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Stem cell advance

Artist's drawing of the eye cross-section showing the detail of the lens'
engineering and the pigment layer that surrounds the retina.
Photoreceptors in the retina detect light and send nerve signals to the brain.
The retinal pigment epithelium keeps the photoreceptors healthy. When it
dies in age-related macular degeneration, the light detectors die as well. A
new study that implanted new RPE cells raises new hope for stem-cell
therapy.
Graphic: Edited from orginal by National Eye Institute, National Institutes of
Health
A field long on promise and short on healing was energized on Oct. 15, 2014,
when The Lancet reported on the transplant of retinal cells into 18 people
who were blind because cells had died in the center of the retina.

The study focused on safety, but the hints that the transplant worked fed a
desperate hunger for progress on stem cells the long-awaited spare
parts that may someday revolutionize medicine. Getting the story precisely
backwards, CNN headlined Stem cells help nearly blind see, then
proceeded to explain that Researchers say that human embryonic stem cells
have restored the sight of several nearly blind patients and that their latest
study shows the cells are safe to use long-term.

Macular degeneration can destroy central vision; roll over image to see how a
person afflicted with AMD might see these kids.
Images: National Eye Institute, National Institutes of Health
In fact, the experts we talked to were optimistic about the safety issue a
huge hurdle for stem cells but less sanguine about the getting the blind to
see aspect.

So, how much progress are we making in stem cells, in the clinic and the
laboratory?

The clinic part is easy: The U.S. Food and Drug Administration has not
approved any non-experimental transplant of cells derived from the most
versatile stem cells. These are the embryonic stem cells (ESC) that sparked
all the attention 16 years ago, when they were first isolated by Jamie
Thomson at the University of Wisconsin-Madison.

The laboratory part is promising, but more complex.

Stem cells stem from what?

A pluripotent a stem cell can develop into any type of human cells, including
neurons, muscle and blood cells. Roll over image to see how the stem cell
differentiates into various developmental pathways as cells become more
specialized.
Graphic 1: Preeti Gokal Kochar. Graphic 2: National Institute of Health

Categories of stem cells

Stem cells, transitional cells that can further specialize, or differentiate, into
other cell types, come in several flavors:

Embryonic stem cells are formed in the embryo shortly after conception. The
ESC, the most flexible stem cell, was the source of the retinal transplant cells
in the recent Lancet1 study.

Induced pluripotent stem cells are versatile (pluripotent) stem cells created
from adult tissue. iPSCs are similar to ESCs, but no embryo is destroyed. If
iPSCs are crafted from the patients own cells, immune problems during
transplant are negated.

Other, more specialized stem cells: This category includes blood


(hematopoetic) stem cells used during bone marrow transplants and many
types of neural stem cells.

The cells replaced in the Lancet study, called retinal pigment epithelium,
came from ESCs. The RPE provides essential metabolic support to
photoreceptors the cells that convert light into nerve impulses.

Patients in the Lancet study had either dry age-related macular degeneration
(AMD) or Stargardts macular dystrophy, which affects younger people. In
both diseases, the RPEs die, which kills the photoreceptors. The dying starts
at the center of vision, causing blindness exactly where detailed vision is
most needed.

Each patient received three RPE-cell injections to one eye.

The diseases chosen illustrate the type of condition most appropriate to early
human tests of pluripotent stem cells, says William Murphy, co-director of the
Stem Cell and Regenerative Medicine Center at UW-Madison. You need a
substantial, unsolved clinical problem like AMD, ALS (Lou Gehrigs disease) or
spinal cord injury.

The new study was important from the basis of safety, says David Gamm,
an associate professor of ophthalmology and visual sciences at UW-Madison,
and an expert in retinal stem cell biology and cell-based therapies, but I
think its difficult to read too much into the efficacy data.

Why?

The examiner and the patient both knew which eye was treated (you cant
fake that, Gamm says) and patients may try harder on vision tests with that
eye after the transplant;

After repeated eye-chart testing, AMD patients may learn to use surviving
retinal regions; and

The procedure replaced the RPE, not the photoreceptors. Because those
light-sensitive cells in the center of vision are dead, the treatment at best
could have awoken photoreceptors on the edge of the lesion that are not
dead but are not working because they dont have the RPE, Gamm explains.

Transplanting retinal cells may sound like a magic bullet, But its not like
putting a new carburetor into a car, says Gamm. Eyes in advanced cases of
both diseases are like a beat-up engine. A lot of those not-so-subtle details
were not discussed in the article.

