SECCIN IV:

CAPTULO 24:
FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO
FARMACOLOGA DEL ASMA BRONQUIAL
M. Valsecia- L. Malgor

INTRODUCCIN FISIOPATOLGICA

son agentes quimiotcticos de leucocitos

polimorfonucleares neutrfilos y eosinfilos. Tambin es importante el factor activador plaquetario (PAF) y la liberacin de
acetilcolina y algunos neuropptidos como
la sustancia P y la neuroquinina A que
provocan broncoconstriccin y aumento de
la permeabilidad capilar y por lo tanto
edema e incremento de las secreciones.
La descamacin epitelial inducida por la
inflamacin y por la accin de proteasas
de eosinfilos es tambin un importante
factor ya que adems de la prdida de las
funciones del epitelio como barrera para
infecciones y otras agresiones exgenas
deja tambin expuestos los nervios sensoriales que por reflejo axnico incrementan
la broncoconstriccin y las secreciones.

Aunque el asma es una enfermedad reconocida desde la antigedad y de relativa

alta incidencia todava existe una falta de
claras definiciones clnicas respecto de su
fisiopatologa. Es por eso que an hoy no
existe una hiptesis unificada que explique
completamente la etiopatogenia y la fisiopatologa del asma bronquial que posibilite
la aplicacin racional de la teraputica
farmacolgica.
Recientemente se ha aceptado la hiptesis de que el asma bronquial es una enfermedad bsicamente inflamatoria de las
vas areas, reversible, crnica y que cursa con un cuadro de hiperreactividad bronquial (HRB) que ocasiona bronc oconstriccin y que puede ser prevenida y es
tratable farmacolgicamente.

CLASIFICACIN DE DROGAS
ANTIASMTICAS

Clnicamente el asma puede ser definido

como un cuadro de disnea intermitente.
Fisiolgicamente es un cuadro obstructivo
reversible de las vas areas y farmacolgicamente un cuadro broncoconstrictivo
que responde al tratamiento con frmacos
2 agonistas.

A-DROGAS BRONCODILATADORAS
1-Agonistas 2 adrenrgicos:
*Salbutamol o Albuterol (Ventolin)
*Salbutamol o albuterol (Ventolin)
Salmeterol (Abrilar) (dura 12 hs, til en
asma nocturno)
Fenoterol (Berotec)
Terbutalina (Bricanyl)
Procaterol (Bron Novo)
Clembuterol (Bronq-C)+
Isoproterenol (Zantril)+ (no selectivo)
+ alta incidencia de efectos colaterales

El cuadro de HRB puede ponerse en evidencia en tests diagnstico-teraputicos

que demuestran una exagerada respuesta
constrictora del msculo liso bronquial a
dosis bajas de agentes como la histamina
o la metacolina. En la fisiopatologa intervienen elementos figurados de la sangre,
factores humorales, y autacoides y mediadores qumicos. Los mastocitos juegan
un rol muy importante en la respuesta a la
interaccin antgeno-anticuerpo (Ag-IgE).
Los mediadores qumicos liberados, algunos bien conocidos y otros sospechados
son las prostaglandinas, importantes en la
gnesis del proceso inflamatorio, los leucotrienes sobre todo el LTD4 y LTB4, que

2-XANTINAS : Oral o parenteral.

*Teofilina anhidra (Drilyna)
Teofilina etilendiamina (Aminofilin)
3-ANTIMUSCARNICOS (Inhalatorios)
*Bromuro de Ipratropium (Atrovent)
4-BLOQUEANTES CLCICOS (Va inh/oral o parenteral), inhiben la contraccin
inducida por ejercicio, fro, etc.
Nifedipina (Adalat)

164

del receptor 2 en el msculo liso alve olar

lleva a la acti vacin de la enzima adenilciclasa con aumento del AMPc intracelular,
esto lleva a la activacin de la enzima proteinkinasa A, esta enzima inhibe la fosforilacin de la miosina y disminuye la concentracin de Ca++ inico intracelular, llevando a una relajacin.

B-DROGAS ANTIINFLAMATORIAS
1-CORTICOIDES:
Va inhalatoria:
*Beclometasona (Propavent)
Budesonide (Neumotex)
Fluticasona (Flixotide)
Flunisolida (Flunitec)
Va sistmica: (oral-i.v. -i.m)
*Dexametasona (Decadrn)
Betametasona (Celestone)
Prednisona (Deltisona)

Los agonistas 2 relajan los msculos lisos de las vas areas desde la trquea
hasta los bronquiolos terminales, actuando
como antagonistas funcionales y protegiendo contra cualquier agente broncoconstrictor, tambin inhiben la liberacin
de mediadores de los mastocitos en las
vas areas y la liberacin de acetilcolina
de las terminales nerviosas colinrgicas de
las vas areas.

