KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kami ucapkan kehadirat Allah SWT yang telah
melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan
makalah yang berjudul Ace Inhibitor.
Dimulai dari perencanan, pencarian bahan sampai penulisan makalah ini
kami banyak mendapat bantuan, saran, petunjuk dan bimbingan dari berbagai
pihak baik secara langsung maupun secara tidak langsung. Oleh karena itu kami
mengucapkan terima kasih kepada: Teman-teman yang telah memberi dukungan
kepada penulis dan pihak-pihak lain yang telah berpartisipasi namun tidak
tersebutkan dalam makalah ini.
Kami

berharap semoga makalah ini dapat memberikan manfaat yang

banyak kepada para pembaca terutama kepada penulis. Penulis menyadari bahwa
penulisan makalah ini masih banyak terdapat kekurangan dan masih jauh dari
kesempurnaan yang disebabkan oleh keterbatasan ilmu, pengalaman serta
informasi yang dimiliki oleh penulis. Oleh sebab itu kami mengharapkan saran
dan kritik dari pembaca untuk perbaikan makalah ini dimasa yang akan datang.

Kendari, Juni 2015

Penulis

BAB 1
PENDAHULUAN
A. LATAR BELAKANG
Obat ialah suatu bahan atau paduan bahan-bahan untuk digunakan
dalam menetapkan diagnosis, mencegah, mengurangi, menghilangkan,
menyembuhkan penyakit, luka atau kelainan badaniah dan rohaniah pada
manusia atau hewan, memperelok badan atau bagian badan manusia.
Obat bekerja menghasilkan efek terapeutik yang bermanfaat. Sebuah
obat tidak menciptakan suatu fungsi di dalam jaringan tubuh atau organ, tetapi
mengubah fungsi fisiologis. Obat dapat melindungi sel dari pengaruh agent
kimia lain, meningkatkan fungsi sel, atau mempercepat atau memperlambat
proses kerja sel. Obat dapat menggantikan zat tubuh yang hilang (contoh,
insulin, hormon tiroid, atau estrogen).
Antihipertensi adalah obat obatan yang digunakan untuk mengobati
hipertensi. Golongan obat antihipertensi terdiri dari diuretik, calcium chanel
blocker (CCB), angiotensin reseptor blocker (ARB), alfa 2 agonis, beta
blocker, reserpin, vasodilator, reseptor alfa, dan ace inhibitor, namun dalam
makalah ini akan dibahas lebih lanjut tentang obat golongan ace inhibitor.

B. RUMUSAN MASALAH
Berdasarkan latar belakang dari makalah ini dapat dirumuskan:
1. Jelaskan sejarah penemuan obat (ace inhibitor)?
2. Jelaskan struktur dan karakterisasi obat (ace inhibitor)?
3. Jelaskan reseptor yang bekerja pada ace inhibitor?
4. Bagaimana mendesain obat yang berhubungan dengan struktur dan
aktivitasnya?

5. Bagaimana mekanisme aksi obat sehubungan dengan obat yang

didesain?
C. TUJUAN
Makalah ini dibuat bertujuan untuk:
1. Menjelaskan sejarah penemuan obat (ace inhibitor)
2. Menjelaskan struktur dan karakterisasi obat (ace inhibitor)
3. Menjelaskan reseptor yang bekerja pada ace inhibitor?
4. Menjelaskan cara mendesain obat yang berhubungan dengan struktur
dan aktivitasnya
5. Menjelaskan mekanisme aksi obat sehubungan dengan obat yang
didesain.

