patognese do HIV
Entrada
Localizao em tecido
linfide
Ativao do Sistema Imune
Eliminao parcial do
HIV (Resp Imune)
Amplificao do nmero de partculas
virais
Perda progressiva da resposta
imune
Destruio do tecido
linfide
AIDS

Tecido linfide
reservatrio
Cl dendrtica
APC/VPC

Etapas Iniciais da Infeco Importncia das Clulas Dendrticas

Captura na porta de entrada

Clulas Dendrticas

Carreamento para rgos linfides

Transmisso e ativao de T CD4+

Disseminao Viral Alterao da Arquitetura de rgos Linfides

Estgio da infeco

Linfonodo (10 x)

Linfonodo (100 x)

Viremia

Agudo

Inicial

Intermedirio

Tardio

Hiperplasia
de linfonodo

Involuo
de linfonodo

Dissoluo da
rede de FDC

Patogenia Dinmica da Infeco

Relao entre replicao viral e linfcitos T CD4+

Manifestaes Clnicas da Infeco pelo HIV

Perodo de incubao 2 a 4 semanas
Infeco aguda (assintomtica ~70%)
- Sintomatologia de gripe a de mononucleose-like
- Febre, fadiga, exantema, cefalia, faringite, mialgia/artralgia,
hepatoesplenomegalia, perda de peso, nusea, vmito, diarria
- Durao 2 a 3 semanas

Manifestaes Clnicas da Infeco pelo HIV

Infeco Persistente Crnica (transmisso viral)

Fase Assintomtica ou Latncia Clnica ~10 anos

- Linfadenopatia generalizada aparece em algum momento desse perodo

Fase Sintomtica (intermediria e tardia)

- sudorese noturno, cefalia, mal-estar, fadiga
- febre diria (at 38C)
- perda de peso
- diarria por longos perodos, sinusite, bronquite

- linfadenopatia nas axilas, pescoo e virilha at o bito

Infeces oportunistas
Neoplasias (sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin)
Debilitao / Caquexia

Demncia relacionada AIDS

Manifestaes Clnicas da Infeco pelo HIV

Debilidade

Foto: TOM STODDARTIPG/MATRIX

Alopcia total

Caquexia

Fathing et al., Atlas Colorido de AIDS e da Doena do HIV.

Infeces Oportunistas
Protozorios:

Toxoplasmose, Criptosporidose, Isosporase

Fungos:

Pneumocystis carinii, Candidase, Criptococose,

Histoplasmose, Coccidiodomicose

Bactrias:

Mycobacterium avium, Micobacteria tuberculosis

Septicemia por Salmonela, infeco mltipla ou recorrente por

bactria piognica
Vrus:

Citomegalovirose, Herpes Simplex, Herpes Zoster,

Tumores Oportunistas

Sarcoma de Kaposi (HHV-8): + frequente (observado

em 20% dos pacientes com AIDS)

Linfomas no-Hodgkin

Neoplasias Intraepiteliais cervicais

Outras Manifestaes

Algumas manifestaes que no so explicadas por infeces ou tumores

Encefalopatia: desordem neurolgica mais frequente, observada em 2/3 dos casos.

Manifestaes Clnicas da Infeco pelo HIV

Infeces oportunistas
Gengivite
Vasculite por CMV

Retinite por CMV

Linfoma

Sarcoma de Kaposi
Zoster

Fathing et al., Atlas Colorido de AIDS e da Doena do HIV.

Condies que definem AIDS (CDC 1992)

Esofagite por Candida

CD4 < 500/mL

Herpes Simplex + freqnte e + severo
Tuberculose
Herpes zoster
Linfoma no-Hodgkin
CD4 < 200/mL
Pneumonia por Pneumocystis carinii
Meningite por Cryptococcus
Demncia AIDS disfuno mental causada pelo HIV
Encefalite por Toxoplasma
Extrema perda de peso e anorexia
Mycobacterium avium
Citomegalovirus

HIV - Diagnstico
Objetivos

Investigao clnica

Triagem de doador
Hemoderivados
rgos

Programas de vigilncia sorolgica

Consideraes

4 - 6 semanas at deteco de anticorpos JANELA IMUNOLGICA

O diagnstico pode ser feito mais cedo, pela deteco de antgeno

viral, pro-DNA, e RNA. Mas, poucas situaes justificam o
diagnstico precoce (diagnstico de recm nascidos de mes
infectadas.

HIV - Diagnstico
Deteco de Anticorpo / Sorologia + comum

Triagem: 100% sensibilidade

ELISA deteco de anticorpos-anti

gp120

Confirmatrios: alta especificidade

Imunofluorescncia Indireta usa Ag de superfcie
para deteco de anticorpos

Western blot (padro ouro) cada Ag viral usado

para deteco dos diferentes Acs anti-HIV

HIV - Diagnstico
Cultivo celular (laboratrio nvel de segurana 3)
Diagnstico em crianas e pacientes em janela imunolgica

Padro ouro
Sensibilidade 48%
Especificidade 100%
Fenotipagem

Deteco do Antgeno p24

Mtodo ELISA
Pacientes em janela imunolgica: Banco de sangue
Sensibilidade ~ 11 a 18%
Especificidade 100%

HIV - Diagnstico
Deteco de cido Nuclico
Qualitativo
Reao em cadeia da polimerase (PCR)
Pacientes em janela imunolgica e crianas < 15 meses

Deteco de HIV-2
Sensibilidade:
No disponvel amplamente,
Especificidade: 98,6%
Quantitativo carga viral
PCR- Real Time
NASBA PCR com medida colorimtrica
bDNA hibridizao em ramificao
Contagem de CD4+

