Ansiolticos 17/06/13

Frmacos utilizados para o tratamento de distrbio de ansiedade.

Dentre os frmacos utilizados os que se destacam so os benzodiazepnicos.
O aumento da dose desse frmaco no trata apenas distrbio de ansiedade,
mas tambm passa a ter atividade sedativa e hipntica.
Ansiedade: A ansiedade pode ser definida como uma sensao de
expectativa apreensiva. uma reao para adaptao para uma
determinada situao. Ela pode ser benfica, no s malfica.
Sintomas:
- boca seca
- aumento da taxa de batimento
- aumento da presso arterial
- dilatao da pupila
- broncodilatao
- no fgado ocorre aumento da gliclise
- no tecido adiposo ocorre aumento da liplise
So sintomas relacionados com luta e fuga.
Dependendo de quando os sintomas aparecem eles podem ser considerados
patolgicos, quando interferem e impedem as pessoas de fazerem
atividades normais. considerada patolgica quando inapropriada a uma
situao ou excessiva para algo corriqueiro. Podendo levar ao
desenvolvimento de quadros clnicos como:
-Transtorno de ansiedade generalizada (sem motivo aparente) ;
-Fobias especficas (o problema a reao ao seu medo, reao
inapropriada);
-Distrbio Obsessivo Compulsivo (DOC antes chamado de TOC);
-Stress ps-traumtico;
-Sndrome do pnico (sintomas de ansiedade surgem do nada);
-Agorafobia.
Fisiopatologia da ansiedade: No so constatadas leses anatmicas no
crebro na manifestao da ansiedade. O que observado um menor
fluxo de oxignio, mas nada que tenha uma boa correlao.

O processo de desenvolvimento patolgico da ansiedade existe vrios

neurotransmissores e neuromoduladores envolvidos como a serotonina, a
noradrenalina e o GABA. OS barbitricos e os benzodiazepnicos agem
sobre o GABA.
Ao longo prazo a ansiedade se torna depresso.
No tratamento da depresso se utilizao frmacos que impedem a
recaptao de serotonina e noradrenalina (NOR).
Frmacos teis no tratamento da ansiedade:
a) Beta-bloqueadores
b) Buspirona (famlia das azopironas)
c) Barbitricos
d) Benzodiazepnicos

a) No SNC h expresso de receptores e adrenrgicos.Dependendo

da lipofilicidade desse ele tem capacidade de atravessar a BHE e agir
do jeito que foi designado. Um exemplo o propranolol.
Os mas lipossolveis tem maior efeito ansioltico.
Uso off-label- esses beta bloqueadores liberados para o tratamento de
hipertenso arterial pois seu mecanismo de ao se ligar aos receptores
beta adrenrgicos, eles impedem que a adrenalina ou NOR se ligue e faa
sua atividade endgena com isso diminui a taxa de batimento cardaco e
diminuio da presso arterial. Ento quando eu uso um beta bloqueador
para o tratamento de ansiedade no descarto o efeito anti-hipertensivo.
Ento o primeiro uso o anti-hipertensivo, o segundo uso, o off-label no
tratamento moderado para ansiedade. Eles no so prescritos para o
tratamento de ansiedade.
b) Agonista parcial do 5HT-1, so amplamente expressos no sistema
lmbico que estarelacionado com o comportamento e humor. Famlia
das azapironas.
Vantagem: eficaz apenas no tratamento da ansiedade generalizada. No
tem efeito em distrbios como sndrome do pnico e agorafobia.
Os benzodiazepnicos e barbiturios induzem sedao e tb falta de
coordenao motora por terem atividade de relaxante muscular, induzem
tolerncia e dependncia fsica . A buspirona no faz isso.
A desvantagem da buspirona frente aos benzodiazepnicos e barbitricos:
ela precisa de dias ou semanas para ter um efeito ansioltico. Ocorre a piora