BAB II
PEMBAHASAN
A. reseptor yang bekerja pada ace inhibitor
Obat-obat ace inhibitor menurunkan angiotensin II dalam sirkulasi (suatu
vasokonstriktor) antagonis

reseptor angiotensin II (sub tipe AT1) memblok

masuknya kalsium kedalam sel otot polos vaskular. Inhibitor ace mencegah
perubahan angiotensin I menjadi angiotensin II (vasokonstriktor potensial dan
stimulus sekresi aldosteron). Inhibitor ace juga mencegah degradasi bradikinin
dan menstimulasi sintesis senyawa senyawa vasodilator lainnya termasuk
prostaglandin E2 dan prostasiklin. Inhibitor ace menurunkan tekanan darah pada
penderita dengan aktivitas renin plasma normal, bradikinin, dan produksi jaringan
ace penting dalam hipertensi. Inhibitor ace menurunkan aldosteron dan dapat
meningkatkan konsentrasi serum kalium (Sukandar, 2008)
Sukandar dkk. 2008. Iso farmakoterapi. Isfi penerbitan. Jakarta.

Kaptopril dan obat-obat golongan ini menghambat converting enzyme,

peptidil dipeptidase yang menghidrolisis angiotensin I menjadi angiotensin II dan
(dengan nama plasma kininase) menginaktifkan bradikini, suatu vasodilator yang
poten yang setidaknya bekerja sebagian dengan merangsang pelepasan nitrat
oksida dan prostasiklin. Aktivitas hipotensif captopril dihasilkan dari kerja
penghambat pada sistem renin angitensin dan suatu kerja rangsangan pada sistem
kinin-kalikrein. Mekanisme yang disebutkan menunjukkan bahwa antagonis
reseptor bradikinin icatibant menumpulkan efek menurunkan tekanan darah dari
captopril.

Enalapril adalah suatu prodrug oral yang diubah melalui proses hidrolisis
menjadi suatu penghambat converting enzim, enalaprilat yang memiliki efek-efek

yang sama dengan captopril. Enalaprilat sendiri hanya tersedia untuk penggunaan
intravena, terutama untuk hipertensi emergensi.
Lisinopril adalah suatu derivat lisin dari enalaprilat. Benazepril,
posinopril, moeksipril, perindopril, kuinapril, ramipril, dan trandorapril adalah
anggota golongan kerja panjang yang lain. Semuanya adalah prodrug seperti
enalapril dan diubah menjadi obat aktif melalui proses hidrolisis, terutama dihati
(katzung, 2007)
Katzung, betram g. 2007. Farmakologi dasar dan klinik. Egc. Jakarta.
Faktor yang menyebabkan keuntungan penggunaan ACE-inhibitor antara
lain adalah dapat menghambat proses arteriosklerosis dengan cara menstabilkan
plak dan memperbaiki fungsi endotel, dapat meningkatkan sensitivitas
insulin, dan menurunkan laju filtrasi glomerolus. Selain itu obat golongan ACEinhibitor dapat menurunkan pembentukan TGF- dengan cara menurunkan
angiotensin II yang dapat menstimulasi TGF . TGF mempunyai efek
fibrogenik yang dapat memperburuk progresifitas penyakit ginjal (darnidro, 2008)
Darnidro nikko., Abdul Muthalib. 2008. Tatalaksana Hipertensi pada Pasien
dengan Sindrom Nefrotik. Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 2.

B. Struktur dan karakteristik

Sebagai wakil dari kelas ACE -inhibitor dari antihipertensi, Captopril (CPL)
(Gambar 1 ), 1- (3 -merkapto-2-D-metil-1-oxoproppyl) l-proline (S,S), digunakan
sebagai agen terapi antihipertensi. Kerjanya sebagai inhibitor poten dan spesifik
angiotensin - converting enzyme. Mengandung beberapa kelompok donor, yaitu
COOH , C = O , SH dan prolin nitrogen. (jurca tunde, 2010).
relatif stable1 pada suhu sampai 50 , stabil untuk setidaknya 12 minggu pada
suhu kamar, 2 berair solusi yang mengalami degradasi oksidatif, terutama untuk
kaptopril disulfida, 1 yang increases 3 dengan peningkatan pH di atas 4.
TNDE JURCA*, LAURA VICA, 2010. COMPLEXES OF THE ACEINHIBITOR CAPTOPRIL. FARMACIA, 2010, Vol.58, 2.