The study was more convincing on the safety issue, Gamm says, but
unfortunately that often does not get the attention it should get. The patients
were followed for a median of 22 months, and nothing like the formation of
tumors was seen, or cells getting to the wrong place. These are all important
aspects of the study and were done well. I would flip the order of priority on
the study to the safety aspect. Thats the part that will advance the field.

Stem cell research: the output

Graph of stem cell publications from 1996 to 2012. The growth was
exponential in the early 2000s followed by an apparent leveling after 2010,
though more publications on iPSCs may drive higher growth.
Stem cell researchers are cranking out publications. Between 2008 and 2012,
stem cell publication output grew at a 7 percent compound rate, while the
total of all subjects grew at a 3 percent compound rate. The bulk of literature
in the past two decades focused on non-human embryonic stem cells, but
recent advances in reprogramming human adult cells have spawned a
cascade of iPSC publications.
Graphic (with slight modification) from Research Trends
But if the retinal cell transplant was the most impressive clinical trial to date,
how much longer must we wait?

How long?

For people with untreatable disease, the 16 years since the discovery of
human embryonic stem cells amounts to forever. But its fair to say that when
ESCs were first isolated, they resembled a gang of trouble-prone youths more
than a disciplined cadre of bio-workers.

Their unlimited capacity to form any cell type gave embryonic stem cells
plenty of potential for mischief, so the first step in putting them to work was
to decipher the biochemical cues that guide stem cells into useful
occupations.

For comparison, how does the timeline stack up against monoclonal


antibodies, identical molecules that trigger or block specific biological
processes? Monoclonals were dubbed a magic bullet when they were
discovered in the early 1980s, but It took 20-plus years for first therapies,
says Derek Hei, director of Waisman Biomanufacturing at UW-Madisons
Waisman Center.

A moon-suited scientist peers through goggles into a microscope viewfinder,


looking at a gel sample in a plastic tray.
Stem cells being produced under the good manufacturing practices needed
for cell therapy experiments were examined in a clean room at the University
of Wisconsin-Madison.
Photo courtesy Waisman Biomanufacturing
Today, Hei says, monoclonals have finally become a mainstay of
biotechnology, used in treating cancer and autoimmune diseases like
psoriasis and arthritis. You can look for a similar timeline with cell therapy
[derived from pluripotent stem cells].

Even though biomedical technology has advanced rapidly since the 1980s,
stem cells are significantly more complex than monoclonals, Hei says.
Cells can differentiate, integrate and replace dead cells, can secrete factors

to help other cells survive, and it would not surprise me if it takes 30 years
from the initial discovery, to where we have pluripotent stem cells becoming
mainstream therapy.

Nonetheless, Hei was pleased with the latest results. You dont really
understand all the potential risks and technical issues until you start
developing therapy. You will learn things in the first clinical trials that you
cant learn in animal studies. Its safe to assume that unanticipated
problems will need to be solved, he adds.

The other uses

Research specialist Lia Thornberry Kent worked under a fume hood


dispensing a feeder solution for stem cell cultures in the Thomson laboratory
at the University of Wisconsin-Madison. Second image: lab manager Jessica
Antosiewicz removed a tray of stem cell cultures from an incubator.
2005 Photos: Jeff Miller, University Communications, UW-Madison
Even as Thomsons epic 1998 discovery focused attention on the blockbuster
potential of spare body parts, he and his colleagues already envisioned
other jobs for the versatile stem cells.

Testing new drugs on a variety of human cells in a dish is the immediate


application for stem cells, says Su-Chun Zhang, a professor of neuroscience
at UW-Madison. Since the discovery of induced pluripotent stem cells (iPSCs)
in 2007, researchers can grow cells from patients with various diseases, adds
Zhang, a world expert on developing neural cells from stem cells. Having
millions of cells, each carrying the donors disease, enables use of highthroughput screening to test thousands of potential drugs in robotic
equipment.

William Murphy, a biomedical engineer at UW-Madison, says Industry has


been ramping up screening, especially now that they can buy ready-made
offspring of iPSCs. I dont think iPSCs or ESCs have replaced the current
drug-discovery system, broadly, but in particular areas, there are quite a lot

of pilot studies to try understand how to screen drugs against diseased stem
cells.

Further technological development is needed to ease high-throughput


screening, Zhang says. We need ways to handle the cells in a uniform way,
to put the chemical on, and do this as simply as possible. If it works, rapid
screening of highly specialized cells could be quite dramatic, can potentially
shorten the process of discovery and increase the likelihood of success for a
new drug.

