PSICOFARMACOLOGA

CLINICA

Antipsicticos
Dr. Ricardo Bustamante
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Octubre 2014

ESQUEMA

INDICACIONES

CLASIFICACIN

MECANISMO DE ACCIN

EFECTOS COLATERALES

APG vs. ASG

ANTIPSICTICOS
NEUROLPTCOS
TRANQUILIZANTES MAYORES
ATARXICOS

EVOLUCIN DE LOS ANTIPSICTICOS

La evolucin de los medicamentos antipsicoticos

Convencionales o neurolpticos tpicos

Antipsicticos
atpicos

Nuevos
Atpicos

Evolucin del concepto

Laborit, 1950: gangliopljicos o neuropljicos, es decir paralizantes
de las neuronas.
Atarcticos por producir un estado de indiferencia.
Delay, 1952, indiferencia psicomotora y compromiso motor:
neurolptico: por su habilidad de capturar la neurona, no
paralizarla.
Reserpina y clorpromazina fueron vistas como drogas mayores de all
tranquilizantes mayores (frente a meprobamato).
El uso del trmino antipsicticos es ms reciente (finales de 1960s).
Convencionales tpicos frente a la aparicin de clozapina, un
antipsictico efectivo que no produca catalepsia en modelos animales
o SEP en pacientes
Meltzer HY. Eur Neuropsychopharmacology 1999. Kapur S & Mamo D Progress NeuroPsychopharm & Biol Psych 2003

INDICACIONES

Esquizofrenia,
Mana,
Depresin psictica,
Sndrome orgnico-cerebral,
Enfermedad de los tics,
Corea de Huntington,
Nuseas e hipo.

CLASIFICACIN

DE ACUERDO A SU POTENCIALIDAD DE PRODUCIR

REACCIONES EXTRAPIRAMIDALES
ANTIPSICTICOS TPICOS (Neurolpticos)
(Primera Generacin)
ANTIPSICTICOS ATPICOS
(Segunda Generacin)
Clozapina, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Aripiprazol,
Ziprasidona

10

ANTIPSICOTICOS TIPICOS
(1ra. Generacin)
Mecanismo de Accion

Accin teraputica:
Bloqueo de receptores dopaminrgicos postsinpticos
en circuito meso lmbico

Efectos adversos
Bloqueo de otros circuitos dopaminrgicos
Antagonismo de otros receptores de neurotransmisores

Sistema DA mesocortical

Estriado

Crtex
frontal

Sistema DA
nigroestriado
Hipotlamo
posterior

Estriado ventral
Cuerpo amigdalino

Sistema DA
mesolmbico

Sistema DA
tuberoinfundibular
Area tegmentaria ventral
Sustancia nigra

Hacia la
mdula
espinal

Nigroestriatal
Psicosis
EPS
Sint.afectivos

Sustancia
negra
Mesocortical
Sint. Negativos
Sint. afectivos
Mesolmbica
Psicosis
Sint. afectivos

Antipsicticos tpicos o de primera generacin

Va mesolmbica

Mejora de la psicosis

Va mesocortical

Empeora sntomas negativos,

afectivos y cognitivos

Va tuberoinfundibular

Incremento de prolactina

Va nigroestriatal

SEP

Hipokinesia
Rigidez
Tremor
Distona
Acatisia motora
Acatisia psquica

Tpicos
45-65%
12-25%
10-35%
10-20%
25-60%
15-40%

Miller C et al. J Clin Psychiatry 1998; 59: 69-75.

Psychiatry 1995; 10, Suppl. 1: 27S-31S

Clozapina
33%
0
3%
1%
7%
14%

Gerlach J & Peacock L. Eur

S. positivos: hiperactividad
DA en va mesolmbica

APS Tpicos

H1
1

M1

D2

APS Tpicos

EPS
S. positivos

S. negativos
Prolactina

APS tpicos

Discinesia tarda :
hipersensibilidad DA nigroestriatal

Posibles efectos clnicos adversos del bloqueo

de diversos receptores
Bloqueo de

Posibles consecuencias clnicas

Receptor Muscarnico

Visin borrosa, boca seca, taquicardia

sinusal, estreimiento, retencin urinaria,
crisis glaucomatosa, disfuncin sexual

a1-adrenrgicos

hipotensin postural, mareos, vrtigo,

taquicardia refleja.

a2-adrenrgicos

Bloqueo del efecto antihipertensivo de la

clonidina y a - metil dopa

Receptores de DopaminaD2

sntomas extrapiramidales

Receptores Histamina (H1)

Sedacin, aumento de peso

Canales de Na+-K+

Cardiovascular, ej: Arritmias

APS tpicos

Aumento peso
Sedacin

Sedacin
Sequedad de boca
Visin borrosa
Constipacin

Mareos
P.A.