2- ESTABILIZADORES DE MASTOCITOS
o Cromonas:
Cromoglicato disdico (Intal -inhalatorio)
Nedocromil (Tilade)
AGENTES ANTILEUKOTRIENES:
Antagonistas del receptor LTD4
Zafirlukast (Accolate) v.o. 2dosis/d
Montelukast 1dosis/d/ oral
Inhibidores de lipoxigenasa
Zileutn

Los 2 agonistas no inhiben la respuesta

retardada a los alergenos ni la subs ecuente hiperreactividad bronquial. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no
disminuye la hiperreactividad bronquial
(HRB) y en algunos casos puede causar
incremento rebote de la misma cuando
se suspende el tratamiento, esto podra
deberse a que los 2 agonistas no inhiben
a los macrfagos ni a los eosinfilos, que
seran las clulas involucradas en estos
fenmenos.

El avance en el conocimiento de la fisiopatologa del asma ha permitido importantes

adelantos en la teraputica farm acolgica.
As por ejemplo se estn desarrollando inhibidores especficos de la formacin de
leucotrienes, tromboxanos y antagonistas
del PAF, adenosina y otros mediadores
qumicos.

Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: El prototipo de los 2 agoni stas inhalatorios es el salbutamol, posee una accin rpida (minutos) y su efectos duran 3
a 6 hs en el asma no severo. La biodisponibilidad es semejante en casi todos los
2 agonistas, salvo el salmeterol que posee una vida media de 12 horas y estara
indicado en el tratamiento de los s ntomas
nocturnos.

A-DROGAS BRONCODILATADORAS
1-AGONISTAS 2 ADRENRGICOS: El
prototipo de estos agentes es el salbutamol, los agonistas 2 adrenrgicos son
los ms efec tivos broncodilatadores. Fue
comprobado que en las vas areas del
hombre y en los mastocitos solo hay receptores 2, por ello NO se justifica el
empleo de agentes no selectivos sobre dichos receptores como el ISOPROTERENOL , que en cambio puede producir mayor incidencia de efectos colaterales, sobre todo cardiovasculares, aunque se utilice la va inhalatoria.

El efecto broncodilatador por va oral es

dependiente de la concentracin plasmtica, su accin comienza a los 30 minutos
y dura 3-6 horas. La administracin oral no
es conveniente debido al incremento de
efectos colaterales.

Como vimos anteriormente en la clasificacin el grupo de agentes 2 selectivos y

con actividad broncodilatadora incluye a:
Salbutamol, terbutalina, fenoterol, procaterol y salmeterol.

2 mg de salbutamol por va oral son

equivalentes a 200 g de salbutamol
por va inhalatoria.

Mecanismo de accin: El mecanismo de

accin molecular de estos agentes es
ahora bien comprendido. La estimulacin

165

En resumen, los 2 agonistas inhalatorios estaran indicados para el alivio rpido

de la broncoconstriccin y constituyen el
tratamiento de eleccin para las exacerbaciones agudas del asma. Tambin previenen la broncoconstriccin producida por
el ejercicio y otros estmulos.

adenosina, que tampoco oc urre en las dos i s teraputicas y adems la emprofilina

que es un potente broncodilatador derivado
de la teofilina no bloquea los receptores de
adenosina. Otro probable mecanismo de
accin sera la inhibicin de la liberacin
de calcio y de catecolaminas.

Actualmente se acepta que en el tratamiento a largo plazo los agonistas 2 deben asociarse a otros antiinflamatorios inhalatorios (beclometasona, cromoglicato),
para tratar el componente infl amatorio res ponsable de la hiperreactividad bronquial.

La teofilina a diferencia de los agonistas

2 adrenrgicos, inhibe la respuesta tarda
a los alergenos, sugiriendo esto una accin antiinflamatoria que inhibira el edema
submucoso de la respuesta tarda, pero no
previene la hiperreactividad bronquial por
exposicin a alergenos o en pacientes con
asma. Tampoco inhibe la liberacin de
mediadores de los eosinfilos, que son
protenas bsicas txicas para las clulas
epiteliales de los bronquios.

Efectos colaterales: No son frecuentes

cuando se utilizan los 2 agonistas por va
inhalatoria, sin embargo pueden aparecer
cuando se utilizan por va oral o en nebulizaciones. Los efectos colaterales ms
comunes son temblor, taquicardia y palpitaciones. Para estos efectos suele desarrollarse tolerancia con la administracin
crnica, pero NO para los efectos bronc odilatadores. A dosis altas, estos agentes
pueden producir hipopotasemia, menos
frecuentemente pueden observa rse arritmias, aunque es difcil relacionar las mismas con la muerte sbita que ocasionalmente pueden padecer los enfermos
asmticos. La teraputica con 2 agonistas debe ser prudente y controlada mdicamente.

Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: Debido a los menores efectos broncodilatadores de la teofilina y la relacin
efectos adversos/efectos teraputicos y
las numerosas interacciones con otras
drogas, la indicacin de este agente ha sido limitada al tratamiento de las crisis
nocturnas de broncoespasmo, que no alcanzar a ser controladas con agonistas 2
inhalatorios u orales. Tambin se indican
en las crisis asmticas severas para prevenir la fatiga muscular del diafragma e incrementar la fraccin de eyeccin del ventrculo derecho. En nios que tienen dificultad para utilizar los inhaladores (2-5
aos) se puede utilizar teofilina. Tambin
pueden indicarse para disminuir la disnea
de la enfermedad pulmonar obstructiva
crnica (EPOC) y en los raros casos de
apnea prolongada de los lactantes de pretrmino.

2-XANTINAS: Teofilina
La teofilina posee menores efectos broncodilatadores que los agonistas 2 adrenrgicos. Aunque ha sido droga de primera
lnea en el tratamiento del asma, actualmente se la introduce en el tratamiento
como un broncodilatador adicional. No se
usa por va inhalatoria, puede administrarse por va oral o i.v. como por ejemplo la
aminofilina en el asma agudo severo. Algunos derivados de la teofilina como la difilina, oxtrifilina son menos potentes, ms
txicos y no tienen ventajas en la absorcin ni en la biodisponibilidad.
Mecanismo de accin: El mecanismo de
accin antiasmtico es desconocido. In icialmente se pens que el efecto broncodilatador era debido a inhibicin de fosfodiesterasa con incremento de los niveles
de AMPc, sin embargo se demostr que
se necesitan altos niveles plasmticos que
exceden el rango teraputico de 10-20
mg/l. Se propuso otro mecanismo de accin, como el bloqueo de receptores A1 de

Efectos colaterales: El mayor problema

de la teraputica con teofilina es el desarrollo de efectos colaterales. La medicin
de niveles plasmticos podra ser til para
hallar la dosis ptima, pero no es prctica;
aunque algunos pacientes con concentraciones plasmticas ptimas tambin desarrollan efectos colaterales. Los ms comunes son nauseas, vmitos, cefaleas.
Los efectos ms serios son las arritmias y
las convulsiones que se observan con dosis elevadas o por interacciones con otras
drogas. Fueron descriptas recientemente
anormalidades del EEG y trastornos del
aprendizaje en nios que reciben teofilina
crnicamente.

166

crnica (EPOC), donde el tono vagal es el

nico elemento reversible.

Interacciones farmacolgicas: Algunos

factores son capaces de incrementar los
niveles plasmticos de teofilina hasta niveles txicos, como ocurre en infecciones
virales, insufi ciencia cardaca, enfermedad
heptica, ancianos, obesos. Tambin pueden ocurrir interac ciones por administracin conjunta con otros agentes como eritromicina, cimetidina, ciprofloxacina y
otras quinolonas, anticonceptivos orales.

Efectos farmacolgicos y usos teraputicos: Los antimuscarnicos se pueden utilizar combinados con agonistas 2 adr enrgicos. El comienzo del accin del ipratropium es ms lento (1 hora), pero su accin es ms prolongada que los 2 agonistas (8 horas). El ipratropium es ms til
en pacientes con sntomas bronquticos y
en exacerbaciones del asma pero siempre
combinado con estimulantes 2.

Otros factores hacen necesario aumentar

la dosis, debido a un clearance aumentado
como por ejemplo en los fumadores o en
nios cuando se utilizan agentes antiepilpticos como fenobarbital o fenitona que
son inductores enzimticos.

Efectos colaterales: Los efectos anticolinrgicos sistmicos como: sequedad bucal, visin borrosa y retencin urinaria no
ocurren con el bromuro de ipratropium porque se absorbe muy poco . Puede ocurrir
sequedad de mucosa en las vas areas,
de poca importancia. Ocasionalmente
puede causar broncoespasmo cuando se
utiliza por nebulizacin, debido a los aditivos como el cloruro de benzalconio o a la
hipotonicidad de la solucin.

La combinacin de Teofilina + 2 estimulantes NO es sinrgica en el asma.

3-ANTIMUSCARNICOS
Las drogas anticolinrgicas se usaron por
mucho tiempo en la teraputica del asma,
pero sus efectos indeseables eran numerosos . La aparicin de derivados cuaternarios de atropina como el BROMURO DE
IPRATROPIUM que no se absorbe hacia la
circulacin han renovado el inters por estas drogas.