The dream of one day being able to grow in the laboratory an unlimited
amount of human tissues for transplantation is one step closer to reality.
The achievement has profound implications for transplant medicine, drug
discovery and basic developmental biology. It opens the door to growing from
scratch everything from heart muscle to bone marrow and brain tissue.

Source: Terry Devitt, original press release on Thomson discovery, Nov. 6,


1998.
ALS is a fatal degeneration of the motor nerves that signal muscles to
contract, and Zhang has already begun screening for a drug to stop an
aberrant protein that he recently discovered as a root of ALS.

But he says researchers could benefit from a more sophisticated model-in-adish. Since the nerves do not operate in isolation, an ideal model would
include nerve cells joined to muscle cells. That is currently not available, due
to complexity, Zhang says. For one thing, when a nerve cell in a dish signals
contract! to a muscle cell, the contraction can cause them to jump right out
of the dish. We are still trying to figure out a way to build such a system,
Zhang says, but we are not there yet.

Making life easy for the robots, he adds, is a pure technology issue.

Challenge remain

All of which is to say that pluripotent stem cells are a work in progress,
especially in in terms of the ultimate pay-off: treating disease by replacing
broken parts. Here are some critical areas for improvement:

Photo of a wheelchair-bound man with an assisted breathing device, his wife


looks on from the background next to a handicap-accessible van
Jim Cassidy, a Gulf War veteran, suffers from ALS, a fatal neurodegenerative
disease that affects motor function. ALS is one key target for experimental
therapy with cells derived from stem cells.
amsvans
Getting absolute control. We know [controlling] differentiation is a challenge
going forward for all applications, says Murphy. We have to specify,
standardize the target cell for transplanting; have to know what is going in.
Standardization will be an ongoing area of focus for the next five to 10 years.
Its a move from scientific discovery to engineering.

Cell maturity: How much is enough? Some situations require that mature
cells be transplanted, says Murphy, who explains that partly developed
pancreatic cells would not release insulin. But to replace cartilage in
osteoarthritis, a slightly immature cartilage-forming cell is better, since very
mature cells dont make that essential friction reducer. Immaturity is also
valuable for neural-cell transplants, says Zhang. If you move a mature cell, it
will die. A young neuron in a hospitable location will connect to the right
place. If it projects to the wrong place, that creates problems.

Getting to maturity. Even fully differentiated cells derived from pluripotent


stem cells may perform like fetal cells, not adult ones. Heart muscle cells, for
example, can have the pulse and pumping force of a fetal heart. We have to
find ways to rapidly mature cells so they mimic the properties of an adult,
Murphy says. Its a giant challenge facing the field, how to get a maturation
process that typically takes years and do it in days or weeks in a dish. The
kitchen sink is being thrown at this problem.

Getting realistic. Cells dont live in isolation and flat dishes of a single cell
type are gross simplifications of a real organ. Therefore, researchers are
developing organoids that fuse multiple cell types to screen drugs and

model diseases. Gamm has generated in-dish combinations of the eyes


retinal pigment epithelium and photoreceptor cells, and Murphy is developing
a simple simulation of brain tissue. By recreating a disease in a dish, he says,
We can start testing the mechanism of disease progression, and compounds
that influence the disease, but there are no simple technologies yet that can
form organoids that are amenable to high-throughput screening.

Photo of robotic equipment with hundreds of pipette dispensers used to inject


biological and chemical compounds for multi-sampling research.
High-throughput screening uses robotic liquid handling and assay detection in
96-and 384-well plates. Under automation, more than 100,000 potential
drugs or 18,000 bits of human RNA that may silence gene expression can be
tested with minimal labor.
Photo by Chris Frazee, UW-Madison Small Molecule Screening and Synthesis
Facility
On the bright side

Finally, we return our story to its roots a study of the safety of


transplanting cells to treat age-related macular degeneration. As we neared
publication, Cellular Dynamics Inc., received a $1.2 million grant from the
National Institutes of Health to grow retinal cells for AMD transplant
experiments scheduled for 2017 or 18.

Black and white electron microscope image of a cell colony showing


thousands of stem cells.
This colony of Induced pluripotent stem cell colony was created from skin
cells. iPSCs have become a focus of stem cells work because, among other
reasons, they can carry a disease that afflicted their donors.
Image: Newswise
Another source of optimism is the growing recognition that developing cells
heed chemical signals from their neighbors. If you want to create a tissue
structure in a dish, you might think the cells would have to be individually
placed using external manipulation, says Murphy, but it turns out for some
applications, cells have the capability to find their proper location.