do quadro no inicio do tratamento. A buspirona ser ento utilizada no

tratamento crnico no distrbio de ansiedade.
Farmacocintica: Pouca biodisponibilidade oral;
Extenso efeito de primeira passagem ou eliminao pr-sistemica;
Alta ligao protenas plasmticas;
t1/2 = 2-3 horas por isso administrado 2 ou 3 vezes ao dia.
GABA- Neurotransmissor inibitrio tem maior influencia que a glicina. Ele
sintetizado dentro do SNC a partir do glutamato, ocorre um descarboxilao
por ao da enzima glutamato descarboxilase sai uma carboxila e temos o
GABA.
Os receptores GABA so divididos em receptores GABAa e GABAb. Os
GABAb so receptores metabotroficos acoplados a ptnG, que no tem
atividade teraputica bem definida. Os agonistas desse receptor tem efeito
miorrelaxante (relaxante muscular, como o baclofeno por exemplo, mas no
tem emprego teraputico na clinica).
J os receptores GABAa so extremamente modulados por frmacos e
expressos por todo o SNC. um receptor ionotrpico. Quando o GABA, que
agonista endgeno desses receptores, se liga ao seu sitio de
reconhecimento molecular ocorre um influxo de cloreto pra dentro da clula,
ocorre uma hiperpolarizao, com isso a clula fica bem menos excitvel
essa a ideia da modulao farmacutica do GABA se prope a partir do
benzodiazepnicos e barbitricos. O benzodiazepnicos tem um local de ao
nos receptores GABAa na parte externa desses receptores.
Os benzodiazepnicos e os barbitricos vo abrir o canal de cloreto. O sitio
de ligao desses so diferentes do GABA, logo so moduladores
alostericos. Em altas concnetrao os barbitricos conseguem sozinhos,
abrir o canal de cloreto.

Diferena entre os benzodiazepnicos e os barbitricos:

Pq no usamos fenobarbital para o tratamento de ansiedades? Os

benzodiazepnicos podem causar sedao e hipnose. J os barbitricos
conseguem causar hipnose, sedao, anestesia, coma e depresso do
sistema respiratrio, bito. Os benzodiazepnicos junto com outros frmacos
depressores do SNC, como o lcool, podem causar coma e depresso do
sistema respiratrio.
Para acabar com a ansiedade tomar um ansioltico.

Com 2 micromolar de GABA h uma abertura significativa dos canais de

cloreto.
Quando adiciono um benzodiazepnicos com mesma concentrao de GABA
do experimento acima ocorre um aumento na frequncia de abertura dos
canais de cloreto.

J quando usa-se fenobarbital tem aumento do tempo de abertura, por isso

os barbitricos chegam a depresso respiratria, anestesia e coma.
Os benzodiazepnicos so mais potentes que os barbitricos.
d) Compostos qumicos caracterizados pela presena do anel
benzodiazepnico. Atuam como modulares alostricos dos receptores
GABAa, aumentando a frequncia de abertura dos canais de cloreto,
isso s ocorre quando tem o GABA ligado. Um dos nitrognios uma
amida na maioria dos casos e o outro uma imina. A grande maioria
dos frmacos tem na posio 5 um anel fenila.
O receptor GABA a tem a conformao ativa e inativa. A conformao ativa
se ligam os agonistas que so os benzodiazepnicos. A conformao inativa
se ligam os agonistas inversos.
Antagonista o flumazenil que se liga tanto a forma ativa como a inativa.
Composio dos receptores GABAa determina afinidade, eficcia e atividade
farmacolgica. Dependendo da subunidade tem diferena da afinidade de
ligao do benzodiazepnico com o sitio de reconhecimento molecular.
1 benzodiazepnico: clordiazepxido apresenta uma funo N-OX que tem
certos problemas fsico-qumicos de estabilidade. A partir de algumas
modificaes se chegou ao diazepam que 3 vezes mais potentes em seus
efeitos ansiolticos sedativo do que o clorodiazepoxido.
Os frmacos dessa classe benzodiazepnicos tem a mesma
farmacodinmica e distintas propriedades farmacocinticas.
Farmacocintica : Boa absoro por via oral (exceo clorazepato, que aps
descarboxilao se torna nordazepam que um intermedirio metablico);
Alta ligao a protenas plasmticas, por ser lipoflico, logo possui meiasvidas longas; administrados por via oral, via intravenosa e intramuscular.
Metabolismo: tem reao de fase I e fase II. Os metabolitos de fase I so
ativos. So realizados pela CPY3A4
1) N-desmetilao;
2) Hidroxilao -heterotomo;
3) Conjugao com cido glicurnico
A Conjugao com cido glicurnico reao de fase II, onde o produto de
conjugao eliminado por via renal sem atividade biolgica.
Independente da via de administrao do diazepam, conforme passe o
tempo tem a diminuio da concentrao do diazepam e aumento da
concentrao dos metabolitos. Demonstrado nesse quadro a seguir.