4-BLOQUEANTES DE LOS CANALES

CLCICOS
Estos agentes producen un efecto espasmoltico sobre la musculatura lisa bronquial, inhiben la broncoconstriccin producida por el ejercicio, pero no modifican el
tono basal bronquial, ni la degranulacin
de mastocitos pulmonares, y son poco
efectivos en la broncoconstriccin inducida
por metacolina, histamina o alergenos. Estos agentes representan un nuevo enfoque
en el tratamiento del asma, no son drogas
de primera lnea, pero son tiles en pacientes anginosos con hiperreactividad
bronquial y en los que, estn contraindicados los bloqueantes y los estimulantes.

Mecanismo de accin: Los agentes anticolinrgicos bloquean los receptores

muscarnicos en el msculo liso bronquial,
inhibiendo el tono vagal y bloqueando el
reflejo colinrgico broncoconstrictor, produciendo as broncodilatacin. En las vas
areas predominan los receptores muscarnicos M3, pero el Ipratropium no es selectivo para este tipo de receptor. El des arrollo de nuevos agentes bloqueadores selectivos M3 sera de mayor utilidad teraputica.

B- DROGAS ANTIINFLAMATORIAS
Debido a que la inflamacin tiene un rol
central o importante en la patognesis
el asma, es importante el uso de agentes
antiinflamatorios en las vas areas respiratorias como los corticoides o el cromoglicato, que son drogas que no poseen
efecto broncodilatador inmediato, pero alivian los sntomas inmediatamente.

Estos agentes solo inhiben el componente

broncoconstrictor de las terminales colinrgicas (en cambio los agonistas 2
adrenrgicos inhiben la broncoconstriccin
independientemente del factor espasmgeno involucrado). Por ello los antimuscarnicos son menos efectivos que los
agonistas 2 en el tratamiento del asma
crnico. Sin embargo los dos tipos de
agentes pueden ser igualmente efectivos
en la enfermedad pulmonar obstructiva

1-CORTICOIDES
Los corticoides son muy efectivos para
bloquear o suprimir la inflamacin produc i-

167

da por el asma, pero su indicacin por va

sistmica debe ser cautelosa por la gran
cantidad de efectos adversos que producen. La aparicin de corticoides inhalatorios ha sido uno de los mayores avances
en los ltimos aos, permitiendo utilizar
esteroides inhalatorios como drogas de
primera lnea en la teraputica del asma
crnico. Los esteroides por esta va pueden contribuir a controlar la enfermedad
sin producir, en general, efectos sistm icos o supresin adrenal.
En las exacerbaciones se utilizan cort icoides por va sistmica (oral o parenteral),
en cortos perodos en dosis equivalentes a
30 mg/da de metilprednisolona; (0.17 a
0.25 mg/k/d de betametasona) en crisis
severas se pueden utilizar dosis mayores
como 60-80 mg de metilprednisolona o
equivalentes.

un efecto directo sobre las clulas endoteliales. Los esteroides tambin inhiben el
influjo de clulas inflamatorias en el pulmn, despus de la exposicin a alergenos y reducen la eosinofilia que se produce en sangre perifrica. Adems los corticoides inducen la sntesis de una protena, la lipocortina o macrocortina, esta
protena inhibe la sntesis de fosfolipasa
A2, llevando a una reduccin de la produccin
de prostaglandinas y leucotrienes que son importantes mediadores de la
inflamacin como vimos.
Los corticoides pueden prevenir el desarrollo de tolerancia a los agonistas 2 adrenrgicos en tratamientos crnicos, debido
a que son capaces de revertir la down regulation del receptor 2 pulm onar, pos iblemente por incrementar la transcripcin
de la protena receptora.

Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos: El mecanismo de accin no se

conoce bien, pero los corticoides actan
en varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. A diferencia de los
2 agonistas adrenrgicos, los corticoides
no inhiben la liberacin de mediadores de
los mastocitos de pulmn, pero s inhiben
la liberacin de mediadores de macrfagos
(MIF) y eosinfilos (protenas bsicas irritantes epiteliales). Esto explicara por que
los corticoides no bloquean la respuesta
celular inmediata a alergenos. La reduccin de la hiperreactividad bronquial es
gradual, lo mismo que la respuesta celular
tarda, pudiendo tardar ms de tres meses
en algunos casos.

Indicaciones teraputicas: Los esteroides por va inhalatoria han probado ser uno
de los mayores avances en el manejo del
paciente asmtico. La beclometasona es
activa inhalatoriamente y puede controlar
la enfermedad sin producir en general efectos sistmicos ni supresin suprarrenal en
dosis farmacolgicas er comendadas. Los
esteroides por inhalacin se utilizan 2-4
veces por da, aproximadamente 500
g/da.