H1
M1

D2

Mejora de
psicosis

ANTIPSICTICOS ATPICOS
(2da. Generacin)
La caracterstica diferencial entre tpicos y atpicos es la capacidad
de los ltimos, de producir control efectivo de los sntomas positivos
a dosis que generalmente no producen sntomas extrapiramidales
(SEP) agudos o subagudos (Meltzer HY. 1999)
Fue atpico que clozapina no produjera SEP ni elevaciones de
prolactina.

Grupo heterogneo que en trminos generales se caracteriza por:

1. Mayor afinidad por receptores 5-HT2A que por receptores D2.
2. Baja ocupancia de receptores D2 en ganglios basales y alta
ocupancia en reas extra estriatales.
Se prefiere el trmino de antipsicticos de segunda generacin
(ASG).
Meltzer HY. Current Opinion in Pharmac 2004. Meltzer HY. Eur Neuropsychopharmacology
1999.

MECANISMO DE ACCIN
Diferencia Tpicos y Atpicos

ANTIPSICTICOS TPICOS:
Potente accin antidopaminrgica D1, D2, D3, D4
Accin anti Na, anti M1 y anti H1
Escasa accin anti 5HT2

ANTISPICTICOS ATPICOS
Accin antidopaminrgica D3, D4
Accin antiserotoninrgica 5HT2A
Relacin postiva anti 5HT2 / anti D

Antipsicticos: Diferente perfil farmacolgico

Olanzapina

Clozapina

Quetiapina
Ki receptores

Droga

Risperidona Ziprasidona

Aripiprazol
Haloperidol

D2

D4

D1

5-HT2A

5-HT2C

5-HT1A

a1

a2

H1

Mus
c

D2agon

5-HT6

D2

5HT2A

CLO

150

3.3

OLZ

17

1.9

RIS

3.3

0.16

QUE

310

120

ZIPR

9.7

0.3

ARI

0.4

3.4

HAL

1.4

25

CLOR
P

3.2

Bymaster FP, et al. Neuropsychoparm. 1996;14(2):87-96. Schotte A, et al. Psychoph (Berl). 1996;124(1-2):57-73. Lawler, C,
et al. Neuropsychopharm. 1999;20(6):612-27. Corbett, R, et al. CNS Drug Reviews. 1997;3(2):120-47.

Hipotesis Farmacodinamica de los Antipsicoticos

HAL

ARI

CLO
+

OLZ
+

QUET
+

RIS

ZIP

Blocks NMDA antagonists2

+/

Increases acetylcholine3,4

+/

Increases 5-HT & DA in PFC5

Increases c-fos expression6-8

+/

5-HT & NA reuptake inhibitor9

D2 Partial agonism10

A10 selective1

(low EPS, TD)

e.g., PCP (improves psychosis,
negative symptoms, cognition)
(improves cognition)

(improves cognition,depression)
in prefrontal cortex
(improves depression, cognition)
(improves depression)
(low EPS)

1.Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2.Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74.