If you provide them with the right surrounding conditions, stem-cell selfassembly can build complex structures, tissues, even organs, says Murphy.
I dont think anyone would have anticipated that, but its tremendously
useful.

Bringing stem cells to the clinic has been a long struggle, but Murphy admits
to cautious enthusiasm. There remains a great deal of potential for
treatment, but there are real technical and regulatory hurdles that have to be
passed.

Stem cell products transplanted into the retina may or may not have restored
vision in the recent study, says ophthalmologist Gamm, but the study was
still a watershed. You have taken cells derived from embryonic stem cells
and put them into the retina, and did not hurt anybody; thats good. Its
possible there may have been a limited positive effect on vision, and there
was no negative. This was major, very positive.

David J. Tenenbaum

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Kevin Barrett, project assistant; Terry Devitt, editor; S.V. Medaris,
designer/illustrator; David J. Tenenbaum, feature writer

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Embryonic stem cells
Stem cells + 10 years: Where are the cures?

Embryonic stem cells without the embryo!


2016 University of Wisconsin Board of Regents

avance de clulas madre

dibujo del artista de la seccin transversal del ojo que muestra el detalle de
la ingeniera de la lente 'y la capa de pigmento que rodea la retina.
Fotorreceptores en la retina detectan la luz y envan seales nerviosas al
cerebro. El epitelio pigmentario de la retina mantiene los fotorreceptores
saludable. Cuando se muere en la degeneracin macular relacionada con la
edad, los detectores de luz mueren tambin. Un nuevo estudio que implanta
nuevas clulas del EPR plantea una nueva esperanza para la terapia de
clulas madre.
Grfico: Editado de orginal por el Instituto Nacional del Ojo, Institutos
Nacionales de Salud
Un campo de largo en la promesa y corto en la curacin fue activado el 15 de
octubre de 2014, cuando The Lancet inform sobre el trasplante de clulas
de la retina en 18 personas que eran ciegos, porque las clulas haban
muerto en el centro de la retina.

El estudio se centr en la seguridad, pero los indicios de que trabaj el


trasplante alimenta un hambre desesperada de los avances en clulas madre
- las "piezas de recambio" largamente esperado que algn da podran
revolucionar la medicina. Obtencin de la historia, precisamente, al revs, la
CNN titulado "Las clulas madre ayuda a considerar el casi ciego", a
continuacin, procedi a explicar que "Los investigadores dicen que las
clulas madre embrionarias humanas han devuelto la visin a varios
pacientes casi ciegos - y que su ltimo estudio muestra que las clulas son
seguros utilizar a largo plazo ".

La degeneracin macular puede destruir la visin central; pase el cursor


sobre la imagen para ver cmo una persona afectada por AMD podra ver a
estos nios.
Imgenes: Instituto Nacional del Ojo de los Institutos Nacionales de Salud
De hecho, los expertos con los que hablamos se mostraron optimistas acerca
de la cuestin de seguridad - un gran obstculo para las clulas madre - pero
menos optimista sobre el aspecto de "hacer ver a los ciegos".

Por lo tanto, el grado de progreso estamos haciendo en las clulas madre, en


la clnica y el laboratorio?

La parte clnica es fcil: The Food and Drug Administration de EE.UU. no ha


aprobado ningn trasplante no experimental de clulas derivadas de las
clulas madre ms verstiles. Estas son las clulas madre embrionarias (ESC)
que provocaron toda la atencin hace 16 aos, cuando se aislaron por
primera vez por Jamie Thomson de la Universidad de Wisconsin-Madison.

La parte de laboratorio es prometedor, pero ms compleja.

Las clulas madre se derivan de qu?

A pluripotentes una clula madre puede convertirse en cualquier tipo de


clulas humanas, incluyendo las neuronas, msculo y clulas sanguneas.
Pase el cursor sobre la imagen para ver la forma en que la clula madre se
diferencia en varias vas de desarrollo que las clulas se especializan ms.
Grfico 1: Preeti Gokal Kochar. Grfico 2: Instituto Nacional de Salud

Categoras de clulas madre

Las clulas madre, clulas de transicin que pueden especializarse, o


diferenciar, en otros tipos celulares, vienen en varios sabores:

Las clulas madre embrionarias se forman en el embrin poco despus de la


concepcin. El CES, la clula madre ms flexible, era la fuente de las clulas
de trasplantes de retina en el reciente estudio Lancet1.