Los esteroides por inhalacin son ms

efectivos que por va oral para disminuir la
hiperreactividad bronquial , esto sugi ere
una accin sobre las clulas en la luz de
las vas areas. La administracin inhalatoria crnica tambin disminuye la respuesta inmediata a alergenos y pr eviene el
asma inducido por ejercicio. Estos efectos
benficos podran deberse a una disminucin de mastocitos en las vas areas, debido a una reduccin de interleukina 3 (IL3)
que es una linfokina trfica de los mastocitos. Los esteroides tambin disminuyen
la formacin de otras citokinas que son
importantes en el asma.
Se vio que los esteroides reducen el aumento brusco de permeabilidad vascular
(leakage) causado por mediadores inflamatorios en las vas areas, posiblemente por

Los esteroides por va oral o parenteral solo son necesarios en las crisis severas y
en los estados de mal asmtico. En estos
casos la droga ms utilizada es la prednisona o la prednisolona o la betametasona.

Debido a que la inflamacin tiene un

rol central en el asma, los esteroides
inhalatorios pasaron a ser drogas de
1 lnea en el asma crnico.

Efectos colaterales: Son escasos los

efectos colaterales que aparecen con la
corticoterapia inhalatoria. Generalmente
ocurren en dosis altas y por efecto inmunosupresor local: Por ejemplo puede aparecer candidiasis orofarngea, disfona y
ocasionalmente infecciones graves a
pseudomonas u otros agentes infecciosos.
En nios las dosis bajas de esteroides inhalatorios son efectivas, pero dosis altas
400 g/da pueden producir supresin suprarrenal. Es por ello que en los nios a
veces es preferible otra terapia antiinflama-

168

toria al comienzo, como por ejemplo cromoglicato disdico.

Los esteroides por va sistmica (oral o
parenteral) producen efectos colaterales
conocidos como: osteoporosis, aumento
de peso, diabetes metacorticoidea, hipertensin arterial, miopatas, trastornos psiquitricos, estras atrficas de piel.
En forma prctica podemos decir que
cuando los GC deben administrarse por
tiempos prolongados, se debe indicar la
dosis menor que permita obtener el efecto
deseado, es decir controlar el asma.
Cuando el objetivo es aliviar sntomas
que implican riesgo mortal como por
ejemplo en crisis severas de asma o en el
estado de mal asmtico, la dosis debe ser
elevada para controlar la crisis. Si no mejora, la dosis debe duplicarse o triplicarse.
Una sola dosis de GC, incluso elevada,
carece de efectos nocivos.
La interrupcin abrupta de la terapia prolongada de corticoides se asocia con un
riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal,
que puede poner en peligro la vida del paciente. La reduccin debe hacerse gradualmente y con estrecho control del paciente.

los nios padezcan asma predom inantemente alrgico y respondan mejor que
los adultos a este agente. Es una droga
antiinflamatoria de primera lnea en nios:
se utilizan en general, 2 mg en aerosol o
20 mg en polvo inhalatorio; 4 veces al da,
debido a que posee pocos efectos colaterales. Como vimos anteriormente los esteroides inhalatorios son ms efect ivos en
adultos y por ello son de eleccin en estos
pacientes.
Efectos colaterales: son muy raros y poco frecuentes. El cromoglicato es bien tolerado incluso en nios muy pequeos. El
efecto colateral ms comn es debido a la
irritacin que produce el polvo al ser inhalado, esto es menos frecuente cuando
se utiliza aerosol en lugar de polvo inhalatorio.

2-CROMONAS
Cromoglicato disdico:
Este agente utilizado en aerosol puede
prevenir y controlar el asma, en muchos
pacientes, aunque es menos efectivo que
los esteroides inhalatorios.

De acuerdo con todos los conceptos emitidos precedentemente se puede llegar a

la conclusin de que el asma es en realidad una enfermedad multifactica que ti ene numerosas alternativas fisopatolgicas.
Por ejem plo un grupo de pacientes puede
padecer un asma intermitente mediado por
el fenmeno alrgico y la presencia de anticuerpos que desencadenan broncoes pasmo. En ellos es teraputicamente til
evitar el contacto con alergenos y la administracin de broncodilatadores o cromoglicato. En otro grupo de pacientes asmticos se puede observar una condicin inflamatoria bronquial como mecanismo ifsiopatolgico principal del cuadro bronquial. En estos la adm inistracin de corti-

Las recientes investigaciones enfatizan el componente inflamatorio del

asma, esto hace importante la terapia
antinflamatoria y se prefiere la va inhalatoria, ya que con menor dosis los
agentes actan ms rpido y con menos efectos adversos.