HIV - Diagnstico

Acompanhamento teraputico
Uma vez que haja diagnstico de infeco por HIV, o paciente deve ser
monitorado regularmente para sinais de progresso da doena e
resposta ao tratamento anti-viral (quando for o caso)

Contagem de CD4+
Carga viral / Testes para deteco de antgeno
ELISA p24
RNA viral bom valor prognstico

Extenso da Infeco por HIV

Primeiro Ano
593 casos de sarcoma de Kaposi (15-60 anos, mdia 36 anos)
75% homossexuais ou bissexuais

1989 - 100.000 AIDS (59.000 bitos)

1993 -14 milhes, infectados
2000 - 24 milhes, infectados

Atualmente

38 milhes
35 milhes de adultos
3 milhes de crianas

70% - frica sub-sahariana

Cerca de 14 mil novas infeces / dia
Mais de 95% em pases sub-desenvolvidos ou em desenvolvimento
50% mulheres
50% 15-24 anos

Distribuio espacial dos municpios com pelo menos

um caso de AIDS registrado no Brasil

1980 - 1986

1987 - 1993

1994 - 2000

Preveno & Controle

Campanhas educacionais
Evitar promiscuidade sexual
Uso de preservativo
Tratamento de outras DST
No compartilhar seringas e agulhas
Uso de seringas descartveis
Triagem de sangue e hemoderivados
Esterilizao de instrumentos perfuro-cortantes (alicates de
unha, instrumentao mdica e odontolgica, etc.)
Aconselhamento/Tratamento s mes HIV +
Orientao aos profissionais quanto s normas de
biossegurana para manipulao de lquidos biolgicos

Consideraes na Teraputica Anti-retroviral HIV

Objetivos clnicos
Melhorar a sobrevida

Reduzir o impacto da doena pelo HIV

Melhorar a qualidade de vida
Aumentar o peso corporal

Objetivos laboratoriais
Reduzir a carga viral (RNA viral, antgeno p24) X TRANSMISSO
Melhorar a funo imunolgica (nmero de clulas CD4)

Alvos da Terapia Anti-retroviral

1.1- Nucleosdicos
1- Inibidores da transcriptase reversa
2- Inibidores da protease
3- Inibidores da fuso

4- Inibidores de integrase

1.2- No nucleosdicos

DROGAS ANTI-HIV APROVADAS PELO FDA

(Setembro/2005)

A escolha do tratamento
Como feita a escolha do tratamento?

Existem 20 drogas aprovadas pelo FDA

A recomendao atual fazer uso de combinao de pelo menos 3 drogas, num regime
denominado Terapia Antiretroviral Altamente Ativa (HAART highly active antiretroviral
therapy)

NO existe um regime de terapia NICO ou MELHOR, a

escolha individual, entre mdico e paciente

Quando iniciar a terapia?

Depende do estado de sade, da carga viral e do sistema imune
Pacientes sintomticos sempre
Pacientes assintomticos complexo
Acompanhar a progresso da infeco

Contagem de CD4
Avaliao da carga viral
Contagem de clulas sanguineas totais; padres bioqumicos; teste de outras DST;
testes de outras infeces (hepatite, tuberculose,toxoplasmose)

A carga viral deve ser avaliada a cada 3-4 meses e CD4, a cada 3-6 meses

Parmetros

Sintomas da doena diagnstico de AIDS

Carga viral - > 1000 cpias/ml
Contagem de CD4 - < 200 cls/mm3 (ou entre 200-350)

Acompanhamento da Terapia
CARGA VIRAL deve ser reduzida a nveis indetectveis
Testar carga viral 2-8 semanas aps incio do tratamento e, ento, a cada 3-4 meses

NMERO DE CLULAS CD4+ - deve aumentar ou, pelo menos parar de diminuir
Contagem de CD4 a cada 3-6 meses

FALHA (Virolgica, Imunolgica, Clnica): desenvolvimento de resistncia

Teste de resistncia

Efeitos colaterais:
Diabete
Lipodistrofia
Colesterol
Sangramento em pacientes com hemofilia
Diminuio da densidade ssea
Rash cutneo
Pancreatite

Falhas do Tratamento com Anti-retrovirais

Resistncia s drogas: mutao, presso seletiva, fitness
108 virus/dia: 10-4 como tx de mutao 10kb aprox - 1 mutao/fita/dia
Reservatrios Celulares:
Atualmente, est claro que mesmo os pacientes com nveis clinicamente
indetectveis de vrus na periferia, um pequeno nvel de produo e replicao
viral continua.
Uma vez que baixos nveis de viremia podem permitir a evoluo viral e o
desenvolvimento de resistncia, estratgias mais potentes so necessrias.

Desenvolvimento de Vacinas
Objetivos
Imunidade Esterelizante

Proteo completa contra a infeco

Ausncia de HIV
Ausncia de transmisso

Controle Prolongado da Infeco

Carga viral indetectvel ou extremamente baixa por toda a vida

Sem queda de CD4
Sem AIDS
Soroconverso ?
Preveno ou grande diminuio de transmisso

Vacinas anti-HIV Complicaes

Consideraes ticas

Para um trial chegar a uma concluso, as pessoas tem que

ser infectadas

Desenvolvimento de Vacinas
Estratgias tradicionais
Vrus atenuado
Delees de genes no estruturais de SIV: inicialmente protegidos,

mas desenvolvimento tardio de doena

Segurana (?)

Vrus inativado (ou VLP)

Diversidade restrita
Curta durao de proteo
Ausncia de resposta celular
Pode ser combinada com outra estratgia

Protenas recombinantes
Diversidade restrita
Curta durao de proteo
Ausncia de resposta celular
Possibilidade de combinao com outra estratgia