Las clulas madre pluripotentes inducidas son verstiles (pluripotentes)


creados a partir de clulas madre de tejidos adultos. iPSCs son similares a los
CES, pero sin embrin es destruido. Si iPSCs se hacen a mano a partir de
clulas del propio paciente, son negados problemas inmunolgicos durante el
trasplante.

Otras, las clulas madre ms especializadas: Esta categora incluye las


clulas de la sangre (hematopoyticas) madre utilizadas en trasplantes de
mdula sea y muchos tipos de clulas madre neurales.

Las clulas reemplazados en el estudio de The Lancet, llamada epitelio


pigmentario de la retina, vinieron de los CES. El EPR proporciona soporte
metablico esencial para fotorreceptores - las clulas que convierten la luz en
impulsos nerviosos.

Los pacientes en el estudio de The Lancet tenan la degeneracin ya sea seca


macular relacionada con la edad (AMD) o la distrofia macular de Stargardt,
que afecta a las personas ms jvenes. En ambas enfermedades, los RPEs
mueren, que mata a los fotorreceptores. La muerte comienza en el centro de
la visin, causando ceguera exactamente donde ms se necesita visin
detallada.

Cada paciente recibi tres inyecciones de clulas RPE de un ojo.

Las enfermedades elegidas ilustran el tipo de condicin ms adecuada para


las pruebas en humanos tempranos de clulas madre pluripotentes, dice
William Murphy, co-director del Centro de Clulas Madre y Medicina

Regenerativa de la Universidad de Wisconsin-Madison. "Se necesita un


problema clnico importante, sin resolver, como AMD, ALS (enfermedad de
Lou Gehrig) o lesin de la mdula espinal".

"El nuevo estudio fue importante desde la base de la seguridad", dice David
Gamm, profesor asociado de Oftalmologa y Ciencias Visuales en la
Universidad de Wisconsin-Madison, y un experto en biologa de clulas madre
de la retina y las terapias basadas en clulas, "pero creo que es difcil a leer
demasiado en los datos de eficacia ".

Por qu?

El examinador y el paciente ambos saban que se trat ojo ( "No se puede


fingir eso", dice Gamm) y los pacientes pueden esforzarse ms en las
pruebas de visin con ese ojo despus del trasplante;

Despus de la prueba del ojo-carta repetida, los pacientes con AMD pueden
aprender a utilizar sobrevivir a las regiones de la retina; y

El procedimiento reemplaz el RPE, los fotorreceptores no. Debido a que las


clulas sensibles a la luz en el centro de la visin estn muertos, el
tratamiento en el mejor de los fotorreceptores podra haber "despertado en el
borde de la lesin que no estn muertos, pero no estn funcionando debido a
que no tienen el EPR," explica Gamm.

El trasplante de clulas de la retina pueden sonar como una bala mgica ",
pero no es como poner un carburador nuevo en un coche", dice Gamm. Ojos
en casos avanzados de ambas enfermedades son como "un motor
destartalado. Muchos de esos detalles no tan sutiles que no se discutieron
"en el artculo.

El estudio fue ms convincente sobre el tema de la seguridad, Gamm dice,


"pero, por desgracia, que a menudo no recibe la atencin que debe recibir.
Los pacientes fueron seguidos durante una media de 22 meses, y nada como

la formacin de tumores fue visto, o clulas de llegar al lugar equivocado.


Todos estos son aspectos importantes del estudio y estaban bien. Me gustara
darle la vuelta al orden de prioridad en el estudio para el aspecto de la
seguridad. Esa es la parte que va a avanzar en el campo ".

Investigacin con clulas madre: la salida

Grfica de las publicaciones de clulas madre a partir de 1996 a 2012. El


crecimiento fue exponencial en la dcada de 2000, seguido de una nivelacin
de manifiesto a partir de 2010, aunque ms publicaciones de clulas iPS
pueden conducir un mayor crecimiento.
Investigadores de clulas madre estn poniendo hacia fuera publicaciones.
Entre 2008 y 2012, el vstago de salida publicacin celular creci a una tasa
compuesta de 7 por ciento, mientras que el total de todos los sujetos creci a
una tasa compuesta de 3 por ciento. La mayor parte de la literatura en las
ltimas dos dcadas se centraron en las clulas madre embrionarias no
humanas, pero los recientes avances en la reprogramacin de clulas adultas
humanas han dado lugar a una cascada de publicaciones de IPSC.
Grfico (con ligeras modificaciones) de las tendencias de investigacin
Pero si el trasplante de clulas de la retina fue la ms impresionante de
ensayos clnicos hasta la fecha, cunto tiempo ms tenemos que esperar?