Mecanismo de accin: No se conoce

completamente. Este agente inhibe la
degranulacin de los mastocitos, por ello
bloquea la respuesta inmediata a alergenos o al ejercicio y tambin la respuesta
posterior de hiperreactividad bronquial, las
evidencias experimentales sugieren que el
cromoglicato adems puede actuar sobre
otras clulas inflamatorias como macrfagos y eosinfilos y tambin es capaz de
DROGA
inhibir respuestas neurales SEVERIDAD DEL ASMA
mediadas por bradikininas en Asma inducido por ejerci- 2 agonistas o Cromoglicato
las fibras C sensoriales de las cios
Asma inducido por IgE
2 agonistas o Cromoglicato evitar
vas areas.
Efectos farmacolgicos y
usos tera puticos: El cromoglicato protege contra varios
estmulos broncoconstrictores
directos como el ejercicio. No
es efectivo en todos los pacientes, pero es comn que

ale rgenos
2 agonistas o Cromoglicato
Beclometasona o Cromoglicato y 2
agonistas si se requiere
Asma dependiente de corti- Corticoides inhalados 2 agoni s tas
coides sistmicos cuando y corticoides
son requeridos
Asma potencialmente fatal Corticoides sistmicos e inhalados
permane ntes
Asma intermitente simple
Asma crnico

169

coides antiinflamatorios es esencial para

su control teraputico. Otro grupo de pacientes puede padecer la forma ms severa de enfermedad asmtica que puede
llamarse Asma potencialmente fatal.

Estos pacientes requieren un tratamiento

intensivo y un estrecho control mdico
ya que en general los episodios de asma
grave son recurrentes.

DROGAS BRONCODILATADORAS AGONISTAS BETA 2 ADRENRGICOS

ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
Son los broncodilatadores ms eficaces. Accin No inhiben la respuesta inflamatoria tarda. No
inmediata por va inhalatoria. Mnima tole rancia disminuyen la HRB. La suspensin brusca puecon el uso prolongado Produce inhibicin de la de incre mentar la HRB. Vida media de 3-5 hs
degranulacin mastocitaria. Los de vida media (usar c/4-5 hs). Efectos colaterales: taquicar
prolongada como el salmeterol pueden usarse dia, hipokalemia, hipotensin aparecen con la
en el asma nocturno.
va sistmica (oral o parenteral.
TEOFILINA (oral,i.v., i.m., supositorios)
ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
Posee efectos inotrpicos sobre msculos res- Efecto broncodilatador dbil. La dosis teraputipiratorios, hacindolos resistentes a la fatiga en ca es cercana a la txica. Su concentracin es
las crisis severas
afectada por mltiples factores: Insufi ciencia
cardaca, heptica, drogas como eritromicina,
quinolonas, cimetidina, incrementan su concentracin en plasma. No acta sobre la iHRB, ni
sobre los mastocitos. Efectos adversos: arritmias, convulsiones, reflujo gastroesofgico,
anormalidades EEG y trastornos del aprendizaje.
IPRATROPIUM (Inhalatorio)
ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
til en enfisema bronquial crnico con tono Efecto broncodilatador dbil y selectivo, sobre
vagal aumentado. Escasos efectos adversos
broncoconstriccin por reflejo colinrgico (raro
en asma humano). No acta sobre clulas inflamatorias, ni neuropptidos.
CORTICOIDES (Inhalatorios, oral, parenteral)
ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
Inhaltorios son de 1lnea en el asma crnic o No es broncodilatador, la disminucin de la
(no severo ni mal asmtico) suprimen la infla- hiperreactividad bronquial demora de 1-3 meses,
macin, a largo plazo disminuyen los mastoc i- la respuesta es dosis dependiente. Efectos
tos por inhibir la linfokina estimulante del crec i- colaterales:
miento mastocitario. Inhibe el MIF y factor qui- Inhalatorios: disfona, candidiasis orofarngea,
miotctico de eosinfilos. Inhibe la sntesis de raramente pseudomonas.
Pgs, Lts y PAF. Inhibe la liberacin de media- Sistmicos: A dosis altas y por T prolongado:
dores de macrfagos y eosinfilos, no as de osteoporosis, aumento de peso, retencin
mastocitos a corto plazo.
hidrosalina, hipertensin, diabetes, miopata,
fragilidad de la piel, cataratas, etc.
CROMOGLICATO (inhalatorio)
ASPECTOS POSITIVOS
ASPECTOS NEGATIVOS
De primera eleccin en nios, pocos efectos adver- Menor efectos que esteroides en adultos
sos
Aplicaciones clnicas de antagonistas
del receptor de leucotrienes (LTD4) :

El Zafirlukast (Accolate, comp. oral) es un

antagonista selectivo del receptor de leucotrienes, efectivo para el tratamiento del
asma bronquial, se ha ensayado por va