C. Hubungan struktur aktivitas

1. Hubungan

Struktur-Aktivitas

Senyawa

Penghambat

ACE

Ion Zn++, yang dapat membentuk kompleks dengan ligan dengan gugus
sulhidril (SH) dari kaptopri,gugus karboksi dan enalapril, lisinopril,
perindopril, ramipril, delapril, benazepril, imidapril, dan silazapril, serta
gugus fosforus dari fosinopril.
2. Gugus yang dapat membentuk ikatan hydrogen dengan gugus karbonil.

3. Gugus yang bermuatan positif yang terikat melalui ikatan ion dengan
gugus karboksilat yang bermuatan negatif. Gugus karboksil yang
membentuk kompleks dengan Zn++ dapat berupa karboksilasi bebas
(lisinopril), tetapi pada umumnya dapat bentuk ester etil (enalapril,
perindopril, ramipril, delapril, kuinapril, Benazepril, imidapril, dan
silazapril), untuk memperpanjang masa kerja obat. Bentuk ester adalah
pra-obat, dalam tubuh akan terhidrolisis menjadi bentuk asam yang aktif.
Gugus-gugus

lain

pada

umumnya

untuk

meningkatkan

lipofilitas senyawa, sehingga distribusi obat dalam tubuh menjadi lebih

baik. Beberapa senyawa antihipertensi dari golongan ACE inhibitor adalah
katropil, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, kuinapril, benazepril,
fosinopril, silazapril, dan delapril. Adapun 3 senyawa obat yang akan
dibahas yaitu: Benazepril, Ramipril, Enalapril

a) Cincin N harus mengandung asam karboksilat agar dapat menyerupai

gugus C terminal karboksilat daro substrat ACE.
b)
Cincin hydrofobik heterosiklik besar (misalnya

cincin

N)

meningkatkan potensi dan mengubah parameter farmakokinetik.

c) Kelompok ikatan Zn dapat berupa sulfidril (A), asam karboksilat (B),
asam phosphinat (C).

d) Senyawa mengadung sulfidril menyebabkan keadaaan kulit memerah

dan gangguan indra perasa yang tinggi.
e) Senyawa mengadung sulfidril dapat membentuk dimer dan disulfide
yang dapat memperpendek durasi aksi obat.
f) Senyawa yang berikatan pada zinc melalui karboksilasi atau fosfinasi
akan menyerupai kondisi transisi hidrolisis peptida.
g) Esterifikasi dari karboksilat atau fosfinat membentuk pro-drug yang
bioavailabel secara oral.
h) X biasanya metil, untuk menyerupai rantai samping alanin bersama
dengan seri dikarboksilat, jika X adalah n-butilamin (rantai samping
lisin) ini akan membentuk senyawa yang tidak membutuhkan prodru
i) Aktifitas optimal terjadi ketika stereokimia dari inhibitor konsisten
dengan stereokimia asam L-amino yang ada pada substrat normal.
(Williams,2002)
Perbedaan hubungan struktur, sifat kimia fisika antar senyawa obat tersebut
dengan karakter toksokinetiknya.
1. Absorbsi

Ketiga obat Golongan ACE inhibitor (Benazepril, Ramipril, Enalapril)

merupakan pro-drug dimana yang aktif adalah bentuk metabolitnya.
Benzanepril merupakan pro-drug dari benazeprilat diacid dalam bentuk
aktifnya yang mana 37% dari dosis oralnya terserap. Pada Ramipril
merupakan pro-drug dari ramipilat diacid dalam bentuk aktifnya yang mana
pada dosis oral 50-60% terserap. Untuk Enalapril merupakan pro-drug dari
enalaprilat diacid dalam bentuk aktifnya dimana pada dosis oral 60% terserap.
2. Distribusi
:
Logaritma koefisien Partisi (log P) adalah parameter hidrofobik yang
karakteristik dari suatu gugus gugus kimia yang disubstitusikan kedalam