Cunto tiempo?

Para las personas con enfermedad intratable, los 16 aos desde el


descubrimiento de las clulas madre embrionarias humanas asciende a para
siempre. Pero es justo decir que cuando se aislaron primero CES, se parecan
a una banda de jvenes propensos a problemas ms de un grupo disciplinado
de bio-trabajadores.

Su capacidad ilimitada para formar cualquier tipo de clula embrionaria de


clulas madre dio un montn de potencial para causar dao, por lo que el
primer paso para ponerlos a trabajar era de descifrar las seales bioqumicas
que guan a las clulas madre en ocupaciones tiles.

Para la comparacin, de qu forma la lnea de tiempo en contra de


anticuerpos monoclonales, molculas idnticas que desencadenan o procesos
biolgicos especficos de bloque? Monoclonales fueron dobladas una "bala
mgica" cuando fueron descubiertos en la dcada de 1980, pero "Se tomaron
ms de 20 aos para las primeras terapias", dice Derek Hei, director de
Waisman Biomanufactura en Waisman Center de la Universidad de
Wisconsin-Madison.

Una luna-adaptado compaeros cientfico a travs de gafas en un visor


microscopio, mira una muestra de gel en una bandeja de plstico.
Las clulas madre que se producen en virtud de las "buenas prcticas de
fabricacin" necesarios para los experimentos de terapia celular se
examinaron en una habitacin limpia en la Universidad de WisconsinMadison.
Foto cortesa Waisman Biomanufactura
Hoy en da, Hei dice, anticuerpos monoclonales han convertido finalmente en
"uno de los pilares de la biotecnologa," que se utiliza en el tratamiento de
cncer y enfermedades autoinmunes como la psoriasis y la artritis. "Usted
puede buscar una lnea de tiempo similar con la terapia de clulas [derivadas
de clulas madre pluripotentes]."

A pesar de que la tecnologa biomdica ha avanzado rpidamente desde la


dcada de 1980, las clulas madre son "significativamente ms complejo" de
anticuerpos monoclonales, dice Hei. "Las clulas se pueden diferenciar,
integrar y reemplazar las clulas muertas, pueden secretar factores para
ayudar a otras clulas sobreviven, y no me sorprendera que se tarda 30 aos
desde el descubrimiento inicial, a donde tenemos clulas madre pluripotentes
se conviertan en la terapia convencional."

No obstante, Hei se mostr satisfecho con los resultados ms recientes. "En


realidad, no entiende todos los riesgos potenciales y las cuestiones tcnicas
hasta que empiece a desarrollar la terapia. Usted aprender cosas en los
primeros ensayos clnicos que no se puede aprender en estudios con
animales. "Es seguro asumir que tendrn que ser resueltos los problemas no
anticipados, aade.

Los otros usos

especialista en investigacin Lia Thornberry Kent trabaj bajo una campana


de extraccin dispensar una solucin de alimentacin para cultivos de clulas
madre en el laboratorio de Thomson de la Universidad de Wisconsin-Madison.
Segunda imagen: gerente de laboratorio Jessica Antosiewicz retira una
bandeja de cultivos de clulas madre a partir de una incubadora.
2005 Fotos: Jeff Miller, de la Universidad de Comunicaciones, Universidad de
Wisconsin-Madison
A pesar de que la pica descubrimiento de Thomson 1998 centr la atencin
sobre el potencial xito de taquilla de "partes del cuerpo de repuesto", l y
sus colegas ya prev otros puestos de trabajo para las clulas madre
verstiles.

El ensayo de nuevos frmacos en una variedad de clulas humanas en un


plato "es la aplicacin inmediata" de las clulas madre, dice Su-Chun Zhang,
profesor de neurociencia en la Universidad de Wisconsin-Madison. Desde el
descubrimiento de las clulas madre pluripotentes inducidas (iPS) en 2007,
los investigadores pueden crecer las clulas de pacientes con diversas
enfermedades, aade Zhang, un experto mundial en el desarrollo de las
clulas nerviosas a partir de clulas madre. Que tiene millones de clulas,
cada una llevando la enfermedad del donante, permite el uso de la deteccin
de "alto rendimiento" para probar miles de frmacos potenciales en el equipo
robtico.