ZAFIRLUKAST MONTELUKAST
170

oral en dosis de 20 mg 2 veces al da y

en dosis inhaladas 400 mcg habiendo reducido el asma inducido por ejercicio.
Mecanismo de accin: Zafirlukast es un
potente antagonista competitivo, reversible
del receptor LTD4, (Tambin puede bloquear el receptor C4 y el E4, Smith et al,
1990; Makker et al, 1993, Florez, Farmacologa Humana 1998)

metabolizacin de otros frmacos, como

warfarina y corticoides; por otro ladola terfenadina, eritromicina, teofilina inhiben la
metabolizacin de zafirlukast). Los corticoides inhalados siguen siendo el trat amiento de eleccin>
Otro antagonista del receptor de leukotrienes el montelukast recientemente aprobado estara ensayandose en nios menores de 12 aos, en los estudios se incluyen nios de 2 a 12 aos de edad.. Se
administra una sola vez al da va oral.
El montelukast es un antagonista del receptor de leukotrienes recientemente
aprobado por la FDA (food and drugs administration) para prevencin y tratamiento
del asma en una sola toma diaria, para
adultos y nios mayores de 6 aos. Ha sido estudiado para el control crnico del
asma no para el alivio de sntomas o episodios agudos. Siendo
modestamente
efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma ligera a moderada. (Pediatric News 32(4):1, 1998. 1998 International Medical News Group) Montelukast,
es la tercer droga aprobada como antagonista de leucotrienes, y es la primera en
ser aprobada para chicos entre 6 y 14
aos. An no se han completado estudios
en nios de 5 aos o menores. Las otras 2
el zileuton y el zafirlukast solo fueron
aprobadas para pacientes mayores de 12
aos. Montelukast est siendo fuertemente promovido en USA tras su aprobacin
por la FDA.

Existen escasos datos farmacocinticos

de Zafillukast, niveles plasmticos mx imos ocurren 2-4 hs despus de una dosis
oral y persisten 12 hs, se recobra en orina
sin cambios.
Es un agente bien tolerado. Se han relatado potenciales efectos adversos luego
de la administracin oral como: cefalea,
somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis,
elevacin de enzimas hepticas, y exacerbacin del asma.
Recientemente se han comunicado 6 casos a la FDA del sndrome de ChurgStrauss, probablemente producidos por
zafirlukast. Con sntomas inespecficos
como fiebre, dolor muscular, anorexia y
prdida de peso. Las alteraciones pulmonares en general dominan el cuadro cl nico. Los pacientes pueden experimentar
vasculitis primariamente en los pulmones.
Se observan manifestaciones cutneas
como prpura y ndulos cutneos y subcutaneos.Tambin se pueden producir un
dao mayor de rganos incluso la muerte.
Los anlisis de laboratorio indican una intensa eosinofilia, con ms de 1000 cel/ul.
(se debe tratar corticoides, si no remite
con ciclofosfamida-prednisona en das
alternos)

Los corticoides inhalados siguen siendo el

tratamiento de eleccin. Los modific adores
de leucotrienes como montelukast seran
una alternativa en situaciones en que los
padres se rehusan a administrar a los chicos esteroides inhalatorios, el agregado de
montelukast podra reducir la dosis de esteroides inhalatorios y potencialmente eliminar el uso de los esteroides.

Aplicaciones clnicas: El zafirlukast oral

ha demostrado eficacia en el manejo del
asma, reduciendo los sntomas y la necesidad de beta agonistas, tiene efic acia
comparable al cromoglicato de sodio.
Aunque se necesita experiencia para determinar cual es su lugar en la teraputica
del asma y otras enfermedades (enfermedades cutneas no alrgicas y alrgicas)

La aprobacin de esta droga fue basada

en un estudio de 8 semanas de duracin
sobre 336 chicos de 47 centros de EEUU
y Canad, de 6-14 aos de edad., qui enes
tenan una historia de asma intermitente o
persistente. Despus de 8 sem anas mostraron mejora en el volumen expiratorio
forzado (FEV1), 8.7% versus 4.2% in pacientes con placebo, as como en la calidad de vida.

El zafirlukast, un antagonista del receptor

de los leucotrienos, es modestamente
efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Si se
toma con alimentos disminuye notablemente la biodisponibilidad. Puede tener interacciones problemticas con otros f rmacos (probablemente porque inhibe la

171

ESTACIONAL (ALRGICA): Los pacientes exp e rimentan sntomas diarios durante la inhal a cin de alergenos estacionales. Es ms co mn al principio de la primavera y al fin del
otoo. Los alergenos varan dependiendo el
rea geogrfica.