3.Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: 29th SFN Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Fla. 4.Corbett R, et al.
Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Li et al., Psychopharmacology 136:153-161, 1998. 6.Robertson GS,
Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7.Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21.
8.Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066. 9. Zorn et al. Interactive Monoaminergic Brain
Disorders 1999:377393. 10. Lieberman JA. Presented at APA 2002

ANTIPSICTICO

Clorpromazina
Trifluoperazina
Tioridazina
Flufenazina
Haloperidol
Pimozide
Sulpiride
Amisulpiride

Clozapina
Risperidona
Olanzapina
Quetiapina

DOSIS DIARIA

Largactil
Stelazina
Meleril
Anatensol
Haldol
Orap
Dogmatil
Denibn

300 - 600mg
15 30 mg
300 - 600 mg
15 30 mg
10 20 mg
4 8 mg
300 600 mg
300 600 mg

Leponex
Risperdal
Zipreza
Seroquel

200 300 mg
4 8 mg
10 20 mg
200 600 mg

Perfil clnico de los APS atpicos

Ventajas:
Menor EPS
Mayor eficacia en algunas medidas de mejora
Mayor cumplimiento
Menor riesgo de Discinesia tarda?

29

Antipsicticos: Ocupancia de receptor D2

Meta anlisis de 7 estudios sobre eficacia antipsictica y ocupancia del receptor D2.1

Ventana de ocupancia rD2: 65% a 80%; sin embargo, las propiedades farmacocinticas
y farmacodinmicas de las drogas deben tambin ser tomadas en cuenta.
Se requiere ms investigacin para establecer la ocupancia de los receptores D2 en
diferentes reas del cerebro y la ptima duracin del bloqueo del receptor D2 para
maximizar la eficacia y tolerabilidad.
Umbral de
ocupancia rD2 y
perfil clnico de
HAL, OLZ y RIS 2

1.

Pani L et al. Antipsychotic efficacy: Relationship to optimal D2receptor occupancy. European Psychiatry 2007, In press

2.

Kapur & Seeman Am J Psychiatry 2001; 158: 360-369

LINDENMAYER JP (2005) Do Atypical Antipsychotic Agents Work Fast Enough? Looking at Dopamine 2 Receptor Occupancy

LINDENMAYER JP (2005) Do Atypical Antipsychotic Agents Work Fast Enough? Looking at Dopamine 2 Receptor Occupancy

LINDENMAYER JP (2005) Do Atypical Antipsychotic Agents Work Fast Enough? Looking at Dopamine 2 Receptor Occupancy

LINDENMAYER JP (2005) Do Atypical Antipsychotic Agents Work Fast Enough? Looking at Dopamine 2 Receptor Occupancy

LINDENMAYER JP (2005) Do Atypical Antipsychotic Agents Work Fast Enough? Looking at Dopamine 2 Receptor Occupancy

35

Antipsicticos: Ocupancia de receptores 5-HT2A

Mayor bloqueo 5-HT2A que D2.

No bastara para explicar el efecto

antipsictico:

Aumentar un antagonista 5-HT2A a un

tratamiento de bloqueo D2, no confiere
caractersticas atpicas.

Algunos atpicos a altas dosis parecen

perder sus caractersticas atpicas.

A < razn 5HT2A/D2, < SEP

Alta densidad de r5HT2A en hipocampo,

corteza cingulada anterior y en dendritas
apicales de neuronas de CPF.

Efecto antipsictico de 5-HT2A continua en

estudio.

CLO: redujo aproximadamente en 80% el

acoplamiento a r5-TH2A en CPF, no as HAL.
Clozapina 20 mg/K o haloperidol 1 mg/K

Meltzer HY. Neuropsychopharmacology 1999; 21: 106S-115S. Steward L et al. Neuropharmacology 2004; 47:
527-537

36

Meta anlisis sobre eficacia de antipsicticos

Meta anlisis

Autor

Revista

Meta anlisis 1

Research
Leucht S et al. Schizophrenia
1999; 35 : 51-68

Meta anlisis 2

Geddes J et al. BMJ 2000; 321: 1371-6

Meta anlisis 3

Davis J et al.

Arch Gen Psychiatry. 2003;

60 (6): 553-564

37

Meta anlisis 1

Revisin de estudio clnicos DC,

aleatorizados (Medline desde 1966 y
otros).

Cambio en BPRS, PANSS (LOCF) y

SANS o PANSS negativo

Olanzapina (4), quetiapina (6),

risperidona (9) o sertindol (2) vs.
APG o placebo.