William Murphy, un ingeniero biomdico de la Universidad de WisconsinMadison, dice "La industria ha estado aumentando de cribado",
especialmente ahora que se pueden comprar cras ya preparado de clulas
iPS. "No creo que iPSCs o los CES han sustituido el sistema de descubrimiento
de frmacos actual, en trminos generales, pero en determinadas zonas, hay
un buen montn de estudios piloto para tratar de entender" cmo analizar
frmacos contra las clulas madre enfermas.

Se necesita un mayor desarrollo tecnolgico para facilitar la seleccin de alto

rendimiento, dice Zhang. "Necesitamos formas de manejar las clulas de una


manera uniforme, para poner el producto qumico en, y hacer esto tan simple
como sea posible." Si funciona, deteccin rpida de clulas altamente
especializadas "podra ser muy dramtico, lo que potencialmente puede
acortar el proceso de descubrimiento y aumentar la probabilidad de xito de
un nuevo medicamento ".

El sueo de un da ser capaz de crecer en el laboratorio una cantidad


ilimitada de tejidos humanos para trasplante es un paso ms cercano a la
realidad .... El logro tiene profundas implicaciones para la medicina de
trasplantes, el descubrimiento de frmacos y la biologa del desarrollo bsico.
Se abre la puerta a la creciente desde cero todo, desde el msculo cardaco a
la mdula sea y el tejido cerebral ".

Fuente: Terry Devitt, original comunicado de prensa en el descubrimiento de


Thomson 6 de noviembre de 1998.
La ELA es una degeneracin fatal de los nervios motores que sealan los
msculos se contraigan, y Zhang ya ha comenzado el cribado de un frmaco
para detener una protena aberrante que recientemente descubierto como
una raz de la ELA.

Pero l dice que los investigadores podran beneficiarse de un modelo ms


sofisticado-en-un-plato. Dado que los nervios no funcionan de forma aislada,
un modelo ideal sera incluir clulas nerviosas unidas a las clulas
musculares. "Que actualmente no est disponible, debido a la complejidad",
dice Zhang. Por un lado, cuando una clula nerviosa en un "contrato!"
Seales plato a una clula muscular, la contraccin puede hacer que se
saltan a la derecha del plato. "Todava estamos tratando de encontrar una
manera de construir un sistema de este tipo", dice Zhang, "pero no estamos
all todava.

Hacer la vida ms fcil para los robots, aade, es un "problema de pura


tecnologa."

desafo permanecen

Todo lo cual quiere decir que las clulas madre pluripotentes son un trabajo
en progreso, especialmente en en cuanto a lo ltimo pago de compensacin:
el tratamiento de la enfermedad mediante la sustitucin de piezas rotas.
Estas son algunas de las reas crticas de mejora:

Foto de un hombre en silla de ruedas con un dispositivo de respiracin


asistida, su mujer mira desde el fondo junto a una furgoneta accesible para
minusvlidos
Jim Cassidy, un veterano de la Guerra del Golfo, sufre de esclerosis lateral
amiotrfica, una enfermedad neurodegenerativa mortal que afecta la funcin
motora. ALS es un objetivo clave para la terapia experimental con clulas
derivadas de clulas madre.
amsvans
Conseguir el control absoluto. "Sabemos que [controlando] diferenciacin es
un reto de cara al futuro para todas las aplicaciones", dice Murphy. "Tenemos
que especificar, estandarizar la clula diana para el trasplante; tiene que
saber lo que est pasando en. Normalizacin ser un rea continua de foco
para los prximos cinco a 10 aos. Es un movimiento de descubrimiento
cientfico de la ingeniera ".

la madurez celular: Cunto es suficiente? Algunas situaciones que requieren


ser trasplantados clulas maduras, dice Murphy, que explica que las clulas
pancreticas en parte desarrollados no liberar insulina. Pero para reemplazar
el cartlago en la osteoartritis, una clula formadoras de cartlago ligeramente
inmadura es mejor, ya que las clulas maduras no muy hacen que el reductor
de friccin esencial. La inmadurez es tambin valiosa para los trasplantes de
clulas neuronales, dice Zhang. "Si se mueve una clula madura, que va a
morir. Una neurona joven en un lugar hospitalario se conectar al lugar
correcto. Si se proyecta en el lugar equivocado, lo que crea problemas ".