Montelukast fue administrado en tabletas

masticables al acostarse (201 chicos vs
135 con placebo) Todos los chicos usaban
salbutamol a demanda.
Al final de este estudio, los pacientes tratados con montelukast experimentaron
una reduccin del 12% del uso diario de
beta 2 agonistas, comparado con un incremento del 8.2% en los que tenan placebo. Tambin hubo reduccin en las exacerbaciones. La mejora con montelukast
fue no espectacular, es decir en el rango
de mejora del cromoglicato.
Tambin hubo una reduccin en el uso de
esteroides inhalados y en la bronc oconstriccin inducida por el ejercicio en chicos
de 6 a 14 aos.
Los efectos colaterales observados en este ensayo clnico fueron debilidad, dolor de
estmago, diarrea, mareos, cefalea o dolor
bucal.
Conclusin:
Este agente es una herramienta farmacolgica ms para el tratamiento del asma.
Su lugar en la teraputica an no ha sido
totalmente establec ido, debido a que se
necesitan estudios que determinen su
efectividad y seguridad en el tratamiento a
largo plazo del asma en pediatra. Los
modificadores de leucotrienes como montelukast son antiinflamatorios raz onables,
aunque an no se conoce la historia completa de sus acciones antiinflamatorias,
por lo que an no son drogas de primera
lnea para el tratamiento del asma.
Los corticoides inhalados siguen siendo el
tratamiento de eleccin, los esteroides
pueden prevenir cambios irreversibles en la
funcin pulmonar

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ASMA
INTERMITENTE: Los pacientes presentan episodios de enfermedad interpuestos con exte n sos perodos libres de sntomas. Los episo dios son comnmente disparados por infecciones respiratorias virales o por una exposicin transitoria a un alergeno o irritante ambie ntal.
CRNICA: Los pacientes exp erimentan snto mas diarios y si no se realiza un tratamiento
continuo, carecen de perodos libres de snto mas.

172

GUIA EEUU e INGLATERRA PARA PREVENCIN Y TRATAMIENTO

Indica cin
Tipo de droga
Ejemplos
Control
Corticoides
Beclometasona, budesonide,
a largo
inhalatorios
flunisonide. fluticasona, triamplazo
cinolona
del
Corticoides orales Metilprednisolona, prednisoloasma
na, prednisona
Beta agoni stas de Salmeterol inhal.
larga accin
salbutamol oral

Alivio rpido
de
sntomas
Tratam. Exacerbaciones

Estabilizadores de
los mastoc itos
Metilxantinas
Antagonistas de
leucotrienes
-ag, inhal. corta
accin
Anticolinrgicos
Corticoides orales

DEL ASMA (1997)

Usos especficos
Usados para prevenir sntomas a largo plazo, revierten la inflamacin y disminuyen la necesidad de los corticoides por va oral
Usados para rpido control de asma persistente controlado inadecuadamente y para revertir la
inflamacin
Asociados a la teraputica antiinflamatoria para controlar los sntomas a largo plazo (especialmente sntomas nocturnos) y prevencin de broncoespasmo inducido por el ejercicio .
No deben ser usados para el tratamiento de los sntomas agudos.
Usados para la prevencin de sntomas a largo plazo y como profilaxis de exposicin al ejercicio o a alergenos conocidos
Usado para controlar sntomas a largo plazo, especialmente sntomas nocturnos
Usados para control y prevencin de sntomas a largo plazo en asma persistente moderado en
pacientes mayores de 12 aos de edad
Usados para alivio rpido de sntomas y como profilaxis del broncoespasmo inducido por el
ejercicio
Usado para revertir el broncoespasmo agudo

Nedocromil
Cromoglicato sodio
Teofilina
Zafirlukast
zileuton
Biteltorol, pirbuterol
salbutamol, terbutalina
Bromuro de
ipatropio
Metilprednisolona, prednisolo- Usados para prevenir la progresin de exacerbaciones moderadas a severas
na, prednisona

MANEJO DEL ASMA SEGN ESTADIOS DE E NFERMEDAD

Categora de
la enferme dad
Intermitente
LEVE
Estado 1
Persistente
LEVE
Estado 2
Persistente
Moderada
Estado 3

Persistente Severa Estado 4

SINTOMAS
FrecuenActividad fsica
Exacerbaciones
cia
=<
no se afecta entre Infrecuentes
con
2/semana las exacerbaciones
FEV normal entre
exacerbaciones
>2/semana Puede estar afectada Ocasional

Diaria

Continua

Alguna limitacin

Limitada

> = 2
semana

Tratamiento diario y prolongado

Nocturnos
2 episodios/ mes

No necesita medicacin diaria

>2
episodios/ mes

dosis bajas de corticoides inhalatorios o/ estabilizadores mastocitos o/teofilina o/antagonistas LTs

episodios/ 1 episodio/ semana

Frecuente

dosis medias de corticoides inhalatorios o/ dosis medias de

corticoides inhalatorios +
-agonistas inhal de larga accin y cuando sea necesario: dosis media/alta de corticoides inhal + broncodilatador de accin
prolongada
>=2
episodios/
dosis alta de corticoides inhal. + broncodilatador larga accin
semana
+ corticoides VO tiempo prolongado

173