suatu senyawa induk. log P = log Co log Cw log Co adalah logaritma kadar
obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) log Cw adalah logaritma kadar
obat dalam air (pelarut polar) Parameter yang melibatkan koefisien partisi
gugus gugus terionisasi dan yang menggabungkan efek hidrofobik dan
elektronik

adalah

tetapan

distribusi

(D),

yang

dihitung

dengan

rumus : log D(asam)= log P + log 1/(1 + 10(pH-pKa)log D(basa)= log P + log
1/(1 + 10(pKa-pH)) (Siswandono dan Soekardjo, 2000)
Dari segi struktur dan sifat fisiko kimia, dari ketiga senyawa ini, yang
bersifat paling nonpolar dibandingkan kedua senyawa lainnya adalah
Benazepril. Dengan nilai log P(octanol/air) 3.50. dan pKa bernilai 5.3
Benazepril didistribusikan secara meluas pada jaringan dan lemak, dengan
volume distribusi sekitar 0.7 L/kg dan ikatan protein plasma sekitar 95%.
(Sweetman, 2009). Ramipril dengan nilai log P (octanol/air) 3.32 dan pKa
senilai 5.6, Ramipril didistribusikan secara meluas pada jaringan dan lemak
dengan volume distribusi sekitar 1.2 L/kg. Ramipril juga terikat proteinn
sebesar 56%. (Sweetman, 2009).
Enalapril merupakan senyawa yang paling polar diantara ketiga senyawa
ini, dengan nilai log P(octanol/air) 2.45dan pKa bernilai 5.35, Enalapril
didistribusikan secara meluas pada jaringan dan lemak,dengan volume
distribusi sekitar 1.7 L/kg dan ikatan protein plasma sekitar 50-60 %.
(Sweetman,2009)
3. Metabolisme

Ketiga obat Golongan ACE inhibitor (Benazepril, Ramipril, Enalapril)

merupakan pro-drug dimana yang aktif adalah bentuk metabolitnya.
Benzanepril merupakan pro-drug dari benazeprilat diacid dalam bentuk

aktifnya. Benazepril dimetabolisme dihati menjadi benazeprilat dimana

kecepatan mencapai puncak konsentrasi plasma benzaneprilat tercapai 1 -2
jam setelah pemberian, (Sweetman, 2009)
Pada Ramipril merupakan pro-drug dari ramipilat diacid dalam bentuk
aktifnya Ramipril dimetabolisme dihati menjadi ramipilat. Dimana kecepatan
mencapai puncak konsentrasi plasma Ramiprilat tercapai setelah 2-4 jam
setelah pemberian, (Sweetman, 2009)
Pada Enalapril merupakan pro-drug dari enalaprilat diacid dalam bentuk
aktifnya. Enalapril dimetabolisme dihati menjadi enalaprilat. Dimana
kecepatan pencapaian puncak konsetrasi plasma enalaprilat tercapai setelah 34 jam setelah pemberian, (Sweetman, 2009) dilihat dari pencapaian puncak
konsetrasi plasma Benazepril dapat nyatakan mengalami metabolisme paling
cepat,lalu di lanjutkan oleh Ramipril, dan yang termetabolisme paling lama
adalah Enalapril dimana range dosis terapi yang diberikan pada ketiga obat
tersebut sama yaitu 10 mg/hari (Williams,2002)
4. Eliminasi

Pada Benazepril, hanya 11-12% dari dosis diekskresikan melalui empedu,

sisanya melalui urin. Eliminasi ini dapat dihambat pada kasus gangguan
ginjal.