Para llegar a la madurez. Incluso las clulas completamente diferenciadas


derivadas de clulas madre pluripotentes pueden funcionar como clulas
fetales, no los adultos. clulas del msculo cardaco, por ejemplo, pueden
tener el pulso y la fuerza de bombeo de un corazn fetal. "Tenemos que
encontrar la manera de madurar rpidamente las clulas de modo que imitan
las propiedades de un adulto", dice Murphy. "Es un reto gigante hacia el
campo, cmo conseguir un proceso de maduracin que suele durar aos y
hacerlo en das o semanas en un plato. El fregadero de la cocina se est

lanzando a este problema ".

Conseguir realista. Las clulas no viven en aislamiento y platos planos de un


solo tipo de clulas son simplificaciones de un rgano real. Por lo tanto, los
investigadores estn desarrollando "organoides" que fusionan varios tipos de
clulas para detectar drogas y enfermedades modelo. Gamm ha generado en
las combinaciones de platos nicos de las clulas del epitelio pigmentario de
la retina y fotorreceptoras del ojo, y Murphy est desarrollando una simple
simulacin del tejido cerebral. Al recrear una enfermedad en un plato, que
dice: "Podemos empezar a probar el mecanismo de progresin de la
enfermedad, y los compuestos que influyen en la enfermedad, pero no hay
tecnologas simples pero que pueden formar organoides que son susceptibles
de cribado de alto rendimiento."

Foto de equipo robtico con cientos de dispensadores de pipetas usadas para


inyectar compuestos biolgicos y qumicos para la investigacin de muestreo
mltiple.
La seleccin de alto rendimiento utiliza manipulacin de lquidos robtico y
deteccin del ensayo de 96 y 384 pocillos. En virtud de la automatizacin,
ms de 100.000 frmacos potenciales o 18.000 trozos de ARN humano que
puede silenciar la expresin de genes se pueden probar con un trabajo
mnimo.
Foto por Chris Frazee, Presentacin de la Universidad de Wisconsin-Madison
de molculas pequeas y de las instalaciones de sntesis
En el lado brillante

Por ltimo, volvemos nuestra historia a sus races - un estudio de la


seguridad de trasplante de clulas para el tratamiento de la degeneracin
macular relacionada con la edad. A medida que nos acercamos a la
publicacin, Celular Dynamics Inc., recibi una subvencin de $ 1.2 millones
de dlares de los Institutos Nacionales de Salud para hacer crecer clulas
retinianas para los experimentos de trasplante de AMD programadas para
2017 o '18.

Imagen de microscopa electrnica en blanco y negro de una colonia de


clulas se presentan miles de clulas madre.

Esta colonia de colonias de clulas madre pluripotentes inducidas fue creado


a partir de clulas de la piel. iPSCs se han convertido en un foco de clulas
madre funcionan porque, entre otras razones, que pueden llevar a una
enfermedad que afect a sus donantes.
Image: Newswise
Otra fuente de optimismo es el creciente reconocimiento de que las clulas
en desarrollo prestan atencin a seales qumicas de sus vecinos. "Si se
desea crear una estructura de tejido en un plato, se podra pensar que las
clulas tendran que ser colocados individualmente mediante manipulacin
externa", dice Murphy, "pero resulta que para algunas aplicaciones, las
clulas tienen la capacidad" para encontrar su correcto ubicacin.

"Si usted les proporciona las condiciones que rodean a la derecha, con clulas
madre de auto-ensamblaje puede construir estructuras complejas, tejidos,
incluso rganos", dice Murphy. "No creo que nadie hubiera esperado que,
pero es tremendamente til."

Con lo que las clulas madre a la clnica ha sido una larga lucha, pero Murphy
admite que "el entusiasmo cauteloso. Sigue habiendo una gran cantidad de
posibilidades de tratamiento, pero hay obstculos tcnicos y reglamentarios
reales que tienen que pasar ".

productos de clulas trasplantadas en la retina puede provenir o no haber


restaurado la visin en el reciente estudio, dice Gamm oftalmlogo, pero el
estudio era todava un punto de inflexin. "Usted ha tomado clulas
derivadas de clulas madre embrionarias y ponerlas en la retina, y no lo dao
a nadie; eso es bueno. Es posible que puede haber habido un efecto positivo
sobre la visin limitada, y no hubo negativa. Esto era importante, muy
positivo ".

- David J. Tenenbaum

23456
Kevin Barrett, asistente de proyecto; Terry Devitt, editor; S.V. Medaris,
diseador / ilustrador; David J. Tenenbaum, articulista

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