Efeitos farmacolgicos dos benzodiazepnicos:

-Ansiolticos(tratamento de ansiedade)/ Sedao;
-Reduo do tnus muscular (efeito relaxante muscular);
-Anticonvulsivante(diminui a excitabilidade do SNC);
-Hipnose (dormir; diminui o tempo de latncia do sono, despertar menos
durante a noite)
Efeitos adversos dos benzodiazepnicos:
-Fraqueza;

-Diarreia;

-Dor de cabea;

-Amnsia (dependendo da dose);

-Vertigem;

-Pesadelos;

-Nusea;

-Alucinaes.

-Vmitos;

Os efeitos adversos podem ser modulados dependendo da dose, com

exceo dos pesadelos e alucinaes .

Midazolam e triazolam: o miazolam o nico benzodiazepnico que .... em

gua, e tem atividade anestsica utilizado como pr anestsico ou
anestsico em cirurgia de curta durao. o nico que chega a anestesia,
mas de ao curta.
J o triazolam tem ao ultra rpida. S ocorre hidroxilao na posio 3 e
conjugao.
Os benzodiazepnicos causam tolerncia e dependncia, ento os de ao
curta ou ultra curta devem ser tomados sempre no horrio correto pq se
errar o horrio pode ocorre sndrome de abstinncia ocorrendo a
irritabilidade e aumento da agressividade. Por isso o triazolam foi retirado
do mercado.
Ateno:
Grvidas que esto prestes a parir tem que ter ateno, pq eles atravessam
a barreira placentria por serem lipoflicos. E o neonato no tem capacidade
de formar o metabolito de conjugao que juntamente o metabolito
eliminado.
Especial ateno tb com idosos pq afeta a coordenao motora. Em
pacientes com problemas renais e problemas de fgado deve ter cuidado pq
isso interfere na eliminao e no perfil do metabolismo, interfere nas
propriedades farmacocinticas. E em alcoolistas.
Antagonista dos receptor Benzodiazepnico:
Temos somente o flumazenil disponvel. Indicado para tratamento de
overdose por benzodiazepnicos ou reverso de anestesia cirrgica feita
pelo nidazolam. Administrao por via intravenosa; t1/2= 1 hora.
Os agonistas tem um anel fenil substitudo na posio 5 do anel diazepnico,
j o antagonista no tem anel aromtico nenhum ligado ali.
Como iremos escolher um frmaco que seja apenas ansioltico ou
apenas hipnotico? Temos que levar em considerao Taxa e extenso de
absoro; presena ou ausncia de metablitos ativos; lipofilicidade(Log P).
O oxizazepam, o derivado 3 hidroxilado, no tem metabolito ativo,
conjuga direto com o acido glicuronico. Se quiser ao curta utiliza frmaco
sem metabolito ativo.
Ansioltico:absoro rpida e estabilidade metablica com taxa de
eliminao lenta, sem induzir sedao.

Sedao e hipnose: ao rpida e eliminao rpida. Benzodiazepnico de

ao curta. (1:00:00)