Untuk

ekskresi

melalui

biliary

dapat

diabaikan. Waktu paruh eliminasi Benazepril adalah 0.6 jam dimana waktu
paruh relatif singkat, sehingga durasi kerja obat cepat dan untuk frekwensi
pemberiaan lebih sering untuk menjaga kadar obat dalam plasma (Sweetman,
2009). Pada Ramipril sebagain besar di ekskresikan melalui urin, hanya 40%
dari dosis di ekskresikan melalui feses. Waktu paruh eliminasi Ramipril adalah
1-2 jam dimana waktu paruh lebih lama, sehingga durasi kerja obat dalam

tubuh lama dan untuk frekwensi pemberiaan lebih jarang untuk menjaga kadar
obat dalam plasma. (Moffat, 2005). Untuk Enalapril, diekskresi melalui urine
untuk

pasien

yang

mempunyai

fungsi

ginjal

normal.

Untuk pasien yang menderita gangguan ginjal, enalaprilat dihilangkan dengan

hemodialisis dan dengan dialisis peritoneal.(Sweetman, 2009). Waktu paruh
eliminasi enalapril adalah 2 jam dimana waktu paruh relatif lebih lama
dibandingkan dengan 2 obat sebelumnya, sehingga durasi kerja obat
dalam tubuh lama dan untuk frekwensi pemberiaan lebih jarang untuk
menjaga kadar obat dalam plasma. (Moffat, 2005) Jika obat golongan ACE
inhibitor diberikan pada pasien gangguan ginjal lebih baik diberikan
ramipril karena 60% di eksresikan melalui urin sehingga bila dibandingkan
dengan 2 obat lainnya ramipril tidak begitu memberatkan kerja ginjal.
B. Perbedaan hubungan struktur, aspek sterik, dengan toksisitas antar senyawa
tersebut pada mamalia / manusia.
Aspek sterik yang ditentukan oleh stereokimia molekul obat dan
permukaan sisi reseptor, memegang peran penting dalam menentukan efisiensi
interaksi obat-reseptor. Oleh karena itu, agar dapat berinteraksi dengan reseptor
dan

menimbulkan

respon

biologis,

molekul

obat

harus

mempunyai

struktur dengan derajat kespesifikan tinggi. Pada interaksi obat-reseptor terdapat

dua nilai yang sangat penting yaitu distribusi muatan elektronik dalam obat dan
reseptor, serta bentuk konformasi obat dan reseptor. Apabila terdapat penggantian
gugus,

maka

hal

ini

dapat

mempengaruhi

sifat

elektronegatif

dari

senyawa sehingga berpengaruh terhadap afinitas obat-reseptor atau bisa

berpengaruh

juga

terhadap

aktivitas

intrinsik

obat

tersebut.

Semakin

elektronegatif suatu senyawa maka akan semakin terikat senyawa tersebut dengan
reseptor (berkaitan dengan afinitas dan lamanya efek). Substitusi gugus
akan memberikan pengaturan elektronik dan sterik yang berbeda pula pada suatu
senyawa sehingga akan memberikan efek yang berbeda pula pada organisme.
Toksisitas suatu senyawa juga dipengaruhi oleh sifat kepolaran dari suatu
senyawa. Enalaprilat bersifat lebih polar dibansingkan dengan Ramiprilat,
Benazeprilat. Dilihat dari sifat enalaprilat yang lebih polar maka jumlah obat yang
beredar di cairan sistemik (pembuluh darah) lebih besar karena jumlah obat yang
terabsorpsi kecil. Karena kepolarannya ini, obat akan cepat tereskresi. Jika obat
cepat tereskresi maka toksisitas dari senyawa obat akan rendah sehingga
enalaprilat yang sifatnya lebih polar memiliki toksisitas yang lebih rendah
dibandingkan dengan Ramiprilat dan Benazeprilat. Senyawa yang lebih non polar
maka obat tersebut lebih mudah diabsorpsi namun lebih sulit dieksresi. Hal inilah
yang mengakibatkan senyawa obat non polar lebih banyak terdeposisi, sehingga
toksisitas obat menjadi lebh besar.