Haloperidol fue el principal

comparador

Leucht S et al. Schizophrenia Research 1999; 35 :51-68

TE: tamao del efecto

38

Meta anlisis 1: Cambio promedio del BPRS vs. HAL

Anlisis vs. PBO:

Todos los AP fueron
superiores con TE: 0.25

Anlisis vs. HAL:

SER y QUE fueron tan
efectivos como HAL.
OLZ y RIS fueron ms
eficaces que HAL en
sntomas generales.

OL
Z
QU
E

RIS

SE
R

Leucht S et al. Schizophrenia Research 1999; 35 : 51-68

39

Meta anlisis 1: Cambio promedio en sntomas negativos

vs. HAL

OL

Anlisis vs. PBO:

Todos los AP fueron superiores

con TE: 0.17 0.21

QU
E

Anlisis vs. HAL:

RIS y OLZ fueron superiores
SER fue igual
QUE levemente menor.

RIS

SE
R

Leucht S et al. Schizophrenia Research 1999; 35 : 51-68

Menor uso de
antiparkinsonianos en ASG vs.
HAL; RIS tuvo el efecto ms dbil.

40

Meta anlisis 2: ASG vs. APG

Revisin de efectividad y
tolerabilidad de 52 estudios de
ASG vs. APG (12,649 pac.).

Medicamentos aprobados en
UK.

La mayora se compar con

haloperidol

Geddes J et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression
analysis. BMJ 2000; 321: 1371-6

41

Meta anlisis 2: Resultados

Nmero de
estudios

Diferencia
promedio (rango)

% pacientes en APG con

mayor sintomatologa vs.
ASG

Amisulprida

4 de corto plazo

- 0.35 (- 0.52 a 0.18)

64%

Clozapina

12 de eficacia;
20 de
tolerabilidad

- 0.68 (- 0.82 a 0.55)

75%

Olanzapina

4 corto plazo

- 0.22 (- 0.30 a 0.14)

59%

Quetiapina

2 corto plazo

- 0.03 (- 0.23 a 0.18)

No diferencia vs. APG

Risperidona

6 corto plazo
2 largo plazo

- 0.15 (- 0.27 a 0.04)

Heterogeneidad entre
estudios

Geddes J et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression
analysis. BMJ 2000; 321: 1371-6

42

Meta anlisis 2: Resultados corrigiendo dosis de

HAL

No evidencia clara de efectividad y/o tolerabilidad de ASG vs. APG.

A menor dosis de haloperidol, menor diferencia vs. ASG.

Efectividad de AP comparadores segn dosis de
haloperidol

Objeciones/Respuesta:

Si evidencia de superioridad de
ASG.
A < dosis la diferencia disminuy
pero no desapareci.

Altas tasas de abandono.

Menor SEP con ASG; opinin del
usuario.
No criterios explcitos para
recomendar uso de APG como
primera lnea.
Ian Anderson
BMJ
letter to editor
Geddes J et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic
overview
and2000;
meta-regression
analysis. BMJ 2000; 321: 1371-6

43

Meta anlisis 3:

Bsqueda extensa: 142 estudios

124 ASG vs. APG (18,272 pac.)
18 ASG entre ellos (2,748 pac.)

Otros anlisis: dosis-respuesta

de APG vs. ASG y efecto de altas
dosis de APG.

Tamao del efecto: mejora del

BPRS, PANSS o ICG-S.

Davis J et al. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60 (6): 553-564

44

Meta anlisis 3: Resultados

ASG podan ser divididos os en dos
grupos:

1.

Superiores a HAL

2.

Similares a HAL

ASG

Davis J et al. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60 (6): 553-564

Clozapina
Amisulprid
a
Risperidon
a
Olanzapina
Aripiprazol
Quetiapina
Ziprasidon
a

TE vs.
APG
0.49

P vs. APG

0.29

3 x 10 7

0.25

2 x 10 12

0.21
- 0.003
- 0.008

3 x 10 9
NS
NS

- 0.038

NS

2 x 10 -8

45

Meta anlisis 3: Resultados (cont.)

Davis J et al. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60 (6): 553-564

No se encontr evidencia que

la dosis de HAL (o de cualquier
otro APG convertido a dosis
equivalente de haloperidol)
afectara estos resultados.

Concluyeron que algunos ASG

son ms eficaces que APG y
por lo tanto, los ASG no son un
grupo homogneo